CN1297553C - 制备核苷类似物的立体选择性方法 - Google Patents

制备核苷类似物的立体选择性方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1297553C
CN1297553C CNB028159624A CN02815962A CN1297553C CN 1297553 C CN1297553 C CN 1297553C CN B028159624 A CNB028159624 A CN B028159624A CN 02815962 A CN02815962 A CN 02815962A CN 1297553 C CN1297553 C CN 1297553C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
pyrimidine
optional
iodine
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028159624A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1543463A (zh
Inventor
于庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shire Canada Inc
Original Assignee
Shire Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Canada Inc filed Critical Shire Canada Inc
Publication of CN1543463A publication Critical patent/CN1543463A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1297553C publication Critical patent/CN1297553C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及生产主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法，其中R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物，且Q为氧，碳或硫，该方法包括在催化量的元素周期表中IB族或IIB族的元素或其组合，叔胺和路易斯酸存在下，在适当偶联溶剂中偶联嘧啶碱基和说明书中描述的式(B)分子的偶联步骤，得到式(D)中间体，进而在后续步骤中脱保护，产生式(A)产物。

Description

制备核苷类似物的立体选择性方法
本发明涉及生产式(A)顺式核苷或核苷类似物和衍生物的新方法：
Figure C0281596200061
其中R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物，且Q为氧，碳或硫。
已经发现式(A)化合物类，特别是2-取代、4-取代的1，3-氧硫杂环戊烷类具有强抗病毒活性。具体讲，已发现这些化合物可长期用作T-淋巴细胞中HIV-1复制的强效抑制剂，并且细胞毒副作用低于本领域的已知化合物(参见Belleau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.3，No.9，pp.1723-1728)。还发现这些化合物对3TC-耐药HIV菌株亦具活性(参见Taylor等(2000)Antiviral Chem.Chemother.Vol 11，No.4，pp.291-301；Stoddart等(2000)Antimicrob.AgentsChemother.Vol.44，No.3，pp.783-786)。这些化合物也可以用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染。
下列文献中已经记载了制备这些化合物的方法：PCT公开号WO92/08717和WO 95/29176以及出版物Bellau等(1993)Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.3，No.8，pp.1723-1728；Wang等(1994)Tetrahedron Lett.Vol.35，No.27，pp.4739-4742；Mansour等，(1995)J.Of Med.Chem.Vo..38，No.1，pp.1-4和Caputo等Eur.J.Org.Chem.Vol.6，pp.1455-1458(1999)。这些方法涉及多个步骤，结果导致生产成本提高，并降低了所要化合物的得率。
发明概述
本发明方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或其组合、路易斯酸以及叔胺的存在下，偶联式(B)中间体和嘧啶碱或其可药用衍生物
R1的步骤
其中
R2为氢或羟基保护基，如C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和
Q为碳，氧或硫；
使生成的式(D)中间体脱保护：
得到式(A)顺式核苷：
Figure C0281596200073
式(B)化合物可以是：
或这两种对映体的混合物。
在本发明的另一个可选实施方案中，式(D)中间体的脱保护是在脱保护剂存在下通过将所述中间体溶解在适当溶剂中完成的。
在本发明的另一个可选实施方案中，提供了制备式(A)顺式核苷的简单两步法，其中偶联步骤产生其中顺式与反式之比大于2∶1的产物。
在进一步的实施方案中，式(D)中间产物的顺式和反式比例与偶联步骤的反应温度成反比关系。
在本发明的另一个实施方案中，脱保护步骤通过选择适当的脱保护剂和溶剂能够选择性地沉淀式(A)的顺式核苷。
本发明方法的优点是无需使用昂贵的起始原料、避免繁复的保护和去保护步骤或加入和去除2’-或3’-取代基之步骤，就能够制得式(A)核苷，其类似物或衍生物。
本发明方法能够以高收率、高纯度和高立体选择性产生式(A)顺式核苷。
本发明方法的进一步优点是仅通过选择合适的起始条件，就能够很容易地控制所产生核苷的立体化学构型。
发明详述
本发明公开了一种立体选择性制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：
其中
R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和
Q为碳，氧或硫；
该方法包括在催化量的IB族或IIB族的元素或元素混合物，叔胺以及式(C)路易斯酸存在下：
其中
R4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和
R7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基(其中R4，R5和R6如上定义)；C6-20芳基亚硒酰(arylselenenyl)；C6-20芳基亚磺酰(arylsulfenyl)；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基；
在适当偶联溶剂中，使式(B)化合物和碱R1(其中R1为嘧啶碱或其可药用衍生物)偶联的步骤：
Figure C0281596200092
其中
R2为氢或羟基保护基，如C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；
生成式(D)中间体：
偶联步骤之后进行脱保护步骤，产生式(A)的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种立体选择性地制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：
