NO326135B1 - Stereoselektiv metode for fremstilling av nukleosider - Google Patents
Stereoselektiv metode for fremstilling av nukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO326135B1 NO326135B1 NO20035556A NO20035556A NO326135B1 NO 326135 B1 NO326135 B1 NO 326135B1 NO 20035556 A NO20035556 A NO 20035556A NO 20035556 A NO20035556 A NO 20035556A NO 326135 B1 NO326135 B1 NO 326135B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- optionally substituted
- group
- bromine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims description 25
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 42
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 39
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- -1 C1-ioacyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical compound CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005696 4-halopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical group I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical class [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 claims description 2
- ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=NC=CC=N1 ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXIQHYCHEPUAGK-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane;trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)Br.C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F UXIQHYCHEPUAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- NZAMMJKYTYHSHN-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[(2-methyl-1,3-oxathiolan-5-yl)methyl]azanium Chemical compound CC1OC(C[N+](C)(C)C)CS1 NZAMMJKYTYHSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1=O LSOHGQXOSJAKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=CN=C1 KSPDSMOWMQFPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJVEZISMNEQRE-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate;[dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C.CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LJJVEZISMNEQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-ylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1OCCS1 PCXPPEVXIKTQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for å fremstille cis-nukleosider eller nukleosid-analoger og derivater med formel (A):
hvor RI er en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og Q er oksygen, karbon eller svovel.
Klasser av forbindelser med formel (A), spesielt de 2-substituerte 4-substituert 1,3-oksatiolaner er funnet å ha sterk antivirusaktivitet. Spesielt er disse forbindelser funnet å virke som kraftige inhibitorer av HIV-1 replikasjon i T-lymfocytter over et forlenget tidsrom med mindre cytotoksiske bivirkninger enn forbindelser som er kjent på området (se Belleau et al (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. bd. 3, No. 8, ss. 1723-1728). Disse forbindelser er også funnet å være aktive mot 3TC-resistente HIV-stammer (se Taylor et al (2000) Antiviral Chem. Chemother. bd 11, nr. 4, ss. 291-301; Stoddart et al
(2000) Antimicrob. Midler Chemother. bd. 44, nr. 3, ss. 783-786). Disse forbindelser er også anvendelige ved forebygging og behandling av hepatitt B virusinfeksjoner.
Fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser er beskrevet i PCT publikasjoner WO 92/08717 og WO 95/29176 så vel som i publikasjoner ac Belleau et al
(1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. bd. 3, nr. 8, ss. 1723-1728; Wang et al (1994) Tetrahedron Lett. bd. 35, nr. 27, ss. 4739 -4742; Mansour et al, (1995) J. of Med. Chem. bd. 38, nr. 1, ss. 1-4 og Caputo et al i Eur. J. Org. Chem. bd. 6, ss. 1455-1458 (1999). Disse fremgangsmåter inneholder flere trinn som øker produksjonskostnadene og reduserer utbyttet av de ønskede forbindelser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Formålet ved fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse ligger i trinnet for kobling av mellomproduktet med formel (B):
hvor
R2 er C7-10 aralalkyl, CM6 acyl eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z<1>, Z<2> og Z<3 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, Q.6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1-20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og
Q er karbon, oksygen eller svovel; med
RI, en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav i nærvær av en katalytisk mengde av et element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller 11B, en Lewis-syre og et tertiært amin. Det resulterende mellomprodukt med formel (D)
blir avbeskyttet for å oppnå cw-nukleosidet med formel (A):
Forbindelsen med formel (B) kan være enten: eller (B2)
eller en blanding av de to
enantiomerer.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen, blir avbeskyttelsen av mellomprodukt med formel (D) oppnådd ved oppløsning av nevnte mellomprodukt i et egnet løsemiddel i nærvær av et avbeskyttelsesmiddel.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen, resulterer en enkel totrinns fremstillingsmetode for cw-nukleosider med formel (A) hvor koblingstrinnet i et produkt hvor forholdet av cis til trans er større enn 2 til 1 tilveiebringes.
I en ytterligere utførelsesform, er cis til trans-forholdet til mellomproduktet produkt med formel (D) omvendt proporsjonalt med reaksjonstemperaturen i koblingstrinnet.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen, resulterer avbeskyttelsestrinnet i selektiv utfelling av cis-nukleosidet med formel (A) ved valget av et passende avbeskyttelsesmiddel og løsemiddel.
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelene ved å muliggjøre fremstilling av et nukleosid med formel (A), analoger eller derivater derav uten anvendelse av dyre utgangsmaterialer, tungvinte beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn eller addisjon og fjerning av 2'- eller 3'-substituenter.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir cis-nukleosider med formel (A) i høye utbytter, med høy renhet og høy stereoselektivitet.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse har den videre fordel at den gir nukleosider hvis stereokjemiske konfigurasjon kan lett kontrolleres enkelt ved seleksjonen av de passende startbetingelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver en stereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av overveiende cis-nukleosider eller -nukleosidanaloger og derivater med formel (A):
hvor
RI er en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav; og Q er karbon, oksygen eller svovel;
bestående av koblingstrinn av en forbindelse med formel (B):
hvor
R2 er C7-10 aralalkyl, CM6acyl eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z<1>, Z<2> og Z<3 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C|_6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller Ci-20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod;
med en base RI, hvor RI er en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i et egnet koblingsløsningsmiddel i nærvær av en katalytisk mengde av et element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller 11B ; et tertiært amin og en Lewis-syre med formel (C):
hvor
R4, R5 og R6 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7.
20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, Ci-20 alkyl eller C1.20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1-20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og
R7 er valgt fra gruppen bestående av fluor; brom; klor; jod; C1.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; C1.20 alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; trijodid; en silylgruppe med den generelle formel (R4)(R5)(R6)Si (hvor R4, R5 og R6 er som definert ovenfor); C6-20 arylselenenyl; C6-20 arylsulfenyl; C6-20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy;
hvilket gir et mellomprodukt eller formel (D):
Koblingstrinnet blir fulgt av et avbeskyttelsestrinn, hvilket gir cis-nukleosidene eller nukleosidanalogene eller derivater med formel (A).
I en alternativ utførelsesform er oppfinnelsen en enkel totrinns-prosess for cw-nukleosider med formel (A) hvor fremgangsmåten resulterer i et produkt med formel (A) hvor forholdet av cis til trans er større enn 2 til 1. Oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte hvor forholdet av cis til trans er større enn eller lik 3 til 1.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt her, hvis ikke på annen måte spesifisert, angir et mettet lineært, forgrenet eller cyklisk, primært, sekundært eller tertiært hydrokarbon med Ci_3o, spesielt Ci_6, usubstituert eller eventuelt mono- eller di-substituert med hydroksy, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, I), Cg_i2 aryl, Cj_6 alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro. Den omfatter spesifikt metyl, etyl, cyklopropyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl og 2,3-dimetylbutyl.
