JP2960164B2 - 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学的活性を有する新規な置換1,3−オキ
サチオラン類および置換1,3−ジチオラン類化合物、そ
れらの調製に有用な中間体、それらを含む薬学組成物、
および、哺乳動物の抗ウイルス治療に対するそれらの化
合物の使用、に関する。

レトロウイルス感染症は病気の深刻な原因であり、最
も有名なものは、後天性免疫不全症候群（AIDS）であ
る。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、AIDSの疫学因子
として認識されてきた。HIV増殖に阻害効果を有する化
合物、あるいはレトロウイルス感染症の治療に有効な化
合物が、活発に検索されている。

H.Mitsuyaら、“３′−Azido−３′−deoxythymidine
（BW A509U）:An antiviral agent that inhibits the
infectivity and cytopathic effect of human T−lymp
hotropic virus type III/lymphadenopathy−associate
d virus in vitro",Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82.pp.
7096−7100（1985）は、一般にAZTと呼ばれる、式
（Ａ）の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジン
に言及している。この化合物は、AIDSキャリアへの免疫
不全ウイルス（HIV）の細胞病理学的影響に対してのな
んらかの防御を提供すると言われている。

H.MitsuyaおよびS.Broder、“Inhibition of the in
vitoro infectivity and cytopathic effect of human
T−lymph otrophic virus type III/lymphadenopathy−
associated virus（HTLV−III/LAV）by2′,3′−dideox
ynucleosides",Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,83,pp.1911
−15（1986）もまた、式（Ｂ）で示される２′,3′−ジ
デオキシヌクレオシドのグループに言及している。これ
らは、HIV誘起細胞病変に対して防御活性を有すると言
われている。

P.Herdewijnら、“３′−Substituted 2′,3′−dide
oxynucleoside analogues as potential anti−HIV（HT
LV−III/LAV）agents",J.Med.Chem.,30,pp.1270−1278
（1987）は、一連の３′−置換ヌクレオシドアナログの
抗HIV活性を記憶している。式（Ｃ）および（Ｄ）に示
される、２′,3′−ジデオキシチミジンおよび２′,3′
−ジデオキシシチジンの３′−フルオロアナログは、強
力な抗レトロウイルス活性を有することが判明している
が、硫黄あるいは酸素架橋を介して３′炭素に結合した
置換体は、活性な物質を与えない。

P.Van Roeyら、“Correlation between preferred su
garring conformation and activity of nucleoside an
alogues against human immunodeficiency virus",Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,86（10）,pp.3929−3933（198
9）に示された分子コンホメーションの分析の研究は、
活性な抗HIVヌクレオシドアナログは、塩基と反対側に
３′炭素コンホメーションを有することを示した。

D.Hurynら、“Synthesis of iso−ddA,member of a n
ovel class off anti−HIV agents",Tetrahedron Let
t.,30（46）,pp.6259−6262（1989）は、式（Ｅ）のiso
−ヌクレオシドアナログを、HIV複製の安定な阻害剤と
して言及している。

R.VinceおよびM.Hua,“Synthesis and anti−HIV aci
vity of carbocyclic 2′,3′−didehydro−２′,3′−
dideoxy−2,6−disubstituted Purine nucleosides",J.
Med.Chem.,33（１）,pp.17−21（1990）は、式（Ｆ）お
よび（Ｇ）に示すアナログが抗HIV活性を有すると記載
している。非置換アナログ（Ｆ）はHIV複製阻害剤とし
て、飽和アナログ（Ｇ）よりも大きな選択性および能力
を示す。

C.Chuら、“Synthesis and structure−activity rel
ation ships of 6−substituted 2′,3′−dideoxypuri
ne nucleosides as potential anti−human immunodefi
ciency virus agents".J.Med.Chem.,33（６）,pp.1553
−1561（1990）は、式、（Ｈ）に示すN₆−メチル誘導体
が、メチル化していない２′,3′−ジデオキシアデノシ
ンよりも、HIVに対してより大きな能力を有すると記載
している。

最後に、B.Belleauら、“Design and activity of a
novel class of nucleoside analogues effective agai
nst HIV−1",Abstracts of papers,Fifth Internationa
l Conference on AIDS,Montreal,T.C.O.1,p.515（198
9）は、式（Ｊ）および（Ｋ）のジオキソランおよびオ
キサチオランが強力な抗HIV活性を有すると言及してい
る。これらの化合物はまた、Belleaeらの欧州特許出願
（EP−Ａ−382 526）の主題である。

今日までのこれらの開発にも関わらず、そしてAIDSの
発生の増加および生命を脅かす特性を考慮すると、新し
い強力で非毒性のHIVの阻害剤の発見および開発に対す
る大きな要求が存在している。

２−置換４−置換1,3−オキサチオラン類および２−
置換４−置換1,3−ジチオラン類として知られる、２種
の構造的に異なるクラスの化合物が、強力な抗レトロウ
イルス活性を有することが見いだされた。特に、これら
の化合物は、当分野で既知の化合物よりも細胞障害性の
副作用が少なく、長期間にわたりリンパ球中でのHIV−
１複製の強力な阻害剤として作用することが見いだされ
た。

従って、本発明の第一の局面では、式（Ｉ）の化合
物： ここで、Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、あるいはSO₂であり； Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、あるいはSO₂であり； R₁は、水素であり；そして、 R₂は、プリン塩基、あるいはピリミジン塩基、または
それらのアナログあるいは誘導体である； および その薬学的に受容可能な誘導体； が提供される。

式（Ｉ）の化合物が、少なくとも２つのキラル中心
（式（Ｉ）中では＊で示す）を有し、従って、２対の光
学異性体（即ち、エナンチオマー（鏡像異性体））およ
びラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態で存在する
ことは、当業者に認識されている。従って、式（Ｉ）の
化合物は、式（II）で示されるcis異性体、あるいは式
（III）で示されるtrans異性体の何れか、またはその混
合物であり得る。cisおよびtransの各異性体は、２つの
エナンチオマーの１つ、あるいはラセミ混合物を含むそ
れらの混合物として存在し得る。このような異性体およ
びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の範囲
内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、それらのcis異性体の形態であ
るのが好ましい。

ＸがＳ＝Ｏデ、そしてＹがＯ、Ｓ、あるいはSOの場
合、この化合物は、式（II a）および（II b）で示す別
の２つの異性体の形態も存在することが認識されてい
る。これらの異性体は、2,4−置換基に対する、オキサ
イドの酸素原子の立体配置が異なる。

さらに、ＸがＳ＝Ｏで、そしてＹがＳ＝Ｏの場合、こ
の化合物は式（II c）−（II f）に示す別の４つの異性
体が存在することも認識されている。これらの異性体
は、2,4−置換基に対するオキサイドの酸素原子の立体
配置が異なる。同様の異性体型が式（III）のtrans化合
物にも存在する。

本発明の化合物は、さらにこのような異性体およびそ
れらの混合物を包含する。

式（Ｉ）に示される、R₂のプリン塩基あるいはピリミ
ジン塩基、またはそれらのアナログあるいは誘導体は、
各々９−あるいは１−位で結合される。プリン塩基ある
いはピリミジン塩基、またはそれらのアナログあるいは
誘導体とは、天然のヌクレオシド、あるいはそれらのア
ナログ中に見いだされるプリン塩基あるいはピリミジン
塩基を意味し、これらはその構造（原子の種類およびそ
の配置）が天然の塩基に類似しているが、天然の塩基の
機能的特性に対し別の機能を有するかあるいはある種の
特性を欠くかの何れかでこのような塩基を模倣してい
る。このようなアナログには、CH部分の窒素原子による
置換（例えば、５−アザシトシンのような５−アザピリ
ミジン類）、あるいはその逆（例えば、７−デアザアデ
ニンまたは７デアザグアニンのような７−デアザプリン
類）、あるいはその両方（例えば、７−デアザ、８−ア
ザプリン類）に由来するものが含まれる。このような塩
基あるいはアナログの誘導体とは、環の置換基が、例え
ば、水素、ヒドロキシル、アミノ、C_1-6アルキルの様な
当該分野で既知の一般的な置換基で、組み込み、除去、
あるいは修飾の何れかを行われた化合物を意味する。こ
のようなプリン塩基あるいはピリミジン塩基、アナログ
または誘導体は当業者に周知である。

この基R₂は以下のものから好都合に選択される： ここで、R₃は、水素、C_8-10アシル（例えば、アセチ
ル）、ヒドロキシル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキ
ル、および置換あるいは非置換のC₆迄のアルケニルある
いはアルキニル（例えば、プロピニル）であり； R₄およびR₅は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオ
ロメチル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキル、置換あ
るいは非置換のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニル、
臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、およびチオアリールから
なる群より独立して選択され； R₆は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、シアノ、
カルボキシ、カルボキシアミド、エトキシカルボニル、
カルバモイル、およびチオカルバモイルからなる群より
選択され； R₇およびR₉は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、
置換あるいは非置換のアミノ、およびヒドロキシからな
る群より独立して選択され；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換ある
いは非置換のC_1-6アルキル、および置換あるいは非置換
のC₆迄のアルケニルまたはアルキニルからなる群より選
択される； および 薬学的に受容可能な誘導体。

R₂は好ましくは、 ここで、R₇およびR₈は、上記に定義された通りであ
る。

Ｙは、−Ｏ−であるのが好ましい。

本発明の好ましい２−置換４−置換1,3−オキサチオ
ランは、式（I a）の化合物である： ここで、Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、あるいはSO₂であり； R₁は、水素であり；そして R₂は、以下のものからなる群より選択されるヘテロ環
状基であるのが好ましい： ここで、R₃は、水素、C_1-10アシル（例えば、アセチ
ル）、ヒドロキシル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキ
ル、および置換あるいは非置換のC₆迄のアルケニルある
いはアルキニル（例えば、プロピニル）からなる群より
選択され； R₄およびR₅は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオ
ロメチル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキル、置換あ
るいは非置換のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニル、
臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、およびチオアリールから
なる群より独立して選択され； R₆は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、シアノ、
カルボキシ、カルボキシアミド、エトキシカルボニル、
カルバモイル、およびチオカルバモイルからなる群より
選択され； R₇およびR₈は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、
置換あるいは非置換のアミノ、およびヒドロキシからな
る群より独立して選択され；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換ある
いは非置換のC_1-6アルキル、および置換あるいは非置換
のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニルからなる群より
選択される； および 薬学的に受容可能な誘導体。

本発明の好ましい２−置換４−置換13−ジチオラン
は、式（I b）の化合物である： ここで、各Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群よ
り独立して選択され； R₁は、水素であり；そして R₂は、以下のヘテロ環状基からなる群より選択される
のが好ましい： ここで、R₃は、水素、C_1-10アシル（例えば、アセチ
ル）、ヒドロキシル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキ
ル、および置換あるいは非置換のC₆迄のアルケニルある
いはアルキニル（例えば、プロピニル）からなる群から
選択され； R₄およびR₅は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオ
ロメチル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキル、置換あ
るいは非置換のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニル、
臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、およびチオアリールから
なる群より独立して選択され； R₆は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、シアノ、
カルボキシ、カルボキシアミド、エトキシカルボニル、
カルバモイル、およびチオカルバモイルからなる群より
選択され； R₇およびR₈は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、
置換あるいは非置換のアミノ、およびヒドロキシからな
る群より独立して選択され；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換ある
いは非置換のC_1-6アルキル、および置換あるいは非置換
のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニルからなる群より
選択される； および 薬学的に受容可能な誘導体。

