KR20170102340A - 포로데신의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

화학식 (II) 의 화합물을,

농축된 산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물의 제조방법.

Description

포로데신의 제조 방법

본 발명은 포로데신의 새로운 제조 방법을 기술한다.

포로데신(Forodesine), 또는 7-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinyl]-1,5-dihydropyrrolo[2,3-e]pyrimidin-4-one, 은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(purine nucleoside phosphorylase)의 억제제이다. 현재 주변 T-세포 림프종(peripheral T-Cell Lymphoma)용 치료제로서 개발 중에 있다.

WO99/19338 은 포로데신을 포함한, 뉴클레오시드 대사 억제제의 새로운 분류로서 화합물 속에 대해 기재하고 있다. 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제의 억제제로서의 화합물 효과는 T-세포 기능을 억제하고 원생동물 기생충(protozoan parasites)에 의해 발생된 감염을 치료하는데 효과적으로 알려져있다.

WO00/61783 은 WO99/19338 에 기재된 분자를 제조하는 수많은 방법에 대해 기재하고 있다. 공개된 출원의 제23면의 반응 도식 3 은, 염산염을 생성하기 위해 최종 단계에서 두 개의 산 불안정한 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 포로데신의 합성에 대해 기재하고 있다.

포로데신은 상업적 규모로 제조하기 특히 어려운 분자이다. 현재의 제조 방법은 -55℃ 의 극저온의 온도하에서의 커플링 반응을 요구한다. 다음 단계는 고압 수소화 반응의 사용을 포함한다. 이러한 극한 반응 조건은, 특히 대규모로 시행되는 경우, 안전 의식을 요한다. 더욱이 반응 생성물을 정화하는 것은 매우 도전적인 일이다. 이러한 모든 점들의 결과는 생산 플랜트에서 더욱 정교하고 비싼 설비를 필요로 하며; 환자들에게 상품의 상승된 비용을 부가하게 된다. 이에 따라 새로운 제조 방법이 추구되었다.

놀랍게도, 더 짧고, 더 저렴하며, 덜 위험할 뿐만 아니라, 요구되는 순도 프로파일을 여전히 따르면서, 상승된 전체 수율을 제공하는, 새로운 루트가 개발되었다.

현재의 제조 방법은 도 1 에 기재되어 있다.

도 1

도표 내에서, 하기의 약어가 사용된다, 여기서 NCS 는 N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide)이고, OTBDMS 는 t-부틸디메틸실록시(t-butyldimethylsiloxy) 보호기이고, MtBE 는 메틸 t-부틸 에테르(methyl t-butyl ether)이고, (BOC)₂O 는 디-t-부틸디카보네이트(di-t-butyldicarbonate)이며 BOC 는 t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl) 보호기이다.

특히 이 방법에서의 문제점은 공정 단계 (iii) 의 커플링을 유난히 낮은 온도에서 시행하는 것이 필요하다는 점이다. 더욱이 다른 산 불안정한 보호기를 제거하기 이전에, benxylyoxymethyl (BOM) 보호기를 제거하기 위한 수소화 반응인 공정 단계 (v) 가 요구된다.

고압의 환경을 필요로 하는 수소화 반응을 수행하는 것은 전문 장비가 요구된다. 이러한 장치는 고가이며, 생산된 재료의 비용을 증가시킨다. 전문 장비의 사용에도 불구하고, 안전 의식은 절대 근절될 수 없다. BOM 은 특정 환경하에서, 산 불안정성을 띨 수 있는 반면에, 도 1 에 개시된 산을 가진 분자 유사체를 처리하면 항상 보호기가 불완전하게 제거되고, 수많은 부분적으로 탈보호된 불순물이 생성된다. 이것은 단계에서의 전체 수율을 감소시킬 뿐만 아니라 유난히 정제를 어렵게 한다.