Betegnelsen "acyl" som anvendt nedenfor, angir en funksjonell gruppe avledet fra en alifatisk karboksylsyre, ved fjerning av -OH-gruppen, med 1 til 30 karbonatomer, spesielt 1 til 6 karbonatomer. Liksom syren som den stammer fra, kan en alifatisk acylrest være substituert (med en hydroksy, N3, CN, halogen (F, Cl, Br, I), 05.12 aryl, C\.( > alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro) eller usubstituert, og uavhengig av hva strukturen til resten av molekylet kan være, forblir egenskapene til den funksjonelle gruppen i det vesentlige samme (f.eks. acetyl, propionyl, isobutanoyl, pivaloyl, heksanoyl, butyryl, pentanoyl, 3-metylbutyryl, hydrogen succinat, mesylat, valeryl, kapron, kapryl, kaprin, laurin, myristin, palmitin, stearin, olein, 3-klorbenzoat, trifluoracetyl, kloracetyl og cykloheksanoyl).
Betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" representerer substituerte (med N3, CN, halogen, hydroksyl eller 05.20 aryl) eller usubstituerte lineære, forgrenete eller cykliske hydrokarbonkjeder som har 2 til 30 karbonatomer og fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer og inneholdende minst én umettet gruppe (f.eks. allyl).
Betegnelsen "alkoksy" representerer en substituert eller usubstituert alkylgruppe inneholdende fra 1 til 30 karbonatomer og fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer, hvor alkylgruppen er kovalent bundet til et oksygenatom (f.eks. metoksy og etoksy).
Betegnelsen "aryl" representerer en aromatisk gruppe som kan være mono, bi, tri, tetra eller penta-substituert med hydroksy, nitro, N3, CN, halogen (F, Cl, Br, I) eller kombinasjoner derav og inneholdende minst én benzenoid type ring, idet gruppen kan inneholde fra 6 til 14 karbonatomer (f.eks. fenyl og naftyl), spesielt 6 til 10 karbonatomer.
Betegnelsen "aryloksy" representerer en substituert (med et halogen, trifluormetyl eller C1.5 alkoksy) eller usubstituert arylgruppe, som har 6 til 14 karbonatomer, kovalent bundet gjennom et oksygenatom (f.eks. benzyloksy, fenoksy).
Betegnelsen "aralalkyl" representerer en substituent omfattende en arylgruppe tilknyttet gjennom en alkylkjede (f.eks. benzyl, fenyletyl) hvor summen totalt av karbonatomer for arylgruppen og alkylkjeden er 7 til 21. Aryl- eller kjededelen av gruppen er eventuelt mono- eller di-substituert med OH, SH, amino, halogen eller Cj_6 alkyl.
Betegnelsen "tiol" representerer C\_ 6 alkyl, Cg_i5 aryl, C7.21 aralkyl, C2-6 alkenyl eller C2-6 alkynylgrupper kovalent bundet til et svovelatom som bærer en hydrogen i nabostilling.
Betegnelsene "alkyltio" (f.eks. tiometyl, tioetyl) og "aryltio" (f.eks. tiofenyl, tiobenzyl), angir Cj.g alkyl eller C6-10 arylgrupper, usubstituerte eller eventuelt mono- eller di-substituerte med hydroksy, halogen (F, Cl, Br, I), C6_i2 aryl, Cj_6 alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro, kovalent bundet til et svovelatom i nabostilling.
Betegnelsene "acyloksy" og "alkoksykarbonyl" refererer til kjeder med 1 til 30 karbonatomer, spesielt 1 til 6 karbonatomer, som enten er mettet eller umettet og også kan være lineære eller forgrenete (f.eks.: acetyloksy). Kjedene kan være usubstituerte eller eventuelt mono- eller di-substituerte med hydroksy, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, I), <Cq.>j2 aryl, Cj.g alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro.
Betegnelsen "alkoksyalkyl" representerer en Cj_6 alkoksygruppe bundet til en i nabostilling C^.g alkylgruppe (f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl). De kan være usubstituert eller eventuelt mono- eller di-substituert med hydroksy, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, I), C^. yi aryl, C\.^ alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro.
Betegnelsen "heterocyklisk gruppe" representerer en mettet eller umettet mono- eller polycyklisk (dvs. bicyklisk) ring som omfatter 1 eller mer (dvs. 1-4) heteroatomer valgt fra N, O og S. Det skal forstås at en heterocyklisk gruppe eventuelt er mono- eller di-substituert med OH, SH, amino, halogen, CF3, okso eller Cj.g alkyl. Eksempler på egnede monocykliske heterocykliske grupper omfatter, men er ikke begrenset til pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, imidazol, tiazol, oksazol, furan, pyran og tiofen. Eksempler på egnede bicykliske, heterocykliske grupper omfatter, men er ikke begrenset til indol, benzimidazol, kinolin, isokinolin, purin og karbazol.
Betegnelsen "aralkyl" representerer en substituent omfattende en C6_io arylgruppe tilknyttet gjennom en Cj_6 alkylkjede (f.eks. benzyl, fenetyl). Aryl- eller kjededelen av gruppen er usubstituert eller eventuelt mono- eller di-substituert med hydroksy, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, I), C^.\ 2 <a>ryl, Cj.6 alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro.
Betegnelsen "amino" representerer Cj_6 alkyl, C^.\ q aryl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl eller Cq.\ 2 aralkylgrupper, usubstituert eller eventuelt mono- eller di-substituert med hydroksy, N3, CN, SH, amino, halogen (F, Cl, Br, I), C(,.\ 2 aryl, C\.^ alkyl, C2-12 alkoksyalkyl eller nitro, hvor karbonatomene er kovalent bundet til et element i nabostilling gjennom et nitrogenatom (f.eks. pyrrolidin). De omfatter primære, sekundære og tertiære aminer og kvaternære ammoniumsalter.
Betegnelsen "beskyttet" som anvendes her, og hvis det ikke på annen måte er definert, angir en gruppe som adderes til et oksygen-, nitrogen- eller fosforatom for å forhindre dets videre reaksjon eller for andre formål. En rekke oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er kjent for fagfolk på området organisk syntese. Egnede beskyttelsesgrupper er beskrevet, for eksempel i Greene, et al., "Protective groups in organic synthesis," John Wiley and Sons, andre utgave, 1991, herved inntatt som referanse.
Med pyrimidinbasederivat eller -analog menes en pyrimidinbase funnet i et nukleosid eller en analog derav som etterlikner slike baser ved at deres strukturer (typene av atomer og deres anordning) er lignende de normale baser, men kan ha ytterligere eller mangler visse av de funksjonelle egenskapene til de normale baser. Derivater av slike baser eller analoger omfatter de som oppnås ved erstatning av en CH-gruppe med et nitrogenatom (for eksempel 5-azapyrimidiner så som 5-azacytosin) eller kan ha en ring substituert med halogen, hydroksyl, azido, cyano, amino, substituert amino, tiol, C\.^ alkyl og C6-io_aryl.