本明細書の用語「アシル」とは、−OH基の置換によ
り、置換あるいは非置換のカルボン酸から誘導される基
を指す。それが関連する酸と同様にアシル基は、置換あ
るいは非置換の脂肪族あるいは芳香族であり得、そして
分子の残りの部分に拘らず、反応基の特性は本質的に同
じである。用語「アロイル」の使用は、芳香族の酸から
誘導されたアシル基を指すことを意味し、そして用語
「アシル」の部分集合の記述に好ましい。他の適当なア
シル基には、例えば、アセチル、プロピニル、イソブタ
ノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセ
チル、クロロアセチル、シクロヘキサノイル、クロロベ
ンゾイル、メトキシベンゾイル、トリフルオロメチルベ
ンゾイル、１−ナフタロイル、２−ナフタロイル、フェ
ナシル、ニトロベンゾイル、α−ヒドロキシ−α−フェ
ニルアセチル、α−メトキシ−α−フェニルアセチル、
アミノアセチル、α−アミノ−β−フェニルプロピオニ
ル、およびα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）
フェナシルが含まれる。

本明細書の用語「薬学的に受容可能な誘導体」とは、
式（Ｉ）の化合物の、あらゆる薬学的に受容可能な塩、
エステル、あるいはこのようなエステルの塩、あるいは
患者への投与で、式（Ｉ）の化合物あるいは抗ウイルス
活性代謝物あるいはそれの残渣を提供し得る、あらゆる
他の化合物を意味する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的
に受容可能な無機および有機酸ならびに塩基由来のもの
を含む。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、過塩素酸、フマール酸、マレイン酸、リン酸、グリ
コール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ
−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−ス
ルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。それ自身薬
学的に受容可能ではないが、シュウ酸のような他の酸
は、本発明の化合物ならびにその薬学的に受容可能な酸
付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用
であり得る。

適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属（例えば、ナ
トリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウ
ム）、アンモニウムおよびＮ−（C_1-4アルキル）₄ ⁺塩を
含む。

以下に参照する、本発明による化合物は、式（Ｉ）の
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体の両方
を含む。

式（Ｉ）の化合物が、それらの薬学的に受容可能な誘
導体を提供するために、両塩基部分R₂の官能基およびオ
キサチオランあるいはジチオラン環のヒドロキシメチル
基で、改変され得ることは、当業者には明白である。い
かなるこのような官能基における改変は、本発明の範囲
内に含まれる。しかしながら、特にその対象物は、オキ
サチオランあるいはジチオラン環の２−ヒドロキシメチ
ル基の改変により得られる薬学的に受容可能な誘導体
（例えば、エステルあるいはアミノ酸のエステル）であ
る。

式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルは、エステル類
の非カルボニル部分Ｒが、水素、直鎖あるいは分枝鎖ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−
ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、
メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、
アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチ
ル）、アリール（例えば、ハロゲン、C_1-4アルキルある
いはC_1-4アルコキシにより任意に置換されたフェニ
ル）；置換ジヒドロキシピリジニル（例えば、Ｎ−メチ
ルジヒドロピリジニル）；アルキルあるいはアラルキル
スルホニルのようなスルホン酸エステル（例えば、メタ
ンスルホニル）；硫酸エステル；アミノ酸エステル（例
えば、Ｌ−バリルあるいはＬ−イソロイシル）およびモ
ノ、ジあるいはトリリン酸エステルから選択される、R₁
がカルボキシル官能基Ｒ−Ｃで置換された化合物を含
む。

このようなエステルの範囲内にまた含まれるのは、１
つ以上のカルボキシル基を含有するカルボン酸のような
ポリ官能性の酸由来のエステルであり、例えば、ジカル
ボン酸HO₂C（CH₂）_nCO₂Hここで、ｎは１から10の整数
（例えば、コハク酸）であるか、あるいはリン酸であ
る。このようなエステルの調製法は公知である。例え
ば、E.Hahnら、“Nucleotide dimersas anti−human im
munodeficiency virus agents",Nucleotide Analogues
As Antiviral Agents,J.C.Martin,Ed.Symposium Series
＃401,American Chemical Society,pp.156−159（198
9）およびM.Bussoら、“Nucleotide dimers suppress H
IV expression in vitro",AIDS Research and Human Re
troviruses,4（６）,pp.449−455（1988）参照。このよ
うな酸由来のエステルでは、各酸基は、好ましくは式
（Ｉ）の化合物あるいは他のヌクレオシドまたはアナロ
グおよびそれらの誘導体でエステル化されて、式（IV）
のエステルを提供する。

ここで:Wは、 であり、そして、ｎは、１から10の整数でありあるいは であり、Ｊは、あらゆるヌクレオシドあるいはヌクレオ
シドアナログあるいはそれらの誘導体であり、そして、
Ｘ、ＹおよびR₂は、上記定義と同様である。好ましいヌ
クレオシドおよびヌクレオシドアナログの中には、３′
−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−
ジデオキシシチジン、２′,3′−ジデオキシアデノシ
ン、２′,3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオ
キシチミジン、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデ
ヒドロチミジンおよび２′,3′−ジデオキシ−２′,3′
−ジデヒドロシチジンおよびリバビリンおよび、塩基が
本明細書の７〜８頁に記されているこれらのヌクレオシ
ドがある。本発明の好ましいエステルは、式（Ｉ）の２
つのヌクレオシドからなるホモダイマーである。

上記記載のエステルに関しては、他の記載がない限
り、存在するいかなるアルキル部分、１から16の炭素原
子を都合よく含有し、好ましくは、１から４の炭素原子
を含有し、そして１以上の二重結合を含有し得る。この
ようなエステルに存在するいかなるアリル部分も、都合
よくフェニル基からなる。

特にこのエステルは、C_1-16アルキルエステル、非置
換ベンゾイルエステル、あるいは、少なくとも１つのハ
ロゲン（臭素、塩素、フッ素、あるいはヨウ素）、C_1-6
アルキルあるいはアルケニル、飽和あるいは不飽和C_1-6
アルコキシ、ニトロ、あるいはトリフルオロメチル基に
より置換されているベンゾイルエステルであり得る。

式（Ｉ）の特定の化合物は、cis−２−ヒドロキシメ
チル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン、trans−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、およびそれ
らの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル
−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、tra
ns−２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−シ
トシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、および
それらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（ウラシル−１′
−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキ
シメチル−４−（ラウシル−１′−イル）−1,3−オキ
サチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（チミン−１′−
イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキシ
メチル−４−（チミン−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプ
リン−９′ピル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−
ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプリン−９′−
イル）−1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合
物： cis−２−ヒドロキシメチル−４−（アデニン−９′
−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキ
シメチル−４−（アデニン−９′−イル）−1,3−オキ
サチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（ア
デニン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−Ｎ−メチ
ルアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラ
ン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−N,N−ジメ
チルアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン、trans−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−N,N
−ジメチルアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキ
サチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（２′−アミノ−
６′−クロロ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチ
オラン、trans−２−ヒドロキシメチル−４−（２′−
クロロ−アミノ−６′−プリン−９′−イル）−1,3−
オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（２′,6′−ジア
ミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン；t
rans−２−ヒドロキシメチル−４−（２′,6′−ジアミ
ノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、お
よびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（グアニン−９′
−イル）−1,3−オキサチオラン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１′
−イル）−1,3−ジチオラン、trans−２−ヒドロキシメ
チル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラ
ン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル
−シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、trans−
２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−シトシ
ン−１′−イル）−1,3−ジチオランおよびそれらの混
合物；およびラセミ混合物あるいは単一のエナンチオマ
ーの形態のそれらの薬学的に受容可能な誘導体が含まれ
る。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、cis−２−ヒドロキシ
メチル−４−（アデニン−９′−イル）−1,3−オキサ
チオランおよびラセミ混合物あるいは単一のエナンチオ
マーの形態のそれらの薬学的に受容可能な誘導体であ
る。

本発明の化合物を調製する方法では、以下の定義が用
いられる： R₂は、プリンあるいはピリミジン塩基またはアナログ
あるいはそれらの誘導体であり； R_wは、水素、トリ置換シリル、置換あるい非置換のC
_1-6アルキル、ベンジルあるいはトリチルのような置換
あるいは非置換のアラルキル、置換あるいは非置換のC
_1-16アシル、好ましくは、ベンゾイルあるいは、少なく
とも１つのハロゲン（臭素、塩素、フッ素、あるいはヨ
ウ素）により何れかの位置が置換されたベンゾイル、C
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、またはトリフ
ルオロメチル基であり； R_Xは、置換あるいは非置換のC_1-6アルキル；そして Ｌは、「脱離基」、すなわち、ルイス酸の存在下ある
いは不存在下の反応で適当な塩基で置換される原子ある
いは基である。適切な脱離基は、ヨウ素、臭素、塩素あ
るいはフッ素のようなハロゲン；アミド；アジド；イソ
シアネート；チオメチルあるいはチオフェニルの様な、
置換あるいは非置換の、飽和あるいは不飽和のチオレー
ト；フェニルセレニドあるいはアルキルセレニドのよう
な、置換あるいは非置換の、飽和あるは不飽和のセレニ
ノ化合物；および、メチルケトンのような、置換あるい
は非置換の、飽和あるいは不飽和の脂肪族または芳香族
のケトンが含まれる。

適切な脱離基はまた−ORであり得、ここで、Ｒは、置
換あるいは非置換の、飽和あるいは不飽和のアルキル
基、例えば、C_1-6アルキルあるいはアルケニル基；置換
あるいは非置換の、脂肪族あるいは芳香族アシル基、例
えば、アセチルのようなC_1-6脂肪族アシル基およびベン
ゾイルのような芳香族アシル基；メチルカーボネートお
よびフェニルカーボネートのような、置換あるいは非置
換の、飽和あるいは不飽和のアルコキシあるいはアリロ
キシカルボニル基；置換あるいは非置換スルホニルイミ
ダゾライド；フェニルカルバメートのような、置換ある
いは非置換の、脂肪族あるいは芳香族アミノカルボニル
基；トリクロロアセトアミデートのような、置換あるい
は非置換アルキルイミデート基；ジエチルホスホネート
のような、置換あるいは非置換の、飽和あるいは不飽和
ホスホネート；トシレートのような、置換あるいは非置
換の、脂肪族あるいは芳香族スルホニル基；あるいは、
水素である。

式（I a）のオキソチオラン化合物 （ここで、ＸはＳ、Ｓ＝ＯあるいはSO₂である）、およ
びそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、本明細書で検
討されている方法、あるいは当該分野に公知のアナログ
構造の化合物調製のためのあらゆる方法によって、調製
し得る。

本発明のオキサチオランを製造する１つのこの方法にお
いて、式（Ｖ）の化合物 （ここで、R_wは、水素あるいはヒドロキシル保護基であ
り、およびＬは、置換し得る原子あるいは基、すなわ
ち、脱離基である）は、適切な塩基と反応させる。

本発明のオキサチオランを製造する第２の方法におい
ては、式（VI）の化合物は、 ヌクレオシド化学の分野で公知の方法による、アノマー
性の（anomeric）NH₂基の所望の塩基への変換により、
式（I a）の化合物へ変換され得る。