도 2 에 기재된 바와 같이 새롭게 개선된 방법이 개발되었다:

도 2

새로운 루트는 수많은 명확한 장점이 있다. 커플링 반응 (ix) 는, 이전에 요구된 -55℃ 의 도전적인 극저온 조건보다는, -15℃ 의 따뜻한 온도에서 시행된다. 이는 위험한 고압 조건의 요구를 피하면서, 수소화 반응을 근절한다. 이는 또한, 공정의 조건들이 도전적일뿐만 아니라, 팔라듐과 같이 대량으로 사용되는 반응물들은 비싸고 환경적으로 도전적이지만, 전체적인 공정을 훨씬 빠르고 저렴하게 만든다.

BOM 보호기를 제거하는 고전적인 방법은 촉매 수소화 반응을 이용하는 것이다. 그러나 이는 산성 조건에서 불안정하다고 알려져있다. 이러한 이유로, 이전에는 세개의 산 불안정한 보호기와 동시에 BOM 을 제거하려는 시도가 있었다. 이는 산과 함께 처리하는 것이 전형적으로 불완전한 탈보호를 낳고, 생성물의 혼합물을 가져왔기 때문에, 항상 성공적이지 않았다. 이는 까다로운 정제 및 감소된 수율을 낳았다. 놀랍게도 본원에 기재된 특정 조건 하에서는, 어려운 정화 없이 더 높은 수율로 변형하는 효과를 나타내는 것이 가능해졌다. 최종 생성물은 이전 루트에 의해 얻어진 물질보다 동등하거나 더 높은 순도로 얻어진다.

본 발명은 다음을 제공한다:

화학식 (II) 의 화합물을,

농축된 산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법.

바람직하게는 상기 산은 진한 염산이다.

하나의 구체예는, 화학식 (II) 의 화합물은, 추가적으로 8 시간동안 40 ℃ 로 가열되기 이전에, 에탄올에서 16 시간동안 진한 염산(conc HCl) 으로 처리된다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 반응 생성물의 분리 이전에, 일정 시간동안 반응 혼합물이 90 - 100℃ 로 가열된다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 반응 생성물의 분리 이전에 반응 혼합물이 수산화암모늄으로 처리된다.

바람직한 구체예는, 화학식 (II) 의 화합물은 상온에서 16 - 24 시간동안 에탄올에서 진한 염산(conc HCl) 으로 처리된다.

추가적인 바람직한 구체예는, 반응 생성물은 이온 교환 및 재결정화를 통해 에탄올로부터 정제된다.

바람직한 재결정화 조건은 상승된 온도에서 희석된 수용성 HCl 에 포로데신 생성물을 용해시키는 것이다. 적합한 온도는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 하나의 구체예에서는, 45℃ 의 온도가 사용된다. 용액은 20℃ 로 냉각되고, 에탄올은 적어도 1시간 넘게 첨가된다. 그 이후 혼합물에 포로데신 염산이 뿌려진다. 생성된 슬러리는 20℃ 에서 8 시간동안 교반되고, 이후 1.5 시간동안 2℃ 로 냉각된다. 생성물은 여과에 의해 분리되고, 차가운 에탄올로 두번 헹구어진 후 건조된다.

적합한 이온 교환기는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, Na⁺ 형태로 있는 Dowex 50WX4 resin 을 포함한다.

본 발명은 화학식 (VII) 의 화합물을

디-t-부틸디카보네이트(di-t-butyldicarbonate)와 반응시킴으로써 화학식 (II) 의 화합물을 합성하는 것을 제공한다.

바람직하게는 반응은 메틸 t-부틸 에테르 및 헵탄 하에, -10 내지 -20℃ 에서 시행된다.

본 발명은 또한, 적합한 용매 하 0 내지 -50℃ 에서,

화학식 (IV) 의 화합물을

적합한 염기와 반응시켜 하기 식을 형성하고,

화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜,

화학식 (VII) 의 화합물을 합성하는 것을 제공한다.

적합한 염기는 부틸 리튬 또는 헥실 리튬과 같은 알킬 리튬 반응물을 포함한다. 바람직하게는 염기는 헥실 리튬이다.

적합한 용매는 톨루엔 및 메틸 t-부틸 에테르를 포함한다.

반응에 있어 바람직한 온도 범위는 -5 내지 -45℃ 이다.

보다 바람직한 온도 범위는 -10 내지 -20℃ 이다.

가장 바람직한 온도 범위는 -15 내지 -17℃ 이다.

출발 물질 (III) 및 (IV) 는 WO00/61783 에 기재된 합성 루트에 의해 얻어질 수 있다.

실시예

모든 반응물들은 Sigma-Aldrich company Ltd. 로부터 얻었다.

실시예 1

단계 1 (III) 의 제조

톨루엔 용액의 화학식 (III) 의 화합물 (약 130g) 은 톨루엔의 N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide)의 서스펜션에 20 ℃ 에서 90 분에 걸쳐 첨가된다. 반응 혼합물은 20 ℃ 에서 1시간동안 교반된 다음 0 ℃ 로 냉각되고 1 시간동안 교반된다. 침전된 숙신이미드 부산물은 여과에 의해 제거되고 여과된 용액은 테트라부틸암모늄 브롬화물을 함유하는 45 % 수산화칼륨 용액(aq) 에 바로 충전된다. 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 교반되고 반응의 완료는 GC 분석에 의해 확인된다. 물이 2상(two-phase) 혼합물에 첨가되어 무기 침전물을 용해하고, 톨루엔 생성물 용액은 28% 염화나트륨이 첨가된 암모늄 수산화물/아세트산 완충 혼합물로 세정된다. 상분리 이후에 유기 상 용액은 트리에틸아민에 의해 안정화된다. 마그네슘 황화물은 용액을 건조시키기 위해 첨가된다. 여과 이후에, (III) 의 수율은 R.O.E. 및 GC 순도에 의해 결정된다.

단계 2 (II) 의 합성

단계 2a 리튬화

MtBE 의 화학식 (IV) 의 화합물 (약 200 g) 의 서스펜션은 -15 ℃ 로 냉각되고, 반응 혼합물을 -15 ℃ 에서 유지하면서, 2 시간에 걸쳐 첨가된 n-헥실 리튬 (헥산에서 2.5 M) 으로 처리된다. 혼합물은 -15 ℃ 에서 3 시간동안 교반된다.

단계 2b ( IV) 와의 커플링

리튬화가 완료된 후, 톨루엔 용액의 화학식 (III) 화합물은, 내용물을 -15 ℃ 로 유지하면서, 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물은 이후 1.5 시간동안 상기 온도에서 교반된다.

단계 2c Boc 무수화물 켄치 (Quench)

MtBE 의 디-t-부틸디카보네이트(di-t-butyldicarbonate) 용액은 -15 ℃ 에서 상기 화합물에 첨가된다. 용액은 이후 30분간 교반된다.

검사 및 정제

반응 혼합물은 RO water 의 첨가에 의해 켄칭(quenching)되고, 이후 여과된다. 수용층은 분리되고 버려진다. 유기층은 다시 물로 세척된다. 유기층은 작은 부피로 농축되고 용매는 헵탄으로 대체된다. 혼합물은 16 시간동안 교반되고 다시 여과된다.

용액은 실리카겔 컬럼으로 통과되고 헵탄으로 용출된다. 이로써 얻은 용액은 차콜로 처리 - 3 시간동안 교반된 후, 여과된다. 생성물 (II) 은 헵탄에서 용액으로서 다음 단계로 진행된다.

단계 3 원료 포로데신의 합성 ( Ia )

단계 3 진한 염산을 이용한 탈보호화 ( Deprotection with conc . HCl)

진한 염산은 헵탄의 (II) 에 첨가되며 혼합물은 교반된다. 산성 상태는 분리되고 주위 온도에서 16 시간동안 교반된다. 용액은 6 시간동안 40 ℃ 로 가열된다. 이후 물은 감압 하에서 증발하여 최소 부피로 된다.

이후, 에탄올을 첨가하여, 0 - 5 ℃ 로 냉각한 이후 여과에 의해 분리된 원료 포로데신 (Ia) 을 침전시킨다. 에탄올에 의해 세정되고 75 ℃ 진공 오븐에서 건조되어 항량이 된다.

단계 4a 이온 -교환 컬럼을 이용한 원료 포로데신 ( Ia ) 의 탈색

원료 포로데신 (Ia) 는 물에 용해되고, 30 % 나트륨 수산화 용액으로 활성된 Na+ 형태의 Dowex 50WX4 resin 을 함유하는, 새롭게 준비된 이온-교환 컬럼에 실린다. 이온-교환 컬럼은 4 x 100 mL 물과 4 x 100mL 2 M HCl 에 의해 순차적으로 용출된다. HCL 부분은 원하는 생성물을 함유하기 때문에 별도로 수집된다. 2 M HCl 부분은 진공 하에서, 잔여물을 용해하기 위해 첨가된 최소한의 RO water 에 의해 농축 및 결합된다. 1,4-Dioxane 은 수용액에 첨가되어 생성물을 침전시킨다. 혼합물은 20 ℃ 하에서 1.5 시간동안 교반된다. 생성물은 여과되고, 1,4-dioxane 으로 세정되며 35 ℃ 의 진공 오븐에서 건조되어 항량이 되고 탈색된 BCS1777 을 생성한다.

단계 4b 포로데신의 재결정화

탈색된 포로데신은 0.6 M 희석 염산에 첨가되고 45 ℃ 로 가열되어 용해된다. 이로써 얻은 용액은 고온 여과되며 RO Water 로 세정된다. 용액은 20 ℃ 로 냉각되고 에탄올은 최소 1 시간동안 첨가된다. 혼합물에 이후 포로데신 HCl 이 뿌려진다. 이로써 얻은 슬러리는 20 ℃ 에서 8 시간 동안 교반되며, 이후 1.5 시간 동안 2 ℃ 로 냉각된다. 생성물은 여과에 의해 분리되며, 차가운 에탄올에 의해 2 번 세정되고, 75 ℃ 의 진공 오븐에서 항량이 되어 흰 결정 포로데신 HCl (약 50 g) 을 생성한다.

본 발명은 상세히 및 이들의 특정 구체예들을 참고하여 기재되어 있으나, 통상의 기술자가 그들의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고, 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있는 것은 명확하다. 더욱이, 본원에 기재된 모든 구체예는 적절한 경우, 넓게 적용될 수 있고 다른 일정한 구체예들을 조합할 수 있는 것으로 고려된다.

Claims (8)

1. 화학식 (II) 의 화합물을,
   

   

   
   농축된 산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물의 제조방법.
   

   

   
   
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 산은 진한 염산인 방법.
   
3. 제 1 항 및 제 2 항에 있어서,
   상온에서 16-24 시간동안 화학식 (II) 의 화합물이 진한 염산으로 처리되는 것인 방법.
   
4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서,
   화학식 (VII) 의 화합물을
   

   

   
   디-t-부틸디카보네이트(di-t-butyldicarbonate)와 반응시킴으로써 화학식 (II) 의 화합물을 얻는 추가적인 단계를 갖는 것인 방법.
   

   

   
   
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 반응이 -10 내지 -20℃ 에서 시행되는 것인 방법.
   
6. 제 4 항 및 제 5 항에 있어서,
   적합한 용매 하 0 내지 -50℃ 에서,
   화학식 (IV) 의 화합물을
   

   

   
   적합한 염기와 반응시켜 하기 식을 형성하고,
   

   

   
   화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜,
   

   

   
   화학식 (VII) 의 화합물이 얻어지는 것인 방법.
   

   

   
   
7. 제 6 항에 있어서,
   상기 염기는 헥실 리튬인 방법.
   
8. 제 6 항 및 제 7 항에 있어서,
   상기 온도 범위가 -10 내지 -20℃ 인 방법.