Med betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt derivat" av et pyrimidin menes hvilken som helst pyrimidinbase som kan gi opphav til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester av en forbindelse med formel (A), eller hvilken som helst andre forbindelse som, ved administrering til mottageren, kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (A) eller en antiviral aktiv metabolitt eller rest derav. Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (A) kan modifiseres for å gi farmasøytisk akseptable derivater derav på funksjonelle grupper i basegruppen.
Forbindelsen med formel (B) kan være enten:
eller
eller en blanding av de to
enantiomerer. Sulfoksydet kan være en enkel enantiomer eller en blanding av enantiomerer omfattende, men ikke begrenset til en racemisk blanding.
Koblingstrinnet i fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse omfatter addisjon av ett eller flere elementer fra gruppe IB eller 11B. Elementet eller kombinasjonen av elementer som anvendes kan være i sin oksiderte tilstand. Dette element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller 11B katalyserer koblingstrinnet. Det valgte element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller 11B er til stede i mengder mellom ca. 0,25 molar % og ca. 100 molar %. Ved en annen utførelsesform kan konsentrasjonen av elementet eller kombinasjonen av elementer fra gruppe IB eller 11B være mellom ca. 5% til ca. 35%.
Fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse omfatter et koblingstrinn hvor elementet eller kombinasjonen av elementer fra gruppe IB eller 11B er valgt fra gruppen omfattende Cu<+>, Cu<2+>,Ag<+>, Au<+>, Au<3+>, Zn<2+> Cd<2+> og kombinasjoner derav.
Fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse omfatter et koblingstrinn hvor elementet eller kombinasjonen av elementer fra gruppe IB eller HB er valgt fra Cu<+>, Cu<2+> eller Zn<2+>.
Betegnelsen tertiært amin omfatter tertiære aminer med høy basisitet. Det tertiære amin har formen N(Z<4>)(Z<5>)(Z<6>) hvor (Z4),(Z<5>),(Z<6>) uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci.6 alkyl eventuelt substituert med C1.3 alkyl, C6-10 aryl, halogen. Eksempler på det tertiære amin omfatter trietylamin, dietylcykloheksylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, dimetylisopropylamin, dimetylbutylamin, dimetylcykloheksylamin, tributylamin, dietylmetylamin, dimetylisopropylamin og diisopropyletylamin.
Mengden av tertiært amin kan variere mellom ca. 1 ekv. til ca. 4 ekv. Mengden av tertiært amin som blir anvendt kan variere mellom ca. 1 ekv. og 2 ekv.
Koblingstrinnet i fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse utføres i et egnet koblingsløsemiddel. Et egnet koblingsløsemiddel omfatter Ci-ioklorerte organiske løsningsmidler. Egnete koblingsløsningsmidler omfatter også C|.s kloralkyler, Cj-gkloralkenyler, C6-iokloraryler, Ci.g alkylonitriler og kombinasjoner derav. Koblingsløsemidlene kan velges fra klormetaner, kloretaner, metanonitriler eller blandinger derav. Koblingsløsemidlene som er av interesse omfatter diklormetan, kloroform, acetonitril, dikloretan, klorbenzen og kombinasjoner derav.
Mengden av koblingsløsemiddel som blir anvendt kan variere mellom ca. 5 ml pr. g sulfoksyd til 50 ml pr. gram sulfoksyd. I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen er mengden av koblingsløsemiddel mellom 10 ml pr. g sulfoksyd til 30 ml pr. gram sulfoksyd.
Koblingstrinnet i fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse blir påvirket av temperaturen til reaksjonen. Cis til trans-forholdet av produktet med formel (D) er omvendt proporsjonalt med reaksjonstemperaturen. Koblingstrinnet utføres ved en temperatur mellom ca. 40 grader C og ca - 40 grader C. I en alternativ utførelsesform er koblingstrinnets reaksjonstemperatur mellom ca. 30 grader C og ca - 50 grader C.
Den andre trinn i fremgangsmåten som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse er et avbeskyttelsestrinn. Avbeskyttelseskrystalliseringstrinnet utføres i et egnet løsemiddel. Av spesiell interesse er løsemidler som favoriserer krystalliseringen av produktet med formel (A). Egnede løsemidler omfatter vann, metanol, etanol, toluen, tert-butyl-metyleter eller kombinasjoner derav.
Avbeskyttelsen kan også omfatte tilstedeværelsen av tilstrekkelige mengder av et avbeskyttelsesmiddel. Av spesiell interesse er avbeskyttelsesmidler som vil hjelpe separeringen av cis-produktet med formel (A). Egnete avbeskyttelsesmidler er valgt avhengig av identiteten til beskyttelsesgruppen på mellomproduktet med formel (D) som vist i Greene, et al., "Protective groups in organic synthesis," John Wiley and Sons, andre utgave, 1991. Avbeskyttelsesmidler kan være alkaliske. Avbeskyttelsesmidler omfatter natriumhydroksyd, natriummetoksyd, ammoniumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd og metanolisk ammoniakk.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er avbeskyttelsesmiddelet til stede i katalytiske mengder. Ved en annen utførelsesform er avbeskyttelsesmiddelet til stede i konsentrasjoner mellom ca. 0,1 molar prosentdel og ca. 50 molar prosentdel. En alternativ utførelsesform omfatter avbeskyttelsesmiddelkonsentrasjoner mellom ca. 5 til ca. 20 molar prosentdel av avbeskyttelsesmiddelet.
Hensiktsmessig er basen RI valgt fra:
hvor:
X er oksygen, NH eller svovel.
Y er oksygen, NH eller svovel.
R8 og R9 uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksyl, amino, Ci.6 alkyl eller C2-6 alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-ioacyl, C6-10 aryl, C6-11 karbonylaryl, C1.7 karbonyloksyalkyl, C6-11 karbonyloksyaryl, C2-7 karbonylaminoalkyl eller aminosyrer.
R8 kan være en mettet eller umettet C3.8 karbocyklisk ring eventuelt substituert med COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, halogen, C(0)R14 hvor R14 er en C\. 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl og C(0)OR15 hvor R15 er en Ci.6 alkyl, C 2-e alkenyl, C 2-e alkynyl; og R9 er valgt fra H,
C i-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl og C 2-6 alkynyl.
R8R9 kan også være forbundet med nitrogenatomet til å danne en mettet eller umettet C3.8 heterocyklisk ring eventuelt substituert med C(0)OH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02,Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogen, C(0)R14 hvor R14 er en Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl og C(0)OR15 hvor R15 er en Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl.
R10,Rll,R12ogR13er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksyl, amino, cyano, karboksyl, karbamoyl, C2-7 alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, C6-10 aryltio, Cj.6 alkyl, C2-6 alkenyl substituert eller usubstituert med halogen eller azido, C2-6 alkynyl, Cj^.g acyloksy, tiokarboksy, tiokarbamoyl, karbamat, ureido, amidino eller Cg.\ q aryloksy.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen RI er
eller
hvor R8 og R9 uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksyl, amino, Ci-ioalkyl eller C2-10alkenyl, C2-10alkynyl, d-ioacyl, C6-10 aryl, C6-i6karbonylaryl,
Ci-io karbonyloksyalkyl, C6_i6 karbonyloksyaryl, C2-12 karbonylaminoalkyl eller aminosyrer; RIO og Ril er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, Cj_6 alkyl, C2-6 alkenyl substituert eller usubstituert med halogen, azido, C2-6 alkynyl eller Cg.^o aryloksy; og
X og Y uavhengig er valgt fra O eller S.
