SK283686B6

SK283686B6 - Spôsob čistenia, regenerácie a recyklácie 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2- oxapropán dichloridu

Info

Publication number: SK283686B6
Application number: SK99-99A
Authority: SK
Inventors: Alexandr Hrabálek; Pavel Doležal; Josef Vachek; Jaroslava Doležalová
Original assignee: Ministerstvo Obrany České Republiky Odbor Věcných Zdrojů
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2003-12-02
Also published as: SK9999A3

Abstract

Opisuje sa spôsob čistenia 1-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2- oxapropán dichloridu (HI-6), ktorý spočíva v tom, že na monohydrát HI-6 sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou, výhodne pri zníženom tlaku, odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom. Spôsob regenerácie spočíva v tom, že na HI-6 sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou, výhodne pri zníženom tlaku, odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom. Spôsob recyklácie spočíva v tom, že na monohydrát HI-6 s pôsobí bezvodým metanolom, po ochladení sa kryštály HI-6 odfiltrujú, materský lúh sa zmieša s etanolom, voda spoločne s etanolom sa oddestiluje a získa sa ďalší podiel kryštálov HI-6, na ktoré sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom, výhodne pri zníženom tlaku, pričom postup sa výhodne opakuje, až kým sa nedosiahne požadovaná čistota produktu. Uvedené postupy sa výhodne uskutočňujú pri súčasnom pôsobení ultrazvukového vlnenia. ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu čistenia, regenerácie a recyklácie 1 -(2-hydroxyiminomctylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu (ďalej len HI-6) sumárneho vzorca C₁₄H₁₆C1₂N₄O₃.

Doterajší stav techniky

Hromadne vyrábaný 1 -(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichlorid (HI-6) štruktúrneho vzorca \f-O-CH, ,n+ .n* ch=k-oh ôa

CONH_Ž sa používa ako reaktivátor cholínesterázy (Hagedom L, Gundell W. H., Hoose J., Jenter C.: Arzneim. Forsch. 26, 2055, 1976; Rousseaux C., Dua A. K.: Can. J. Physiol. Pharmacol. 67, 1183, 1989). Vzhľadom na to, že ide o pomerne komplikovanú organickú molekulu obsahujúcu reaktívne funkčné skupiny, je stabilita látky výrazne závislá od čistoty (min. 99,7 %). Doba použiteľnosti liečivých prípravkov obsahujúcich tuto látku v pevnom stave je obmedzená, a to i v prípade, že sa tieto prípravky uchovávajú dlhodobo pri zníženej teplote okolo 6 °C. V súčasnosti predstavuje expiračná doba takýchto prípravkov uchovávaných pri 6 °C 5 rokov. Stabilita látky je zásadne ovplyvnená množstvom nečistôt v nej obsiahnutých, či už majú pôvod v nedokonalom vyčistení pri výrobe, alebo ak vznikajú samovoľnými intra - či intermolekulárnymi reakciami pri skladovaní. Zdrojom nestability by mohla byť tiež kryštalická voda, pretože látka HI-6 sa vyrába a používa ako monohydrát.

Čistenie látky HI-6 sa uskutočňuje mnohonásobnou kryštalizáciou z vodného etanolu tak, že k vodnému roztoku HI-6 sa pridáva etanol do začiatku kryštalizácie, pričom dochádza k značným stratám v dôsledku toho, že odstraňované nečistoty a HI-6 majú v tejto sústave rozpúšťadiel veľmi podobnú rozpustnosť. Z toho vyplýva nízka účinnosť jednotlivých kryštalizácií a s tým spojená ekonomická náročnosť celého postupu. Na dosiahnutie potrebnej čistoty látky (99,7 % HI-6) je totiž obvykle nutné kryštalizáciu opakovať až deväťkrát. Tým sa postup výroby komplikuje a cena substancie HI-6 značne stúpa.

Podstata vynálezu

Spôsob čistenia l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu (HI-6), spočíva v tom, že na monohydrát l-(2-hydroxiyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom, výhodne pri zníženom tlaku.

Spôsob regenerácie látky HI-6 spočíva v tom, že na l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichlorid sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom, výhodne pri zníženom tlaku.

Spôsob recyklácie látky HI-6 pochádzajúcej najmä z expirovaných prípravkov spočíva v tom, že na monohydrát l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4

-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu sa pôsobí bezvodým metanolom, po ochladení sa kryštály HI-6 odfiltrujú, materský lúh sa zmieša s etanolom, voda sa spoločne s etanolom oddestiluje výhodne pri zníženom tlaku a získa sa ďalší podiel kryštálov l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu (HI-6), na ktoré sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom, výhodne pri zníženom tlaku, pričom postup sa výhodne opakuje až kým sa nedosiahne požadovaná čistota produktu.

