MXPA03011627A - Metodo esteroselectivo para la preparacion de analogos de nucleosido. - Google Patents
Metodo esteroselectivo para la preparacion de analogos de nucleosido.Info
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Abstract
Un proceso para producir nucleosidos predominantemente cis, o analogos y derivados de nucleosido de la formula (A); donde R1 es una base de pirimidina o un derivado de ella aceptable para uso farmaceutico, y Q es oxigeno, carbono o azufre; que comprende un paso de acoplamiento de la base de pirimidina con una molecula de la formula (B) descrita aqui, en un solvente de acoplamiento adecuado, en presencia de cantidades cataliticas de un elemento o de una combinacion de elementos de los grupos IB o IIB de la Tabla Periodica, una amina terciaria y un acido de Lewis, para obtener un intermediario de la formula (D) que se desprotege en el paso subsiguiente para generar el producto de la formula (A).
Description
MÉTODO ESTER EOS ELECTIVO PARA LA PREPARACIÓN DE ANÁLOGOS DE NUCLEOSIDO
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para producir cis-nucleósidos o análogos de nucleosido y derivados de la fórmula (A):
en la que R1 es una base de pirimidina, o un derivado aceptable para uso farmacéutico, y Q es oxígeno, carbono o azufre. Se ha descubierto que las clases de compuestos de la fórmula (A), en particular los 1 ,3-oxatiolanos 2-sustituidos, 4-sustituidos, tienen actividad antiviral potente. En particular se ha descubierto que esos compuestos actúan como inhibidores potentes de la reproducción de VIH-1 en linfocitos T, durante un periodo prolongado de tiempo, con menos efectos colaterales citotóxicos que los compuestos conocidos en la técnica (véase Belleau y coautores (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett., tomo 3, No. 8, páginas 1723-1728). Se ha encontrado que esos compuestos también son activos contra cepas de VIH resistentes a 3TC (véase Taylor y coautores (2000) Antiviral Chem. Chemother., tomo 11, No. 4, páginas 291-301; Stoddart y coautores (2000) Antimicrob. Agents Chemother., tomo 44, No. 3, páginas 783-786). Esos compuestos también son útiles en la profilaxis y el tratamiento de infecciones por virus de hepatitis B.
Se han descrito métodos para la preparación de esos compuestos en las publicaciones del TCP No. WO 92/08717 y WO 95/29176, así como en publicaciones por Belleau y coautores (1993), Bioorg. Med. Chem. Lett., tomo 3, No. 8, páginas 1723-1728; Wang y coautores (1994) Tetrahedron Lett., tomo 35, No. 27, páginas 4739-4742; Mansour y coautores (1995), J. of Med. Chem., tomo 38, No. 1, páginas 1-4; y Caputo y coautores, en Eur. J. Org. Chem., tomo 6, páginas 1455-1458 (1999). Estos procesos involucran una multitud de pasos que aumentan los costos de producción y reducen el rendimiento de los compuestos deseados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El proceso que constituye el objetivo de la presente invención comprende el paso de acoplar el intermediario de la fórmula (B):
en la que: R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como arilalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, acilo de 1 a 16 átomos de carbono o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde Z , Z2 y Z3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; y Q es carbono, oxígeno o azufre; con R1, una base de pirimidina o un derivado aceptable para uso farmacéutico, en presencia de una cantidad catalítica de un elemento, o de una combinación de elementos del grupo IB o IIB, un ácido de Lewis y una amina terciaria. Se desprotege el intermediario resultante, de la fórmula (D):
para obtener el cis-nucleósido de la fórmula (A)
El compuesto de la fórmula (B) puede ser (B1):
o bien (B2):
o una mezcla de los dos enantiómeros. En una modalidad alternativa de la presente invención, se obtiene la desprotección del intermediario de la fórmula (D) disolviendo dicho intermediario en un solvente adecuado, en presencia de un agente de desprotección. En una modalidad alternativa de la presente invención se provee un simple método de preparación de dos pasos para los cis-nucleósidos de la fórmula (A), donde el paso de acoplamiento da por resultado un producto en el que la razón cis a trans es mayor que 2 a 1. En otra modalidad, la razón cis a trans del producto intermediario de la fórmula (D) es inversamente proporcional a la temperatura de reacción en el paso de acoplamiento. En una modalidad alternativa de la presente invención el paso de desprotección da por resultado la precipitación selectiva del cis-nucleósido de la fórmula (A) mediante la selección de un agente de desprotección apropiado y un solvente. Los procesos de la presente invención tienen las ventajas de permitir la preparación de un nucleósido de la fórmula (A), sus análogos o sus derivados, sin el uso de materiales de partida costosos, de etapas de protección y desprotección dificultosas, ni de adiciones ni eliminación de los sustituyentes en 2' o 3'. El proceso de la presente invención produce cis-nucleósidos de la fórmula (A) en rendimientos elevados, con gran pureza y elevada estereoselectividad. El proceso de la presente invención tiene la ventaja adicional de generar nucleósidos cuya configuración estereoquímica puede ser controlada fácilmente, de manera simple, mediante la selección de las condiciones de partida apropiadas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe un proceso estereoselectivo para preparar predominantemente cis-nucleósidos o análogos y derivados de nucleósido de la fórmula (A):
en la que: R1 es una base de pirimidina o un derivado de ella aceptable para uso farmacéutico; y Q es carbono, oxígeno o azufre; que consiste del paso de acoplamiento de un compuesto fórmula (B):
en la que: R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como aralalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, acilo de 1 a 16 átomos de carbono o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde Z Z2 y Z3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; con una base R1, donde R1 es una base de pirimidina o un derivado de ella aceptable para uso farmacéutico; en un solvente de acoplamiento adecuado, en presencia de una cantidad catalítica de un elemento o de una combinación de elementos del grupo IB o IIB;
una amina terciaria y un ácido de Lewis de la fórmula (C): R4 I R7 — Si — R5 I R6 (C) en la que: R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de flúor; bromo; cloro; yodo; ésteres sulfonato de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con flúor, bromo, cloro o yodo; ésteres de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con flúor, bromo, cloro o yodo; triyoduro; un grupo sililo de la fórmula general (R4)(R5)(R6)Si (donde R4, R5 y R6 son como se definió aquí con anterioridad); arilselenenilo de 6 a 20 átomos de carbono; arilsulfenilo de 6 a 20 átomos de carbono; alcoxialquilo de 6 a 20 átomos de carbono; y trialquilsiloxi; para producir un intermediario de la fórmula (D):