I en alternativ utførelsesform er RI en pyrimidinbase valgt fra N4 - alkylpyrimidiner, N<4> -acylpyrimidiner, 4-halogenpyrimidiner, N<4> -acetylen-pyrimidiner, 4- amino- og N<4> -acyl-pyrimidiner, 4-hydroksyalkyl-pyrimidiner, 4-tioalkyl-pyrimidiner, thymin, cytosin, 6-azapyrimidin, omfattende 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrimidin, uracil, C<5> -alkylpyrimidiner, C<5> -benzylpyrimidiner,
C<5> -halogenpyrimidiner, C<5> -vinylpyrimidin, C<5> -acetylenpyrimidin, C<5> -acylpyrimidin, C<5 >-amidopyrimidin, C<5> -cyanopyrimidin, C<5> -nitropyrimidin, C<5> -aminopyrimidin, 5- azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl eller pyrazolopyrimidinyl.
De funksjonelle oksygen- og nitrogengrupper på RI kan beskyttes om nødvendig eller ønsket. Egnede beskyttelsesgrupper er velkjente for fagfolk på området og omfatter trimetylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl og t-butyldifenylsilyl, trityl, C1.12 alkylgrupper, C1.12 acylgrupper så som acetyl og propionyl, benzoyl, metansulfonyl og p-toluensulfonyl.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er RI valgt fra cytosin, uracil, thymin, 5-fluorpyrimidin eller beskyttet analoger av disse baser.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en stereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av overveiende cis-nukleosider eller nukleosid-analoger og derivater med formel (A):
hvor
RI er en pyrimidinbase valgt fra N<4> -alkylpyrimidiner, N<4> -acylpyrimidiner, 4-halogenpyrimidiner, N<4> -acetylenpyrimidiner, 4-amino- og N<4> -acylpyrimidiner, 4-hydroksyalkylpyrimidiner, 4-tioalkylpyrimidiner, thymin, cytosin, 6-azapyrimidin, omfattende 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrimidin, uracil, C<5> -alkylpyrimidiner, C<5> -benzylpyrimidiner, C<5> halogenpyrimidiner, C<5> -vinylpyrimidin, C<5> -acetylenpyrimidin, C<5> -acyl pyrimidin, C<5> -amidopyrimidin, C<5> -cyanopyrimidin,
C<5> -nitropyrimidin, C<5> -aminopyrimidin, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl. eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav; og
Q er oksygen,
bestående av koblingstrinn for en forbindelse med formel (B):
hvor
R2 er C7-10 aralalkyl, Ci-i6acyl eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z<1>, Z<2> og Z<3 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1-6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller C1-20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod;
med en base RI, som definert ovenfor, i et egnet koblingsløsningsmiddel i nærvær av en katalytisk mengde av et element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller HB ; et tertiært amin og en Lewis-syre med formel (C):
hvor
R4, R5 og R6 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7-20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1-20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og
R7 er valgt fra gruppen bestående av fluor; brom; klor; jod; C1.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; C1.20 alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; trijodid; en silylgruppe med den generelle formel (R4)(R5)(R6)Si (hvor R4, R5 og R6 er som definert ovenfor); C6-20 arylselenenyl; C6-20 arylsulfenyl; C6.20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy;
hvilket gir et mellomprodukt eller formel (D):
hvor Q, RI og R2 er som definert ovenfor. Koblingstrinnet blir fulgt av et avbeskyttelsestrinn hvor nevnte mellomprodukt (D) blir oppløst i et egnet løsemiddel i nærvær av passende mengder av et avbeskyttelsesmiddel, hvilket gir cw-nukleosidene eller nukleosidanalogene eller derivater med formel (A).
Foreliggende oppfinnelse omfatter utførelsesformen hvor den stereoselektive fremgangsmåte for fremstilling av overveiende cis-nukleosider eller
-nukleosidanaloger og derivater med formel (A):
hvor
RI er en pyrimidinbase valgt fra cytosin, uracil, thymin, 5-fluorpyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav; og
Q er oksygen,
bestående av koblingstrinn for en forbindelse med formel (B):
hvor R2er hvor W er halogen, Cm6 alkyl, C2-16 alkoksyalkyl, C6-10 aryl, Cm6 alkoksy eller nitro; eller
hvor E er C6-10 aryl, Cm6 alkoksy, C2-16 alkoksyalkyl eller Cm6 alkyl; eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z1, Z<2> og Z<3> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1-20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod; C7.10 aralalkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; og C6-10 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; med
en base RI, som definert ovenfor, i et egnet koblingsløsningsmiddel i nærvær av en katalytisk mengde av Cu eller Zn eller blandinger derav; et tertiært amin og en Lewis-syre valgt fra trimetylsilyl-triflat, bromtrimetylsilan eller jodtrimetylsilan; hvilket gir et mellomprodukt eller formel (D):
hvor Q, RI og R2 er som definert ovenfor. Koblingstrinnet blir fulgt av et avbeskyttelsestrinn hvor nevnte mellomprodukt (D) blir oppløst i et egnet løsningsmiddel i nærvær av passende mengder av et avbeskyttelsesmiddel, hvilket gir cw-nukleosidene eller nukleosidanalogene eller derivater med formel (A).
Gjenstanden for fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse omfatter reaksjonsskjemaet vist i Skjema 1:
De forskjellige trinn som er illustrert i Skjema 1 kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Sulfoksydet med formel (B) kan oppnås ved anvendelse av mange metoder omfattende de som er beskrevet i PCT publikasjoner WO 92/08717 og WO 95/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) og Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458
(1999). Sulf oksydet kan være en enkel enantiomer eller en blanding av enantiomerer omfattende, men ikke begrenset til en racemisk blanding.
Sulf oksydet med formel (B) blir koblet med base RI. Basen RI kan være tidligere beskyttet, for eksempel silylert (eller silylert in situ) pyrimidinbase, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat kan anvendes. Koblingsreaksjonen finner sted i nærvær av et tertiært amin, en Lewis-syre med formel (C) og katalytiske mengder av et element fra gruppe IB eller IIB i et egnet koblingsløsningsmiddel, hvilket gir cis/trans-pyrimidin-nukleosidet med formel (D). I det resulterende mellomprodukt med formel (D) dominerer cis-isomeren over trans-isomeren i et forhold lik eller større enn 2 til 1. Forholdet av cis til trans-isomer er omvendt proporsjonalt med reaksjonstemperaturen. Koblingsreaksjonen kan utføres ved eller under romtemperatur. Temperaturen i koblingstrinnet kan være mellom ca. 0 grader C og ca.- 50 grader C.