式（I a）の1,3−オキサチオランはまた、例えば、式
（VII）のアルデヒドと、 C₆H₅COOCH₂CHO （VII） 適当な有機溶媒中で２−メルカプトエタノールとの反応
によって調製され得、次に、当該分野に公知にPummerer
再配列（T.Durst,“Dimethlsulfoxide in Organic Synt
hesis",Adv.Org.Chem.,E.C.TaylorおよびB.Wynberg編、
6,pp.356−365（1969））により式（Ｖ）の1,3−オキサ
チオランを得、これはヌクレオチド化学の分野では公知
の方法により式（I a）の1,3−オキサチオランに変換さ
れる。

式（I a）の1,3−オキサチオランを調製する他の方法
は、図式１に例示されている。この方法は、特定の試薬
および化合物を用いて例示されているが、適当なアナロ
グ反応物が、例えば、図式1Aに記されているアナログ生
成物を調製するために使用され得ることは、当業者には
明白である。

図式１に例示されている式（I a）の1,3−オキサチオ
ランの合成に包含される種々の工程は、以下のように簡
単に記載され得る：工程1:式（VII）のベンゾイルオキ
シアセトアルデヒドあるいは式B_wOCH₂CHOのいかなるア
ルデヒド（C.D.HurdおよびE.M.Filiachione,“A new ap
proach to the syntheses of aldehyde sugars",J.Am.C
hem.Soc.,61,pp.1156−1159（1939））を、触媒量の強
酸を含む、トルエンのような適当な有機溶媒中で、２−
メルカプトエタノールなどのメルカプトアルコールで縮
合して、式（VIII）に示される中間体とする。

工程2:式（VIII）の1,3−オキサチオランを次に、テ
トラブチルアンモニウムブロマイドなどの塩を含む、メ
チレンクロライドなどの適当な有機溶媒中で、モノ過酸
化フタル酸マグネシウムなどの過酸で酸化して式（IX）
に示されるスルホキシド中間体とする。

工程3:式（IX）に示されているスルホキシド中間体
を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテートのよう
な緩衝剤の存在下で、無水酢酸のような酸無水物あるい
は式（R_x）₂Oの任意の他の酸無水物で処理して、式
（Ｘ）の2,4−ジ置換−1,3−オキサチオランを得る（T.
Durst,Adv.Org.Chem.,6,pp.356−365（1969））。

工程4:次に、式（Ｘ）の1,3−オキサチオランを、例
えば、ヘキサメチルジシラザンによるシリル化の前に、
ルイル酸あるいはトリメチルシリルトリフレートを用い
て、適当な有機溶媒中で、ピリミジンあるいはプリン塩
基、またはそれらのアナログ（例えば、６−クロロプリ
ン）と反応させて、cisおよびtrans異性体として式（X
I）の中間体を供給する。この異性体を、好ましくはク
ロマトグラフィーにより分離して、純粋cis（XI）およ
び純粋trans（XI）を供給する。

工程5:式（XI）の化合物（cisあるいはtrans異性体）
のベンゾエート官能基を、メタノール性アンモニアなど
の塩基を使用して加水分解し、cisあるいはtrans異性体
として、式（XII）に示されている化合物を得る。

工程6:式（XII）の生成物のクロロ官能基を、メタノ
ール性アンモニアにより、好ましくは加圧下で、置換し
て、cisあるいはtrans異性体として、式（XIII）に示さ
れている生成物を供給する。

工程7:式（XIII）の前出の異性体を、適当な有機溶媒
中で、酸化剤、例えば、適当な過酸で処理して、式（XI
V）の３−オキシド（スルホキシド）を供給する。

工程8:式（XII）の化合物のクロロ官能基を、好まし
くは加圧下で、エタノール性メチルアミンで置換して、
cisあるいはtrans異性体として、式（XV）に示さている
生成物を得る。

工程9:式（XII）の化合物のクロロ官能基を、好まし
くは加圧下で、エタノール性ジメチルアミンで置換し
て、cisあるいはtrans異性体として、式（XVI）に示さ
れている生成物を供給する。

式（I b）のジチオラン化合物 （ここで、各Ｘは、独立してＳ、Ｓ＝ＯあるいはSO₂、
およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体から選択され
る）を、本明細書に検討されている方法により、あるい
は当該分野に公知のアナログ構造の化合物調製のあらゆ
る方法により、調製され得る。

本発明のジチオランを調製するためのこのような方法
の１つにおいて、式（XVII）の化合物 （ここで、R_wは、水素あるいはヒドロキシル保護基であ
り、そしてＬは、置換し得る原子あるいは基、すなわ
ち、脱離基である）を、適切な塩基と反応させる。

本発明のジチオランを調製するためのもう一つの方法
において、式（XVIII）の化合物は、 ヌクレオシド化学の分野に公知の方法により、アノマー
性のNH₂基の所望の塩基への変換により、式（I b）の化
合物へ変化され得る。

式（I b）の1,3−ジチオランはまた、例えば、式（VI
I）のアルデヒド C₆H₅COOCH₂CHO （VII） と、適当な有機溶媒中で、1,2−エタンジチオールとの
反応により調製され得、次にヌクレオチド化学の分野で
は公知の方法により式（I b）の1,3−ジチオランに変換
される、式（XVII）の1,3−ジチオランが、当該分野に
公知のPummerer再配列（T.Durst,Adv.Org.Chem.,6,p.35
6−365（1969））により供給される。

式（I b）の1,3−ジチオランを調製する他の方法は、
図式２に例示されている。この方法は、特定の試薬およ
び化合物を用いて例示されているが、適切なアナログ反
応物が、例えば、図式2Aに記されているアナログ生成物
を調製するために使用され得ることは、当業者には明白
である。

図式２に例示されている式（I b）の1,3−ジチオラン
の合成に包含される種々の工程は、以下のように簡単に
例示され得る： 工程1:式（VII）のベンゾイルオキシアセトアルデヒ
ドあるいは式R_wOCH₂CHOのいかなるアルデヒド（C.D.Hur
dおよびE.M.Filiachione,“A new approach to the syn
thesis of aldehyde sugars",J.Am.Chem.Soc.,61,pp.11
56−1159（1939））が、触媒量の強酸を含む、トルエン
のような適当な有機溶媒中で、1,2−エタンジオールの
ようなvic−ジチオールで縮合して、式（XIX）に示され
る中間体を供給する。

工程2:式（XIX）の1,3−ジチオランを次に、メチレン
クロライドなどの適当な有機溶媒中で、ｍ−クロロ過安
息香酸などの過酸で酸化して、式（XX）に示されるスル
ホキシド中間体を供給する。

工程式3:式（XX）に示されているスルホキシド中間体
を、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、無水酢酸の
ような酸無水物あるいは式（R_x）₂Oの他の無水物で処理
して、式（XXI）の2,4−ジ置換−1,3−ジチオランを供
給する（T.Durst,Adv.Org.Chem.,6,pp.356−365（196
9））。

工程4:次に、式（XXI）の1,3−ジチオランを、例え
ば、ヘキサメチルジシラザンによるシリル化の前に、四
塩化スズIVあるいはトリメチルシリルトリフレートなど
のルイス酸を用いて、適当な有機溶媒中で、ピリミジン
あるいはプリン塩基、またはそれらのNH₂基を含むアナ
ログ（例えば、シトシン）と反応させて、cisおよびtra
ns異性体として式（XXII）の中間体を供給する。

工程5:式（XXII）に示されている化合物のアミン官能
基を、無水酢酸でアセチル化して、cisあるいはtrans異
性体として式（XXIII）の中間体を産出し、異性体は、
好ましくはクロマトグラフィーによって分離して、純粋
cis（XXIII）および純粋（trans（XXIII）を供給する。

工程6:式（XXIII）のcisおよびtrans異性体を、メタ
ノール性アンモニアで処理して、cisあるいはtrans異性
体として式（XXIV）に示されている所望の生成物を得
る。

式（I b）の化合物を調製するもう一つの方法は、図
式３に例示されている。この方法は、特定の試薬および
化合物を用いて例示されているが、適切なアナログ反応
物が、例えば、図式3Aに記されているアナログ生成物を
調製するために使用され得ることは、当業者には明白で
ある。

図式３に例示されている式（I b）の1,3−ジチオラン
の合成に包含される種々の工程は、以下のように簡単に
記載され得る： 工程1:式（XXV）の公知のメルカプトチオ酢酸（S.Sat
sumahyashiら、“The Synthesis of 1,3−Dithiolanone
Derivatives",J.Org.Chem.,38,pp.3953−3954（197
3））を、式R_wOCH₂CHOの適当なアルデヒド（ここで、R_w
は、好ましくはシリル保護基であり、より好ましくは、
R_wはｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である）と、ヨ
ウ化亜鉛のような適切なルイス酸の存在下で、適当な有
機溶媒中で反応させて、式（XXVII）の中間体を供給す
る。

工程2:式（XXVII）の化合物を、水素化ジイソブチル
アルミニウムのような適切な還元剤で、トルエンのよう
な適切な有機溶媒中に還元して、式（XXVIII）の化合物
を供給する。

工程3:式（XXVIII）の化合物を、無水酢酸などの酸無
水物あるいは酸クロライドと、ピリミジンおよびジメチ
ルアミノピリジンなどのアシル化触媒の存在下に、反応
させて、式（XXIX）の化合物を供給する。

工程4:次に、式（XXIX）の1,3−ジチオランを、例え
ばヘキサメチルジシラザンによるシリル化の前に、四塩
化スズIVのようなルイス酸を用いて、適当な有機溶媒中
で、ピリミジンあるいはプリン塩基（例えば、シトシ
ン）、またはそれらのアナログと反応させて、cisおよ
びtrans異性体として式（XXX）の中間体を供給する。

工程5:式（XXX）のcisおよびtrans異性体を、フッ化
テトラｎ−ブチルアンモニウムあるいは他の脱シリル化
剤で、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で
処理し、cisあるいはtrans異性体として所望の化合物
（XXIV）を供給する。

式（XXIV）のcisおよびtrans異性体を、望ましくは高
速液体クロマトグラフィーによって分離し、純粋なcis
およびtrans異性体として、式（I b）の所望の1,3−ジ
チオランを得た。

上記記載の方法における多くの反応は、プリンヌクレ
オシド合成において広範囲に報告されている。例えば、
L.B.Townsend,“Chemistry of the heterocyclic moiet
y of purin nucleosides and some closely related an
alogues",Nucleoside Analogues−Chemistry,Biology,a
nd Medical Applications,R.T.Walkerら編、Plenum Pre
ss,New York（1979）at pages 193−223に記載されてお
り、このテキストは、本明細書に参照として援用されて
いる。