El paso de acoplamiento va seguido de un paso de desprotección para producir los cis-nucleósidos o los análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A). En una modalidad alternativa, la presente invención contempla un método simple de preparación, de dos pasos, para preparar nucleósidos de la fórmula (A), donde el proceso da por resultado un producto de la fórmula (A) en el que la razón cis a trans es mayor que 2 a 1. La invención incluye un proceso en el que la razón cis a trans es mayor que, o igual a, 3 a 1. El término "alquilo, cuando se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario saturado, de cadena recta, ramificado o cíclico, de 1 a 30 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, no sustituido o monosustituido o disustituido opcionalmente con hidroxi, N3, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro. Incluye específicamente: metilo, etilo, ciclopropilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
El término "acilo, cuando se usa en lo que viene a continuación, se refiere a un grupo funcional derivado de un ácido carboxílico alifático, por eliminación del grupo -OH, de 1 a 30 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Como el ácido al que está relacionado, el radical acilo alifático puede estar sustituido (con un hidroxl, N3, CN, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro), o no sustituido; y cualquiera que pueda ser la estructura del resto de la molécula, las propiedades el grupo funcional permanecen esencialmente invariables (por ejemplo, acetilo, propionilo, isobutanoílo, pivaloílo, hexanoílo, butirilo, pentanoílo, 3-metilbutirilo, bisuccinato, mesilato, valerilo, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, 3-cIorobenzoato, trifluoroacetilo, cloroacetilo y ciclohexanoílo). Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan cadenas de hidrocarburo rectas, ramificadas o cíclicas, sustituidas (con N3, CN, halógeno, hidroxilo o arilo de 6 a 20 átomos de carbono), que tienen de 2 a 30 átomos de carbono y, de preferencia, de 2 a 6 átomos de carbono, y que contienen por lo menos un grupo insaturado (por ejemplo, alilo). El término "alcoxi" representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, de 1 a 30 átomos de carbono y, de preferencia, de 1 a 6 átomos de carbono, en el que el grupo alquilo está unido covalentemente a un átomo de oxígeno (por ejemplo, metoxi o etoxi).
El término "arilo" representa una porción aromática que puede estar mono-, bi-, tri-, tetra- o penta-sustituida por hidroxi, nitro, N3, CN, halógeno (F, Cl, Br, I) o sus combinaciones, y que contiene por lo menos un anillo del tipo bencenoide; el grupo puede contener de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo y naftilo), en particular, de 6 a 10 átomos de carbono. El término "ariloxi" representa una porción arilo sustituida (con un halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono) o no sustituida, que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, unida covalentemente a un átomo de oxígeno (por ejemplo, benciloxi, fenoxi). El término "aralalquilo" representa un sustituyente que comprende una porción arilo fijada por medio de una cadena alquilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo), donde la suma total de los átomos de carbono de la porción arilo y de la cadena de alquilo es de 7 a 21. La porción arilo o la cadena, del grupo, opcionalmente está sustituida una o dos veces con OH, SH, amino, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El término "tiol" representa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 15 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 21 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, unidos covalentemente a un átomo de azufre adyacente que contiene un hidrógeno. Los términos "alquiltio" (por ejemplo, metiltio, etiltio) y "ariltio" (por ejemplo, feniltio, benciltio), se refieren a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, no sustituido o monosustituidos o disustituidos opcionalmente con hidroxi, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro; unidos covalentemente a un átomo de azufre adyacente. Los términos "aciloxi" y "alcoxicarbonilo" se refieren a cadenas de 1 a 30 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono, que están saturadas o ¡nsaturadas, y que también pueden ser rectas o ramificadas (por ejemplo, acetiloxi). Las cadenas pueden estar no sustituidas u opcionalmente monosustituidas o disustituidas con hidroxi, N3, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, o nitro. El término "alcoxialquilo" representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fijado a un grupo alquilo adyacente, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo). Pueden estar no sustituidos u opcionalmente monosustituidos o disustituidos con hidroxi, N3, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro. El término "heterociclo" representa un anillo monocíclico o policíclico (es decir, bicíclico), saturado o no saturado, que incorpora uno o más heteroátomos (es decir, de 1 a 4), seleccionados de N, O y S. Se debe entender que un heterociclo está opcionalmente monosustituido o disustituido con OH, SH, amino, halógeno, CF3, oxo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, aunque no están limitados a ellos: piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, imidazol, tiazol, oxazol, furano, pirano y tiofeno. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos adecuados incluyen, aunque no están limitados a ellos: indol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, purina y carbazol. El término "aralquilo" representa un sustituyente que comprende una porción arilo de 6 a 10 átomos de carbono, fijado por medio de una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, fenetilo). La porción arilo o de cadena del grupo está no sustituida u opcionalmente está monosustituida o disustituida con hidroxi, N3, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro. El término "amino" representa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, no sustituidos u opcionalmente monosustituidos o disustituidos con hidroxi, N3, CN, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono o nitro; donde los átomos de carbono están unidos covalentemente a un elemento adyacente, a través de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidina). Incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, y sales de amonio cuaternario. El término "protegido", cuando se usa en la presente, y a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de fósforo para prevenir su reacción ulterior o para otros propósitos. Quienes sean expertos en la materia de las síntesis orgánicas conocerán una gran variedad de grupos protectores de oxígeno y de nitrógeno. Los grupos protectores adecuados están descritos, por ejemplo, en Greene y coautores Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991, que queda incorporado aquí por medio de esta referencia. Por base de piridina, su derivado o su análogo se quiere decir una base de piridina encontrada en el nucleosido o un análogo suyo, que imite aquellas bases por cuanto sus estructuras (las clases de átomos y su disposición) son similares a las bases normales, pero pueden poseer otras propiedades funcionales adicionales o pueden carecer de ciertas propiedades funcionales, de las bases normales. Los derivados de dichas bases o sus análogos incluyen aquellos que son obtenidos por reemplazo de una porción CH con un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 5-azapirimidinas, tales como 5-azacitosina), o pueden un anillo sustituido con halógeno, hidroxilo, azido, ciano, amino, amino sustituido, tiol, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