Hvis en silylert base blir anvendt, kan tilstrekkelig silyleringsmiddel omfatte t-butyldimetylsilyl-triflat 1,1,1,3,3,3 heksametyldisilazan, TMSI, N,0,bis(TMS)-acetonid og trimetylsilyl-triflat. Ytterligere beskyttende midler er beskrevet i Greene, et al., "Protective groups in organic synthesis," John Wiley and Sons, andre utgave, 1991.
Det tertiære amin som blir anvendt i trinn 1 omfatter trietylamin, dietylcykloheksylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, dimetylisopropylamin, dimetylbutylamin, dimetylcykloheksylamin, tributylamin, dietylmetylamin, dimetylisopropylamin og diisopropyletylamin og kombinasjoner derav.
Elementet eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller IIB som blir anvendt i trinn 1 omfatter Cu, Ag, Au, Zn eller Cd i oksydert tilstand.
Det egnete koblingsløsningsmiddel er et organisk løsningsmiddel med ett til ti karbonatomer. De egnete koblingsløsningsmidler omfatter CH2CI2, CH3CN og blandinger derav.
Egnete Lewis-syrer omfatter trimetylsilyl-triflat, bromtrimetylsilan, jodtrimetylsilan og kombinasjoner derav. Mengden av Lewis-syren kan være mellom ca.
2 ekv til ca. 5 ekv.
Trinn 2: Cis/trans-pyrimidin-l,3-oksatiolan-nukleosidet med formel (D) blir oppløst i et egnet avbeskyttelsesløsningsmiddel i nærvær av tilstrekkelige mengder av et
avbeskyttelsesmiddel, hvilket gir cis-nukleosidene eller nukleosidanalogene eller derivater med formel (A). Avbeskyttelsstrinnet utføres ved en temperatur under kokepunktet til det egnete avbeskyttelsesløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen i avbeskyttelsestrinnet kan være mellom - 30 grader C og 60 grader C. Reaksjonen kan være utføres ved en temperatur mellom ca. 0 grader C til ca. 35 grader C.
Et egnet avbeskyttelsesløsningsmiddel favoriserer krystalliseringen av produktet med formel (A). Egnede løsningsmidler omfatter vann, metanol, etanol, toluen, tert-butyl-metyleter eller kombinasjoner derav.
Egnete avbeskyttelsesmidler omfatter natriumhydroksid, natriummetoksyd, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og metanolisk ammoniakk. Av spesiell interesse er avbeskyttelsesmidler som vil hjelpe separeringen av produktet med formel (A).
De forskjellige trinn som er illustrert i Skjema la kan kort beskrives som følger: Trinn 1: Sulfoksydet av 1,3-oksatiolanet med formel (Bx) kan oppnås ved anvendelse av mange metoder omfattende de som er beskrevet i PCT publikasjoner WO 92/08717 og WO 95/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739.4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993). Den asymmetriske syntese av sulfoksydet med formel (Bx) er beskrevet av Caputo et al i Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458(1999).
Sulfoksydet av 1,3-oksatiolanet med formel (Bx) blir koblet med base RI. Basen RI kan være forut beskyttet, for eksempel silylert (eller silyleres in situ) pyrimidinbase eller farmasøytisk akseptabelt derivat. Koblingsreaksjonen finner sted i nærvær av et tertiært amin, en Lewis-syre med formel (C) og katalytiske mengder av et element fra gruppe IB eller IIB i et egnet koblingsløsemiddel, hvilket gir cis/trans-pyrimidinet 1,3-oksatiolannukleosid med formel (Dx). I det resulterende mellomprodukt med formel (Dx), dominerer cis-isomeren over trans-isomeren i et forhold lik eller større enn 2 til 1. Forholdet av cis til trans-isomer er omvendt proporsjonalt med temperaturen i reaksjonen. Reaksjonen kan utføres ved eller under romtemperatur.
Silyleringsmiddelet som kan anvendes for beskyttelsen av RI omfatter t-butyldimetylsilyl-triflat-l,l,l,3,3,3-heksametyldisilazan, TMSI, N,0,bisTMS-acetonit og trimetylsilyl-triflat.
Det tertiære amin anvendt i trinn 1 omfatter trietylamin, dietylcykloheksylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, dimetylisopropylamin, dimetylbutylamin, dimetylcykloheksylamin, tributylamin, dietylmetylamin, dimetylisopropylamin og diisopropyletylamin og kombinasjoner derav.
Elementet eller kombinasjon av elementer fra grupp IB eller IIB som blir anvendt i trinn 1 omfatter Cu, Ag, Au, Zn eller Cd i oksidert tilstand.
Det egnete koblingsløsningsmiddel er et organisk løsningsmiddel. De egnete koblingsløsningsmidler omfatter CH2CI2, CH3CN eller blandinger derav.
Lewis-syren som kan anvendes i dette trinnet omfatter trimetylsilyl-triflat, bromtrimetylsilan, jodtrimetylsilan og blandinger derav. Mengden av Lewis-syren kan være mellom ca. 2 ekv. til ca. 5 ekv.
Trinn 2: Cis/trans-pyrimidin-nukleosidet med formel (Dx) blir oppløst i et egnet avbeskyttelsesløsningsmiddel i nærvær av tilstrekkelige mengder av et avbeskyttelsesmiddel, hvilket gir cw-nukleosidene eller nukleosidanalogene eller derivater med formel (Ax).
Et egnet avbeskyttelsesløsemiddel favoriserer krystalliseringen av produktet med formel (A). Egnede løsemidler omfatter vann, metanol, etanol, toluen, tert-butyl-metyleter eller kombinasjoner derav. Egnet kombinasjoner av løsemidler omfatter metanol og vann, metanol og toluen, metanol og tert-butyl-metyleter-blandinger.
Egnete avbeskyttelsesmidler omfatter natriumhydroksyd, natriummetoksyd, ammoniumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd og metanolisk ammoniakk. Av spesiell interesse er avbeskyttelsesmidler som vil hjelpe separeringen av produktet med formel (A).
Avbeskyttelsestrinnet utføres ved en temperatur under kokepunktet til det egnete avbeskyttelsesløsningsmiddel
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse gjennom en måte den kan utføres på, men bør ikke som sådan anses som begrensninger for det totale omfang av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
1) 2-benzoyloksy metyl- 1,3-oksatiolan
Forbindelse (1) ble oppløst i toluen, og løsningen ble oppvarmet til 90-100°C. Katalysator ble tilsatt fulgt av merkaptoetanol (porsjonsvis). 5 molar % av katalysator ble anvendt. Reaksjoner ble utført i 15 g skala ved 0,3 M konsentrasjon av (1). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt med fjerning med en Dean-Stark-felle. Resultater av dette trinnet er vist i Tabell 1.
Forbindelse (2) ble identifisert ved <i>H- og <13>C-NMR.