Figure C0281596200102
其中
R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和
Q为碳，氧或硫；
该方法包括在催化量的周期表IB族或IIB族的元素或元素混合物、叔胺以及下式(C)路易斯酸存在下：
Figure C0281596200103
其中
R4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和
R7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基，其中R4，R5和R6如上定义；C6-20芳基亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基，在C1-10偶联溶剂中使下式(B)化合物和碱R1(其中R1为嘧啶碱或其可药用衍生物)偶联生成式(D)中间体的步骤：
Figure C0281596200111
其中
R2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘，
所述式(D)中间体为：
其中R1，R2和Q如上定义；和
脱保护式(D)中间体，生成式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物的第二步骤。
在本发明的另一个可选实施方案中，提供了制备式(A)顺式核苷的简单两步法，该方法产生其中顺式与反式之比大于2∶1的式(A)产物。本发明包括其中顺式与反式产物之比大于或等于3∶1的方法。
本文使用的术语“烷基”，除另有特别说明外，是指未取代的或任选单-或二-取代的(取代基为羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)饱和直链、支链或环状的C1-30伯、仲或叔烃。特别包括甲基，乙基，环丙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。
下文中使用的术语“酰基”是指由1-30个碳原子(特别是1-6个碳原子)的脂族羧酸通过去除-OH基团而衍生得到的官能团。同其相关的酸一样，脂族酰基可以是取代的(取代基为羟基、N3、CN、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基)或未取代的，而且不管其分子的剩余部分的结构可能是什么，官能团的性质仍基本保持不变(例如乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，己酰基，丁酰基，戊酰基，3-甲基丁酰基，琥珀酸氢酯，甲磺酸酯，戊酰基，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，3-氯苯甲酸酯，三氟乙酰基，氯乙酰基和环己酰基)。
术语“烯基”和“炔基”是指取代的(被N3、CN、卤素、羟基或C6-20芳基取代)或未取代的具有2-30个碳原子(优选2-6个碳原子)并包含至少一个不饱和基团的直链、支链或环状烃链(例如烯丙基)。
术语“烷氧基”是指取代或未取代的含1-30个碳原子(优选1-6个碳原子)的烷基，其中该烷基通过共价键与氧原子结合(例如甲氧基和乙氧基)。
术语“芳基”是指可以被羟基、硝基、N3、CN、卤素(F，Cl，Br，I)或其组合单、二、三、四或五-取代的并且含有至少一个苯型环的芳香性基团，该基团可以含有6-14个碳原子(例如苯基和萘基)，特别是含有6-10个碳原子。
术语“芳氧基”是指通过氧原子共价结合的取代(被卤素、三氟甲基或C1-5烷氧基取代)或未取代的具有6-14个碳原子的芳基基团(例如苄氧基、苯氧基)。
术语“芳烷基”是指包括经烷基链连接的包含芳基部分的取代基(例如苄基、苯乙基)，其中芳基部分与烷基链的碳原子总数为7-21。该基团的芳基或链部分任选被OH、SH、氨基、卤素或C1-6烷基单-或二-取代。
术语“硫醇”是指与连有氢的邻近硫原子共价结合的C1-6烷基、C6-15芳基、C7-21芳烷基、C2-6烯基或C2-6炔基基团。
术语“烷硫基”(例如甲硫基、乙硫基)和“芳硫基”(如苯硫基、苄硫基)，是指与邻近硫原子共价结合的C1-6烷基或C6-10芳基，它们是未取代的或者任选被以下基团单-或二-取代：羟基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
术语“酰氧基”和“烷氧基羰基”是指1-30个碳原子(特别是1-6个碳原子)的链，它们是饱和或不饱和的，并且也可以是直链或支链的(例如乙酰氧基)。所述链可以是未取代的或任选被以下基团单-或二-取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
术语“烷氧基烷基”是指连接在邻近C1-6烷基上的C1-6烷氧基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基)。它们可以是未取代的或任选被以下基团单-或二-取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
术语“杂环”是指掺杂有1个或多个(例如1-4个)选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的单环或多环(例如双环)。应当理解，这种杂环可任选被以下基团单-或二-取代：OH、SH、氨基、卤素、CF3、氧代或C1-6烷基。合适的单环型杂环的实例包括但不限于吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、咪唑、噻唑、唑、呋喃、吡喃和噻吩。合适的双环型杂环的实例包括但不限于吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、和咔唑。
术语“芳烷基”是指包含经C1-6烷基链连接的C6-10芳基部分的取代基(例如苄基、苯乙基)。这种基团的芳基或链部分是未取代的或任选被以下基团单-或二-取代：羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基。
术语“氨基”是指C1-6烷基、C6-10芳基、C2-6烯基、C2-6炔基或C7-12芳烷基基团，它们是未取代的或任选被羟基、N3、CN、SH、氨基、卤素(F，Cl，Br，I)、C6-12芳基、C1-6烷基、C2-12烷氧基烷基或硝基单-或二-取代，其中碳原子通过氮原子共价结合在邻近元素上(例如吡咯烷)。它们包括伯、仲和叔胺以及季铵盐。
本文使用的术语“保护的”，除另有说明外，是指加在氧、氮或磷原子上用以防止其进一步反应或用于其它目的之基团。各种不同的氧和氮保护基是有机合成领域的专业技术人员已知的。适宜的保护基例如见Greene等在“Protective Groups in Orgainc Synthesis”中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)，其内容在此引入用作参考。
嘧啶碱基衍生物或类似物是指在核苷中发现的嘧啶碱基，或者是模仿这种碱基的其类似物，它们的结构(原子种类和它们的排列方式)与正常碱基类似，但可具有其它性能或缺乏正常碱基的某些功能。这类碱基或类似物的衍生物包括用氮原子置换CH部分而得到那些物质(例如5-氮杂嘧啶类如5-氮杂胞嘧啶)，或者可具有被以下基团取代的环：卤素、羟基、叠氮基、氰基、氨基、取代氨基、硫羟(thiol)、C1-6烷基和C6-10芳基。
术语嘧啶的“可药用衍生物”是指能产生式(A)化合物的可药用盐、酯、或这种酯的盐的任何嘧啶碱，或者是指给药于受者后能(直接或间接)提供式(A)化合物或其抗病毒活性代谢物或残基的任何其它化合物。本领域专业技术人员应当理解，可以在碱基部分的官能团上对式(A)化合物进行修饰，以获得其可药用的衍生物。
式(B)化合物可以是：
Figure C0281596200141