上記の方法の反応は、保護官能基を有する開始物質の
使用を必要とするか、あるいは都合よく適用され得、従
って、所望の化合物を産出するために中間あるいは最終
工程として脱保護が必要とされる。官能基の保護および
脱保護は、従来の方法により生じ得る。従って、例えば
アミノ基は、アラルキル（例えば、ベンジル）、アシル
あるいはアリール（例えば、2,4−ジニトロフェニル）
から選択される基により保護され得；次の保護基の除去
は標準の条件の使用に適する、加水分解あるいは加水素
分解により所望した場合生じる。ヒドロキシル基は、従
来のいかなるヒドロキシル保護基、例えば、“Protecti
ve Groups in Organic Chemistry",L.F.W.McOmie編（Pl
enum Press,1973）あるいは“Protective Groups in Or
ganic Synthesis",によるTheodora W.Greene（John Wil
eyおよびSons,1981）に記載されているものを用いて保
護され得る。適切なヒドロキシル保護基の例は、アルキ
ル（例えば、メチル、ｔ−ブチルあるいはメトキシメチ
ル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェニルメチ
ルあるいはトリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニ
ルのようなヘテロ環基、アシル（例えば、アセチルある
いはベンゾイル）およびトリアルキルシリルのようなシ
リル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）を含む。
ヒドロキシル保護基は、従来の方法により除去され得
る。従って、例えば、アルキル、シリル、アシルおよび
ヘテロ環基は、ソルボリシスによって、例えば、酸性あ
るいは塩基性条件下での加水分解により除去され得る。
トリフェニルメチルのようなアラルキルは、同様にソル
ボリシスによって、例えば、酸性条件下での加水分解で
除去され得る。ベンジルなどのアラルキルは、例えば、
BF₃/エーテレートおよび無水酢酸による処理で切断し
得、その後アセテート基を除去して合成の適切な段階に
形成され得る。シリル基もまた、フッ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムなどのフッ化物イオン源を用いて都合
よく除去され得る。

上記記載の方法においては、式（Ｉ）の化合物は、一
般的にcisおよびtrans異性体の混合物として得られる。

これらの異性体は、例えば、無水酢酸でのアセチル
化、その後の物理学的手段、例えば、シリカゲル上での
クロマトグラフィーによる分離、および、例えば、メタ
ノール性アンモニアによる脱アセチル化、あるいは分別
結晶化によって分離され得る。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、米国特許
第4,383,114号の記載のようにして調製され得る。この
開示は、本明細書に参照として援用されている。従っ
て、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の調製を所望する場合
には、上記の方法のいかなる生成物は、従来の方法によ
り、適切な酸を用いて得られた遊離塩基を処理すること
によって、塩に変換し得る。薬学的に受容可能な酸付加
塩は、エステルのような（例えば、酢酸エチル）あるい
はアルコール（例えば、メタノール、エタノールあるい
はイソプロパノール）の存在下で、遊離塩基を任意に適
切な酸と反応させることにより調製され得る。無機塩基
性塩は、遊離塩基を、アルコール（例えば、メタノー
ル）のような溶媒の存在下で、アルコキシド（例えば、
ソジウムメトキシド）のような適切な塩基と任意に反応
させることにより調製され得る。薬学的に受容可能な塩
もまた、他の薬学的に受容可能な塩を含む、従来の方法
に用いられる式（Ｉ）の化合物の他の塩から、調製され
得る。

式（Ｉ）の化合物は、POCl₃のようなリン酸化剤、あ
るいは、ハロゲン化酸または酸無水物などの適切なエス
テル化剤との反応により、薬学的に受容家内なリン酸あ
るいはエステルに変換され得る。式（Ｉ）の化合物のエ
ステルあるいは塩は、例えば、加水分解によりペアレン
ト化合物に変換され得る。

式（Ｉ）の化合物が、単一の異性体として所望される
場合には、最終生成物の分解、あるいは、異性体的に純
粋な開始物質またはあらゆる都合のよい中間体からの立
体規則性合成のいずれかにより得られ得る。

最終生成物の分解、あるいは、それらの中間体または
開始物質は、当該分野に公知のあらゆる適合する方法に
より生じ得る。例えば、E.L.ElielによるStereochemist
ry of Carbon Compounds（McGraw Hill,1962）およびS.
H.WilenによるTables of Resolving Agents参照。

式（I c）および（I d）の中間体は、本発明のオキサ
チオランならびにジチオラン化合物を生成するための上
記記載の方法で有用である。

ここで、R_wは、トリ置換シリル、置換あるいは非置換
C_1-6アルキル、ベンジルあるいはトリチルのような置換
あるいは非置換アラルキル、置換あるいは非置換C_1-16
アシル、好ましくはベンゾイルあるいは少なくとも１つ
のハロゲン（臭素、塩素、フッ素あるいはヨウ素）によ
り任意の位置が置換されたベンゾイル、C_1-6アルキル、
C_1-6アルコキシ、ニトロあるいはトリフルオロメチル基
であり；そして、 R₂は、プリンあるいはピリミジン塩基またはアナログ
あるいはそれらの誘導体であり；そして Ｌは、以前に定義と同様の脱離基である。

以下の式（I c）の中間体は特に重要である： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベ
ンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）
−1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−ア
セチル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラ
ン、trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′
−アセチル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチ
オラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（ウラシル
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベ
ンゾイルオキシメチル−４−（ウラシル−１′−イル）
−1,3−オキサチオランおよびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（チミン−
１′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベン
ゾイルオキシメチル−４−（チミン−１′−イル）−1,
3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−ク
ロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、tra
ns−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−クロロ
プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、および
それらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（アデニン
−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベ
ンゾイルオキシメチル−４−（アデニン−９′−イル）
−1,3−オキサチオラン； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−ア
ミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イル）−1,3−オ
キサチオラン；trans−２−ベンゾイルオキシメチル−
４−（２′−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン
−１′−イル）−1,3−ジチオラン、trans−２−ベンゾ
イルオキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−1,
3−ジチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−ア
セチル−シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、t
rans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−アセ
チル−シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、お
よびそれらの混合物； cis−２−ｔ−ブチルフェニルシリルオキシメチル−
４−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、tra
ns−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４
−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオランおよび
それらの混合物；ならびに cis−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−４−（N₄′−アセトキシ−シトシン−１′−イル）−
1,3−ジチオラン、trans−２−ｔ−ブルチジフェニルシ
リルオキシメチル−４−（N₄′−アセトキシ−シトシン
−１′−イル）−1,3−ジチオラン、およびそれらの混
合物。

以下の式（I d）の中間体は特に重要である： ２−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラ
ン； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−１−オキソ−1,3
−オキサチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメチ
ル−１−オキソ−1,3−オキサチオラン、およびそれら
の混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ
−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシ
メチル−４−アセトキシ−1,3−オキサチオランおよび
それらの混合物； ２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−1,3
−ジチオラン； ２−ベンゾイルオキシメチル1,3−ジチオラン； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキシ−1,3
−ジチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメチル−
３−オキシ−1,3−ヂチオラン、およびそれらの混合
物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ
−1,3−ジチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメチ
ル−４−アセトキシ−1,3−ジチオラン、およびそれら
の混合物； cis−２−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４
−ヒドロキシ−1,3−ジチオラン、trans−２−ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシ−1,
3−ジチオランおよびそれらの混合物；ならびに cis−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−４−アセトキシ−1,3−ジチオラン、trans−２−ｔ−
ブルチジフェニルシリルオキシメチル−４−アセトキシ
−1,3−ジチオラン、およびそれらの混合物。

本発明の化合物それ自身は、抗ウイルス活性を有し、
および／あるいはこのような化合物に代謝可能である。
特にこれらの化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス、およびヒト
免疫不全ウイルス（HIV'S）のような、ヒトレトロウイ
ルスを含む、AIDS原因因子のレトロウイルスの複製を阻
害するのに有効である。

従って、本発明の別の局面として、式（Ｉ）の化合物
あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、活性治
療薬として特に抗ウイルス薬として、例えば、Ｂ型肝炎
ウイルスおよびレトロウイルス感染症の治療に、用いる
ために提供される。

別の、あるいは他の局面として、ウイルス感染症の治
療のための方法、特に、ヒトを含む哺乳類の、Ｂ型肝炎
ウイルスあるいはHIVなどのレトロウイルスによって引
き起こる感染症の、治療ための方法が提供される。この
方法には、式（Ｉ）の抗ウイルス性化合物あるいはそれ
らの薬学的に受容可能な誘導体の有効量を投与する工程
が包含される。

本発明の別の、あるいは他の局面として、式（Ｉ）の
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の使
用は、ウイルス感染症の治療用医薬の工業生産のために
提供される。

本発明の化合物は、さらに、AIDS関連合併症（AR
C）、持続全身性リンパ節症（PGL）、AIDS関連神経学的
症状（痴呆のような）、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性症
状、カポシ肉腫、血小板減少症紫斑病、ならびに日和見
感染症などのAIDS関連症状の治療に有用である。

本発明の化合物はまた、抗HIV抗体あるいはHIV抗原陽
性である固体の、臨床上の病気の予防あるいは進行およ
び、HIVに曝された後の予防に有用である。

式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能
な誘導体はまた、インビトロでの、血液あるいは精液の
ような生物学的液体のウイルス混入の予防のために使用
され得る。

ある種の式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の他の化合
物の調製における中間体として有用である。

本明細書の治療に対する参照は、規定の感染症あるい
は症候群の予防だけでなく治療にまで拡大されること
は、当業者には明白である。

治療用の使用に必要とされる本発明の化合物の量は、
選択される特定の化合物によるだけではなく、投与経
路、治療される症状の性質、ならびに、患者の年齢およ
び症状により変えられ得、そして最終的には相当の医者
あるいは獣医の裁量により変えられ得ることはさらに明
白である。しかし、一般的には、適切な投与量は、被検
体のキログラム体重あたり、１日あたり３から約120mg
のような、１日あたり約１から約750mg/kg体重の範囲、
好ましくは、６から90mg/kg/日の範囲、より好ましく
は、15から60mg/kg/日の範囲である。

所望の投与量は、一回の投与あるいは適切な間隔で投
与される分割投与、例えば、１日に、２、３、４分割あ
るいはさらに細分し都合よく与えられ得る。

化合物は、ユニット投与形態で都合よく投与される：
例えば、１ユニット投与形態あたり有効成分の、10から
1500mgを含有し、都合よくは、20から1000mg、最も都合
よくは、50から700mgに含有する。

理想的には、有効成分は、約１から75μＭ、好ましく
は、約２から50μＭ、最も好ましくは、約３から30μＭ
の活性化合物の最高血漿濃度に達するように投与される
べきである。これは、例えば、任意に生理食塩水中の、
0.1から５％の有効成分溶液を静脈内注射することによ
り、あるいは約0.1から110mg/kgの有効成分を含むボー
ラス投与により達し得る。望ましい血液レベルは、約0.
01から約5.0mg/kg/時間で与える連続注入により、ある
いは有効成分の約0.4から約15mg/kgを含有する間欠注入
により維持され得る。

治療における使用のために、本発明の化合物は、原料
化学物質として投与され得ることは可能であるが、薬学
的製剤として有効成分を与えることが好ましい。

本発明はさらに、１種以上の薬学的に受容可能なキャ
リアとともに、式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に受容
可能なそれらの誘導体、および、任意の他の治療および
／または予防成分を含む、薬学的製剤を提供する。キャ
リアは、製剤の他の成分と適合する意味で「受容可能」
であるべきで、その被投与体に対して害をなさないべき
である。

薬学的製剤には、経口の、直腸の、鼻の、局所の（頬
側および舌下を含む）、膣の、あるいは非経口の（筋肉
内、皮下、および静脈内を含む）投与、または、吸入法
あるいはガス注入法による投与に適した形態を含む。製
剤は、適切である場合には、個別の投与ユニットで都合
よく与えられ、薬学分野には公知のあらゆる方法により
調製され得る。あらゆる方法は、活性化合物を液体キャ
リアあるいは微細分割固体キャリアまたはその両方に会
合させる工程、次に、必要であれば、生産物を所望の製
剤に成形する工程が含まれる。

経口投与に適した薬学的製剤は、予め決定された量の
有効成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、あるいは
錠剤などの個別のユニットとして；分あるいは顆粒とし
て；液剤として；懸濁剤として；あるいは乳剤として、
都合よく与えられ得る。有効成分はまた、巨丸剤、舐
剤、あるいはペーストとして与えられ得る。経口投与用
の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、
崩壊剤あるいは加湿剤などの従来の賦形剤を含有し得
る。錠剤は、当該分野に公知の方法により被覆され得
る。経口用液体製剤は、例えば、水あるいは油懸濁液、
溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であり
得、あるいは、使用の前に水または他の適当な溶液で構
成する、乾燥製剤として与えられ得る。このような液体
製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶液（食用油が含まれ得
る）、あるいは防腐剤のような従来の添加剤を含み得
る。

本発明の化合物はまた、非経口投与用（例えば、ボー
ラス注入あるいは継続注入などの注射による）に処方さ
れ得、アンプル、封入シリンジ、少容量注入液のユニッ
ト投与形態、あるいは防腐剤を添加した複数回投与容器
で与えられ得る。組成物は、油あるいは水溶液中の、懸
濁液、溶液あるいは乳液のような形態をとり得、懸濁
剤、安定剤および／あるいは分散剤などの製剤を含有し
得る。あるいは、有効成分は、使用前に、たとえばパイ
ロジェンを含まない滅菌水などの適当な賦形剤で構成す
る、滅菌固体の無菌単離、あるいは溶液の凍結乾燥によ
り得た、粉末形態で有り得る。

皮膚への局所投与用には、本発明の化合物は、軟膏、
クリームあるいはローションとして、または経皮パッチ
として製剤され得る。軟膏およびクリームは、例えば、
適切な増量剤および／あるいはゲル化剤を添加した、水
あるは油基剤で製剤され得る。ローションは、水あるい
は油基剤で製剤され得、一般的にはさらに１種以上の乳
化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増量剤あるいは着色剤
を含む。

口中の局所投与に適した製剤には、風味基剤、通常、
ショ糖、アカシアあるいはトラガカント中に活性成分を
含むロゼンジ；ゲラチン、グリセリン、あるいはショ糖
およびアカシアのような不活性基剤中の活性成分を含む
サブロー錠剤；ならびに、適切な液体キャリア中に活性
成分を含む口中洗浄剤；が包含される。

キャリアが固体である直腸投与用に適した薬学的製剤
は、最も好ましくはユニット投与坐薬として提供され
る。適切なキャリアには、ココアバターおよび当該分野
に通常使用されている他の物質が含まれ、坐薬は、軟化
あるいは溶融したキャリアと有効成分を混合し、その後
冷却して型に流し入れて成形することによって都合よく
形成され得る。膣投与用に適した製剤は、有効成分に加
えて、当該分野に適当であることが公知のキャリアを含
有する、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フォームあるいはスプレーとして提供され得る。

鼻腔内投与用の本発明の化合物は、液体スプレーある
いは分散粉末、または滴薬の形態で使用され得る。

滴薬は、１種以上の分散剤、溶解剤あるいは懸濁剤を
さらに含み、水あるいは非水基剤で製剤され得る。液体
スプレーは、加圧パックから都合よく導出される。

吸入による投与用には、本発明の化合物は、ガス注入
法、ネブライザーあるいは加圧パックまたはエアロゾル
スプレーの他の都合のよい方法により、導出される。加
圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素あるいは他の適当なガスのような適切な噴射剤を含
み得る。加圧エアロゾルの場合には、ユニット投与量
は、計測された量を送達するためのバルブの提供により
決定され得る。

あるいは、吸入あるいはガス注入法による投与用に
は、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合
物と、ラクトースあるいはデンプンのような適当な粉末
基剤との粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、
ユニット投与形態、例えば、カプセル、カートリッジ、
または吸入あるいはガス注入法により粉末が投与され得
る、ゼラチンあるいはブリスターパックの形態で提供さ
れ得る。

所望のときに、有効成分の維持された放出を与えるた
めに、上記記載の適合した製剤が使用し得る。

本発明の薬学的組成物はまた、抗微生物剤のような他
の有効成分、あるいは防腐剤を含み得る。

本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば、他の抗
感染剤と組み合わせて使用され得る。特に、本発明の化
合物は、公知の抗ウイルス剤とともに使用され得る。

従って、本発明は、別の局面として、式（Ｉ）の化合
物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体と、他の
治療法上活性な薬剤、特に抗ウイルス剤から成る組合わ
せを提供する。

上記の組合わせは、都合よく薬学的製剤の形態で使用
に提供され得、従って、上記定義のような組合わせから
なる薬学的製剤は、それらの薬学的に受容可能なキャリ
アとともに、本発明の局面を包含する。

このような組合わせでの使用に適切な治療剤には、ア
シクロビル、ガンシクロビルのような非環状ヌクレオシ
ド、α、βおよびγインターフェロンのようなインター
フェロン類；プロベネシドなどのグルクロン化（glucro
nation）阻害剤；ジピリダモールなどのヌクレシド輸送
阻害剤;3′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミジン、
２′,3′−ジデキシチジン、２′,3′−ジデオキシアデ
ノシン、２′,3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジ
デオキシチミジン、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−
ジデヒドロ−チミジン、および２′,3′−ジデキシ−
２′,3′−ジデヒドロシチジンおよびリバビリンのよう
なヌクレオシドアナログ；インターロイキンII（IL2）
および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM−CS
F）、エリトロポエチン、アンプリゲン（ampligen）、
チモモデュリン（thymomodulin）、チモペンチン（thym
opentin）、ホシカーネット（foscarnet）、２−デオキ
シ−Ｄ−グルコースのようなグリコシル化阻害剤、カス
タノスペルミン（castanospermine）、１−デオキシノ
ジリマイシンのような免疫調節因子；および可溶性CD
4、CD4フラグメントおよびCD4−ハイブリッド分子のよ
うな、HIVのCD4レセプター結合に対する阻害剤：が含ま
れる。

このような組み合わせ物の個別の成分は、分離して連
続あるいは同時に投与され得、あるいは薬学的製剤に組
合わされ得る。

式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能
な誘導体が、同じウイルスに対して活性である第二の治
療剤と組み合わせて使用される場合には、各化合物の投
与量は、その化合物が単独で使用される場合と同じか、
または異なり得る。適切な投与量は、当業者には容易に
明白となる。

本発明の以下の実施例によるさらに詳細な記載は、本
発明をいかなる方法においても限定することを意図して
いない。あらゆる温度は、摂氏温度である。

実施例 実施例１ ベンゾイルオキシアセトアルデヒド C₆H₅COOCH₂CHO （VII） この公知の中間体は、１−ベンゾイルグリセロール
（50g）とCH₂Cl₂（500ml）と水（25ml）との混合液に、
室温で激しく撹拌しながら、NaIO₄（80g）を少しずつ加
えることによって調製された。得られた溶液を２時間撹
拌し、MgSO₄（100g）を加え、この溶液をさらに30分撹
拌した。この混合液を濾過し、濾過物を真空中で蒸発さ
せ、残渣を真空中で蒸留して、26gの純粋な生成物を得
た。

b.p.92−94゜/0.25mm¹ H NMR（200MH_Z;内部標準としてTMS）： δ（ppm in CDCl₃） 9.71（s,1H:−ＣＨＯ） 8.11（d,2H;芳香族水素） 7.60（m,1H;芳香族水素） 7.46（m,2H;芳香族水素） 4.88（s,2H;−ＣＨ ₂CHO） 実施例２ ２−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラン ベンゾイルオキシアセトアルデヒド（6.21g）と２−
メルカプトエタノール（3ml）とパラトルエンスルホン
酸（0.2g）との混合物のトルエン（150ml）溶液を、デ
ィーンスターク装置を用いて水分を除去する条件の下
で、３時間加熱還流した。この混合液を室温にまで冷却
し、まずNaHCO₃水溶液（１×50ml）で、その後水（2.5m
l）で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。この溶液を濾過し、濾
過物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エ
チル（9:1）を溶離剤として用いたシリカゲルで精製し
た。これにより7.63g（90％）の純粋な生成物を得、こ
れを¹H−および¹³C−NMRで分析した。

R_f:0.39（ヘキサン：酢酸エチル）¹ H−NMR:δ（ppm,CDCl₃中） 8.03（m,2H,芳香族水素） 7.53（m,1H,芳香族水素） 7.39（m,2H,aromatic） 5.41（dd,1H,C₂−Ｈ） 4.43（m,2H,C₂−CH₂OCC₆H₅） 4.21（m,1H,C₅−Ｈ） 3.96（m,1H,C₅−Ｈ） 2.98（m,2H,C₄−Ｈ）¹³ C−NMR:δ（ppm,CDCl₃中） 166.82,133.74,130.35,128.97,83.56,71.87,66.62お
よび32.74 実施例３ ２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−1,3−オキ
サチオラン ２−ベンゾイルオキシメチル−1,3−オキサチオラン
（20g）と臭化テトラブチルアンモニウム（0.4g）との
混合物の、塩化メチレン（200ml）と水（200ml）との溶
液に、マグネシウム塩であるモノペルオキシフタル酸
（MMPP,28g）を少しずつ、激しく撹拌しながら、加え
た。この混合物を室温で30分撹拌し、有機層を集めた。
水槽を塩化メチレン（３×75ml）で抽出し、合わせた有
機層を、まず水（２×100ml）で、その後塩溶液（100m
l）で洗浄し、MgSO₄で乾燥して、濾過した。濾過物を真
空中で蒸発させ、酢酸エチルを溶離剤として用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィによって残渣を精製し、18.5
g（86％）の純粋な生成物を、1:2比のcis−およびtrans
−異性体の混合物として得た。

m.p.:70−72゜¹ H−NMR:δ（ppm,CDCl₃中） 8.05（m,2H,芳香族水素，cis−異性体） 7.95（m,2H,芳香族水素、trans−異性体） 7.56（m,芳香族水素） 7.23（m,芳香族水素） 4.77（m,4H,C₂−H,C₅−H,およびC₂CH₂OOCC₆H₅） 4.43（m,1H,C₅−H,trans−異性体） 4.09（m,1H,C₅−H,cis−異性体） 3.11（m,2H,C₄−H,trans異性体） 2.75（m,2H,C₄−H,cis−異性体）¹³ C−NMR:δ（ppm,CDCl₃中）cis −異性体： 166.64,134.02,130.42,129.88,129.06,96.16,68.83,5
9.47および54.30trans および： 166.36,134.12,130.29,129.68,129.15,108.07,70.09,
61.83and53.47 実施例４ ２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ−1,3−
オキサチオラン ２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−1,3−オ
キサチオラン（10.5g）と酢酸テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（17g）との混合物の無水酢酸（250ml）溶液
を、アルゴン雰囲気下、110゜〜120℃で14時間加熱し、
室温まで冷却した。過剰な無水酢酸を減圧下で除去し
た。残渣を塩化メチレン（500ml）に溶解し、まず飽和N
aHCO₃水溶液（２×200ml）で、その後塩溶液（200ml）
で洗浄し、MgSO₄で乾燥して、濾過し、真空中で蒸発さ
せた。ヘキサン：酢酸エチル（8:1）を溶離剤として用
いたシリカゲルのクロマトグラフィで残渣を精製し、7.
4g（収率60％）の目的生成物を、cis−およびtrans−異
性体の混合物として得た。少量の各異性体もまた単離
し、¹H−および¹³C−NMRによって分析した。cis −異性体： R_f:0.43（ヘキサン:EtOAc）¹ H−NMR:δ（ppm,CDCl₃中） 8.05（m,2H,芳香族水素） 7.58（m,1H,芳香族水素） 7.45（m,2H,芳香族水素） 6.24（d,1H,C₄−Ｈ） 5.50（t,1H,C₂−Ｈ） 4.61（d,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.53（d,2H,C₅−Ｈ） 3.94（dd,1H,C₅−Ｈ） 2.05（s,3H,CH₃）trans −異性体： R_f:0.43（ヘキサン:EtOAc 7:3）¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.04（m,2H,芳香族水素） 7.58（m,1H,芳香族水素） 7.45（m,2H,芳香族水素） 6.27（dd,1H,C₄−Ｈ） 5.73（dd,1H,C₂−Ｈ） 4.53（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.34（dd,1H,C₅−Ｈ） 4.26（dd,1H,C₂−CH₂OCC₆H₅） 4.20（dd,1H,C₅−Ｈ） 2.09（s,3H,CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 177.66,166.37,133.46,129.93,128.60,83.76,81.22,7
4.33,64.65および20.79 実施例５ cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（シトシン−１′−イル−）−1,3オキサチオラン シトシン（206mg）と硫酸アンモニウム（10mg）とヘ
キサメチルジシラザン（HMDS,10ml）の混合物を、アン
ゴン雰囲気下で、透明な溶液になるまで加熱還流した。
過剰な試薬を真空中で蒸発させ、残った揮発性物質を高
真空下で除去した（15分）。固体残渣を乾燥塩化メチレ
ン（20ml）に溶解し、２−ベンゾイルオキシメチル−４
−アセトキシ−1,3−オキサチオラン（350mg）の乾燥塩
化メチレン（20ml）溶液をアルゴン雰囲気下で加え、続
いて、四塩化スズ（SnCl₄,124ml）の塩化メチレン（20m
l）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を、室温でア
ルゴン雰囲気下、一晩撹拌し、３時間加熱還流し、室温
まで冷却した。混合液を塩化メチレン（100ml）で希釈
し、撹拌しながら飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ入れた。セ
ライトによる濾過によって有機層を分取し、まず水（2x
75ml）で、その後塩溶液（100ml）で洗浄し、MaSO₄で乾
燥して、濾過した。酢酸エチル:CH₃HOを溶離剤として用
いたシリカゲルのクロマトグラフィによって残渣を精製
し、140mg（35％）の目的生成物を1:1比のcis−およびt
rans−異性体の混合物として得、これを¹H−NMRで分析
した。これらの異性体は、次の実施例で、Ｎ−アセチル
誘導体として分離された。

実施例６ cis−およびtrans−２−ベンゾイルオイキシメチル−４
−（Ｎ_４′アセチル−シトシン−１′−イル）−1,3−
オキサチオラン ２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−１′
−イル）−1,3−オキサチオランのcis−およびtrans−
混合物（135mg）と４−ジメチルアミノピリジン（DMAP,
15mg）と無水酢酸（44ml）の乾燥ピリジン（10ml）溶液
を、室温で一晩（16時間）撹拌し、冷水（100ml）中に
注ぎ入れ、塩化メチレン（3x50ml）で抽出した。抽出物
を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発
させた。残渣にトルエンを加え、真空中で蒸発させた。
この残渣にトルエンを加え、真空中で蒸発させ、残った
油状物を、酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲル
のクロマトグラフィによって精製し、移動の速い生成物
の形での純粋なtrans−異性体65mgと、移動の遅い生成
物の形での純粋なcis−異性体60mgとを得た。これらを¹
Hおよび¹³C−NMRによって分析した。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃） 9.61（b,1H,C₄,−NHCOCH₃） 8.29（d,1H,C₆,−Ｈ） 8.06（m,2H,芳香族水素） 7.65（m,1H,芳香族水素） 7.51（m,2H,芳香族水素） 7.25（d,1H,C₅,−Ｈ） 6.61（d,1H,C₄−Ｈ） 5.50（t,1H,C₂−Ｈ） 4.80（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.48（d,1H,C₅−Ｈ） 4.05（dd,1H,C₅−Ｈ） 2.25（s,3H,CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃） 170.93,166.28,162.80,155.76,146.06,133.91,129.9
0,128.84,97.45,85.88,78.25,64.60,63.53および24.71trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 10.88（s,1H,C₄,−NHCOCH₃） 8.13（d,1H,C₆,−Ｈ） 7.96（m,2H,芳香族水素） 7.68（m,1H,芳香族水素） 7.52（m,2H,芳香族水素） 7.20（d,1H,C₅−Ｈ） 6.35（d,1H,C₄−Ｈ） 5.96（dd,1H,C₂−Ｈ） 4.58（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.44（d,1H,C₅−Ｈ） 4.29（m,2H,C₅−ＨおよびCH₂OOCC₆H₅） 2.07（s,3H,CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆） 171.53,165.84,162.76,155.21,146.59,134.00,129.6
4,129.23,96.54,83.78,74.24,64.58,64.01 24.35 実施例７ cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（シト
シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン cis−異性体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ_４′−
アセチル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン（54mg）のアンモニアのメタノール溶液（50ml）
を、室温で一晩（16時間）撹拌した。溶媒を真空中で蒸
発させ、残渣をエーテルで処理して、37mg（90％）の目
的生成物を得た。この生成物を¹H−および¹³C−NMRで分
析した。

m.p.:213−215℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 270 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 7.85（d,1H,C₆,−Ｈ） 7.16（d,2H,C₄,−NH₄） 6.34（d,1H,C₄−Ｈ） 5.76（d,1H,C₅−Ｈ） 5.31（t,1H,C₂−CH₂ ＯＨ） 5.18（t,1H,C₂−Ｈ） 4.40（d,1H,C₅−Ｈ） 3.92（dd,1H,C₅−Ｈ） 3.78（m,2H,C₂−ＣＨ ₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 165.95,155.74,142.39,94.98,88.85,77.29,62.91and6
2.48trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ_４′
アセチル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン（63mg）のアンモニアのメタノール溶液（50ml）
を、室温で一晩（16時間）撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣をエーテルで固化して、36mg（93％）の目的
生成物を得、これを¹H−および¹³C−NMRで分析した。

m.p.:175−177℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 270 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 7.67（d,1H,C₆,−Ｈ） 7.19（d,2H,C₄,−NH₂） 6.30（d,1H,C₄−Ｈ） 5.77（d,1H,C₅−Ｈ） 5.56（t,1H,C₂−CH₂OH） 5.23（t,1H,C₂−Ｈ） 4.18（m,2H,C₅−Ｈ） 3.61（m,1H,C₂−CH₂OH） 3.36（m,1H,C₂−CH₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 166.00,155.65,142.30,95.11,87.52,74.52,63.42およ
び62.86 実施例８ cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（ウラシル−１′−イル）−1,3−オキサチオラン ウラシル（446mg）と硫酸アンモニウム（20mg）とヘ
キサメチルジシラザン（HMDS,15ml）との混合物を、ア
ルゴン雰囲気下、溶液が透明になるまで（３時間）加熱
還流した。過剰なHMDSを減圧下で除去し、残渣を高真空
下で３時間乾燥した。油状残渣を乾燥塩化メチレン（20
ml）および２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキ
シ−1,3−オキサチオラン（748mg）の乾燥塩化メチレン
（15ml）溶液に溶解した。この反応混合物を室温で一晩
（20時間）撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液（100ml）中に注
ぎ入れた。有機層を集め、水層を塩化メチレン（2x50m
l）で抽出した。あわせた有機層を水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキ
サン：酢酸エチル（1:4）を溶離剤として用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィによって精製し、分離した。こ
れによって、trans−異性体として同定された258mg（29
％）の移動の速い生成物と、cis−異性体として同定さ
れた156mg（18％）の移動の遅い生成物とを得た。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.39（s,1H,N₃,−Ｈ） 8.00（d,2H,芳香族水素） 7.97（m,2H,C₆,−Ｈおよび芳香族水素） 7.56（m,2H,芳香族水素） 6.31（d,1H,C₄−Ｈ） 5.53（t,1H,C₂−Ｈ） 5.41（d,1H,C₅,−Ｈ） 4.76（d,2H,C₂−CH₂OH） 4.65（d,1H,C₅−Ｈ） 4.01（dd,1H,C₅−Ｈ）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 165.83,163.36,151.06,141.25,134.15,129.72,129.5
0,129.29,102.83,85.34,76.60,63.78and62.68trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 9.10（b,1H,N₃,−Ｈ） 8.02（d,2H,芳香族水素） 7.53（m,2H,C₆,−Ｈおよび芳香族水素） 7.43（m,2H,芳香族水素） 6.50（d,1H,C₄−Ｈ） 5.87（dd,1H,C2₅,−Ｈ） 5.76（dd,1H,C₅,−Ｈ） 4.56（dd,1H,C₂−CH₂OBz） 4.30（m,2H,C₅,−Ｈ） 4.24（dd,1H,C₂−H₂OBz）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 166.28,163.49,150.89,140.70,133.59,129.87,129.4
2,128.64,103.72,84.18,75.18,64.24and62.23 実施例９ cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（ウラ
シル−１′−イル）−1,3−オキサチオラン cis−異性体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（ウラシル
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（150mg）のアン
モニアのメタノール溶液（50ml）を室温で一晩（16時
間）撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテ
ル（2x10ml）で粉砕し、酢酸メチル内で結晶化して、77
mg（75％）の目的生成物を得、これを分光学的方法によ
って分析した。

m.p.:138−140℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 266 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.36（s,1H,N₃,−Ｈ） 7.88（d,1H,C₆,−Ｈ） 6.28（d,1H,C₄,−Ｈ） 5.66（d,1H,C₅,−Ｈ） 5.39（t,1H,C₂−CH₂OＨ） 5.19（t,1H,C₂−Ｈ） 4.55（d,1H,C₅−Ｈ） 3.95（dd,1H,C₅−Ｈ） 3.80（m,2H,C₂−ＣＨ ₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 163.54,151.13,141.87,102.63,89.13,77.15,62.45and
62.04trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（ウラシ
ル−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（207mg）のア
ンモニアのメタノール溶液（50ml）を室温で一晩（16時
間）撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテル（2x
20ml）で処理し、濾過した。固体残渣を冷酢酸エチルで
洗浄し、115mg（81％）の純粋な生成物を得、これを¹H
−および¹³C−NMRによって分析した。

m.p.:176−178℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 266 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.39（s,1H,N₃,−Ｈ） 7.66（d,1H,C₆,−Ｈ） 6.25（d,1H,C₄−Ｈ） 5.67（d,1H,C₅,−Ｈ） 5.62（dd,1H,C₂−Ｈ） 5.27（t,1H,C₂−H₂ ＯＨ） 4.35（d,1H,C₅−Ｈ） 4.16（dd,1H,C₅−Ｈ） 3.60（m,1H,C₂−ＣＨ ₂OH） 3.35（m,1H,C₂−CH₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 163.53,151.15,141.77,102.78,87.77,74.28,63.25 6
2.32 実施例10 cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（チミン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン チミン（671mg）と硫酸アンモニウム（20mg）とヘキ
サメチルジシラザン（HMDS,20ml）との混合物を、溶液
が透明になるまで（３時間）加熱還流した。過剰な試薬
を真空中で蒸発させ、残った揮発性物質を高真空下で除
去した（１時間）。得られた油状残渣を乾燥塩化メチレ
ン（20ml）に溶解し、２−ベンゾイルオキシメチル−４
−アセトキシ−1,3−オキサチオラン（1.05g）の乾燥塩
化メチレン（20ml）溶液をアルゴン雰囲気下で加え、続
いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト（865ml）の塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。この
反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下、一晩（16時
間）撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ入れた。有機層
を分取し、水層を塩化メチレン（3x50ml）で抽出した。
あわせた有機層を水（2x50ml）で洗浄した。あわせた有
機層をまず水（2x50ml）で、その後塩溶液（100ml）で
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ
た。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（1:1）を溶離剤に
用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって精製し、
分離して、分光学的方法によってtrans−異性体として
同定された移動の速い生成物732mgと、cis−異性体とし
て同定された移動の遅い生成物244mgとを得た。合計収
率は976mg（75％）であった。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.41（s,1H,N₃,−Ｈ） 7.98（d,2H,芳香族水素） 7.72（t,1H,芳香族水素） 7.53（t,2H,芳香族水素） 7.47（s,1H,C₆,−Ｈ） 6.32（d,1H,C₂−Ｈ） 4.73（m,3H,C₅−ＨおよびC₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.01（dd,1H,C₅−Ｈ） 1.58（s,3H,CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 165.89,164.00,151.08,136.37,134.09,129.63,110.7
3,85.30,75.99,63.68,62.58 12.18trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.30（s,1H,N₃,−Ｈ） 8.04（d,2H,芳香族水素） 7.58（t,1H,芳香族水素） 7.45（t,2H,芳香族水素） 7.32（d,1H,C₆,−H,J＝1.3 Hz） 6.50（dd,1H,C₄−Ｈ） 5.90（dd,1H,C₂−Ｈ） 4.58（dd,1H,C₂−CH₂OCC₆H₅） 4.30（m,2H,C₅−Ｈ） 4.24（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 1.91（d,3H,−CH₃,J＝1.1 Hz）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 166.29,163.91,150.95,136.14,133.59,129.88,128.5
8,112.48,84.16,75.04,64.29,62.35 12.41 実施例11 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（チミ
ン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン cis−異性体： cis−ベンゾイルオキシメチル−４−（チミン−１′
−イル）−1,3−オキサチオラン（190mg）の飽和アンモ
ニアのメタノール溶液を、室温で一晩（16時間）撹拌し
た。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチ
ルを溶離剤に用いたシリカゲルのクロマトグラフィによ
って精製して、109mg（82％）の純粋な生成物を得た。

m.p.:149−151℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 271.3 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.37（s,1H,N₃,−H,D₂O−交換） 7.79（d,1H,C₆,−H,J＝1.1Hz） 6.30（d,1H,C₄−H,J＝4.4 Hz） 5.44（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.20（t,1H,C₂−H,J＝4.2 Hz） 4.52（d,1H,C₅−H,J＝10.7 Hz） 3.93（dd,1H,C₅−H,J＝4.90および10.7 Hz） 3.81（m,2H,C₂−CH₂OH） 1.78（s,3H,−CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 164.15,151.08,137.44,110.14,89.09,67.17,62.18,6
1.89および12.37trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（ミチン
−１′−イル）−1,3−オキサチオラン（200mg）のアン
モニアで飽和したメタノール溶液（50ml）を、室温で一
晩（16時間）撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテル（3x15ml）で粉砕し、濾過
した。固体残渣をエタノール中で再結晶化して、136mg
（97％）の純粋な生成物を得た。

m.p.:202−204℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 271.3 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 11.40（s,1H,N₃,−H,D₂O 交換） 7.49（s,1H,C₆,−Ｈ） 6.26（d,1H,C₄−Ｈ） 5.67（dd,1H,C₂−Ｈ） 5.27（t,1H,C₂CH₂ ＯH,D₂O− 交換） 4.32（d,1H,C₅−Ｈ） 4.16（dd,1H,C₅−Ｈ） 3.58（dd,1H,C₂−CH₂OH） 3.33（dd,1H,C₂−CH₂OH） 1.80（s,3H,CH₃）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 164.04,151.09,136.92,110.44,87.68,74.06,63.18,6
1.98および12.19 実施例12 cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチ
オラン ６−クロロプリン（850mg）と硫酸アンモニウム（20m
g）とヘキサメチルジシラザン（HMDS,20ml）との混合物
を、溶液が透明になるまで加熱還流した。過剰な試薬を
真空中で蒸発させ、残った揮発性物質を高真空下で除去
した（１時間）。得られた油状残渣を乾燥ジクロロエタ
ン（50ml）に溶解し、２−ベンゾイルオキシメチル−４
−アセトキシ−1,3−オキサチオラン（1g）の乾燥ジク
ロロエタン（20ml）溶液をアルゴン雰囲気下で加え、続
いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト（825ml）の乾燥ジクロロエタン（5ml）溶液を加え
た。この混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流
し、室温まで冷却し、飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ入れ
た。有機層を集め、水層を塩化メチレン（3x70ml）で抽
出した。あわせた有機層をまず水（2x50ml）で、その後
塩溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過した。濾過物を
減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（1:
1）を溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフ
ィによって精製し、trans−異性体として同定された移
動の速い生成物435mgと、cis−異性体として同定された
移動の遅い生成物245mgとを得た。合計収率は51％であ
った。各異性体は、¹H−および¹³C−NMRスペクトルによ
って分析した。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.73（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.53（s,1H,C₂,−Ｈ） 8.02（d,2H,芳香族水素） 7.56（m,1H,芳香族水素） 7.45（m,2H,芳香族水素） 6.51（d,1H,C₄−H,J＝3.8 Hz） 5.62（t,1H,C₂−H,J＝4.8 Hz） 4.78（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.69（d,1H,C₅−H,J＝10.4 Hz） 4.18（dd,1H,C₅−H,J＝4.0および10.6 Hz）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 165.83,152.24,151.80,149.63,145.48,134.07,129.5
8,129.21,85.42,76.84,64.48,and61.75trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.74（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.38（s,1H,C₂,−Ｈ） 8.05（d,2H,芳香族水素） 7.58（m,1H,芳香族水素） 7.45（m,2H,芳香族水素） 6.50（d,1H,C₄−H,J＝3.7 Hz） 6.03（dd,1H,C₂−Ｈ） 4.70（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.50（m,2H,C₅−Ｈ） 4.32（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 実施例13 cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプリ
ン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン cas−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−ク
ロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（300
mg）のアンモニアのメタノール溶液（40ml）を室温で一
晩（16時間）撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を、EtOAc:MeOH（95:5）を溶離剤として用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィによって精製して、189mg（88
％）の目的生成物を得た。

m.p.:175−176℃ R_f:0.68（EtOAc:MeOH） UV:（H₂O） Lamda max: 263.5 nm Ｈ−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 9.07（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.98（s,1H,C₂,−Ｈ） 6.70（d,1H,C₄−Ｈ） 5.61（t,1H,C₂−CH₂ ＯH,D₂O−exchange） 5.53（t,1H,C₂−Ｈ） 4.90（d,1H,C₅−Ｈ） 4.27（dd,1H,C₅−Ｈ） 4.02（m,2H,C₂−ＣＨ ₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 152.17,151.59,149.58,146.07,131.17,80.04,77.37,6
2.02および61.31 実施例14 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（アデ
ニン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン cis−異性体： アンモニアで飽和したエタノール溶液（50ml）中のci
s−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−クロロ
プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（140mg）
の混合物を、スチールボンベ中に入れ、100〜110℃で一
晩（16時間）加熱した。ボンベを室温まで冷却し、内容
物をあけた。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、
酢酸エチル：メタノール（85:5）を溶離剤として用いた
シリカゲルのクロマトグラフィによって精製し、70mg
（71％）の純粋な生成物を得た。

m.p.:200−202℃ UV:（CH₂OH） Lamda max: 260 nm¹³ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.31（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.16（s,1H,C₂,−Ｈ） 7.31（s,2H,C₆−NH₂,D₂O−交換） 6.36（d,1H,C₄−H,J＝3.8 Hz） 5.41（t,1H,C₂−H,J＝3.8 Hz） 5.34（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 4.66（d,1H,C₅−H,J＝11.4 Hz） 4.09（dd,1H,C₅−H,J＝4.1および10.4および10.4 H
z） 3.83（m,2H,C₂−CH₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 156.51,153.09,149.45,139.19,118.76,89.06,77.65,6
2.79および60.13trans −異性体： アンモニアで飽和したエタノール溶液（50ml）中のtr
ans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−クロ
ロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（220m
g）の混合物を、スチールボンベ中に入れ、110℃で一晩
（16時間）加熱した。ボンベを室温まで冷却し、内容物
をあけた。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、Et
OAc:MeOH（95:5）を溶離剤として用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィによって精製し、76mg（50％）の目的生
成物を得た。

m.p.:185−187℃ UV:（CH₃OH） Lamda max: 260 nm¹³ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.23（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.17（s,1H,C₂,−Ｈ） 7.32（s,2H,C₆−NH₂,D₂O−交換） 6.36（d,1H,C₄−H,J＝3.8 Hz） 5.75（t,1H,C₂−H,J＝5.7 Hz） 5.32（t,1H,C₂−CH₂OＨ,D₂O−交換） 4.50（d,1H,C₅−H,J＝10.2 Hz） 4.35（dd,1H,C₅−H,J＝4.1および10.0 Hz） 3.73（m,1H,C₂−ＣＨ ₂OH） 3.43（m,1H,C₂−ＣＨ ₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 165.53,153.12,149.40,139.30,119.00,87.99,74.70,6
3.29および60.51 実施例15 cis−ヒドロキシメチル−４−（アデニン−９′−イ
ル）−３−オキソ−1,3−オキサチオラン ２−ヒドロキシメチル−４−（アデニン−９′−イ
ル）−1,3−オキサチオラン（60mg）のメタノール（30m
l）溶液を、氷浴内で０℃に冷却し、撹拌しながら、メ
タ−クロロ過安息香酸（49mg）をゆっくりと加えた。混
合物をこの温度に保ち、溶媒を減圧下で蒸発させた。残
渣をジエチルエーテル（2x15ml）で粉砕し、EtOAc:MeOH
（9:1）を溶離剤として用いたシリカゲルで精製し、49m
gの生成物を得た（収率77％）。驚くべきことに、ジア
ステレオマーは１つしか形成されなかった。この生成物
をＨ−および¹³C−NMRによって分析した。