Rf: 0,39 (heksan: etylacetat)
<i>H-NMR: 8 (ppm i CDCI3)
8,03 (m, 2H, aromatisk)
7,53 (m, 1H, aromatisk)
7,39 (m, 2H, aromatisk)
5,41 (dd, 1H, C2-H)
4,43 (m, 2H, C2-CH2OCC6H5)
4,21 (m, 1H, C5-H)
3,96 (m, 1H, C5-H)
2,98 (m, 2H, C4-H)
<13>C-NMR: 8 (ppm i CDCI3)
166,82,133,74,130,35,128,97, 83,58, 71,87, 66,62 og 32,74
2) 2-benzoyloksymetyl-l,3-oksatiolan-S-oksyd
Kaldt 30% hydrogenperoksyd (46 ml, 0,44 mol) ble satt til (2) (82 g, 0,366 mol) i toluen (8 ml). 10M svovelsyre (4,5 ml, 0,044 mol, 10 mol %) ble tilsatt dråpevis (tilsetningstid omtrent 1 min). Reaksjonsblandingen ble kraftig rørt ved 25-30 °C i 2 timer fulgt av 1 time røring ved 30 °C. Vann (100 ml) ble tilsatt fulgt av natriumbikarbonat (3,7 g 0,044 mol) fulgt av natriummetabisulfitt (8 g). Organiske sjikt ble skilt fra og vandig fase ble ekstrahert med diklormetan (3x20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfitt, konsentrert til tørrhet og gnidd ut med heksan for å oppnå et fast stoff.
83 g
(94% ) målforbindelse (3) ble oppnådd.
sm.p.: 70-72°
<i>H-NMR: 8(ppm i CDCI3)
8,05 (m, 2H, aromatisk, cis-isomer)
7,95 (m, 2H, aromatisk, fra/u-isomer)
7,56 (m, aromatisk)
7,23 (m, aromatisk)
4,77 (m, 4H, C2-H, C5-H og C2-CH2OOCC6H5)
4,43 (m, 1H, C5-H, frø/w-isomer)
4,09 (m, 1H, C5-H, cis-isomer)
3,11 (m, 2H, C4-H, frøns-isomer)
2,75 (m, 2H, C4-H, cw-isomer)
<13>C-NMR: 8(ppm i CDCI3)
cis-isomer:
166,64,134,02,130,42,129,88,129,06, 96,16, 68,83,59,47 og 54,30
trans- isomer.
166,36, 134,12, 130,29,129,68,129,15, 108,07, 70,09, 61,83 og 53,47
3) (+/-)-Cis, trans-2-benzoyloksymetyl-4-(N-acetylcytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan
Forbindelse (3) ble oppløst i CH2C12 (20 ml/g) og avkjølt til -15 °C. Aminet (mellom 1 og 2 ekv) ble tilsatt fulgt av tilsetning av TMSI (mellom 2 og 5 ekv) mens den indre temperatur ble holdt under -5°C og rørt ved -5°C til -10°C inntil forbindelsen (3) forsvant. CuCl (20%) og pyrimidinet (1,1 ekv) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt mellom 5-10°C inntil TLC viste at angitt reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble hellet i 5% NH4OH og rørt i 10 minutter inntil ikke noe utfelt fast stoff ble påvist. Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, 2% HC1, fortynnet Na2S203. Det vaskete organiske sjikt ble inndampet, hvilket ga produktet, forbindelse (4). Resultater for dette trinnet er vist i Tabell 2.
Disse ble karakterisert ved<*>H og <13>C-NMR. ;cis-isomer: ;<i>H-NMR: 8(ppm i CDCI3) ;9,61 (b, 1H, C4-NHCOCH3) 8,29 (d, 1H, C6--H) ;8,06 (m, 2H, aromatisk) ;7,65 (m, 1H, aromatisk) ;7.51 (m, 2H, aromatisk) ;7,25 (d, 1H, C5--H) ;6,61 (d, 1H, C4-H) ;5,50 (t, 1H, C2-H) ;4,80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5) 4,48 (d, 1H, C5-H) ;4,05 (dd, 1H, C5-H) ;2,25 (s, 3H, CH3) ;<13>C-NMR: 8(ppm i CDCI3) ;170,93,166,28, 162,80,155,76, 146,06, 133,91, 129,90, 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 og 24,71. ;frøns-isomer: ;<i>H-NMR: 8(ppm i DMSO d6) ;10,88 (s, 1H, C4'-NHCOCH3) ;8,13 (d, 1H, C6-H) ;7,96 (m, 2H, aromatisk) 7,68 (m, 1H, aromatisk) 7.52 (m, 2H, aromatisk) 7,20 (d, 1H, C5--H) ;6,35 (d, 1H, C4-H) ;5,96 (dd, 1H, C2-H) ;4,58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5) ;4,44 (d, 1H, C5-H) ;4,29 (m, 2H, C5-H og CH2OOCC6H5) ;2,07 (s, 3H, CH3) ;<1>3C-NMR: 8(ppm i DMSO d6) ;171,53,165,84,162,76,155,21,146,59,134,00,129,64,129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 og 24,35 ;;Cy = cytosin ;DIPEA = diisopropyletylamin ;TE = Trietylamin ;DECA = dietylcykloheksylamin ;DMCA = dimetylcykloheksylamin ;Cu(acac)2 = Kobber(II)acetylacetonat ;4) 2-hydroksy metyl-4-(cy tosin-1' -yl)- 1,3-oksatiolan ;;En suspensjon av substratet, natriummetoksyd, 10 mol prosentdel og det passende løsningsmiddel ble rørt ved RT i 2 timer før den ble filtrert. Filterkaken ble tørket og veiet før sjekking av C/T forhold (ved 'H NMR) og utbytte. Resultater for dette trinnet er vist i tabell 3. 5) Syntese av 2-benzoyloksymetyl-4-(N-acetylcytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan ved anvendelse av (-) eller (+) 2-benzoyloksymetyl-l,3-oksatiolan-S-oksyd ;Enantiomerent ren Forbindelse (3 a) ble oppløst i CH2CI2 (10 ml/g) og avkjølt til reaksjonstemperatur. Aminet ble tilsatt fulgt av tilsetning av TMSI mens den innvendige temperatur ble holdt under -5°C og rørt ved -5°C til -40°C inntil forbindelsen (3a) forsvant. CuCl (20%) og pyrimidinet (1,1 ekv) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt mellom - 40 til 30°C inntil TLC viste at reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C-5°C. Celite (12 g, 100 vekt-%) ble satt til suspensjonen og rørt. Konsentrert ammoniumhydroksyd ble tilsatt langsomt og suspensjonstemperaturen ble holdt mellom 0 °C - 10 °C og rørt ved 0°C-5°C. Suspensjonen ble filtrert og kaken ble gjenoppslemmet i diklormetan. Rørt og deretter filtrert. Fasene ble separert, og den vandige ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med en 2% løsning av ammoniumhydroksyd, vann , 2% saltsyreløsning , 2% natriummetabisulfittløsning og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter redusert i volum i vakuum, hvilket ga rått base-koblet materiale som et beige, fast stoff. De faste stoffene ble oppløst i EtOAc og fikk krystallisere. Suspensjonen ble rørt ved 0-5°C og deretter filtrert. De faste stoffene ble tørket i vakuum, hvilket ga rent base-koblet produkt som et blekt beige fast stoff. Resultater for dette trinnet er vist i Tabell 4 og Tabell 5. ;<*>H NMR (300MHz)(CDC13) 5: 2,27 (s, 3H, CH3 cis), 2,29 (s, 3H, CH3 trans), 4,06 (dd, 7= 4,5 Hz & 7=10,8 Hz, 1H, C5 cis), 4,30 (dd, 7= 3,4 Hz & 7=12,4 Hz, 1H, C5 trans), 4,49 (dd, 7=3,1 Hz & 7=10,8 Hz, 1H, C5 cis) 4,72 (dd, 7=8,3 Hz & 7=12,4 Hz, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, 7=4,5 Hz, 2H, CH2OBz cis), 4,84 (AB, 7=2,3 Hz, 2H,
CH2OBz trans), 5,50 (dd, 7= 3,1 Hz & 7=4,5 Hz, 1H, C4 cis), 5,92 (dd, 7= 3,4 Hz & 7=8,3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, 7= 2,3 Hz trans & 7=4,5 Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, 7=7,5 Hz, 1H, C5'), 7,5-8,1 (m, 10H, aromatisk cis & trans), 8,30 (d, 7=7,5 Hz, 1H, C6'), 9,50 (s 1H,
NH).