或这两种对映体的混合物。该亚砜可以是单一对映体，也可以是包括但不限于外消旋混合物在内的对映体混合物。
本发明方法的偶联步骤包括加入一种或多种IB或IIB族的元素。所用元素或元素混合物可以以其氧化态存在。这种IB或IIB族的元素或元素混合物能够催化偶联步骤。选定的IB或IIB族的元素或元素混合物以约0.25摩尔％-约100摩尔％的量存在。在另一实施方案中，IB族或IIB族元素或元素混合物的浓度可以为约5％-约35％。
本发明方法包括偶联步骤，其中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物选自Cu+，Cu2+，Ag+，Au+，Au3+，Zn2+，Cd2+及其组合。
本发明方法包括其中IB或IIB族的元素或元素混合物选自Cu+，Cu2+或Zn2+的偶联步骤。
术语叔胺包括具有高碱度的叔胺。叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)，其中(Z4)，(Z5)，(Z6)独立地选自任选被C1-3烷基、C6-10芳基、卤素取代的C1-6烷基。叔胺的实例包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺。
叔胺的量可以在大约1eq至大约4eq之间变化。所用叔胺的量可以在约1eq和2eq之间变化。
本发明方法的偶联步骤在适当偶联溶剂中进行。适当的偶联溶剂包括C1-10氯化有机溶剂。适宜的偶联溶剂同样也包括C1-8氯代烷烃，C1-8氯代烯烃，C6-10氯代芳烃，C1-8烷基腈类及其混合物。偶联溶剂可以选自氯甲烷类，氯乙烷类，甲腈类或它们的混合物。感兴趣的偶联溶剂包括二氯甲烷，氯仿，乙腈，二氯乙烷，氯苯及其组合。
偶联溶剂的用量可以在约5mL/g亚砜-50mL/g亚砜之间变化。在本发明的另一个可选实施方案中，偶联溶剂的用量为10mL/g亚砜-30mL/g亚砜。
本发明方法的偶联步骤受反应温度影响。式(D)产物的顺式和反式之比与反应温度成反比关系。偶联步骤在约40℃和约-40℃之间进行。在另一可选实施方案中，偶联步骤的反应温度介于约30℃至约-50℃之间。
本发明方法的第二步骤为脱保护步骤。脱保护结晶步骤在适当溶剂中进行。特别感兴趣的是有利于式(A)产物结晶的溶剂。合适的溶剂包括水、甲醇、乙醇，甲苯，叔丁基甲基醚或其组合。
脱保护步骤中也可以存在适当量的脱保护剂。特别感兴趣的是有助于分离式(A)顺式产物的脱保护剂。适宜的脱保护剂根据式(D)中间体上保护基的性质选择，见Greene等在“Protective Groups inOrganic Synthesis”中所述(John Wiley and Sons，第二版，1991)。脱保护剂可以是碱。脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化锂和氨甲醇液。
在本发明的另一个实施方案中，脱保护剂以催化量存在。在另一实施方案中，脱保护剂以约0.1摩尔％-约50摩尔％的浓度存在。另一可选择实施方案包括浓度约5-约20摩尔％的脱保护剂。
适宜的是，碱R1选自：
Figure C0281596200161
其中：
X为氧，NH或硫。
Y为氧，NH或硫。
R8和R9独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基芳基，C2-7羰基氨基烷基，或氨基酸。
R8可以是任选被以下基团取代的饱和或不饱和的C3-8碳环：COOH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9选自H，C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基。
R8R9也可以连接在氮原子上并与所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的C3-8杂环，这种杂环任选被以下基团取代：C(O)OH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
R10，R11，R12和R13各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C2-7烷氧基羰基，羟甲基，三氟甲基，C6-10芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6酰氧基，硫代羧基，硫代氨基甲酰基，氨基甲酸酯基，脲基，脒基，或C6-10芳氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为：
其中R8和R9独立选自氢，羟基，氨基，C1-10烷基或C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-16羰基芳基，C1-10羰氧基烷基，C6-16羰氧基芳基，C2-12羰基氨基烷基，或氨基酸；R10和R11各自独立选自氢，卤素，羟基，羟甲基，三氟甲基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，或C6-10芳氧基；和
X和Y独立地选自O或S。
在另一个可选实施方案中，R1为选自以下的嘧啶碱：N4-烷基嘧啶，N4-酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基或吡唑并嘧啶基。
如有必要或期望的话，可以将R1上的氧和氮官能团加以保护。适宜的保护基是本领域技术人员已知的，并且包括三甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，和叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基，C1-12烷基，C1-12酰基如乙酰基和丙酰基，苯甲酰基，甲磺酰基，以及对-甲苯磺酰基。
在本发明的另一实施方案中，R1选自胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，5-氟嘧啶或这些碱的被保护类似物。
本发明的另一个实施方案包括立体选择性制备主要为顺式结构的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：
其中
R1为选自以下的嘧啶碱基或其可药用衍生物：N4-烷基嘧啶，N4-酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基或吡唑并嘧啶基；和
Q为氧，
该方法包括在催化量的IB或IIB族的元素或元素混合物，叔胺和式(C)路易斯酸存在下：
Figure C0281596200191
其中
R4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；以及
R7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基(其中R4，R5和R6如上定义)；C6-20芳基亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰(arylsulfenyl)；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基；
在适当偶联溶剂中偶联式(B)化合物与如上定义的碱R1的步骤：
Figure C0281596200192
其中
R2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；
生成式(D)的中间体：
其中Q，R1和R2如上定义。偶联步骤之后进行脱保护步骤，其中在适当量的脱保护剂存在下将所述式(D)中间体溶在适当溶剂中，产生式(A)的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。
本发明包括立体选择性地制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法的实施方案：
Figure C0281596200201
其中
R1为选自胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟嘧啶的嘧啶碱基或其可药用衍生物；和
Q为氧，
该方法包括在催化量的Cu或Zn或其混合物，叔胺和选自三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、溴三甲基硅烷或碘三甲基硅烷的路易斯酸存在下，在适当偶联溶剂中偶联式(B)化合物与如上定义的碱R1的步骤：
其中
R2为：
Figure C0281596200203
其中W为卤素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧基或硝基；或
Figure C0281596200211
其中E为C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或
Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘取代的C1-20烷基；任选被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；任选被氟、溴、氯或碘取代的C6-10芳基；
生成式(D)中间体：
其中Q，R1和R2如上定义。偶联步骤之后进行脱保护步骤，其中在适当量的脱保护剂存在下将所述式(D)中间体溶在适当溶剂中，产生式(A)的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。
本发明方法包括流程1中示出的反应方案：
                       方案1
Figure C0281596200213
流程1中描述的各步骤简述如下：
步骤1：式(B)亚砜可以使用包括下列文献公开方法在内的若干种方法制得：PCT公开号WO 92/08717和WO 95/29176，J.Med.Chem.38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett.35(27)4739-4742(1994)，Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723-1728(1993)和Eur.J.Org.Chem.6：1455-1458(1999)。所述亚砜可以是单一对映体或为对映体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。
将式(B)亚砜与碱R1进行偶联。碱R1可以预先加以保护，例如可以使用甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘧啶碱或其可药用衍生物。偶联反应在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或IIB族的元素存在下，在适当偶联溶剂中进行，生成式(D)的顺式/反式嘧啶核苷。在获得的式(D)中间体中，较之反式异构体，顺式异构体占优势，其比例等于或大于2∶1。顺式与反式异构体之比和反应温度呈反比关系。偶联反应可以在室温或低于室温的温度下进行。偶联步骤的温度可以介于约0℃至约-50℃之间。
如果使用甲硅烷基化的碱，合适的甲硅烷基化剂可以包括叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，TMSI，N，O，双(TMS)丙酮化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。其它的保护剂公开在Greene等人所述：“Protective Groups in OrganicSynthesi”，John Wiley and Sons，第二版，1991中。
步骤1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺以及它们的混合物。
步骤1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括处于氧化态的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。
适宜的偶联溶剂为具有1-10个碳的有机溶剂。合适的偶联溶剂包括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。
适宜的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，溴三甲基硅烷，碘三甲基硅烷及其混合物。路易斯酸的用量可为约2eq至约5eq。
步骤2：在足量脱保护剂存在下，将式(D)的顺式/反式嘧啶1，3-氧硫杂环戊烷核苷溶于合适的脱保护溶剂中，产生式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物。脱保护步骤在低于合适的脱保护溶剂的沸点的温度下进行。脱保护步骤的反应温度可以介于-30℃至60℃之间。反应可以在约0℃-约35℃下进行。
脱保护用的合适溶剂应有利于式(A)产物结晶。适宜的溶剂包括水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或它们的混合物。
适宜的脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化锂和氨甲醇溶液。特别有利的是那些有助于式(A)产物分离的脱保护剂。
                          流程1a
Figure C0281596200231
流程1a所示的各种步骤可简述如下：
步骤1：式(Bx)的1，3-氧硫杂环戊烷的亚砜可以使用包括下列文献公开方法在内的若干种方法制得：PCT公开号WO 92/08717和WO95/29176，J.Med.Chem.38(1)1-4(1995)，Tetrahedron Lett.35(27)4739-4742(1994)，Bioorg.Med.Chem.Lett.3(8)1723-1728(1993)，式(Bx)亚砜的不对称合成由Caputo等人在Eur.J.Org.Chem.6：1455-1458(1999)中公开。
将式(Bx)的1，3-氧硫杂环戊烷亚砜与碱R1进行偶联。碱R1可以是预先加以保护的，例如甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘧啶碱或其可药用衍生物。偶联反应在叔胺、式(C)路易斯酸和催化量的IB或IIB族的元素存在下，在适当偶联溶剂中进行，生成式(Dx)的顺/反式嘧啶1，3-氧硫杂环戊烷核苷。在生成的式(Dx)中间体中，较之反式异构体，顺式异构体占优势，其比例等于或大于2∶1。顺式与反式异构体之比和反应温度呈反比关系。该反应可以在室温或低于室温的温度下进行。
可用于保护R1的甲硅烷基化剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，TMSI，N，O，双(TMS)丙酮化合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
步骤1中使用的叔胺包括三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基异丙胺和二异丙基乙胺以及它们的混合物。
步骤1中使用的IB或IIB族的元素或元素混合物包括处于氧化态的Cu、Ag、Au、Zn、或Cd。
适宜的偶联溶剂为有机溶剂。合适的偶联溶剂包括CH2Cl2，CH3CN及其混合物。
该步骤可以使用的路易斯酸包括三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，溴三甲基硅烷，碘三甲基硅烷及其混合物。路易斯酸的用量可为约2eq至约5eq。
步骤2：在足量的脱保护剂存在下，将式(Dx)的顺式/反式嘧啶核苷溶于合适的脱保护溶剂中，产生式(Ax)的顺式核苷或核苷类似物或衍生物。
合适的脱保护溶剂应有利于式(A)产物的结晶。适宜的溶剂包括水、甲醇、乙醇、甲苯、叔丁基甲基醚或其组合。适宜的溶剂组合包括甲醇与水，甲醇与甲苯，甲醇与叔丁基甲基醚的混合物。
适宜的脱保护剂包括氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化锂和氨甲醇溶液。特别有利的是那些有助于分离式(A)产物的脱保护剂。
脱保护步骤在低于适宜脱保护溶剂之沸点的温度下进行。
下列实施例以能实施的方式举例说明本发明，但它们不得被认作是对本发明方法的全部范围的限制。
1)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷
Figure C0281596200251
将化合物(1)溶于甲苯中，加热该溶液至90-100℃。加入催化剂，接着加入巯基乙醇(分批)。使用5摩尔％的催化剂。反应以15g规模在(1)的浓度为0.3M下进行。回流反应混合物，同时利用迪安-斯达克榻分水器除水。该步骤的结果见表1所示。
表1
  催化剂   反应20分钟后   反应40分钟后
  BF3OEt2   转化率％  (2)的收率％   转化率％  (2)的收率％
  100  79   100  71
  pTsOH   100  82   100  80
根据1H-和13C-NMR鉴定化合物(2)。
Rf：0.39(己烷：乙酸乙酯)
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)
8.03(m，2H，芳香质子)
7.53(m，1H，芳香质子)
7.39(m，2H，芳香质子)
5.41(dd，1H，C2-H)
4.43(m，2H，C2-CH2OCC6H5)
4.21(m，1H，C5-H)
3.96(m，1H，C5-H)
2.98(m，2H，C4-H)
13C-NMRδ(ppm，CDCl3)
166.82，133.74，130.35，128.97，83.58，71.87，66.62和32.74.
2)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物
将30％的冷的过氧化氢(46ml，0.44mol)加到(2)(82g，0.366mol)/甲苯(8ml)中。逐滴加入10M的硫酸(4.5ml，0.044mol，10mol％)(加料时间大约1min)。于25-30℃下剧烈搅拌反应混合物2小时，接着在30℃下再搅拌1小时。顺序加入水(100ml)、碳酸氢钠(3.7g，0.044mol)、焦亚硫酸钠(8g)。分出有机层，水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并后的有机萃取物用亚硫酸钠干燥，浓缩至干，然后用己烷研制，产生固体。得83g(94％)目标化合物(3)。
m.p.：70-72℃
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)
8.05(m，2H，芳香质子，顺式-异构体)
7.95(m，2H，芳香质子，反式-异构体)
7.56(m，芳香质子)
7.23(m，芳香质子)
4.77(m，4H，C2-H，C5-H，和C2-CH2OOCC6H5)
4.43(m，1H，C5-H，反式-异构体)
4.09(m，1H，C5-H，顺式-异构体)
3.11(m，2H，C4-H，反式-异构体)
2.75(m，2H，C4-H，顺式-异构体)
13C-NMR：δ(ppm，CDCl3)
顺式-异构体：
166.64，134.02，130.42，129.88，129.06，96.16，68.83，59.47和54.30
反式-异构体：
166.36，134.12，130.29，129.68，129.15，108.07，70.09，61.83和53.47.
3)(+/-)-顺式，反式-2-苯甲酰氧基甲基-4-(N-乙酰基胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
将化合物(3)溶于CH2Cl2(20mL/g)，冷却到-15℃。在维持内部温度低于-5℃下顺序加入胺(1-2eq)和TMSI(2-5eq)，在-5℃至-10℃下搅拌至化合物(3)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。温热反应混合物，保持在5-10℃之间，直至TCL显示反应完成。将反应混合物倾入5％NH4OH中，搅拌10分钟，至检测不出固体沉淀存在为止。分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。用水、2％HCl、稀Na2S2O3洗涤有机层。蒸发洗涤后的有机层，得到产物化合物(4)。该步骤的结果见表2所示。
用1H和13C-NMR表征这些化合物。
顺式-异构体：
1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)
9.61(b，1H，C4’-NHCOCH3)
8.29(d，1H，C6’-H)
8.06(m，2H，芳香质子)
7.65(m，1H，芳香质子)
7.51(m，2H，芳香质子)
7.25(d，1H，C5’-H)
6.61(d，1H，C4-H)
5.50(t，1H，C2-H)
4.80(m，2H，C2-CH2OOCC6H5)
4.48(d，1H，C5-H)
4.05(dd，1H，C5-H)
2.25(s，3H，CH3)
13C-NMR：δ(ppm，CDCl3)
170.93，166.28，162.80，155.76，146.06，133.91，129.90，128.84，97.45，85.88，78.25，64.60，63.53和24.71.
反式-异构体：
1H-NMR：δ(ppm，DMSO d6)
10.88(s，1H，C4’-NHCOCH3)
8.13(d，1H，C6’-H)
7.96(m，2H，芳香质子)
7.68(m，1H，芳香质子)
7.52(m，2H，芳香质子)
7.20(d，1H，C5’-H)
6.35(d，1H，C4-H)
5.96(dd，1H，C2-H)
4.58(dd，1H，C2-CH2OOCC6H5)
4.44(d，1H，C5-H)
4.29(m，2H，C5-H和CH2OOCC6H5)
2.07(s，3H，CH3)
13C-NMR：δ(ppm，DMSO d6)
171.53，165.84，162.76，155.21，146.59，134.00，129.64，129.23，96.54，83.78，74.24，64.58，64.01和24.35.
表2
  嘧啶   碱   催化剂(摩尔当量)   条件   收率(顺式+反式)   顺式/反式   顺式收率％
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CH2Cl2，-15℃RT，O/N   80％   2.0∶1   53
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuCl2(20％)   CH2Cl2，15℃，3h RT，O/N   91％   3.9∶1   72
  N-Ac-Cy1.1eq   TEA1.2eq   CuCl2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   75％   3.8∶1   59
  N-Ac-Cy1.1eq   DMCA1.2eq   CuCl2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   80％   3.4∶1   62
  N-Ac-Cy1.1eq   DECA1.2eq   CuCl2(20％)   CH2Cl2，-15℃RT，O/N   71％   3.9∶1   57
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuCl2(2％)   CH2Cl2，-15℃，3h RT，O/N   80％   2.4∶1   56
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuBr2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   80％   3.7∶1   63
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   Cu(acac)2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   85％   3.7∶1   67
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuCl(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   80％   3.6∶1   63
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuI(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   74％   3.5∶1   58
  N-Ac-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuSCN(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   70％   3.1∶1   53
  N-AC-Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   znBr2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   53％   3.1∶1   40
  Cy1.1eq   DIPEA1.2eq   CuCl2(20％)   CH2Cl2，-15℃，5h RT，O/N   72％   2.4∶1   51
Cy＝胞嘧啶
DIPEA＝二异丙基乙胺
TEA＝三乙胺
DECA＝二乙基环己基胺
DMCA＝二甲基环己基胺
Cu(acac)2＝乙酰丙酮铜(II)
4)2-羟基甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
在室温下搅拌由底物、甲醇钠(10摩尔％)、和合适溶剂组成的悬浮液2小时，然后过滤。干燥滤饼，称重然后测定C/T比(根据1H NMR)和收率。该步骤的结果见表3所示。
表3
顺式/反式混合物重量(g) 顺式/反式比 溶剂 强碱 条件   ％反式(NMR)   顺式回收率(％)
4   3.4∶1 MeOH. MeONa   在RT下混合并搅拌 0 89
10   3.4∶1 MeOH MeONa   在RT下混合并搅拌 0 88.5
4   3.4∶1   MeOH/tBME(7∶3) MeONa   在RT下混合并搅拌 0 90
25   3.4∶1   MeOH/tBME(7∶3) MeONa   在RT下混合并搅拌 痕量 91
1   3.4∶1   MeOH/EtOH(1∶1) MeONa RT 0 98
4   3.4∶1   MeOH/EtOH(1∶1) MeONa   在RT下混合并搅拌 痕量   92.5
25 3.4∶1   MeOH/EtOH(1∶1)，150mL MeONa 在RT下混合并搅拌 痕量 93
1   3.4∶1   MeOH/甲苯(6∶4) MeONa RT 痕量   92.5
4   3.4∶1   MeOH∶甲苯(6∶4) MeONa   在RT下混合并搅拌 痕量   90
25   3.4∶1   MeOH/甲苯(6∶4)L MeONa   在RT下混合并搅拌 痕量   91
1   3.4∶1   MeOH/H2O(95∶5) NaOH RT 20 90
1   3.4∶1   MeOH/H2O(95∶5) NaOH 50℃ 20 90
5)采用(-)或(+)2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-S-氧化物合成2-苯甲酰氧基甲基-4-(N-乙酰基胞嘧啶-1’-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
Figure C0281596200321
将对映体纯的化合物(3a)溶于CH2Cl2(10mL/g)，冷却到反应温度。在保持内部温度低于-5℃下顺序加入胺和TMSI，在-5℃至-40℃下搅拌至化合物(3a)消失。加入CuCl(20％)和嘧啶(1.1eq)。温热反应混合物，保持在-40至30℃之间，直至TLC显示反应完成。冷却反应到0℃-5℃。向悬浮液中加入硅藻土(Celite)(12g，100％w/w)，搅拌。缓慢加入浓氢氧化铵，维持悬浮液温度介于0℃-10℃之间。在0℃-5℃下搅拌。过滤悬浮液，将滤饼再悬浮于二氯甲烷中。搅拌，然后过滤。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用2％氢氧化铵溶液、水、2％盐酸溶液、2％焦亚硫酸钠溶液及饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗制碱基偶联物质，为米色固体。将此固体溶于EtOAc，使之结晶。在0-5℃下搅拌悬浮液，然后过滤。真空干燥所得固体，得到碱基偶联产物纯品，为浅米色固体。该步骤的结果见表4和表5所示。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ：2.27(s，3H，CH3顺式)，2.29(s，3H，CH3反式)，4.06(dd，J＝4.5Hz & J＝10.8Hz，1H，C5顺式)，4.30(dd，J＝3.4Hz & J＝12.4Hz，1H，C5反式)，4.49(dd，J＝3.1Hz & J＝10.8Hz，1H，C5顺式)4.72(dd，J＝8.3Hz & J＝12.4Hz，1H，C5反式)，4.77，(AB，J＝4.5Hz，2H，CH2OBz顺式)，4.84(AB，J＝2.3Hz，2H，CH2OBz反式)，5.50(dd，J＝3.1Hz & J＝4.5Hz，1H，C4顺式)，5.92(dd，J＝3.4Hz &J＝8.3Hz，1H，C4反式)，6.61(dd，J＝2.3Hz反式 & J＝4.5Hz顺式，1H，C2)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H，C5′)，7.5-8.1(m，10H，顺式和反式芳烃质子)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H，C6′)，9.50(s 1H，NH).
13C NMR(300MHz)(CDCl3)δ：25.9(顺式和反式)，64.3(顺式)，65.1(反式)，65.3(顺式和反式)，76.1(反式)，78.7(顺式)，84.7(反式)，86.2(顺式)，97.9(顺式)，98.1(反式)，128.6(顺式和反式)，128.7(顺式和反式)，129.2(顺式和反式)，129.4(顺式和反式)，129.8(顺式和反式)，133.5(反式)，133.7(顺式)，145.3(反式)，145.6(顺式)，155.2(反式)，155.3(顺式)，162.5(顺式和反式)，162.6(反式)，165.7(顺式)，171.0(顺式)，171.1(反式).
表4
表5
TEA＝三乙胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMCA＝二甲基环己胺
(i-pro)NMe2＝异丙基二甲胺