Mediante el término "derivado aceptable para uso farmacéutico" de una pirimidina, se quiere decir cualquier base de pirimidina que pueda dar lugar a la formación de una sal, un éster, aceptables para uso farmacéutico, o una sal de dicho éster, de un compuesto de la fórmula (A), o cualquier otro compuesto que, al ser administrado a un receptor, es capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula (A) o un metabolito o residuo suyo, antiviralmente activo. Quienes sean expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la fórmula (A) pueden ser modificados para proveer sus derivados aceptables para uso farmacéutico, en los grupos funcionales, en la porción de base. El compuesto de la fórmula (B) puede ser (B1):
o bien (B2):
o una mezcla de ambos enantiómeros. El sulfóxido puede ser un enantiómero individual o una mezcla de enantiómeros, incluyendo, pero sin limitación, una mezcla racémica. El paso de acoplamiento del proceso que forma el objetivo de la presente invención incluye la adición de uno o más elementos del grupo IB o IIB. El elemento, o la combinación de elementos, usados, pueden estar en su estado oxidado. Este elemento o esta combinación de elementos del grupo IB o IIB, cataliza el paso de acoplamiento. El elemento seleccionado, o la combinación de elementos del grupo IB o del grupo IIB, están presentes en cantidades de entre alrededor de 0.25 por ciento molar y 100 por ciento molar. En otra modalidad, la concentración del elemento o la combinación de elementos del grupo IB o del grupo IIB puede estar entre alrededor de 5 por ciento y alrededor de 35 por ciento. El proceso que forma el objetivo de la presente invención incluye un paso de acoplamiento, en el que el elemento o la combinación de elementos del grupo IB o del grupo IIB están seleccionados del grupo que comprende Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+, Cd2+ y combinaciones de ellos. El proceso que forma el objetivo de la presente invención incluye un paso de acoplamiento, en el que el elemento o la combinación de elementos del grupo IB o del grupo IIB están seleccionados de Cu+, Cu2+ o Zn2+. El término "amina terciaria" incluye aminas terciarias con elevada basicidad. La amina terciaria tiene la forma N(Z4)(Z5)(Z6), en la que (Z4), (Z5), (Z6) están seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halógeno. Los ejemplos de la amina terciaria incluyen: trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetil-butilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de amina terciaria puede variar entre aproximadamente un equivalente y aproximadamente cuatro equivalentes. La cantidad de amina terciaria usada puede variar entre aproximadamente un equivalente y dos equivalentes. El paso de acoplamiento del proceso que forma el objetivo de la presente invención se efectúa en un solvente de acoplamiento adecuado. Un solvente de acoplamiento adecuado incluye los solventes orgánicos clorados de 1 a 10 átomos de carbono. Los solventes de acoplamiento adecuados incluyen también: cloroalqullos de 1 a 8 átomos de carbono, cloroalquenilos de 1 a 8 átomos de carbono, cloroarilos de 6 a 10 átomos de carbono, alquilonitrilos de 1 a 8 átomos de carbono, y sus combinaciones. Se puede seleccionar los solventes de acoplamiento de: clorometanos, cloroetanos, metanonitrilos, o sus mezclas. Los solventes de acoplamiento de interés incluyen: diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dlcloroetano, clorobenceno y sus combinaciones. La cantidad de solvente de acoplamiento usada puede variar entre alrededor de 5 mL por gramo de sulfóxido y 50 mL por gramo de sulfóxido. En una modalidad alternativa de la invención la cantidad de solvente de acoplamiento está entre 10 mL por gramo de sulfóxido y 30 mL por gramo de sulfóxido. El paso de acoplamiento del proceso que forma el objetivo de la presente invención es afectado por la temperatura de la reacción. La razón cis a trans del producto de la fórmula (D) es inversamente proporcional a la temperatura de la reacción. Se lleva a cabo el paso de acoplamiento a una temperatura entre alrededor de 40 grados C y aproximadamente -40°C. En una modalidad alternativa, la temperatura de reacción del paso de acoplamiento está entre alrededor de 30°C y alrededor de -50°C. El segundo paso en el proceso que forma el objetivo de la presente invención es un paso de desprotección. El paso de cristalización con desprotección es efectuado en un solvente adecuado. Son particularmente interesantes los solventes que favorecen la cristalización del producto de la fórmula (A). Los solventes adecuados incluyen: agua, metanol, etanol, tolueno, éter terbutilmetílico, o combinaciones de ellos. La desprotección también puede incluir la presencia de cantidades adecuadas de un agente de desprotección. Son de interés particular los agentes de desprotección que ayuden a la separación del producto cis de la fórmula (A). Los agentes de desprotección adecuados son seleccionados de acuerdo con la identidad del grupo protector en el intermediario de la fórmula (D) como está mostrado en Greene y coautores: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
Los agentes de desprotección pueden ser alcalinos. Los agentes de desprotección incluyen: hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y amoniaco metanólico. En otra modalidad de la presente invención está presente el agente de desprotección en cantidades catalíticas. En otra modalidad, el agente de desprotección está presente en concentraciones que van desde alrededor de 0.1 por ciento molar hasta alrededor de 50 por ciento molar. Una modalidad alternativa incluye concentraciones del agente de desprotección que van desde alrededor de 5 por ciento molar hasta alrededor de 20 por ciento molar del agente de desprotección. Convenientemente, la base R1 está seleccionada de:
en las que: x es oxígeno, NH o azufre;