<13>C NMR (300MHz)(CDCl3) 5: 25,9 (cis & trans), 64,3 (cis), 65,1 (trans), 65,3 (cis & trans), 76,1 (trans), 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2 (cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6 (cis & trans), 128,7 (cis & trans), 129,2 (cis & trans), 129,4 (cis & trans), 129,8 (cis & trans), 133,5 (trans), 133,7 (cis), 145,3 (trans), 145,6 (cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5 (cis & trans), 162,6 (trans), 165,7 (cis), 171,0 (cis), 171,1 (trans).
Claims (25)
1) Stereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av overveiende cis-nukleosider eller -nukleosidanaloger og derivater med formel (A):
hvor
RI er en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav; og Q er karbon, oksygen eller svovel;
bestående av trinnet å koble en forbindelse med formel (B):
hvor
R2 er C7-10 aralalkyl, CM6acyl eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z<1>, Z<2> og Z<3 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7.20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, C1.20 alkyl eller Ci.20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod;
med en base RI, hvor RI er en pyrimidinbase eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav;
i et Ci-10 koblingsløsemiddel i nærvær av en katalytisk mengde av et element eller kombinasjon av elementer fra gruppe IB eller 11B i det periodiske system; et tertiært amin og en Lewis-syre, hvilket gir et mellomprodukt med formel (D):
hvor RI, R2 og Q er definert ovenfor; og
et andre trinn til avbeskyttelse av mellomproduktet for formel (D), hvilket gir cw-nukleosider eller -nukleosidanaloger eller derivater med formel (A).
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor Lewis-syren er en forbindelse med formel (C):
hvor
R4, R5 og R6 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1-6 alkoksy eller C6-20 aryloksy; C7-20 aralkyl eventuelt substituert med halogen, Ci.20 alkyl eller Ci.20 alkoksy; C6-20 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod, C1.20 alkyl eller C1.20 alkoksy; trialkylsilyl; fluor; brom; klor og jod; og
R7 er valgt fra gruppen bestående av fluor; brom; klor; jod; C1.20 sulfonatestere, eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; C1-20 alkylestere eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; trijodid; en silylgruppe med den generelle formel (R4)(R5)(R6)Si (hvor R4, R5 og R6 er som definert ovenfor); C6-20 arylselenenyl; C6-20 arylsulfenyl; C6-20 alkoksyalkyl; og trialkylsiloksy.
3) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor RI er valgt fra:
hvor: x er oksygen, NH eller svovel; y er oksygen, NH eller svovel; R8 og R9 uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksyl, amino, Ci_6 alkyl eller C2-6 alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-ioacyl, C6-10 aryl, C6-11 karbonylaryl, C1.7 karbonyloksyalkyl, C6-11 karbonyloksyaryl, C2-7 karbonylaminoalkyl eller aminosyrer; R8 kan være en mettet eller umettet C3.8 karbocyklisk ring eventuelt substituert med COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, halogen, C(0)R 14 hvor R14 er en Ci-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl og C(0)OR15 hvor R15 er en Ci_6 alkyl, C 2-e alkenyl, C 2-6 alkynyl; og R9 er valgt fra H,
C i-6 alkyl, C 2-6 alkenyl og C 2-6 alkynyl;
R8R9 kan også være forbundet med nitrogenatomet for å danne en mettet eller umettet C3.8 heterocyklisk ring eventuelt substituert med C(0)OH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02,Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogen, C(0)R14 hvor R14 er en Ci_6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl og C(0)OR15, hvor R15 er en Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6<a>lkynyl; og
R10j Ril, R12 og R13 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, hydroksyl, amino, cyano, karboksyl, karbamoyl, C2-7 alkoksykarbonyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, Cg. 10 aryltio, Cj_6 alkyl, C2-6 alkenyl substituert eller usubstituert med halogen eller azido, C2-6 alkynyl, C\.^ acyloksy, tiokarboksy, tiokarbamoyl, karbamat, ureido, amidino eller C^.\ q aryloksy.
4) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor elementet eller kombinasjonen av elementer fra gruppe IB eller IIB er Cu, Ag, Au, Zn eller Cd.
5) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det tertiære amin har formen N(Z<4>)(Z<5>)(Z<6>), hvor (Z<4>),(Z5),(Z<6>) uavhengig er valgt fra gruppen bestående av C|.6 alkyl eventuelt substituert med C1.3 alkyl, C6-10 aryl eller halogen.
6) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det organiske løsemidlet er et Ci_g kloralkyl, et Cugkloralkenyl, et C6-iokloraryl, Ci_g alkylonitril eller blandinger derav.
7) Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor det organiske løsemidlet er valgt fra gruppen bestående av klormetaner, kloretaner, metanonitriler og blandinger derav.
8) Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor det tertiære amin er trietylamin, dietylcykloheksylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, dimetylisopropylamin, dimetylbutylamin, dimetylcykloheksylamin, tributylamin, dietylmetylamin, dimetylisopropylamin, diisopropyletylamin eller kombinasjoner derav.
9) Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor elementet eller kombinasjonen av elementer fra gruppe IB eller IIB er Cu, Zn eller kombinasjoner derav.
10) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor Q er oksygen.
11) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor koblingstrinnet utføres ved en temperatur lik eller mindre enn 30 grader Celsius.
12) Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor avbeskyttelsestrinnet utføres i nærvær av et avbeskyttelsesmiddel og et avbeskyttelsesløsemiddel som favoriserer krystalliseringen av cw-nukleosidene eller -nukleosidanalogene eller derivater med formel (A).
13) Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor avbeskyttelsesmiddelet er alkalisk.
14) Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor avbeskyttelsesmiddelet er natriumhydroksid, natriummetoksyd, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, metanolisk ammoniakk eller kombinasjoner derav.
15) Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor avbeskyttelsesløsemiddlet er vann, metanol, etanol, toluen, tert-butyl-metyleter eller kombinasjoner derav.
16) Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor RI er valgt fra N<4> -alkylpyrimidiner, N<4>-acylpyrimidiner, 4-halogenpyrimidiner, N<4> -acetylenpyrimidiner, 4-amino- og N<4> -acyl pyrimidiner, 4-hydroksyalkylpyrimidiner, 4-tioalkylpyrimidiner, thymin, cytosin, 6-azapyrimidin, 2- merkaptopyrimidin, 4-merkaptopyrimidin, uracil, C<5> -alkylpyrimidiner, C<5> -benzylpyrimidiner, C<5> halogenpyrimidiner, C<5->vinylpyrimidin, C<5> -acetylenic pyrimidin, C<5> -acyl pyrimidin, C<5> -amidopyrimidin, C<5> -cyanopyrimidin, C<5> - nitropyrimidin, C<5> -aminopyrimidin, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
17) Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor R2 er
hvor W er halogen, Cm6 alkyl, C2-16 alkoksyalkyl, C6-10 aryl, Cm6 alkoksy eller nitro; eller
hvor E er C6-10aryl, Cm6 alkoksy, C2-16 alkoksyalkyl eller C\.\ 6 alkyl; eller Si(Z')(Z<2>)(Z<3>), hvor Z1, Z<2> og Z<3> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; C1.20 alkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor, jod; C7-ioaralalkyl eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod; og C6-10 aryl eventuelt substituert med fluor, brom, klor eller jod.
18) Stereoselektiv fremgangsmåte ifølge krav lfor fremstilling av overveiende cis-2-hydroksymetyl-4-(cytosin-l'-yl)-l,3-oksatiolan med formel (Al):
med et cis/trans forhold større enn 2:1 omfattende et første trinn en kobling av en forbindelse med formel (Bl):
med en base RI, hvor RI er en beskyttet cytosin eller et derviat derav, i et egnet koblingsløsemiddel i nærvær av en katalytisk mengde av et element fra gruppe IB eller IIB valgt fra Cu<+>, Cu<2+>, Ag<+>, Au<+>, Au<3+>, Zn<2+> eller Cd<2+> eller kombinasjoner derav; et tertiært amin valgt blant trietylamin, dietylcykloheksylamin, dietylmetylamin, dimetyletylamin, dimetylisopropylamin, dimetylbutylamin, dimetylcykloheksylamin, tributylamin eller diisopropyletylamin eller kombiansjoner derav; og en Lewis syre valgt blant trimetylsilyltriflatbromotrimetylsilan, iodtrimetylsilan eller kombinasjoner derav for å gi et mellomprodukt med formel (Dl):
hvor RI er definert som over; og
et andre trinn for avbeskyttelse av mellomproduktet med formel (Dl) for å gi overveiende cis-oksatiolaner med formel (Al).
19) Fremgangsmåte ifølge krav 18 hvor de katalytiske menger av et element fra gruppe IB eller IIB er mellom 0,25 og 100 mol %.
20) Fremgangsmåte ifølge krav 18 eller 19 hvor det tertiære aminet er til stede i en mengde på mellom 1 og 4 ekvivalenter.
21) Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 20 hvor koblingsløsemidlet er til stede i en mengde på mellom 5 og 50 ml pr. g av forbindelsen med formel (Bl).
22) Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 21 som videre omfatter bruk av et alkalisk avbeskyttelsesmiddel i det andre trinnet.
23) Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 22 som videre omfatter bruk av et løsemiddel i avbeskyttelsestrinnet som favoriserer utkrystallisering av cis oksatiolan med formel (Al) i det andre trinnet.
24) Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 24 hvor cis/trans-forholdet er mellom 3 til 1 og 4 til 1.
25) Fremgangsmåte ifølge krav 7 hvor katalysatoren er Cu<+>, Cu<2+> eller Zn<2+> eller kombinasjoner derav for å gi et prosentvis utbytte av cis som er lik eller større enn 51%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 | |
| PCT/CA2002/000899 WO2002102796A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035556D0 NO20035556D0 (no) | 2003-12-12 |
| NO326135B1 true NO326135B1 (no) | 2008-10-06 |
Family
ID=23148927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035556A NO326135B1 (no) | 2001-06-15 | 2003-12-12 | Stereoselektiv metode for fremstilling av nukleosider |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7109334B2 (no) |
| EP (2) | EP1406896B8 (no) |
| JP (1) | JP4542776B2 (no) |
| KR (1) | KR100832617B1 (no) |
| CN (1) | CN1297553C (no) |
| AP (1) | AP1559A (no) |
| AT (2) | ATE313542T1 (no) |
| AU (2) | AU2002344862C1 (no) |
| BR (2) | BR0210444A (no) |
| CA (1) | CA2449338C (no) |
| CO (1) | CO5550497A2 (no) |
| CY (1) | CY1107805T1 (no) |
| DE (2) | DE60222031T2 (no) |
| DK (2) | DK1406896T3 (no) |
| EA (1) | EA006372B1 (no) |
| ES (2) | ES2293445T3 (no) |
| HK (1) | HK1070652A1 (no) |
| HR (1) | HRP20031021B1 (no) |
| IL (2) | IL159139A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03011627A (no) |
| NO (1) | NO326135B1 (no) |
| NZ (1) | NZ529906A (no) |
| OA (1) | OA12628A (no) |
| PL (2) | PL215267B1 (no) |
| PT (1) | PT1632490E (no) |
| RS (1) | RS50868B (no) |
| SI (2) | SI1632490T1 (no) |
| WO (1) | WO2002102796A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200309307B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
| JP5577251B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2014-08-20 | アヴェクサ・リミテッド | ２−置換−４−置換−１，３−オキサチオラン類のキラル分割法 |
| US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001591A (ko) * | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| DK0560794T3 (da) * | 1990-11-13 | 1996-12-23 | Iaf Biochem Int | Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| US5532349A (en) * | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
| ATE292631T1 (de) * | 1998-08-12 | 2005-04-15 | Gilead Sciences Inc | Verfahren zu herstellung von 1,3-oxathiolane nukleosiden |
-
2002
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-09 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-18 HK HK05103299A patent/HK1070652A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6215004B1 (en) | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides | |
| US20110257397A1 (en) | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO326135B1 (no) | Stereoselektiv metode for fremstilling av nukleosider | |
| CA2599825C (en) | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2008331166B2 (en) | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes | |
| AU2002344862A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| WO2009069012A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine | |
| CA2736163C (en) | Enantiomeric resolution of 2,4-disubstituted 1,3-oxathiolane nucleosides | |
| CA2700653A1 (en) | A process for chiral resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |