CN100344630C - 3H，5H－吡咯并[3，2－d]嘧啶－4－酮衍生物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括：使化合物2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮与能还原硝基的试剂反应，产生化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的步骤。该化合物是制备核苷代谢抑制剂的中间体。
Description
本申请是国际申请号为PCT/NZ00/00048，国际申请日为2000年4月7日的PCT国际专利申请进入中国阶段后的国家申请号为00808441.6，发明名称为“制备核苷代谢抑制剂的方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一些核苷类似物的制备方法，和对这些方法有用的新颖中间体化合物及其制备方法。
背景技术
作为嘌呤核苷磷酸化酶的有效抑制剂并对抑制T-细胞机能和/或治疗和/或预防原虫寄生虫引起的感染有用的化合物，在Biochemistry，1998，37，8615-8621和我们的待批准PCT国际专利申请PCT/US98/21717(WO99/19338)中有所陈述。
仍需要制备这些化合物的其它的更为简便的方法。
因此，本发明目的是提供制备这些化合物的另一种方法，至少为公众提供有用的选择。
发明内容
本发明第一方面，提供制备下式化合物的方法：
其中，B选自OH、NH2、NHR、H或卤素；D选自OH、NH2、NHR、H、卤素或SCH3；R是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；Z选自OH、氢、卤素、羟基、SQ或OQ，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；或它们的互变异构体；或它们的药学上可接受的盐；或它们的酯、或它们的药物前体，该方法包括下列步骤：
(a)使下式(II)的化合物相继与卤化剂和位阻碱反应形成亚胺：
其中，Z’是氢原子或卤原子、式SQ或OQ基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；
(b)用通过从式(XIX)化合物夺取溴或碘产生的阴离子，与上面制得的亚胺缩合：
其中，R5是溴原子或碘原子，R6是N-保护基，B’和D’各自独立选自H、OR7和N(R8)2，R7和R8分别是O-和N-保护基，制得式(XX)的1-C-(吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇衍生物(1-C-(pyrrolo[3，2-d]pyrimidin-7-yl)-1，4-dideoxy-1，4-imino-2，3-O-isopropylidend-D-ribitol)：
其中，R9是氢原子，Z’按照上面对式(II)化合物的定义，R6、B’和D’按照上面对式(XIX)化合物的定义；
(c)任选，使式(XX)化合物转化为其中Z’、R6、B’和D’按照上面定义，但R9是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的式(XX)的化合物，或者任选地，使其中Z’是三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基的式(XX)化合物转变为其中R6、R9、B’和D’按照上面定义，但Z’是OH的式(XX)的化合物；
(d)按照对O-保护基和N-保护基在使用中的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或催化氢解，使步骤(b)或(c)制得的式(XX)化合物N-脱保护和O-脱保护，制得上面定义的式(I)化合物。
需要式(I)的药学可接受盐、酯或药物前体时，所述方法还包括下列步骤：采用本领域的已知方法，将制得的式(I)化合物转变为需要的药学可接受盐、酯或药物前体。
较好的实施方案中，步骤(a)中使用的卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺。
一个较好实施方案中，步骤(a)中使用的位阻碱是四甲基哌啶化锂(lithiumtrtamethylpiperidide)。
在步骤(b)，宜使用丁基锂或镁，从式(XIX)的化合物夺取溴原子或碘原子。
式(XIX)中的N-保护基R6较好的是烷氧基甲基(如苄氧基甲基)、甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)或芳甲基(苄基)。
O-保护基R7较好的是烷基或芳甲基(如甲基、叔丁基或苄基)。
各N-保护基R8较好的各自是芳甲基(如苄基或4-甲氧基苄基)、或两个R8基团一起形成2，4-己二烯-2，5-基。
本发明第二方面，提供式(XX)的化合物：
其中，R9是氢原子、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，Z’是氢原子或卤原子、羟基、式SQ或OQ的基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基，R6是N-保护基，B’和D’各自选自H、OR7和N(R8)2，R7和R8分别是O-保护基和N-保护基。
式(XX)化合物较好的是其中R9是氢原子或叔丁氧基羰基，Z’是羟基、叔丁基二甲基甲硅氧基或甲硫基，R6是苄氧基甲基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基或苄基，B’是甲氧基、叔丁氧基或苄氧基和D’是氢或氟原子、二苄基氨基或二(4-甲氧基苄基)氨基的化合物。
本发明第三方面，提供了制备按照上面定义的式(XX)化合物的方法，该方法包括按照上面定义的制备式(I)化合物的步骤(a)和(b)；以及和任选的下列步骤：
(a)通过和烷氧基羰基化剂或芳烷氧基羰基化剂反应，使R9由氢原子转化为烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；或
(b)通过和氟化物源或酸反应，使Z’由三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基转化为羟基。
本发明第四方面，提供了制备按照上面定义的式(I)化合物、或其药学可接受盐、酯或药物前体的方法，该方法包括按照使用中对O-保护基和N-保护基的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或氢解，使式(XX)的化合物N-脱保护和O-脱保护，制得按照上面定义的式(I)的化合物。
本发明第五方面，提供按照上面定义的方法制备的式(I)和(XX)的化合物。
本发明第六方面，提供制备2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，该方法包括使化合物2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮与能还原硝基的试剂反应，制得化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
使用的还原剂较好的是连二亚硫酸钠水溶液。或者，采用催化加氢进行还原。当使用的试剂是联二亚硫酸钠水溶液(较好的试剂)时，该方法宜在升温，较好在约100℃下进行。
这种制备方法较好的包括使化合物2-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮与能进行二烷基氨基甲基化的试剂反应，制备化合物2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮的初始步骤。
用于进行二烷基氨基甲基化的试剂较好的是DMF二甲基缩醛和DMF的混合物。
该步骤宜在约100℃加热下进行。
或者，这种试剂可以是Bredereck试剂(叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)。
本发明第七方面，提供采用上面定义的方法时制备的化合物2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
本发明第八方面，提供下式(A)的化合物
其中，Y是有1-8个碳原子的未取代或取代的烷基或芳烷基。
本发明第九方面，提供制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，该方法包括使上面定义的式(A)的化合物与能输送甲酰基等价物的试剂反应的步骤。
使用的试剂较好的是乙酸甲脒(formamidine acetate)。
式(A)化合物较好的是化合物3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。
通常在回流的乙醇中进行该反应。
本发明第十方面，提供制备上面定义的式(A)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在醇的存在下，使异唑与醇盐离子反应；
(b)用酸淬灭该反应；
(c)使产生的反应混合物和氨基丙二酸二烷基酯反应；
(d)分离出产生的反应混合物的有机相，并将其浓缩至残余物；
(e)使来自有机相的残余物和碱在质子性或质子惰性的溶剂中反应，制得式(A)的化合物。