y es oxígeno, NH o azufre; R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, carbonilarilo de 6 a 11 átomos de carbono, carboniloxialq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboniloxiarilo de 6 a 11 átomos de carbono, carbonilaminoalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aminoácidos; R8 puede ser un anillo carbocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)R14, donde R14 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R9 está seleccionado de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R8R9 también pueden estar conectados al átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con C(0)OH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)R14, donde R14 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y C(0)0R15, donde R15 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 R11, R12 y R13 están seleccionados, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroximetilo, trifluorometilo, ariltio de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos o no sustituidos con halógeno o azido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tiocarboxi, tiocarbamoílo, carbamato, ureído, amidino o ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad de la presente invención, R1 es:
(VI)
donde R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, carbonilarilo de 6 a 16 átomos de carbono, carboniloxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboniloxiarilo de 6 a 16 átomos de carbono, carbonilaminoalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, o aminoácidos; R10 y R11 están seleccionados, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, trif luorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos o no sustituidos con halógeno, azido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, o ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono; y X y Y están seleccionados independientemente de O ó S. En una modalidad alternativa, R1 es una base de pirimidina, seleccionada de N -alquilpirimidinas, N4-acilpirimidina, 4-halopirimidina, pirimidinas N4-acetilénicas, 4-amino y N4-acilpirimidina, 4-hidroxialquilpirimidina, 4-tioalquilpirimidina, timina, citosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidina, C5-halopirimidina, C -vin¡Ipirimidina, pirimidina C5-acetilénica, C5-acilpirimidina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo o pirazolopirimidinilo. Los grupos oxígeno funcional y nitrógeno, en R1, pueden estar protegidos cuando sea necesario o conveniente. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia, e incluyen: trimetilsililo, dimetilhexilsililo, terbutildimetilsililo y terbutildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, grupos acilo de 1 a 12 átomos de carbono, tales como acetilo y propionilo, benzoílo, metansulfonilo y p- toluensulfonilo. En una modalidad adicional de la presente invención, se selecciona R1 de: citosina, uracilo, timina, 5-fluoropirimidina o análogos protegidos de esas bases. Otra modalidad de la presente invención incluye un proceso estereoselectivo para formar predominantemente cis-nucleósidos o análogos y derivados de nucleosido de la fórmula (A):
en la que: R1 es una base de pirimidina, seleccionada de N4-alquilpirimidinas, N4-ac¡lpirimidina, 4-halopirimidina, pirimidinas N4-acetilénicas, 4-amino y N4-acilpirimidina, 4-hidroxialquilpirimidina, 4-tioalquilpirimidinas, timina, citosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, C5-alqu¡lpirimidina, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, C5-acilpirimidina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, 5-azacitidinilo, 5-azauraciIilo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo o un derivado suyo aceptable para uso farmacéutico; y Q es oxígeno; que consiste del paso de acoplar un compuesto de la fórmula (B):
en la que: R2 es aralalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, acilo de 1 a 16 átomos de carbono o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde Z1, Z2 y Z3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; tria Iq u ilsi I ilo , flúor, bromo, cloro y yodo; con una base R1, como se definió más atrás, en un solvente de acoplamiento adecuado, en presencia de una cantidad catalítica de un elemento, o de una combinación de elementos del grupo IB o del grupo IIB; una amina terciaria o un ácido de Lewis de la fórmula (C):
R4 R7 — Si — R5 I R6 (C) en la que: R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de flúor; bromo; cloro; yodo; ásteres sulfonato de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con flúor, bromo, cloro o yodo; ésteres de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con flúor, bromo, cloro o yodo; triyoduro; un grupo sililo de la fórmula general (R4)(R5)(R6)Si (donde R4, R4 y R6 son como se definió aquí con anterioridad); arilselenenilo de 6 a 20 átomos de carbono; arilsulfenilo de 6 a 20 átomos de carbono; alcoxialquilo de 6 a 20 átomos de carbono; y trialquilsiloxi; para producir un intermediario de la fórmula (D):
en la que Q, R1 y R2 son como se definió aquí con anterioridad. El paso de acoplamiento va seguido de un paso de desprotección, en el que se disuelve el intermediario (D) en un solvente adecuado, en presencia de cantidades apropiadas de un agente de desprotección, para producir los cis-nucleósidos o análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A). La presente invención incluye la modalidad en la cual el proceso estereoselectivo de formar predominantemente cis-nucleósidos o análogos y derivados de nucleósido de la fórmula (A):
en la que: R1 es una base de pirimidina, seleccionada de citosina, uracilo, timina, 5-fluoropirimidina, o un derivado de ella, aceptable para uso farmacéutico; y Q es oxígeno; que consiste del paso de acoplar un compuesto de la fórmula
(B):
en la que: R2 es:
donde W es halógeno, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono o nitro; o
donde E es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 16 átomos de carbono alquilo de 1 a 16 átomos de carbono; o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo; aralalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, sustituido con flúor, bromo, cloro o yodo; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro o yodo; con una base R1, como se definió aquí con anterioridad, en un solvente de acoplamiento adecuado, en presencia de una cantidad catalítica de Cu o Zn, o mezclas de ellos; una amina terciaria y un ácido de Lewis, seleccionado de triflato de trimetilsililo, bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano; para producir un intermediario de la fórmula (D):
en la que Q, R1 y R2 son tal como se definió con anterioridad. El paso de acoplamiento va seguido de un paso de desprotección, en el que se disuelve el intermediario (D) en un solvente adecuado, en presencia de cantidades apropiadas de un agente de desprotección para producir los cis-nucleósidos o los análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A). El proceso que constituye el objetivo de la presente invención incluye el esquema de reacción mostrado en el esquema 1:
ESQUEMA 1
cis/trans nucleósido protegido
cis-nucleósido desprotegido Los diversos pasos que están ilustrados en el esquema 1 pueden ser descritos brevemente de la siguiente manera: Paso 1: Se puede obtener el sulfóxido de la fórmula (B) usando diversos métodos, incluyendo aquellos que están descritos en las publicaciones del TCP WO 92/08717 y WO 96/29176; en J. Med. Chem., 38(1) 1-4 (1995); Tetrahedron Lett., 35(27, 4739-4742 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett., 3(8) 1723-1728 (1993) y Eur. J. Org. Chem., 6:1455-1458 (1999). El sulfóxido puede ser un enantiómero individual o una mezcla de enantiómeros, incluyendo, pero sin limitación a ella, una mezcla racémica. Se acopla el sulfóxido de la fórmula (B) con la base R1. La base R1 puede estar previamente protegida, por ejemplo, puede ser una base de pirimidina sililada (o sililada in situ), o se puede usar un derivado aceptable para uso farmacéutico. La reacción de acoplamiento tiene lugar en presencia de una amina terciaria, un ácido de Lewis de la fórmula (C) y cantidades catalíticas de un elemento de los grupos IB o IIB, en un solvente de acoplamiento adecuado, para dar el nucleósido de cis/trans-pirimidina de la fórmula (D). En el intermediario resultante de la fórmula (D), predomina el isómero cis sobre el isómero trans, en una razón igual a o mayor que 2 a 1. La razón de isómero cis a trans es inversamente proporcional a la temperatura de reacción. Se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento a la temperatura ambiente o por debajo de ella. La temperatura del paso de acoplamiento puede estar entre alrededor de 0°C y alrededor de -50°C. Si se usa una base sililada, el agente sililante adecuado puede incluir: triflato de terbutildimetilsililo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, TMSI, N,0,bis(TMS)acetonuro y triflato de trimetilsililo. Están descritos agentes protectores adicionales en Greene y coautores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991. La amina terciaria usada en el paso 1 incluye: trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetilbutilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamina y diisopropiletilamina, y sus combinaciones. El elemento, o la combinación de elementos, de los grupos IB o IIB, usados en el paso 1, incluyen: Cu, Ag, Au, Zn o Cd, en estado oxidado. El solvente de acoplamiento adecuado es un solvente orgánico que tiene de uno a diez átomos de carbono. Los solventes de acoplamiento adecuados incluyen: cloruro de metileno, acetonitrilo y mezclas de ellos. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen: triflato de trimetilsililo, bromotrimetilsilano, yodotrimetilsilano y sus combinaciones. La cantidad de ácido de Lewis puede estar entre alrededor de 2 equivalentes y alrededor de 5 equivalentes. Paso 2: Se disuelve el nucleósido cis/trans-pirimidin-1 ,3-oxatiolano de la fórmula (D) en un solvente de desprotección adecuado, en presencia de cantidades adecuadas de un agente de desprotección, para producir los cis-nucleósidos o análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A). Se lleva a cabo el paso de desprotección a una temperatura inferior al punto de ebullición del solvente de desprotección adecuado. La temperatura de reacción del paso de desprotección puede estar entre -30°C y 60°C. Se puede efectuar la reacción a una temperatura aproximada de entre 0°C y 35°C. Un solvente de desprotección adecuado favorece la cristalización del producto de la fórmula (A). Los solventes adecuados incluyen: agua, metanol, etanol, tolueno, éter terbutilmetílico, o combinaciones de ellos. Los agentes de desprotección adecuados incluyen: idróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y amoniaco metanólico. Son de interés particular-Ios agentes de desprotección que ayudan a la separación del producto de la fórmula (A).
ESQUEMA 1a
cis/trans-nucleósido
cis-nucleósido Los diversos pasos que están ilustrados en el esquema 1a pueden ser descritos brevemente de la siguiente manera: Paso 1 : Se puede obtener el sulfóxido del 1 ,3-oxatiolano de la fórmula (Bx) usando diversos métodos, incluyendo los que están descritos en las publicaciones del TCP WO 92/08717 y WO 95/29176; en J. Med. Chem., 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett., 35(27) 4739-4742 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett., 3(8) 1723-1728 (1993). La síntesis asimétrica del sulfóxido de la fórmula (Bx) está descrito por Caputo y coautores en Eur. J. Org. Chem., 6:1455-1458 (1999). Se acopla el sulfóxido del 1 ,3-oxatiolano de la fórmula (Bx) con la base R1. La base R1 puede estar protegida previamente, por ejemplo, puede ser una base de pirimidlna sililada (o se puede sililar in situ), o un derivado aceptable para uso farmacéutico. Se efectúa la reacción de acoplamiento en presencia de una amina terciaria, un ácido de Lewis de la fórmula (C) y una cantidad catalítica de un elemento de los grupos IB o IIB, en un solvente de acoplamiento adecuado, para dar el nucleósido cis/trans-pirimidin-1 ,3-oxatiolano de la fórmula (Dx). En el intermediario resultante de la fórmula (Dx) predomina el isómero cis sobre el isómero trans, en una razón igual a o mayor que 2 a 1. La razón de isómero cis a trans es inversamente proporcional a la temperatura de la reacción. Se puede efectuar la reacción a la temperatura ambiente o por debajo de ella. El agente sililante que puede ser usado para la protección de R1 incluye triflato de terbutildimetilsililo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, T SI, N,0,bisTMS-acetonuro y triflato de trimetilsililo. La amina terciaria usada en el paso 1 incluye: trietílamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dlmetilisopropilamina, dimetilbuti lamina, dimetilciclohexi lamina, tributilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamlna y diisopropiletilamina, y sus combinaciones.
El elemento, o la combinación de elementos de los grupos IB o IIB usados en el paso 1 incluyen: Cu, Ag, Au, Zn o Cd, en estado oxidado. El solvente de acoplamiento adecuado es un solvente orgánico. Los solventes de acoplamiento adecuados incluyen: cloruro de metileno, acetonitrilo o mezclas de ellos. El ácido de Lewis que puede ser usado en este paso incluye: triflato de tri metí Is i I i I o , bromotrimetilsilano, yodotrimetilsilano y mezclas de ellos. La cantidad de ácido de Lewis puede estar entre alrededor de 2 equivalentes y alrededor de 5 equivalentes. Paso 2: Se disuelve el nucleósido cis/trans-pirimidina de la fórmula (Dx) en un solvente de desprotección adecuado, en presencia de cantidades adecuadas de un agente de desprotección, para dar los cis-nucleósidos o los análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (Ax). Un solvente de desprotección adecuado favorece la cristalización del producto de la fórmula (A). Los solventes adecuados incluyen: agua, metanol, etanol, tolueno, éter terbutilmetílico, o combinaciones de ellos. Las combinaciones adecuadas de solventes incluyen: mezclas de metanol y agua, metanol y tolueno, metanol y éter terbutilmetílico. Los agentes de desprotección adecuados incluyen: hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y amoniaco metanolico. Son particularmente interesantes los agentes de desprotección que ayudan a la separación del producto de la fórmula (A). Se lleva a cabo el paso de desprotección a una temperatura inferior al punto de ebullición del solvente de desprotección adecuado. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención de una manera en la que puede ser puesta en práctica; pero como tal, no se deben considerar como limitaciones al alcance de los procesos de la presente invención.
1) 2-BENZOILOXI ETIL-1.3-OXAT1QLANO
Se disolvió el compuesto (1) en tolueno, y se calentó la solución hasta 90-100°C. Se añadió catalizador, seguido por mercaptoetanol (en porciones). Se usó 5 por ciento molar de catalizador. Se llevó a cabo las reacciones a escala de 15 g, a concentración de 0.3 M de (1). Se dejó al reflujo la mezcla de reacción, con separación de agua mediante una trampa de Dean-Stark. Los resultados para este paso están mostrados en la Tabla 1.
TABLA 1
Se identificó el compuesto (2) mediante RMN con H y con
13C
Rf: 0.39 (hexano:acetato de etilo). RMN con 1H: d (ppm en CDCI3): 8.03 (m, 2H, aromático) 7.53 (m, 1H, aromático) 7.39 (m, 2H, aromático) 5.41 (dd, 1H, C2-H) 4.43 (m, 2H, C2-CH2OCC6H5) 4.21 (m, 1H, Ce-H) 3.96 (m, 1H, C5-H) 2.98 (m, 2H, C4-H). RMN con 13C d (ppm en CDCI3): 166.82, 133.74, 130.35, 128.97, 83.58, 71.87, 66.62 y
32.74.
2) S-ÓXIDO DE 2-BENZ01LOXIMETIL-1.3-OXATIOLANO
Se añadió 46 mL (0.44 mol) de peróxido de hidrógeno frío al 30 por ciento a 82 g (0.366 mol) de (2) en 8 mL de tolueno. Se añadió a gotas 4.5 mL (0.044 mol, 10 por ciento molar) de ácido sulfúrico 10 M (tiempo de adición, aproximadamente 1 minuto). Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a 25-30°C durante dos horas, y luego una hora a 30°C. Se añadió 100 mL de agua, y a continuación 3.7 g (0.044 mol) de bicarbonato de sodio, seguidos por 8 g de metabisulfito de sodio. Se separó la capa orgánica y se extrajo ia fase acuosa con 3 x 20 mL de diclorometano. Se secó sobre sulfito de sodio los extractos combinados, se concentró hasta sequedad y se trituró con hexano para formar 83 g de un sólido. Se obtuvo 94 por ciento del compuesto (3) buscado; p. f.
70-72°. RMN con 1H: d (ppm en CDCI3): 8.05 (m, 2H, aromático, Isómero cis) 7.95 (m, 2H, aromático, isómero trans) 7.56 (m, aromático) 7.23 (m, aromático) 4.77 (m, 4H, C2-H, C5-H y C2-CH2OOCC6H5) 4.43 (m, 1H, C5-H, isómero trans) 4.09 (m, 1H, C5-H, isómero cis) 3.11 (m, 2H, C4-H, isómero trans) 2.75 (m, 2H, C4-H, isómero cis. RMN con 13C: d (ppm en CDCI3): isómero cis: 166.64, 134.02, 130.42, 129.88, 129.06, 96.16, 68.83, 59.47 y 54.30. isómero trans: 166.36, 134.12, 130.29, 129.68, 129.15, 108.07, 70.09, 61.83 y 53.47
3) (±)-CIS.TRANS-2-BENZOILMETIL-4-(N-ACETILCITOSINA-1'-IL¾- 1.3-OXATIOLANO
Se disolvió el compuesto (3) en 20 mL/g de cloruro de metileno y se enfrió a -15°C. Se añadió entre 1 y 2 equivalentes de la amina, seguidos por la adición de entre 2 y 5 equivalentes de TMSI, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -5°C. Se agitó a -5°C hasta -10°C, hasta que desapareció el compuesto (3). Se añadió CuCI al 20 por ciento y 1.1 equivalentes de pirimidina. Se calentó la mezcla de reacción y se mantuvo entre 5-10°C hasta que la TLC indicó que la reacción estaba completa. Se vertió la mezcla de reacción en NH4OH al 5 por ciento y se agitó durante diez minutos, hasta que no se detectó ningún precipitado sólido. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Se lavó con agua la capa orgánica, con HCI al 2 por ciento y con Na2S203 diluido. Se evaporó la capa orgánica lavada para dar el producto, compuesto (4). Los resultados de este paso están mostrados en la tabla 2. Se caracterizaron mediante R N con 1H y con 13C. isómero cis: RMN con 1H: d (ppm en CDCI3) 9.61 (b, 1H, C4-NHCOCH3) 8.29 (d, 1H, Ce~H) 8.06 (m, 2H, aromático) 7.65 (m, 1H, aromático) 7.51 (m, 2H, aromático) 7.25 (d, 1H, C5-H) 6.61 (d, 1H, C4-H) 5.50 (t, 1H, C2-H) 4.80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5) 4.48 (d, 1H, C5-H) 4.05 (dd, 1H, Cs-H) 2.25 (s, 3H, CH3).
RMN con 13C: d (ppm en CDCI3) 170.93, 166.28, 162.80, 155.76, 146.06, 133.91, 129.90 128.84, 97.45, 85.88, 78.25, 64.60, 63.53 y 24.71. isómero trans: RMN con 1H: d (ppm en D SO d6): 10.88 (s, 1H, C4-NHCOCH3) 8.13 (d, 1H, C6-H) 7.96 (m, 2H, aromático) 7.68 (m, 1H, aromático) 7.52 (m, 2H, aromático) 7.20 (d, 1H, C5-H) 6.35 (d, 1H, C4-H) 5.96 (dd, 1H, C2-H) 4.58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5) 4.44 (d, 1H, C5-H) 4.29 (m, 2H, C5-H y CH2OOCC6H5) 2.07 (s, 3H, CH3) RMN con 13C: d (ppm en DMSO d6): 171.53, 165.84, 162.76, 155.21, 146.59, 134.00, 129.64 129.23, 96.54, 83.78, 74.24, 64.58, 64.01 y 24.35.
TABLA 2 Pirimidina Base Catalizador Condiciones Rendim. Cis/trans Rendim. (eq. molar) (cis-trans) % de cis
N-Ac-Cy DIPEA. C¾Cl2r -15 *C 80% 2.0 : 1 53 l.leq 1.2eq RT, O/H H-Ac-Cy DIPEft. CuCl3 CH2Clíf -15 °C, 91% 3,9 : 1 72 l.leq 1.2eq (20%) 3h RT, O/S K-Ac-C TEA CaCl2 C¾Cl_., -15 °C. 75% 3.8 i 1 59 l.leg 1.2eq (20%) 5h RT, O/H K-Ac-Cy DMCA CuClj CHaCli, -15 °C, 80% 3.4 : 1 62 l.leg 1.2eq {20%} Sil RT, O/H N-Ac-Cy DSCA CuCI2 a¾?¾, -15 "C 71% 3.9 : 1 57 l.leq 1.2eq (20%) RT, O/S H-Ac-Cy DIPEA CttCl2 (2%) CH2Cl2, -15 °C, 80% 2.4 : 1 56 l.leq 1.2eq 3b RT, O/H ar-Ac-C DIPEA CuBri CEjClj, -15 °C, 80% 3.7 i 1 63 l.leq 1.2eq <2Q%> 5h RT, O/K H-Ac-Cy DIPEA Cu(acac)a C¾Cl2f -15 eC, 85% 3.7 : X 67 l.leq 1.2eq (20%) 5fa RT, O/K N-Ac-Cy DIPKA CttCl (20%) CHjCla, -15 °C, 80% 3.6 Í X 63 l.leq í.2eq 5h RT, O/S H-Ac-Cy DIPEA cul (20%) C¾CI2, -15 eC, 74% 3.5 il 58 l.leq l„2eq Sh RT, O/S ?-?p-Cy DIPEA CuSCS C¾C12, -15 °C, 70% 3.1íl 53 l.leq 1.2eq (20%) 5h RT, O/H N-Ac-Cy DIPEA ZaBx¿ CH2C13, -15 eC, 53% 3.1: 1 40 l.leq 1.2eq (20%) 51» RT, O/H C DIPEA CBC12 CHZC12, -i5 &C, 72% 2-4.1 51 l.leg l--2eq (20%i 5fe RT, O/H
Cy = citosina D I P EA = d iisopropiletilamina TEA = trieti lam i na D ECA = d ietilciclohexi lamina D MCA = d imetil ciclohexi lam ina Cu(acac)2 = acetilacetonato de cobre (II)
4) 2-HIDROXIMETlL-4-(ClTOSlN-1'-IL)-1,3-OXATIOLANO
Se agitó una suspensión del substrato, metóxido de sodio, 10 por ciento molar, y el solvente apropiado, a la temperatura ambiente, durante dos horas, antes de ser filtrada. Se secó la torta de filtro y se pesó, antes de comprobar la razón C/T (mediante RMN con H) y el rendimiento. Los resultados de este paso están mostrados en la tabla 3.
TABLA 3
= temperatura ambiente.
) SÍNTESIS DE 2-BENZOlLMETIL-4-(N-ACETILCITOSINA-1 1.3-OXATIOLANO USANDO S-ÓXIDO DE (-) O (÷)-2- BENZOILOXI ETIL-1,3-OXATIOLANO
Se disolvió el compuesto (3a), enantioméricamente puro, en 10 mL/g de cloruro de metileno y se enfrió a la temperatura de la reacción. Se añadió la amina, seguida por la adición de TMSl, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -5°C. Se agitó a -5°C hasta -40°C hasta que desapareció el compuesto (3a). Se añadió CuCl (al 20 por ciento) y 1.1 equivalentes de pirimidina. Se calentó la mezcla de reacción y se mantuvo entre -40 y 30°C hasta que la TLC indicó que estaba completa la reacción. Se enfrió la reacción a 0°C-5°C. Se añadió a la suspensión 12 g de Celite (100 por ciento en peso/peso) y se agitó. Se añadió lentamente hidróxido de amonio concentrado y se mantuvo la temperatura de la suspensión entre 0°C y 10°C. Se agitó a 0°C-5°C. Se filtró la suspensión y se volvió a suspender la torta en diclorometano. Se agitó y luego se filtró. Se separó las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se lavó las capas orgánicas combinadas con una solución al 2 por ciento de hidróxido de amonio, con agua, con solución de ácido clorhídrico al 2 por ciento, con solución de metabisulfito de sodio al 2 por ciento y con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, luego se redujo en volumen al vacío para dar un material crudo, acoplado a la base, como un sólido color crudo. Se disolvió los sólidos en acetato de etilo y se dejó cristalizar. Se agitó la suspensión a 0-5°C y luego se filtró. Se secó los sólidos al vacío para dar el producto puro, acoplado a la base, como un sólido color crudo pálido. Los resultados de este paso están mostrados en la tabla 4 y en la tabla 5. RMN con 1H (300 MHz) (CDCI3) d 2.27 (s, 3H, CH3 cis),
2.29 (s, 3H, CH3 trans), 4.06 (dd, J = 4.5 Hz y J = 10.8 Hz, 1H, C5 cis), 4.30 (dd, J = 3.4 Hz y J = 12.4 Hz, 1H, C5 trans), 4.49 (dd, J = 3.1 Hz y J = 10.8 Hz, 1H, C5 cis), 4.72 (dd, J = 8.3 Hz y J = 12.4 Hz, 1H, C5 trans), 4.77 (AB, J = 4.5 Hz, 2H, CH2OBz, cis), 4.84 (AB, J = 2.3 Hz, 2H, CH2OBz, trans), 5.50 (dd, J = 3.1 Hz y J = 4.5 Hz, 1H, C4, cis), 5.92 (dd, J = 3.4 Hz y J = 8.3 Hz, 1H, C4, trans), 6.61 (dd, J = 2.3 Hz, trans y J = 4.5 Hz, cis, 1H, C2), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H, C5'), 7.5-8.1 (m, 10H, cis y trans aromáticos), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H, C6'), 9.50 (s, 1H, NH). RMN con 13C (300 MHz)(CDCI3) d 25.9 (cis y trans), 64.3
(cis), 65.1 (trans), 65.3 (cis y trans), 76.1 (trans), 78.7 (cis), 84.7 (trans), 86.2 (cis), 97.9 (cis), 98.1 (trans), 128.6 (cis y trans), 128.7 (cis y trans), 129.2 (cis y trans), 129.4 (cis y trans), 129.8 (cis y trans), 133.5 (trans), 133.7 (cis), 145.3 (trans), 145.6 (cis), 155.2 (trans), 155.3 (cis), 162.5 (cis y trans), 162.6 (trans), 165.7 (cis), .0 (cis), 171.1 (trans). TABLA 4 TABLA 5 TEA = trietilamina DIPEA = diisopropiletilamina DMCA = dimetilciclohexilamina (i-pro)NMe2 = isopropildimetilamina
Claims (17)
1.- Un proceso estereoselectivo para formar nucleósidos predominantemente cis o análogos y derivados de nucleosido de la fórmula (A): en la que: R1 es una base de pirimidina o un derivado de ella, aceptable para uso farmacéutico; y Q es carbono, oxígeno o azufre; que consiste del paso de acoplamiento de un compuesto de la fórmula (B): en la que: R2 es aralalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, acilo de 1 a 16 átomos de carbono o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde Z Z2 y Z3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquílo de 7 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; con una base R1; donde R1 es una base de pirimidina, o un derivado de ella aceptable para uso farmacéutico; en un solvente de acoplamiento, en presencia de una cantidad catalítica de un elemento o una combinación de elementos del grupo IB o IIB de la Tabla Periódica; una amina terciaria y un ácido de Lewis, para producir un intermediario de la fórmula (D): en la que R1, R2 y Q son como fueron definidas más arriba; y un segundo paso para desproteger el intermediario de la fórmula (D), para producir los cis-nucleósidos o análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A).