Claims (16)

1.一种立体选择性地制备主要为顺式构型的式(A)核苷或核苷类似物和衍生物的方法：
Figure C028159620002C1
其中
R1为嘧啶碱基或其可药用衍生物；和
Q为碳，氧或硫；
该方法包括在催化量的周期表IB族或IIB族的元素或元素混合物、叔胺以及下式(C)路易斯酸存在下：
Figure C028159620002C2
其中
R4，R5和R6独立地选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和
R7选自氟；溴；氯；碘；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20磺酸酯；任选被氟、溴、氯或碘取代的C1-20烷基酯；三碘化物；通式(R4)(R5)(R6)Si的甲硅烷基，其中R4，R5和R6如上定义；C6-20芳基亚硒酰；C6-20芳基亚磺酰；C6-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基，
在C1-10偶联溶剂中使下式(B)化合物和碱R1偶联生成式(D)中间体的步骤，其中R1为嘧啶碱或其可药用衍生物，
其中
R2为C7-10芳烷基，C1-16酰基或Si(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基；任选被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基；任选被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘，
所述式(D)中间体为：
Figure C028159620003C1
其中R1，R2和Q如上定义；和
脱保护式(D)中间体，生成式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物的第二步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中R1选自：
其中：
X为氧，NH或硫；
Y为氧，NH或硫；
R8和R9独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基或C2-6烯基，C2-6炔基，C1-10酰基，C6-10芳基，C6-11羰基芳基，C1-7羰氧基烷基，C6-11羰氧基芳基，C2-7羰基氨基烷基，或氨基酸；
R8可以是任选被以下基团取代的饱和或不饱和的C3-8碳环：COOH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；且R9选自H，C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基；
R8和R9也可以连接在氮原子上并与所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的C3-8杂环，该杂环任选被以下基团取代：C(O)OH，C(O)NH2，OH，SH，NH2，NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，卤素，其中R14为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的C(O)R14，和C(O)OR15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
R10，R11，R12和R13各自独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C2-7烷氧基羰基，羟甲基，三氟甲基，C6-10芳硫基，C1-6烷基，未取代的或被卤素或叠氮基取代的C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6酰氧基，硫代羧基，硫代氨基甲酰基，氨基甲酸酯，脲基，脒基，或C6-10芳氧基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素混合物为Cu，Ag，Au，Zn或Cd。
4.根据权利要求1的方法，其中所述叔胺具有式N(Z4)(Z5)(Z6)，其中(Z4)，(Z5)，(Z6)独立地选自任选被C1-3烷基、C6-10芳基或卤素取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述偶联溶剂为C1-8氯代烷烃，C1-8氯代烯烃，C6-10氯代芳烃，C1-8烷基腈类或其混合物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述偶联溶剂选自氯甲烷类，氯乙烷类，甲腈类及其混合物。
7.根据权利要求4的方法，其中所述叔胺为三乙胺，二乙基环己胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，二甲基异丙胺，二甲基丁胺，二甲基环己胺，三丁胺，二乙基甲胺，二甲基异丙胺，二异丙基乙胺或它们的混合物。
8.根据权利要求3的方法，其中所述IB或IIB族的元素或元素混合物为Cu，Zn或其混合物。
9.根据权利要求1的方法，其中Q为氧。
10.根据权利要求1的方法，其中的偶联步骤是在等于或低于30℃的温度下进行的。
11.根据权利要求1的方法，其中的脱保护步骤是在脱保护剂和有利于式(A)顺式核苷或核苷类似物或衍生物结晶的脱保护溶剂存在下进行。
12.根据权利要求11的方法，其中的脱保护剂为碱。
13.根据权利要求12的方法，其中的脱保护剂是氢氧化钠，甲醇钠，氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化锂，氨甲醇溶液或它们的混合物。
14.根据权利要求11的方法，其中的脱保护溶剂为水，甲醇，乙醇，甲苯，叔丁基甲基醚或它们的混合物。
15.根据权利要求1的方法，其中R1选自N4-烷基嘧啶，N4-酰基嘧啶，4-卤代嘧啶，N4-炔基嘧啶，4-氨基和N4-酰基嘧啶，4-羟基烷基嘧啶，4-烷硫基嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，2-巯基嘧啶，4-巯基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基或它们的可药用衍生物。
16.根据权利要求2的方法，其中R2为：
Figure C028159620005C1
其中W为卤素，C1-16烷基，C2-16烷氧基烷基，C6-10芳基，C1-16烷氧基或硝基；或
其中E为C6-10芳基，C1-16烷氧基，C2-16烷氧基烷基或C1-16烷基；或
                    Si(Z1)(Z2)(Z3)，
其中Z1，Z2和Z3独立选自氢；任选被氟、溴、氯、碘取代的C1-20烷基；任选被氟、溴、氯或碘取代的C7-10芳烷基；以及任选被氟、溴、氯或碘取代的C6-10芳基。
CNB028159624A 2001-06-15 2002-06-14 制备核苷类似物的立体选择性方法 Expired - Fee Related CN1297553C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29807901P 2001-06-15 2001-06-15
US60/298,079 2001-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1543463A CN1543463A (zh) 2004-11-03
CN1297553C true CN1297553C (zh) 2007-01-31

Family

ID=23148927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028159624A Expired - Fee Related CN1297553C (zh) 2001-06-15 2002-06-14 制备核苷类似物的立体选择性方法

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7109334B2 (zh)
EP (2) EP1406896B8 (zh)
JP (1) JP4542776B2 (zh)
KR (1) KR100832617B1 (zh)
CN (1) CN1297553C (zh)
AP (1) AP1559A (zh)
AT (2) ATE370945T1 (zh)
AU (2) AU2002344862C1 (zh)
BR (2) BRPI0210444B1 (zh)
CA (1) CA2449338C (zh)
CO (1) CO5550497A2 (zh)
CY (1) CY1107805T1 (zh)
DE (2) DE60208202T2 (zh)
DK (2) DK1406896T3 (zh)
EA (1) EA006372B1 (zh)
ES (2) ES2254695T3 (zh)
HK (1) HK1070652A1 (zh)
HR (1) HRP20031021B1 (zh)
IL (2) IL159139A0 (zh)
MX (1) MXPA03011627A (zh)
NO (1) NO326135B1 (zh)
NZ (1) NZ529906A (zh)
OA (1) OA12628A (zh)
PL (2) PL215267B1 (zh)
PT (1) PT1632490E (zh)
RS (1) RS50868B (zh)
SI (2) SI1632490T1 (zh)
WO (1) WO2002102796A1 (zh)
ZA (1) ZA200309307B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501514B1 (en) 2003-10-15 2009-03-10 Shire Biochem, Inc. Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides
JP4653966B2 (ja) * 2004-04-19 2011-03-16 ダイセル化学工業株式会社 ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法
NZ584193A (en) * 2007-09-28 2011-07-29 Avexa Ltd A process for chiral resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes
US20130165350A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Affymetrix, Inc. Surface linkers for array synthesis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840001591A (ko) 1981-09-29 1984-05-07 구라바야시 이꾸시로 당케탈류의 제조방법
DK0560794T3 (da) * 1990-11-13 1996-12-23 Iaf Biochem Int Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber
US5532349A (en) 1993-07-20 1996-07-02 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties

Also Published As

Publication number Publication date
DK1406896T3 (da) 2006-05-08
EA200400042A1 (ru) 2004-06-24
PL366907A1 (en) 2005-02-07
HK1070652A1 (en) 2005-06-24
BRPI0210444B1 (pt) 2017-06-20
SI1406896T1 (sl) 2006-04-30
IL159139A (en) 2010-04-15
MXPA03011627A (es) 2005-03-07
ES2293445T3 (es) 2008-03-16
EP1406896A1 (en) 2004-04-14
HRP20031021B1 (en) 2007-09-30
DE60208202T2 (de) 2006-08-17
CA2449338C (en) 2012-02-07
EP1406896B1 (en) 2005-12-21
KR20040017233A (ko) 2004-02-26
YU97503A (sh) 2006-05-25
US20060183899A1 (en) 2006-08-17
CN1543463A (zh) 2004-11-03
PT1632490E (pt) 2007-11-07
KR100832617B1 (ko) 2008-05-27
US7230100B2 (en) 2007-06-12
AP1559A (en) 2006-01-24
JP4542776B2 (ja) 2010-09-15
HRP20031021A2 (en) 2004-06-30
AU2002344862B2 (en) 2008-05-01
EP1406896B8 (en) 2006-11-15
ZA200309307B (en) 2005-02-23
US20030135048A1 (en) 2003-07-17
WO2002102796A1 (en) 2002-12-27
ATE370945T1 (de) 2007-09-15
EP1632490B1 (en) 2007-08-22
WO2002102796A8 (en) 2003-09-18
CA2449338A1 (en) 2002-12-27
ES2254695T3 (es) 2006-06-16
NO326135B1 (no) 2008-10-06
AU2002344862C1 (en) 2009-02-19
AU2008203443A1 (en) 2008-08-21
NO20035556D0 (no) 2003-12-12
EA006372B1 (ru) 2005-12-29
NZ529906A (en) 2006-03-31
OA12628A (en) 2006-06-13
IL159139A0 (en) 2004-06-01
AU2008203443B2 (en) 2011-06-16
DE60222031D1 (de) 2007-10-04
PL215267B1 (pl) 2013-11-29
EP1632490A1 (en) 2006-03-08
BR0210444A (pt) 2004-08-17
CY1107805T1 (el) 2013-06-19
DE60208202D1 (de) 2006-01-26
SI1632490T1 (sl) 2008-02-29
PL401835A1 (pl) 2013-02-18
JP2004535428A (ja) 2004-11-25
RS50868B (sr) 2010-08-31
US7109334B2 (en) 2006-09-19
DE60222031T2 (de) 2008-05-21
CO5550497A2 (es) 2005-08-31
ATE313542T1 (de) 2006-01-15
PL218777B1 (pl) 2015-01-30
DK1632490T3 (da) 2008-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035675C (zh) 制备n4－酰基－5′－脱氧－5－氟胞苷衍生物的新方法
CN1134420C (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1154493C (zh) 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN1196704C (zh) 制备核苷代谢抑制剂的方法及中间体化合物
CN1285842A (zh) 化合物
CN1968927A (zh) 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法
CN1133642C (zh) 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
CN1264382A (zh) 新的化合物
CN1560035A (zh) 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN1051760C (zh) (e)-烷氧基亚氨基或羟基亚氨基乙酰胺化合物的制备方法
CN1918168A (zh) 制备3－o－保护吗啡酮和3－o－保护吗啡酮二烯醇羧酸酯的方法
CN1066448C (zh) 酰胺衍生物
CN1297553C (zh) 制备核苷类似物的立体选择性方法
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1192209A (zh) N－取代的和n,n'－二取代的不对称环状脲类化合物的制备方法
CN1142929C (zh) 制备2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的方法以及3-氨基噻吩衍生物
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1025334C (zh) 新的谷氨酸衍生物的制备方法
CN1910193A (zh) 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法
CN1054982A (zh) 取代的嘌呤，其制备方法以及作为抗病毒药的用途
CN1128147C (zh) 作为5－ht1a受体配体的3－氧代－2(h)－1,2,4－三嗪衍生物
CN1146554C (zh) 非甾体抗雌激素的对映体选择性合成
CN1428340A (zh) 3，7，8－三取代－5－羟基苯并－γ－吡喃酮类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1070652

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SERGE CANADIAN CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: SHIRE BIOCHEM INC.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Quebec

Patentee after: Shire Biochem Inc.

Address before: Quebec

Patentee before: Serre Biological Chemistry Company

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070131

Termination date: 20180614