Použitým organickým rozpúšťadlom je výhodne etanol.

Uvedený postup čistenia, regenerácie a recyklácie látky HI-6 sa výhodne uskutočňuje pri súčasnom pôsobení ultrazvukového vlnenia.

Nevýhody doterajšieho stavu techniky teda odstraňuje postup, keď sa čistenie prezrážaním vodného roztoku etanolom kombinuje s postupom, pri ktorom sa na látku HI-6 pôsobí organickým rozpúšťadlom, v ktorom je rozpustná, výhodne metanolom. Rozrušením kryštalickej mriežky sa uvoľní kryštalická voda do rozpúšťadla, tým dôjde k zmene rozpustnosti a látka HI-6 vykryštalizuje. Navyše týmto postupom vykryštalizuje v bezvodej forme, pretože táto forma uvedenej zlúčeniny je v organických rozpúšťadlách takmer nerozpustná, a to na rozdiel od organických nečistôt, ktoré zostávajú rozpustené a možno ich teda ľahko odstrániť.

Vodu z materských lúhov možno odstrániť destiláciou, napr. s etanolom, chloroformom, dichlórmetánom, trichlóretylénom, toluénom, tetrahydrofuránom, dimetoxyetánom, izopropanolom, propanolom, etylénglykolmonometyléterom, xylénom, dioxánom, benzénom, butanolom alebo vzájomnou kombináciou dvoch alebo viacerých takých rozpúšťadiel, a tak získať ďalší podiel čistej bezvodej látky HI-6. Voľba rozpúšťadla spočíva v jeho posúdení z hľadiska sorpčných vlastností, z hľadiska vlastností tvorených azeotropických zmesí, z hľadiska ceny a jeho ekologickej prijateľnosti.

Hlavný význam tohto postupu teda spočíva vo veľmi jednoduchom spôsobe čistenia látky HI-6, ktorý poskytuje vysoké výťažky a je možné ho využiť pri výrobe vysoko čistej substancie s obsahom látky okolo 99,9 %, a to už po trojnásobnom uskutočnení uvedenej operácie. Postup podľa vynálezu možno tiež výhodne využiť na regeneráciu a recykláciu substancie z expirovaných prípravkov s obsahom tak monohydrátu HI-6, ako aj bezvodej HI-6. Ak sa použije pri uvedených operáciách ultrazvukové vlnenie, potom získame pri jedinej operácii čistú HI-6 v mikronizovanej forme úplne zbavenú kryštalickej vody.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 diel HI-6.H₂O sa zmieša s 30 dielmi metanolu a za miešania sa zmes zahreje na 60 až 64 °C. Z ešte horúceho roztoku začne kryštalizovať bezfarebná látka. K zmesi sa pridá 10 dielov etanolu 99,9 % a zo zmesi sa oddestiluje pri tlaku 2 kPa 10 dielov destilátu. Po ochladení sa bezvodá HI-6 odfiltruje.

Výťažok: 95 až 99 %, UV spektrum je identické s HI-6.H₂O. Teplota topenia: látka sa netopí.

Príklad 2 diel HI-6.H₂O sa zmieša so 40 dielmi metanolu a zmes je za miešania zahriata na 60 až 64 °C. Z ešte horúceho roztoku začne kryštalizovať bezfarebná látka. K zmesi sa pridá 5 dielov suchého toluénu a zo zmesi sa oddestiluje pri tlaku 2 kPa 20 dielov destilátu. Po ochladení sa bezvodá HI-6 odfiltruje.

Príklad 3 diel HI-6.H₂O (monohydrátu) z expirovaného prípravku sa zmieša so 40 dielmi metanolu a zahreje na 60 až 64 °C. Po ochladení sa kryštály odfiltrujú, materský lúh sa zmieša s 10 dielmi etanolu 99,9 % a zo zmesi sa oddestiluje pri tlaku 2 kPa 20 dielov destilátu. Po ochladení sa odfiltruje ďalší podiel kryštalickej masy. Rekryštalizácia sa uskutočňuje tak, že HI-6 sa rozpustí vo vode tak, aby vznikol 30 % roztok, ktorý je vyzrážaný prebytkom etanolu 96 %. Vykryštalizuje HI-6.H₂O, ktorý je rozpustený za varu v metanole a postup sa opakuje, až dokiaľ čistota produktu nezodpovedá požadovaným kritériám (stanovenie obsahu HI-6 metódou HPLC).