步骤(e)较好的包括使来自有机相的残余物和醇盐离子在过量醇中反应。
较好的实施方案中，式A的化合物是3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。这一实施方案中，在步骤(e)中使用的过量醇是乙醇，醇盐离子是乙醇盐离子。
本发明第十一方面，提供制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，该方法包括下列步骤：
(a)通过上面定义的方法，制备式(A)的化合物；
(b)使制得的式(A)化合物与能输送甲酰基等价物的试剂反应。
本发明第十二方面，提供通过上面定义的方法制备的化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
本发明第十三方面，提供分别制备式3或4的化合物(下面定义)的方法：
该方法包括下列步骤：
(1)分别对化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮或2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮进行N，O-保护；
(2)使该被保护的化合物在C7溴化；
(3)使制得的溴化化合物锂化；
(4)将制得的锂化物质加成到被保护的亚胺上，尤其是2，3，5-三-O-保护的1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇；
(5)对制得的物质进行N，O-脱保护，分别制得按照上面定义的化合物3或4。
本发明第十四方面，提供分别制备按照上面定义的化合物3或4的方法，该方法包括下列步骤：
(a)采用上面定义的方法，分别制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮或4-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
(b)分别对化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮或4-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮进行N，O-保护；
(c)使被保护的化合物在C7溴化；
(d)使制得的溴化化合物锂化；
(e)将制得的锂化物质加成到被保护的亚胺上，尤其是2，3，5-三-O-保护的1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇；
(f)对制得的物质进行N，O-脱保护，分别制得按照上面定义的化合物3或4。
尽管按照上面广义定义了本发明，但本发明不限于此，还包括下面描述的实施方案。
具体实施方式
如上面定义，本发明提供了制备上面定义的式(I)化合物、或其互变体、药学可接受的盐、酯或药物前体的新颖方法。这些化合物以及制备它们的各种方法在国际专利申请WO99/19338中描述，其内容全文参考结合于此。
本发明的方法代表了制备式(I)化合物的另一种方法。本发明方法是汇集合成路线，而不是线型路线。这种方法的优点是能提供比前面描述的方法更高的式(I)化合物的产率以及为这些化合物提供更实用的路线。
本发明方法包括使式(II)(按照上面定义)化合物顺序与卤化剂如N-氯琥珀酰亚胺，和位阻碱反应形成亚胺。制得的亚胺与通过从上面定义的式(XIX)化合物夺取溴原子或碘原子产生的阴离子缩合，形成上面定义的式(XX)的化合物。随后对式(XX)化合物进行N-脱保护和O-脱保护，制得式(I)的化合物。如果需要，可以采用本领域的已知方法，将制得的式(I)化合物转变为其药学可接受的盐、酯或药物前体。
作为式(XIX)化合物中特别合适的N-保护基R6的是烷氧基甲基如苄氧基甲基、甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基和芳基甲基如苄基。
作为式(XIX)化合物中特别合适的O-保护基R7的是烷基或芳基甲基如甲基、叔丁基或苄基。
作为式(XIX)化合物中特别合适的N-保护基R8的是芳基甲基如苄基或4-甲氧基苄基，或两个R8基团一起形成2，4-己二烯-2，5-基。
式(I)和(II)中基团R和Q的较好例子有甲基、乙基和苄基。对R和Q基团的合适的取代基包括卤素，较好的是氟。
上面定义式(XIX)的化合物可以采用常规方法制备，如下面详细描述的。
特别是，未保护的脱氮嘌呤(deazapurine)可通过常规方法转化为其保护型(XIX)。
因此，9-脱氮次黄嘌呤(9-deazahypoxanthine)可以用氯化剂，较好的用磷酰氯处理，形成6-氯-9-脱氮嘌呤。N-保护后，氯被醇盐离子取代。制得的N，O-保护的脱氮嘌呤然后9-卤化。
或者，已知的5-硝基-6-甲基嘧啶衍生物首先可以转化为合适保护的中间体，然后环化为相应的脱氮嘌呤，例如通过和叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷反应，然后N-保护。
因此，5-硝基-6-甲基-嘧啶-2，4-二酮可以按下面顺序处理：(i)氯化，较好的用试剂如磷酰氯进行氯化；(ii)和醇盐反应来取代氯；(iii)用能输送甲酰基等价物的试剂处理，尤其是二甲基氨基甲基化试剂，较好的是Bredereck试剂；(iv)用还原剂处理，还原硝基，并进行环化；以任意顺序(v)N-保护和(vi)卤化。
5-硝基-6-甲基-2-乙酰氨基-嘧啶-4-酮可以按下面顺序处理：(i)氯化，较好的用试剂如磷酰氯进行氯化；(ii)和醇盐反应来取代氯，并进行N-脱乙酰化；(iii)用能输送甲酰基等价物的试剂处理，尤其是二甲基氨基甲基化试剂，较好的是Bredereck试剂；(iv)用还原剂处理，还原硝基，并进行环化；(v)N-保护吡咯上的氮；(vi)皂化除去N-甲酰基；和任意顺序(vii)N-保护和(viii)卤化。
上面定义式(II)的化合物还可以通过已知方法如WO99/19338(全文参考结合于此)制备。
卤化式(II)化合物的合适试剂包括氯化剂或溴化剂，这些包括N-氯代-和溴代酰胺、氯和溴，较好的是N-氯琥珀酰亚胺。卤化一般在环境温度下，在烷烃作为溶剂，较好是己烷，更好是戊烷中进行。当卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺时，可通过过滤除去琥珀酰亚胺副产物和任何过量试剂。尽管使用接近等摩尔量卤化剂为宜，但可以使用过量卤化剂。
用于脱卤化形成亚胺的合适位阻碱包括醇或胺的碱金属盐，如叔丁醇钾、二异丙基氨化锂，或较好的是四甲基哌啶化锂(tetramethylpipeadide)。尽管使用接近等摩尔量碱为宜，但可以使用过量的碱。宜通过试验确定碱的用量，为恰好能足以使式(XIX)的化合物完成反应，这可以通过薄层色谱进行。
通过式(I I)化合物卤化和脱氢卤化形成的亚胺保持在室温或更低温度下很稳定，但不容易和从式(XIX)化合物夺取溴或碘产生的阴离子在-40℃以下缩合。可以在-35℃至-75℃下制备该阴离子，但反应介质的温度应该在-20℃至10℃范围，以进行缩合反应。这种阴离子在高于+10℃下不稳定，较好的应保持在低于0℃下，更好的在-10℃或更低温度。该阴离子在乙醚溶液中更稳定，这是一种较好的溶剂。式(XIX)化合物和由它形成的阴离子在乙醚中溶解度有限，但是有时是需要加入另一种溶剂，有助于溶解度。这种情况下，较好的溶剂是苯甲醚，这样，有利的反应介质就是乙醚和苯甲醚的混合物，选择比例使溶解度和反应物稳定性最佳。尽管使用接近等摩尔量这些反应物为宜，但可以使用过量阴离子或亚胺。由于少量阴离子会被质子夺取反应淬灭或在进行偶合所需温度下发生降解反应，因此有时宜使用少量过量的阴离子，最多2当量，较好的最多为1.2当量。
进行从式(XIX)化合物夺取溴或碘的试剂的较好例子是丁基锂或镁，尽管其它合适的试剂对本领域技术人员也是显然的。
上面的缩合反应产生上面定义的式(XX)化合物。
有些情况下，为易于进行提纯，其中Z’是三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基(如三苯甲氧基(即未取代的三苯基甲氧基)或4-单甲氧基或4，4’-二甲氧基三甲苯氧基)和R9是氢原子的式(XX)的衍生物还可以转化为其中Z’是羟基和R9是氢原子的式(XX)的衍生物。例如，在Z’是三烷基甲硅氧基或烷基二芳基甲硅氧基，较好是叔丁基二甲基甲硅氧基的情况，可通过在四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理，随后用色谱法获得这种化合物。
有些情况下，为易于进行提纯，其中R9是氢原子的式(XX)的衍生物可以进一步转化为其中R9是烷氧基羰基或芳烷基羰基，较好是叔丁氧基羰基的式(XX)的衍生物，例如通过在二氯甲烷中用二碳酸二叔丁酯处理随后用色谱法处理。
式(XX)化合物(或直接由缩合反应制备或由随后转变为式(XX)的另一种化合物，如上面描述的)然后按照使用中对O-和N-保护基的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或催化氢解，制得上面定义的式(I)的化合物。
其中，R6是三烷基甲硅烷基(较好是叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷基二芳基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，这些基团在溶剂如四氢呋喃中，用氟化物源，如氟化四丁基铵或氟化氢吡啶配合物可以除去。
其中B’是苄氧基，和/或R6是苄氧基甲基，和/或R8是苄基或对甲氧基苄基，和/或R9是芳烷氧基羰基(较好是苄氧基羰基)时，可通过用金属催化剂的氢解进行脱保护。合适的催化剂是活性碳上的钯，合适的溶剂是乙酸乙酯、乙醇和甲醇。
其中R6是苄氧基甲基时，通过用强酸如浓盐酸处理，可以除去该基团，通过蒸发，较好在减压下蒸发除去过量酸。或者，可通过用金属催化剂的氢解除去。合适的催化剂是活性碳上的钯，合适的溶剂是乙酸乙酯、乙醇和甲醇。这些方法中的中间体是其中R6是羟基甲基的化合物。这一基团在上述条件下可以阻止进一步的反应，但是通过碱处理能容易地除去。合适的碱条件是水或醇溶液中的氨或烷基胺(如三乙胺)，在室温至最高100℃温度下。上述氢解可以在碱性条件下进行，以有效地完全脱保护。
其中B’是甲氧基、叔丁氧基或苄氧基，和/或Z’是三烷基甲硅氧基(较好是叔丁基二甲基甲硅氧基)或烷基二芳基甲硅氧基，和/或R6是三烷基甲硅烷基(较好是叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷基二芳基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或苄氧基甲基，和/或R9是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，尤其是叔丁氧基羰基时，可用酸的水或醇的溶液或浓酸处理进行脱保护。合适的酸是盐酸或三氟乙酸。反应可以在20-120℃进行，较好在浓盐酸水溶液中，在回流下进行。
式(XX)的中间体化合物是新颖的，构成本发明的又一方面。
通过上面描述的方法，可以制备式(XX)的化合物。适合制备式(XX)化合物的具体条件取决于涉及的具体衍生物。
本发明式(XX)化合物的例子包括下列化合物。表中的编号对应于下面的实施例的编号。
| 实施例 | R6 | B’ | D’ | R9 | Z’ |
| 3.3 | CH2OBn | OMe | H | H | H |
| 15a | CH2OCH2CH2SiMe3 | OMe | H | H | SiButMe2 |
| 15b | CH2CH＝CH2 | OMe | H | H | H |
| 15c | SiButMe2 | OBn | F | H | SiButMe2 |
| 15d | CH2OBn | OBn | F | H | SiButMe2 |
| 15e | CH2OCH2CH2SiMe3 | OBn | H | H | SiButMe2 |
| 15f | CH2OBn | OBn | H | H | SiButMe2 |
| 15g | CH2OBn | OBut | H | H | SiButMe2 |
| 15h | Bn | OBn | NBn2 | H | SiButMe2 |
| 15i | CH2OBn | OBn | N(CH2C6H4-p-OMe)2 | CO2But | SiButMe2 |
本发明方法的一个例子是制备化合物(1S)-1，4-双脱氧-1-C(2，4-二羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇的方法。这种方法中，式(II)化合物是5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-核糖醇，它与N-氯琥珀酰亚胺和四甲基哌啶化锂反应，形成亚胺。该亚胺与使用丁基锂从化合物7-溴-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶夺取溴原子产生的阴离子缩合。产生的保护产物然后在乙醇中，用活性碳上的钯上进行氢解，随后在甲醇中酸催化醇解，进行N-和O-脱保护，制得化合物(1S)-1，4-双脱氧-1-C(2，4-二羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇作为盐。
本发明方法的另一个例子是制备化合物(1S)-1，4-双脱氧-1-C(4-羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇(化合物3)的方法。这种方法中，式(II)化合物是5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-核糖醇，它与N-氯琥珀酰亚胺和四甲基哌啶化锂反应，形成亚胺。该亚胺与使用丁基锂从化合物5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶夺取溴原子产生的阴离子缩合。产生的保护产物然后进行酸催化水解，进行脱保护，制得化合物(1S)-1，4-双脱氧-1-C(4-羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇。
上述方法中，通过对化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮进行N，O-保护，并在C7溴化该保护的化合物，可以制备化合物5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶。
本发明第十五方面，提供制备其它中间体化合物(除式(XX)的化合物之外)的方法，这些中间体对上面定义的制备式(I)化合物的方法有用。还提供对这种方法有用的某些新颖中间体。下面详细描述本发明的这些方面。
具体而言，本发明在有些方面涉及制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮和2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(下面所示的1和2)的新颖方法。
1X＝H
2X＝NH2
这两种化合物是次黄嘌呤和鸟嘌呤的重要的9-脱氮-等排物。它们还是已知的嘌呤核苷加工酶的抑制剂。我们还发现这些化合物是有用的中间体，可用于制备上面定义的式(XIX)化合物，采用本发明制备上面定义的式(I)化合物的汇集合成法，这种化合物又可以用于分别制备上面定义的化合物3和4。化合物3和4是通式(I)的化合物，它们是嘌呤核苷磷酸化酶的极强的抑制剂。
对制备吡咯并[3，2-d]嘧啶环体系仅有很少的路线2。大多数从在5和6位有合适官能团的嘧啶开始。第一次合成1和2的路线很长，总产率低3。其它合成1和2的路线已有报道4-7，但没有一种路线象我们要求的那样简单。
我们发明了易于实施的合成1和2的新路线，可以在多克规模制备这些化合物。
过去，2的合成6(示于反应路线1)从2-氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-酮5(容易从2-氨基-6-甲基嘧啶-4-酮的硝化得到8)开始，这种化合物被保护为6。此时要求色谱法分离N-和O-新戊酰氧甲基异构体。然后进行6-甲基的甲酰化，并用连二亚硫酸钠还原7得到8中的吡咯并[3，2-d]嘧啶环体系，8经脱保护得到2。试图使5的6-甲基直接进行甲酰化仅导致N-甲基衍生物9。我们再次研究了该反应，现在可以报道使5直接转化为10，而没有明显形成N-甲基化合物9的条件。具体而言，通过和能进行二烷基氨基甲基化的试剂反应，可将5转化为10。优选的试剂是DMF和DMF二甲缩醛。然而，本领域的技术人员明白还可以使用其它试剂，如Breadereck试剂。通过在连二亚硫酸钠水溶液中沸腾还原该化合物10，不必再进行色谱法，以高产率直接提供2。N-甲基化合物的形成明显取决于使用的N，N-二甲基甲酰胺的浓度。较少的量会导致一定的9。
使用任何能还原10上硝基的合适试剂，也可以将化合物10还原提供2。尽管较好的试剂是连二亚硫酸钠水溶液，但是进行还原的其它方法如通过催化氢化也在本发明范围之内。
反应路线1
试剂：a)DMF二甲基缩醛，CH2Cl2；b)NaH，新戊酸氯甲酯；c)DMF二甲基缩醛，DMF；d)Na2S2O4；e)NaOH，EtOH。
试剂：a)DMF二甲基缩醛，DMF，100℃；b)含水Na2D2O4回流
将这种方法扩展到合成1要求11(反应路线2中示出)作为原料，但这种化合物很难获得。一直使用的另一种合成7-取代吡咯并[3，2-d]嘧啶如9-脱氮肌苷(9-deazainosine)方法是使用2-乙氧基羰基-3-氨基吡咯12，它用乙酸甲脒处理，易于环化得到139。将同样的处理应用于吡咯14应产生1，但14迄今未见报道。已描述了4-取代的吡咯15的有用合成方法7，该方法为在碱性条件下，用氨基丙二酸二乙酯17处理掩蔽的醛(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯16(aldehyde ethyl(ethoxymethylene)cyanoacetate)。然而，在同样条件下用17处理3-乙氧基丙烯腈时，没有形成吡咯14的迹象。已知10，异唑18在碱性条件下会反应生成不稳定的3-氧代丙腈19作为暂时中间体。我们发现，用17处理未经分离的19得到一种作为立体异构混合物的中间体，假设为20。在乙醇中用乙醇钠进一步处理该化合物，能以优良的总产率制得吡咯14。14与乙酸甲脒在回流乙醇中反应时，以高产率形成吡咯并[3，2-d]嘧啶1。这种由异唑合成1的新路线易于实施，不需要再进行色谱法。按照这种容易得到14的方法使人们也还可以通过已知方法7，11合成2，但是以我们的经验上面的路线是更优越的。
本发明这方面的方法还扩展到合成上面定义的式(A)的其它化合物，其中Y是有1-8个碳原子的未取代或取代的烷基或芳烷基。这些化合物是新颖的，构成了本发明的又一方面。Y的合适取代基的例子是F、Cl或OMe。
从广义上说，式(A)化合物的制备方法为：在醇存在下异唑18和醇盐反应，用酸淬灭该反应，使产生的反应混合物与氨基丙二酸二烷基酯反应；从生成的反应混合物中分离出有机相，浓缩至残余物，在质子性或质子惰性溶剂中使该残余物与碱反应，生成式(A)化合物。通常选择该最后一步在过量醇中与醇盐离子进行反应。当化合物14本身需制备时，这一步骤使用的过量醇是乙醇，醇盐离子是乙醇盐离子(如反应路线2中所示)。其中Y不是乙基的式(A)化合物可通过选择相应于要求的基团Y的合适醇制备。
通过和能够输送甲酰基等价物的试剂反应，化合物1可以由式(A)化合物制备。通常，这种试剂是乙酸甲脒，尽管本领域技术人员了解其它合适的试剂。
总之，我们发明了合成过去未知的式(A)化合物的方法，从它们现在容易得到吡咯嘧啶1。我们还发明了2的较短的合成路线，因此这种化合物更容易得到。
反应路线2
试剂：a)NaOEt，EtOH，然后HOAc淬灭；b)17，NaOAc；c)NaOEt，EtOH；d)乙酸甲脒，EtOH回流。
因此，在本发明的另一个实施方案中，还及通过中间体化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1)或2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2)制备上面定义的化合物3或4的方法。化合物3或4的制备方法为：首先进行化合物1或2的N，O-保护，溴化该保护的化合物，随后将制得的溴化化合物锂化，将制得的锂化物加成到保护的亚胺上，具体是2，3，5-三-O-保护的1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-D-核糖醇，并使制得的产物N，O-脱保护，形成化合物3或4。通常，用于保护亚胺的保护基可选择三烷基甲硅烷基、芳烷基和异亚丙基。用较好的试剂制备化合物3的这种合成路线示于反应路线3。对该合成路线各阶段合适的其它试剂和反应条件对本领域技术人员来说应能了解。
反应路线3
下面参考非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
在Bruker AC-300仪器上，于300MHz或75MHz(13C)记录NMR谱图。在VG70-250S质谱仪上，在化学电离条件下使用异丁烷或氨作为电离气体，进行高分辨的精确质量测定。在Reichert hot stage microscope上测定熔点，未校正。使用背衬铝的硅胶片(Merck或Reidel de Haen)进行薄层色谱。在硅胶(230-400目，Merck)上进行柱色谱。使用前蒸馏色谱溶剂。从Aldrich获得无水溶剂。
实施例1.1
2-(N-二甲基氨基亚甲基)氨基-6-(2-二甲基氨基乙烯基)-5-硝基嘧啶-4-酮(10)
58(20克)与干的DMF(250ml)和DMF二甲基缩醛(75ml)的混合物在100℃搅拌24小时，然后冷却。加入丙酮(500ml)，过滤该混合物并用丙酮清洗提供10，为橙色/棕色固体(26.3克，80％)。在DMF中重结晶，得到橙色固体，熔点＞300℃(检测)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.59(s，1H)，7.81(d，J＝12.5Hz，1H)，5.30(d，J＝12.5Hz，1H)，3.12(s，3H)，3.00(s，3H)，2.93(s，6H)。13C NMR δ168.4，166.0，159.2，158.5，149.5，129.1，90.6，41.8，35.7。
实施例1.2
2-氨基-3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2)
10(24克)和连二亚硫酸钠(48克)在水(240ml)中的混合物回流下加热2小时。热过滤悬浮液，冷却并且过滤，得到黄色/棕色固体的2(7.84克，61％)。从水中重结晶，产物的熔点＞300℃。报道了1H NMR(d6-DMSO)3。13C NMR δ155.9，152.0146.6，128.3，113.6，101.2。
实施例1.3
3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯(14)
乙醇中的乙醇钠溶液(2M，152ml，305mmol)缓慢加入在冰浴中反应温度≤8℃，搅拌着的乙醇(80ml)中的异唑18(20克，290mmol)溶液。搅拌下再过0.5小时后，加入乙酸(5.5ml，100mmol)、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(40.9克，193mmol)和乙酸钠(16.4克，200mmol)，该混合物在室温下搅拌2天，之后，真空下除去大部分乙醇。残余物分配在氯仿和水之间，干燥有机相，并通过硅胶垫过滤。蒸发获得的浆状物溶解于乙醇中的乙醇钠溶液(0.5M，400ml)，该溶液在室温下搅拌3天。加入乙酸(12ml，210mmol)，真空下除去乙醇。将残余物溶解在氯仿中，并用NaHCO3洗涤(水溶液，pH保持在约7)。干燥有机相，并通过硅胶厚垫过滤，获得粗的浆状物3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯(16.4克，106mmol)，有清楚的1H和13C NMR图谱，该浆状物适合于合成使用。一部分在乙醚中的溶液用HCl二烷溶液处理后沉淀出相应的盐酸盐。从乙酸乙酯/乙醇中重结晶，其熔点为197-200℃；1HNMR(d6-DMSO)δ7.02(t，J＝3.0Hz，1H)，6.34(t，J＝2.5Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。13C NMR δ159.7，123.2，121.6，114.7，106.1，60.6，14.6。对C7H11ClN2O5的分析计算：C，44.10；H，5.82；N，14.70。发现：C，44.02；H，6.13；N，14.55。
实施例2
3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1)
粗2-乙氧基羰基-3-氨基吡咯(14)(15.3克，0.1mol)在乙醇(150ml)的溶液中加入乙酸甲脒(20克，0.19mol)，回流下加热该溶液16小时，然后冷却。过滤出产生的固体，用乙醇洗涤后干燥，得到3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1)(11.5克，85.2mmol)。从水中重结晶后，其熔点＞300℃。报道了1H NMR(d6-DMSO)3。13C NMRδ154.0，145.0，141.8，127.7，118.2，103.3。
实施例3
制备(1S)-1，4-双脱氧-1-C-(4-羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇(3)
实施例3.1
5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-甲氧基吡咯并[3.2-d]嘧啶(21)
按照实施例2制备的3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(11.5克)，按照Imai，K.，Chem.Pharm.Bull.，1964，12，1030-1042中所述转化为4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶。在冰浴中冷却下搅拌4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(6.94克)在干的四氢呋喃(100ml)中的悬浮液，同时缓慢加入氢化钠(60％，2.17克，1.2当量)。然后，冷却下缓慢加入苄基氯甲基醚(7.1ml)，产生的混合物在室温下搅拌0.5小时。小心加入甲醇(25ml)，产生的溶液在冰浴中冷却，同时缓慢加入氢化钠(60％，1.81克)，使之回热至室温。除去溶剂，将残余物溶解在氯仿中，用水洗涤，然后常规处理。在二氯甲烷(50ml)中的粗产品用N-溴琥珀酰亚胺(8.0克)处理，该溶液在室温下搅拌0.5小时。蒸发该溶液，残余物经色谱得到5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(7.0克)。13C NMR(CDCl3)δ156.8，148.8，136.9，128.9，128.1，116.0，92.9，77.6，70.8，54.2。
实施例3.2
5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(22)
在戊烷(90ml)中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(Furneaux等，Tetrahedron 53(1997)2915，参考结合于此)(4.5克)溶液和N-氯琥珀酰亚胺(2.7克)搅拌1小时。除去固体和溶剂，残余物溶解在干的四氢呋喃(90ml)中，并冷却至-78℃。慢慢滴加四甲基哌啶化锂溶液(56ml，四氢呋喃中为0.4M)。然后加入石油醚，该溶液用水洗涤，干燥和浓缩至干。残余物在硅胶上用己烷(含0.2％三乙胺和30％乙酸乙酯)洗脱色谱处理，提供5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(3.66克)。
实施例3.3
(1S)-1-C-(5-N-苄氧基甲基-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(23)
搅拌实施例3.1产物(5.15克)在苯甲醚(60ml)中和乙醚(100ml)中的溶液，并冷却至-70℃，这时有部分物质再沉淀。在该混合物中慢慢加入丁基锂(1.4M，10.6ml)，0.25小时后，加入实施例5.2的产物(2.1克)在乙醚(10ml)中的溶液。使产生的溶液慢慢回热至0℃，然后用水洗涤并且常规处理。四氢呋喃(20ml)中的粗产品和1M氟化四丁基铵的四氢呋喃(15ml)一起搅拌1小时，然后蒸发。甲苯中的残余物(60ml)用水洗涤(×2)并且常规处理。残余物经色谱提供(1S)-1-C-(5-N-苄氧基甲基-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(2.1克)。13C NMR(CDCl3)δ156.8，150.1，149.2，137.2，130.9，128.8，128.3，118.3，117.1，113.1，86.1，83.9，77.3，70.6，64.7，62.5，54.0，28.2，25.8。
实施例3.4
(1S)-1，4-双脱氧-1-C-(4-羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇(3)
实施例3.3的产物(1.57克)在浓盐酸(30ml)中的溶液在回流下加热1小时，然后浓缩至干。残余物经色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3水，5∶4∶1)提供1，4-双脱氧-(1S)-1-C-(4-羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇(0.94克)为游离碱。NMR(300MHz，D20和DCl，δppm)：13C(相对于丙酮，在33.2ppm)58.1(C-1’)，61.4(C-5’)，68.8(C-4’)，73.3(C-2’)，107.5(q)，121.4(q)，133.5(C-2)，135.0(q)，148.0(C-6)和155.4(q)；1H(相对于丙酮，在2.20ppm)3.9(C-4’)，3.96(m，H-5’，5”)，4.44(dd，H-3’，J2’，3’，5.4Hz，J3’，4’，3.2Hz)，4.71(dd，J1’，2’，9.0Hz，H-2’)，5.00(d，H-1’)，8.00(s，J-6)和9.04(s，H-2)。
实施例4
制备(1S)-1，4-双脱氧-1-C-(2，4-二羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇
实施例4.1
采用按照Cupps，T.L.，Wise，D.S.和Townsend，L.B.J.Org.Chem.1983，48，1060-1064(参考结合于此)所述制备2，4-二甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶的方法，制备2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶。通过在苄醇(100ml)中加入钠(4.5克)，并在氩气氛中加热搅拌直到所有的钠反应，制得苄醇钠溶液。将该溶液缓慢加到2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(17克)在苄醇(80ml)的溶液中。完成放热反应后，加入乙醚(500ml)，制得的溶液用水洗涤后干燥(MgSO4)，并蒸发，通过在高真空下蒸馏除去过量苄醇。向粗残余物在干DMF(100ml)中的溶液加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25ml)。产生的溶液在100℃加热3小时，然后在高真空下蒸发至干。用热乙醇研磨固体残余物，冷却和过滤后得到橙色固体的2，4-二苄氧基-6-(2-二甲基氨基乙基)-5-硝基嘧啶(24.5克)。该产物(20克)在乙酸(300ml)中的悬浮液和锌粉(30克)一起搅拌，当反应温度上升到50℃时，在放热反应期间在冰浴中冷却。使反应混合物在达到室温2小时后过滤，蒸发，并在氯仿和碳酸氢钠水溶液之间分配。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发，得到固体的2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶。
实施例4.2
在干四氢呋喃(40ml)中的实施例4.1的粗2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.0克)和过量氢化钠(0.5克，在油中为60％)一起搅拌并加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(1.37克)。30分钟后，用水淬灭该反应混合物，分配在乙醚和水之间。有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到N-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物。该衍生物溶解于二氯甲烷(40ml)，用N-溴琥珀酰亚胺(约0.8克)分批处理，直到原料完全转化为相应的溴代衍生物，由TLC(硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶10v/v)检测。该溶液用水然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后干燥(MgSO4)，通过硅胶上色谱(用EtOAc-己烷，1∶10v/v洗脱)分离该产物，提供白色固体的7-溴-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.80克)。
实施例4.3
搅拌实施例4.2的7-溴-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，4-二苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.786克)在苯甲醚(20ml)和乙醚(30ml)中的溶液，在氩气氛下冷却至-70℃。在该混合物中缓慢加入丁基锂(己烷中1.4M，2.5ml)，0.25小时后，加入从按实施例3.2所述的从5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(0.30克)制得的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(0.215克)在乙醚(2ml)中的溶液。制得的溶液缓慢回热至15℃，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上色谱(用乙酸乙酯-己烷，1∶3至1∶2v/v洗脱)分离该产物。
实施例4.4
实施例4.3得到的产物(0.10克)在乙醇中，用活性碳上的钯(10％，50mg)在大气压下氢解。2小时后，过滤反应混合物，蒸发，并在硅胶上残余物进行色谱处理(用乙酸乙酯-己烷洗脱，1∶1v/v)，提供白色结晶固体的(1S)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-C-(5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，4-二羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(0.058克)。
实施例4.5
将实施例4.4的产物(0.058克)溶解在甲醇(5ml)中，加入浓盐酸(1ml)，该溶液在室温下静置过夜，在此阶段，部分固体结晶。蒸发反应混合物至固体残余物，用乙醚萃取两次，用乙醇研磨，过滤得到白色结晶固体的(1S)-1，4-双脱氧-1-C-(2，4-二羟基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-亚氨基-D-核糖醇盐酸盐(0.025克)。13C NMR(D2O，δ相对于丙酮，在33.17ppm)159.7，155.7，137.0，131.3，114.2，104.1，76.2，73.6，68.4，61.6和58.5ppm。
实施例5
5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-叔丁氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例3.1所述，4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(5.0克)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液用氢化钠和苄基氯甲基醚处理。加入干的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和叔丁醇(20ml)，随后加入更多的氢化钠(2.0克，60％分散液)，制得的混合物在室温下搅拌16小时，然后分配在氯仿和水之间。有机相常规处理，粗产物按照实施例3.1对等同产物所述，用N-溴琥珀酰亚胺处理和分离，得到固体的5-N-苄氧基甲基-7-溴-4-叔丁氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(5.8克)。13C NMR(CDCl3)156.3，151.1，148.7，137.1，128.9，128.4，127.8，117.0，92.6，84.0，77.6，70.5，29.0。
实施例6
4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例3.1所述，4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.0克)在四氢呋喃(25ml)中的悬浮液用氢化钠和苄基氯甲基醚处理。加入苄醇(4ml)，随后加入更多的氢化钠(0.8克，60％分散液)，制得的混合物在室温下搅拌3小时，然后分配在氯仿和水之间。有机相常规处理，在高真空下蒸馏除去苄醇(浴温度为150℃)。粗残余物按照实施例3.1所述，用N-溴琥珀酰亚胺处理和分离，得到固体的4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.27克)。13C NMR(CDCl3)δ156.3，151.3，149.1，137.0，136.3，132.1，129.1，128.8，128.7，128.4，127.9，115.9，92.7，78.0，71.0，68.8。
实施例7
7-溴-4-甲氧基-5-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例3.1所述，处理4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.0克)，不同之处是使用(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)氯化物代替苄基氯甲基醚，得到固体的7-溴-4-甲氧基-5-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.0克)。13CNMR(CDCl3)δ156.8，151.3，148.8，132.0，115.9，92.4，78.2，66.7，-1.1。
实施例8
4-苄氧基-7-溴-5-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例6所述，处理4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.0克)，不同之处是使用(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基氯化物代替苄基氯甲基醚，得到固体的4-苄氧基-7-溴-5-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.43克)。13CNMR(CDCl3)δ156.2，151.3，149.1，136.4，132.1，129.0，128.8，128.6，115.8，92.5，78.1，68.8，66.6，18.1，-1.1。
实施例9
5-N-烯丙基-7-溴-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例3.1所述，处理4-氯吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.0克)，不同之处是使用烯丙基溴代替苄基氯甲基醚，得到固体的5-N-烯丙基-7-溴-4-甲氧基吡咯[3，2-d]嘧啶。13C NMR(CDCl3)δ156.8，150.9，148.1，133.8，131.6，118.5，115.9，90.6，54.1，52.2。
实施例10
4-苄氧基-2-N-甲酰基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶
实施例10.1
2-N-乙酰基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-酮
2-氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-酮(20.0克)(G.N.Mi tchell等，J.Org.Chem，1974，39，176)在乙酐(120ml)中的悬浮液在回流下加热0.5小时。过滤冷却后的悬浮液，固体用乙醚洗涤，得到2-N-乙酰基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-酮(19.7克)。13C NMR(d6-DMSO)δ174.5，161.9，153.3，150.9，133.8，24.2，21.4。
实施例10.2
2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶
2-N-乙酰基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-酮(10克)在磷酰氯(100ml)和N，N-二乙基苯胺(10mL)中的悬浮液于缓和回流下加热5分钟。冷却后的溶液浓缩，残余物在氯仿(300ml)中的溶液用水、NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并浓缩至干，得到深红色/棕色固体(14.3克)。将这种物质在苄醇(30ml)中的溶液加到在苄醇中的苄醇钠中[通过在苄醇(50ml)中加入钠(2.2克)制得]。1小时后加入氯仿，该溶液常规处理，随后在高真空下(浴温150℃)下蒸发除去过量的苄醇。残余物在氯仿中的溶液通过硅胶柱过滤和浓缩，得到固体的2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶(11.0克)。13C NMR(d6-DMSO)δ164.2，162.0，161.7，136.1，128.8，128.2，125.4，68.3，22.0。
实施例10.3
4-苄氧基-2-[(N，N-二甲基氨基)亚甲基]氨基-6-[(2-N，N-二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基嘧啶
2-氨基-4-苄氧基-6-甲基-5-硝基嘧啶(5.9克)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15ml)中的溶液在80℃加热2天。冷却后，加入乙醚(200ml)，该混合物过滤，并且用乙醚洗涤，得到橙色固体的4-苄氧基-2-[(N，N-二甲基氨基)亚甲基]氨基-6-[(2-N，N-二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基嘧啶(6.9克)。13C NMR(CDCl3)δ164.1，162.4，160.5，159.8，151.6，136.9，128.8，127.6，123.6，88.5，41.7，35.7。对C18H22N6O3的分析计算：C，58.37；H，5.99；N，22.69。发现：C，58.37；H，5.97；N，22.83。
实施例10.4
4-苄氧基-2-N-甲酰基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶
将4-苄氧基-2-[(N，N-二甲基氨基)亚甲基]氨基-6-氨基-[(2-N，N-二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基嘧啶(2.8克)加到连二亚硫酸钠(5.6克)在水(50ml)的溶液，随后加入乙醇(25ml)，该混合物在回流下加热5分钟。在制得的溶液中加入水(50ml)，冷却后，过滤白色沉淀物，用水洗涤后干燥，得到4-苄氧基-2-N-甲酰基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.73克)。13C NMR(d6-DMSO)δ163.8，155.7，151.4，150.3，136.8，131.5，128.8，128.5，112.2，101.2，67.7。
实施例11
制备4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴-2-二(4-甲氧基苄基)氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶
实施例11.1
2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶
4-苄氧基-2-N-甲酰基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶(4.2克)(实施例10)在四氢呋喃(200ml)的溶液中加入氢化钠(1.88克，60％分散液)，随后加入氯甲基苄基醚(2.5ml)。1小时后，用水小心淬灭该混合物，并浓缩至干。残余物在甲醇(150ml)和1M NaOH水溶液中的溶液在回流下加热0.5小时，冷却，在氯仿和水之间分配。有机相常规处理，随后色谱处理，得到白色固体的2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶(4.16克)。13C NMR(CDCl3)δ158.2，157.1，154.1，137.6，137.0，133.2，128.9，128.8，128.5，128.2，128.0，111.5，102.4，77.6，70.4，68.0。
实施例11.2
2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶
在冰浴中搅拌2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.0克)在二氯甲烷(30ml)中的溶液，同时分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.5克)。该溶液浓缩和色谱处理，提供白色固体的2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.15克)。13C NMR(CDCl3)δ158.2，157.2，150.9，137.3，136.6，131.8，129.0，128.8，128.6，128.3，127.9，111.3，90.3，77.8，70.7，68.4。
实施例11.3
4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴-2-[N，N-二(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[3，2-d]嘧啶
搅拌下，在2-氨基-4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.2克)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中加入氢化钠(0.6克，50％分散液)，随后加入4-甲氧基苄基氯(1.1ml)。1小时后，用水小心淬灭该反应，加入氯仿，溶液用水洗涤(×2)。常规处理后进行色谱处理，提供白色固体的4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴-2-[N，N-二(4-甲氧基苄基)氨基]吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.7克)。13CNMR(CDCl3)δ159.0，158.5，156.5，151.5，137.4，131.8，131.6，129.7，128.9，128.8，128.4，128.0，114.1，110.5，91.1，77.8，70.6，68.0，55.7，49.4。对C37H35BrN4O4的分析计算：C，65.39；H，5.19；Br，11.76；N，8.24。发现：C，65.47；H，5.17；Br，11.55；N，8.42。
实施例12
制备5-N-苄基-4-苄氧基-7-溴-2-N，N-二苄基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶
实施例10.4的产物(1.5克)在甲醇(25ml)和1M的NaOH水溶液中的溶液回流下加热0.5小时，然后浓缩至干。用水研磨得到结晶的2-氨基-4-苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.16克)。在一部分上述物质(0.5克)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入氢化钠(0.7克，50％分散液)，随后加入苄基溴(0.96ml)。6小时后，按照实施例11.3所述处理该溶液。产物在二氯甲烷(25ml)中的溶液在冰浴中搅拌，同时缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(0.3克)。溶液浓缩和色谱处理，提供固体的5-N-苄基-4-苄氧基-7-溴-2-N，N-二苄基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.65克)。13CNMR(CDCl3)δ158.3，156.6，150.8，139.8，138.0，136.9，131.6，129.1，128.8，128.7，128.4，128.1，127.4，127.2，110.8，88.9，67.9，53.3，50.2。
实施例13
制备4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶
实施例11.2产物在干吡啶(40ml)中的溶液在冰浴中冷却，同时缓慢加入氟化氢-吡啶(约65％)(15ml)，保持温度≤10℃。制得的溶液冷却至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(3ml)，溶液在冰浴中搅拌3小时，然后小心倒入饱和NaHCO3水溶液(500ml)，按照要求加入Na2CO3，保持溶液为碱性。该混合物用氯仿萃取(×2)，干燥并浓缩至干。色谱处理提供固体的4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-7-溴-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.63克)。13C NMR(CDCl3)δ158.5(JC.F＝17Hz)，157.5(JC.F＝213Hz)，150.6(JC.F＝16Hz)，136.8，135.5，129.1，128.9，128.9，128.5，127.9，114.1，91.9，77.9，71.1，70.0。
实施例14
制备4-苄氧基-7-溴-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶
按照实施例13所述，2-氨基-4-苄氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.85克)(实施例12)在干吡啶(20ml)中的溶液用氟化氢-吡啶和亚硝酸叔丁酯处理。在四氢呋喃(30ml)中粗产物的溶液在冰浴中冷却，同时分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.6克)。该溶液浓缩和色谱处理，提供固体的4-苄氧基-7-溴-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.8克)。该物质在四氢呋喃(30ml)中的溶液在冰浴中冷却，同时加入氢化钠(0.11克，60％分散液)然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.41克)。1小时后，加入二氯甲烷(50ml)，用水淬灭该反应，然后用另外的水洗涤。常规处理和色谱处理后，提供固体的4-苄氧基-7-溴-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶(0.82克)。13C NMR(CDCl3)δ158.4(JC.F＝17Hz)，157.5(JC.F＝212Hz)，153.5(JC.F＝16Hz)，137.7，134.9，130.5，129.4，129.0，118.0，93.3，70.3，26.6，19.2，-1.9，-2.3。
实施例15
锂化的吡咯并[3，2-d]嘧啶和5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇的缩合反应的一般方法
保护的7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶(选自实施例5-14；x mmol)在干的苯甲醚(约4ml)和干的乙醚(约8ml)中的溶液冷却至-70℃，滴加丁基锂(己烷中约1.5-2.5M)，直到t.l.c.检测表明7-溴吡咯并[3，2-d]嘧啶已完全锂化。加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，N-脱氢-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇(实施例3.2)(0.65-0.85x mmol)在干乙醚(0.5x ml)中的溶液，产生的溶液缓慢回热至-10℃至10℃。用t.l.c.监测该反应，观察不到进一步的反应时，用水淬灭该反应。用水洗涤后，干燥有机相，浓缩至干，然后色谱处理，提供相应的(1S)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-1-C-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基-D-核糖醇。有些情况下，这种物质用在四氢呋喃中的氟化叔丁基铵或用二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯处理，随后色谱处理，进行提纯，获得相应的(1S)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-1-C-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基-D-核糖醇或(1S)-N-叔丁氧基羰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-1-C-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基-D-核糖醇。
下列化合物按照这种方式制备：
(a)(1S)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-1-C-[4-甲氧基-5-N-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ156.5，150.1，150.0，131.0，116.6，116.5，114.8，86.8，82.7，77.7，66.5，66.3，62.9，61.9，53.8，28.0，26.2，25.9，18.7，18.1，-1.1，-5.1。
(b)(1S)-1-C-(5-N-烯丙基-4-甲氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ156.8，149.6，148.3，134.2，130.8，118.1，116.3，113.2，86.2，83.7，64.4，62.5，53.9，51.7，28.2，28.8。
(c)(1S)-1-C-(4-苄氧基-5-N-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ(157.7，157.4，154.8，154.4，154.2)代表有未解析偶合到氟上的3个碳原子，137.0，134.9，130.0，128.9，128.7，128.6，118.4，116.5，114.6，85.8，82.2，69.4，65.8，62.1，61.2，27.7，26.3，25.9，25.6，18.8，18.3，-2.6，-5.5。
(d)(1S)-1-C-(4-苄氧基-5-N-苄氧基-2-氟吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ158.0(JC.F＝17Hz)，156.7(JC.F＝214Hz)，151.6(JC.F＝16Hz)，137.1，135.9，133.1，129.1，128.9，128.8，128.7，128.3，127.8，116.6，114.9，86.3，82.6，77.6，70.8，69.4，66.4，63.1，61.5，28.0，26.3，25.9，18.7。
(e)(1S)-1-C-[4-苄氧基-5-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-N-叔丁氧基羰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(C6D6，70℃)δ157.5，151.5，151.0，138.6，135.4，118.3，117.6，113.2，85.9，85.4，80.9，79.1，69.4，69.1，67.4，64.8，63.2，61.3，30.0，29.2，27.6，27.1，19.4，1.3，-3.5，-3.6。
(f)(1S)-1-C-(4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-N-叔丁氧基羰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(C6D6)δ156.0，154.6，150.1，149.4，137.6，137.0，135.0，115.7，111.8，84.2，83.8，79.5，77.3，70.2，67.8，67.5，63.1，61.6，28.5，27.7，26.2，25.5，18.6，-4.9。
(g)(1S)-1-C-[5-N-苄氧基甲基-4-叔丁氧基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-N-叔丁氧基羰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(C6D6)δ156.2，154.6，149.8，149.2，137.8，134.6，111.8，84.2，83.9，82.3，79.4，77.0，69.8，67.5，63.1，61.6，28.6，28.5，27.7，26.2，25.5，18.6，-4.9，-3.6。
(h)(1S)-1-C-[4-苄氧基-5-N-苄基-2-N，N-二苄基氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ155.9，155.0，150.2，138.6，137.1，135.8，129.7，127.6，127.3，126.9，126.7，126.5，126.1，125.6，112.9，111.8，110.0，84.6，81.5，66.1，65.2，62.4，60.3，51.4，49.1，26.5，25.0，24.2，17.4。
(i)(1S)-1-C-[4-苄氧基-5-N-苄氧基甲基-2-N，N-二-(4-甲氧基苄基)氨基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-N-叔丁氧基羰基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇浆状物。13C NMR(CDCl3)δ158.9，157.6，156.3，152.5，137.8，137.3，132.0，131.0，129.1，128.8，128.7，128.3，128.1，127.9，114.4，114.1，111.2，85.9，82.8，77.6，70.4，67.6，66.6，63.8，61.5，55.6，49.6，27.9，26.4，25.6，18.8，-4.9。
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工业应用
本发明提供了制备式(I)的嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂的汇集合成路线。相信这种方法将使这些化合物的方法变得容易。
还提供了对本汇集合成有用的式(XX)的中间体化合物。
本发明还提供了制备3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮及其2-氨基衍生物的改进的新方法，这些化合物对制备化合物3和4有用，化合物3和4是式(I)的两种化合物，是嘌呤核苷磷酸化酶的有效抑制剂。
尽管参照具体实施方案描述了本发明，但是，本领域技术人员应理解，在不偏离按照权利要求书定义的范围下，可以对本发明进行变动和修改。
Claims (8)
1.一种式(A)的化合物：
其中，Y是有1-8个碳原子的未取代或取代的烷基或芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。
3.一种制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括使上面定义的式(A)化合物与能输送甲酰基等价物的试剂反应的步骤。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述能输送甲酰基等价物的试剂是乙酸甲脒。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述式(A)化合物是3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯。
6.一种制备如权利要求1所述的式(A)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在醇的存在下，使异唑与醇盐离子反应；
(b)用酸淬灭该反应；
(c)使产生的反应混合物与氨基丙二酸二烷基酯反应；
(d)分离出产生的反应混合物的有机相，并浓缩至残余物；
(e)使来自有机相的残余物与碱在质子性或质子惰性的溶剂中反应，制得式(A)的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述式(A)化合物是3-氨基-2-乙氧基羰基吡咯，所述步骤(e)包括使来自有机相的残余物与乙醇盐离子在过量乙醇盐离子中反应。
8.一种制备化合物3H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮的方法，包括下列步骤：
(a)通过如权利要求6或7所述的方法制备式(A)化合物；
(b)使制得的式(A)化合物与能输送甲酰基等价物的试剂反应。
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Effective date of registration: 20180723 Address after: New Zealand under Hart Co-patentee after: Comm affiliated Limited by Share Ltd. Patentee after: INDUSTRIAL RESEARCH Ltd. Address before: New Zealand under Hart Co-patentee before: Albert Einstein Medical University Yeshiwa Patentee before: INDUSTRIAL RESEARCH Ltd. |
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| CX01 | Expiry of patent term |