2.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el ácido de Lewis es un compuesto de la fórmula (C): R4 R7 — Si — R5 R6 (C) en la que: R4, R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro, yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 20 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de.1 -a.20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos . de carbono; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono; trialquilsililo; flúor; bromo; cloro y yodo; y R7 está seleccionado del grupo que consiste de flúor; bromo; cloro; yodo; ésteres sulfonato de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con flúor, bromo, cloro o yodo; ésteres de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con flúor, bromo, cloro o yodo; triyoduro; un grupo sililo de la fórmula general (R4)(R5)(R6)Si (donde R4..R5 y R6 son como se definió aquí con anterioridad); arilselenenilo de 6 a 20 átomos de carbono; arilsulfenilo de 6 a 20 átomos de carbono; alcoxialquilo de 6 a 20 átomos de carbono; y trialquilsiloxi
3.- Un proceso de conformidad, con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es seleccionado de: (v) ( i) (vil) (viii) donde: X es oxígeno, NH o azufre; Y es oxígeno, NH o azufre; R8 y R9 son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, carbonilarilo de 6 a 11 átomos de carbono, carboniloxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboniloxiarilo de 6 a 11 átomos de carbono, carbonilaminoalquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o aminoácidos; R8 puede ser un anillo carbocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con COOH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)R14, donde R14 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y C(0)OR15, donde R15 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R9 es seleccionado de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono: R8R9 también puede estar conectado al átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con C(0)OH, C(0)NH2, OH, SH, NH2, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)R14, donde R14 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y C(0)OR15, donde R15 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R10, R11, R12 y R13, son seleccionados, cada uno independientemente, de: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, carboxilo, carbamoílo, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroximetilo, trifluorometilo, ariltio de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o no sustituido con halógeno o azido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tiocarboxi, tiocarbamoílo, carbamato, ureído, amidino o ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono.
4. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el elemento o la combinación de elementos de los grupos IB o IIB es Cu, Ag, Au, Zn o Cd.
5. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la amina terciaria tiene la forma N(Z4) (Z5)(Z6), donde (Z4), (Z5), (Z6) son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o halógeno.
6.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el solvente orgánico es un cloroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cloroalquenilos de 1 a 8 átomos de carbono, un cloroarilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilonitrilo de 1 a 6 átomos de carbono, o mezclas de ellos.
7.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona el solvente orgánico del grupo que consiste de clorometanos, cloroetanos, metanonitrilos y mezclas de ellos.
8.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la amina terciaria es trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetil-isopropilamina, dimetilbutilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina, dietilmetilamina, dimetilisopropilamina, diisopropil-etilamina o combinaciones de ellas.
9.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el elemento o la combinación de elementos de los grupos IB o IIB es Cu, Zn o sus combinaciones.
10.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Q es oxígeno.
11.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se efectúa el paso de acoplamiento a una temperatura igual a o menos que 30° Celsius.
12. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se lleva a cabo el paso de desprotección en presencia de un agente de desprotección y un solvente de desprotección, que favorece la cristalización de los cis-nucleósidos o los análogos o derivados de nucleósido de la fórmula (A).
13. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente de desprotección es alcalino.
14. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el agente de desprotección es hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amoniaco metanólico o sus combinaciones.
15. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el solvente de desprotección es agua, metanol, etanol, tolueno, éter terbutilmetílico o combinaciones de ellos.
16.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona 1 de N4- alquilpirimidinas, N4-acilpirimidinas, 4-halopirimidinas, pirimidinas N -acetilénicas, 4-amino y N4-acilpirimidinas, 4- hidroxialquilpirimidinas, 4-tioalquilpirimidinas, timina, citosina, 6- azapirimidina, 2-mercaptopirimidina, 4-mercaptopirimidina, uracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5- vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, C5-acilpirimidina, C5- amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5- aminopirimidina, 5-azacitidinilo, 5-azauraciIiIo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, o un derivado de ellos aceptable para uso farmacéutico.
17.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es: donde W es halógeno, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono o nitro; o donde E es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 16 átomos de carbono o alquilo de 1 a 16 átomos de carbono; o Si(Z1)(Z2)(Z3), donde Z1, Z2 y Z3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro, yodo; aralalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, bromo, cloro o yodo; y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con flúor, bromo, cloro o yodo.
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