Príklad 4 diel HI-6 sa rozpustí vo vode tak, aby vznikol 30 % roztok, ktorý sa vyzráža prebytkom etanolu 96 %. Vykryštalizuje HI-6.H₂O, ktorá sa rozpustí pri teplote 60 až 64 °C v metanole. Po pridaní 10 dielov etanolu 99,9 % sa zo zmesi za tepla oddestiluje pri tlaku 2 kPa 20 dielov destilátu. Ochladením je kryštalizácia dokončená a kryštály sa odfiltrujú. Aby sa získal produkt požadovanej čistoty, postup sa zopakuje.

Príklad 5 diel HI-6.H₂O sa zmieša s 30 dielmi metanolu a za miešania sa zmes zahreje v ultrazvukovom kúpeli (300 W, 20 kHz) na 60 až 64 °C. Z ešte horúceho roztoku začne kryštalizovať bezfarebná látka. K zmesi sa pridá 10 dielov etanolu 99,9 % a pri tlaku 2 kPa oddestiluje 10 dielov destilátu. Operácia sa uskutočňuje v ultrazvukovom kúpeli daných parametrov. Po ochladení sa bezvodá mikronizovaná HI-6 odfiltruje.

Výťažok: 95 - 99 %, UV spektrum identické s HI-6.H₂O. Teplota topenia: látka sa netopí.

Príklad 6 diel HI-6.H₂O sa zmieša s 30 dielmi metanolu a za miešania sa zmes zahrieva na 60 až 64 °C. K zmesi sa prileje 10 dielov etanolu 99,9 % a zmes sa v ultrazvukovom kúpeli (300 W, 20 kHz) prudko ochladí na -20 °C. Zo zmesi sa pri tlaku 0,5 kPa a teplote -15 °C oddestiluje 10 dielov destilátu. Kryštály mikrónizovanej HI-6 sa odfiltrujú. Výťažok: 90 až 95 %, UV spektrum je identické s HI-6.H₂O. Teplota topenia: látka sa netopí.

Príklad 7 diel HI-6.H₂O sa zmieša so 40 dielmi metanolu a zmes za miešania zahrieva na 60 až 64 °C. Z ešte horúceho roztoku začne kryštalizovať bezfarebná látka. K zmesi sa pridá 5 dielov suchého toluénu, 5 dielov suchého chloroformu a 2 diely etanolu 99,9 % a zo zmesi sa oddestiluje pri tlaku 2 kPa 30 dielov destilátu. Po ochladení sa bezvodá HI-6 odfiltruje.

Priemyselná využiteľnosť

Postup je možné využiť na čistenie novosyntetizovanej látky HI-6 alebo na regeneráciu a recykláciu látky HI-6, napríklad z nepoužitých expirovaných prípravkov obsahujúcich túto látku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Spôsob čistenia l-(2-hydroxyiminometylpyridinium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu, vyznačujúci sa tým, že na monohydrát l-(2-hydroxiiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom.
2. Spôsob regenerácie l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu, vyznačujúci sa tým, že na l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichlorid sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom.
3. Spôsob recyklácie l-(2-hydroxyiminomctylpyridínium)-3 -(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu pochádzajúceho najmä z expirovaných prípravkov, vyznačujúci sa tým, že na monohydrát l-(2-hydroxiiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu sa pôsobí bezvodým metanolom, po ochladení sa kryštály odfiltrujú, materský lúh sa zmieša s etanolom, voda spolu s etanolom sa oddestilujú a získa sa ďalší podiel kryštálov l-(2-hydroxyiminometylpyridínium)-3-(4-karbamoylpyridínium)-2-oxapropán dichloridu, na ktoré sa pôsobí vodou a etanolom za vzniku príslušného monohydrátu, na ktorý sa pôsobí bezvodým metanolom a následne sa destiláciou odstráni uvoľnená kryštalická voda vo forme azeotropickej zmesi s organickým rozpúšťadlom, pričom postup sa výhodne opakuje až kým sa nedosiahne požadovaná čistota produktu.
4. Spôsob podľa vyznačujúci púšťadlom je etanol.
5. Spôsob podľa vyznačujúci pri zníženom tlaku.
6. Spôsob podľa vyznačujúci točňuje pri súčasnom pôsobení ultrazvukového vlnenia.

ktoréhokoľvek sa tým, z nárokov 1 až 3, že organickým rozz nárokov 1 až 4, ktoréhokoľvek sa tým, že destilácia prebieha ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, sa tým, že postup sa usku-