UV:（H₂O） Lamda max: 258 nm m.p.:Dec＞192℃¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.24（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.08（s,1H,C₂,−Ｈ） 7.41（s,2H,C₄,−NH₂,D₂O−交換） 5.85（d,1H,C₄−H,J＝3.8 Hz） 5.52（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.17（d,1H,C₅−H,J＝11.6 Hz） 4.62（dd,1H,C₅−H,J＝4.1および11.8 Hz） 4.60（t,1H,C₂−H,J＝3.6 Hz） 4.02（m,1H,C₂−CH₂OH） 3.82（m,1H,C₂−CH₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 156.66,153.51,149.83,138.56,118.61,111.84,75.99,
71.91および58.29 実施例16 cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−Ｎ−メチル
アミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン csi−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプ
リン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（144mg）の
エタノール（30ml）溶液を氷浴内で０℃に冷却し、メチ
ルアミンガスを20分間この溶液に通して泡立てた。この
混合物をスチールボンベ中に入れ、110〜115℃で一晩
（16時間）加熱した。ボンベを室温にまで冷却し、内容
物をあけた。この混合物を、真空中に蒸発させ、残渣
を、EtOAc:MeOH（9:1）を溶離剤として用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィによって精製し、102mg（72％）
の目的生成物を得た。

m.p.:190−192℃ R_f:0.43（EtOAc:MeOH） UV:（H₂O） Lamda max: 266 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.31（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.25（s,1H,C₂,−Ｈ） 7.79（b,1H,C₄,−NH） 6.38（d,1H,C₄−H,J＝3.8 Hz） 5.40（t,1H,C₂−CH₂ ＯＨ） 5.33（t,1H,C₂−H,J＝4.3 Hz） 4.64（d,1H,C₅−H,J＝10.5 Hz） 4.10（dd,1H,C₅−H,J＝4.3および10.5 Hz） 3.82（m,2H,C₂−ＣＨ _２−OH） 2.95（s,3H,C₄,−NCH₃） 実施例17 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（６′
−ジメチルアミノプリン−９′−イル）−1,3−オキサ
チオラン cis−異性体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−ク
ロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（300
mg）のエタノール（60ml）溶液を氷浴内で０℃に冷却
し、ジメチルアミンガスをこの溶液に20分間通して泡立
てた。この混合物をスチールボンベ中に入れ、110〜115
℃で一晩（16時間）加熱した。ボンベを室温に冷却し、
内容物をあけた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸
エチルを溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラ
フィによって精製し、170mg（76％）の目的生成物を得
た。

m.p.:124−126℃ R_f:0.32（EtOAc） UV:（CH₃OH） Lamda max: 273 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.32（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.22（s,1H,C₂,−Ｈ） 6.37（d,1H,C₄,−H,J＝4.0 Hz） 5.38（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.32（t,1H,C₂−H,J＝4.3 Hz） 4.63（d,1H,C₅−H,J＝11.5 Hz） 4.08（dd,1H,C₅−H,J＝4.0および10.5 Hz） 3.80（m,2H,C₂−CH₂OH） 3.43（b,6H,C₆,−Ｎ（CH₃）_２）trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−
クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン（5
00mg）のエタノール（70ml）溶液を氷浴内で０℃に冷却
し、ジメチルアミンガスをこの溶液に20分間通して泡立
てた。この混合物をスチールボンベ中に入れ、110℃〜1
15℃で一晩（16時間）加熱した。ボンベを室温に冷却
し、内容物をあけた。溶媒を真空中で除去し、固体残渣
をジエチルエーテル（2x30ml）で粉砕し、エタノール中
で再結晶化して、268mgの目的生成物を得た（収率72
％）。

m.p.:174−176℃ R_f:0.30（EtOAc） UV:（CH₃OH） Lamda max: 271 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.23（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.22（s,1H,C₂,−Ｈ） 6.36（d,1H,C₄−H,J＝3.0 Hz） 5.71（dd,1H,C₂H,J＝4.9および6.8 Hz） 5.30（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 4.46（dd,1H,C₅−H,J＝3.3および12.4 Hz） 4.32（dd,1H,C₅−H,J＝4.3および10.4 Hz） 3.68（m,1H,C₂−CH₂OH） 3.43（m,7H,C₂−CH₂OHおよびC₆−Ｎ（CH₃）_２） 実施例18 cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシチメチル−４
−（２′−アミノ−６′−クロロプリン−９′−イル）
−1,3−オキサチオラン ２−アミノ−６−クロロプリン（６−クロログアニ
ン、1.3g）と、硫酸アンモニウム（50mg）とヘキサメチ
ルジシラザン（HMDS,30ml）の混合物が透明になった
（３時間）。過剰の試薬を真空中で蒸発させ、残った揮
発性物質を高真空中で除去した（１時間）。残渣を、乾
燥ジクロロエタン（75ml）に溶解し、２−ベンゾイルオ
キシメチル−４−アセトキシ−1,3−オキサチオラン
（1.1g）の乾燥ジクロロエタン（20ml）溶液を、アルゴ
ン雰囲気下に加え、続いて、トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート（1.5ml）の乾燥ジクロロエタ
ン（15ml）溶液を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気
下で２時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和NaHCO₃水
溶液中に注ぎ入れた。15分間撹拌した後、有機層を集
め、水層を塩化メチレン（3x75ml）で抽出した。あわせ
た有機層を水（2x100ml）と、その後塩溶液とで洗浄
し、MgSO₄で乾燥して、濾過した。濾過物を真空中で蒸
発させ、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（1:1）を溶離
剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって
精製し、trans−異性体として同定された移動の速い生
成物460mgと、cis−異性体として同定された移動の遅い
生成物340mgとを得た。合計収率は52％であった。cis −異性体： m.p.:192−194℃ R_f:0.50（ヘキサン：酢酸エチル 3:7）¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.20（s,1H,C₈,−Ｈ） 7.89（m,2H,芳香族水素） 7.69（m,1H,芳香族水素） 7.52（m,2H,芳香族水素） 7.03（s,2H,C₂,−NH₂） 6.26（d,1H,C₄−H,J＝3.9 Hz） 5.66（t,1H,C₂−H,J＝6.00 Hz） 4.88（d,1H,C₅−H,J＝10.8 Hz） 4.73（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.16（dd,1H,C₅−H,J＝4.2および10.7 Hz）trans −異性体： m.p.:186−188℃ R_f:963（ヘキサン：酢酸エチル）¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₃中） 8.21（s,1H,C₈,−Ｈ） 8.01（m,2H,芳香族水素） 7.60（m,1H,芳香族水素） 7.57（m,2H,芳香族水素） 7.04（s,2H,C₂,−NH₂） 6.29（d,1H,C₄−H,J＝4.0 Hz） 6.11（dd,1H,C₂−H,J＝3.2および8.2 Hz） 4.63（m,2H,C₅−ＨおよびC₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.38（m,2H,C₅−ＨおよびC₂−CH₂OOCC₆H₅） 実施例19 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（２′
−アミノ−６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−
オキサチオラン cis−異性体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−ア
ミノ−６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキ
サチオラン（305mg）のアンモニアのメタノール溶液（1
00ml）を、室温で一晩（16時間）撹拌した。この混合物
を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（2x30m
l）で粉砕した。固体残渣をエタノール中で再結晶化
し、184mgの純粋な生成物を得た（収率82％）。

m.p.:194−196℃ R_f:0.58（EtOAc） UV:（CH₃OH） Lamda max: 309 and 248 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.30（s,1H,C₈,−Ｈ） 7.03（s,2H,C₂,−NH₂） 6.19（d,1H,C₄−H,J＝3.9 Hz） 5.41（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.33（d,1H,C₂−H,J＝4.1 Hz） 4.70（d,1H,C₅−H,J＝10.4 Hz） 4.06（dd,1H,C₅−H,J＝4.1および10.5 Hz） 3.82（t,2H,C₂−CH₂OH）trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−
アミノ−６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オ
キサチオラン（150mg）のアンモニアのメタノール溶液
（50ml）を室温で一晩（16時間）撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィによって残渣を精製して、83mg
（76％）の純粋な生成物を得た。

m.p.:180−182℃ R_f:0.50（酢酸エチル） U.V.（CH₃OH） Lamda max: 309:5および248 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 8.21（s,1H,C₈,−Ｈ） 7.03（s,2H,C₂,−NH₂） 6.20（dd,1H,C₄−H,J＝1.6および4.3 Hz） 5.74（dd,1H,C₂−H,J＝4.7および8.9 Hz） 5.31（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 4.52（dd,1H,C₅−H,J＝1.7および10.4 Hz） 4.31（dd,1H,C₅−H,J＝4.4および10.4 Hz） 3.68（g,1H,C₂−CH₂OH） 3.44（g,1H,C₂−CH₂OH） 実施例20 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−
（２′,6′−ジアミノプリン−９′−イル）−1,3−オ
キサチオラン cis−異性体： アンモニアで飽和したメタノール溶液（50ml）中のci
s−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−アミノ
−６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチ
オラン（175mg）の混合物をスチールボンベ中に入れ、1
10〜115℃で一晩（16時間）加熱した。ボンベを室温ま
で冷却し、内容物をあけた。混合物を、乾燥するまで蒸
発させ、固体残渣をジエチルエーテル（2x30ml）で粉砕
し、メタノール（100ml）に溶解した。この溶液を、木
炭（2g）と共に５分間沸騰させ、濾過した。濾過物を真
空中で蒸発させ、残渣をエタノール中で再結晶化させ
て、90mgの生成物を得た（収率75％）。

m.p.:Dec.＞250℃ R_f:0.27（EtOAc:MeOH 9:1） UV:（CH₃OH） Lamda max: 281および258 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 7.80（s,1H,C₈,−Ｈ） 6.94（b,2H,C₂,−NH₂,D₂O−交換） 6.12（d,1H,C₄−H,J＝3.9 Hz） 6.00（b,2H,C₆,−NH₂,D₂O−交換） 5.40（b,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.30（t,1H,C₂−H,J＝4.5 Hz） 4.61（d,1H,C₅−H,J＝10.4 Hz） 4.05（dd,1H,C₅−H,J＝4.2および10.4 Hz） 3.78（m,2H,C₂−CH₂OH）trans −異性体： アンモニアで飽和したメタノール溶液（60ml）中のtr
ans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−アミ
ノ−６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサ
チオラン（300mg）の混合物をスチールボンベ中に入
れ、110〜115℃で一晩加熱した。ボンベを室温まで冷却
し、内容物をあけた。この混合物を、乾燥するまで蒸発
させ、固体残渣をジエチルエーテル（2x30ml）で粉砕
し、メタノール（100ml）に溶解した。この溶液を木炭
と共に５分間沸騰させ、濾過した。濾過物を真空中で蒸
発させ、残渣をエタノール中で再結晶化し、149mg（72
％）の目的生成物を得た。

m.p.:242−244℃ R_f:0.23（EtOAc:MeOH 9:1） UV:（CH₃OH） Lamda max: 281および259 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 7.81（s,1H,C₈,−Ｈ） 6.78（s,2H,C₂,−NH₂,D₂O−交換） 6.12（d,1H,C₄−H,J＝4.4 Hz） 5.90（s,2H,C₆,−NH₂,,D₂O−交換） 5.70（dd,1H,C₂−H,J＝4.5および6.7 Hz） 5.31（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 4.44（d,1H,C₅,−H,J＝10.2 Hz） 4.29（dd,1H,C₅−H,J＝4.6および10.2 Hz） 3.67（m,1H,C₂−CH₂OH） 3.43（m,1H,C₂−CH₂OH） 実施例21 cis−２−ヒドロキシメチル−４−（グアニン−９′−
イル）−1,3−オキサチオラン cis−２−ヒドロキシメチル−４−（２′−アミノ−
６′−クロロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオ
ラン（100mg）と水酸化ナトリウム（3g）と水（5ml）と
メタノール（20ml）との混合物を、一晩（16時間）加熱
還流し、室温まで冷却した。この混合物を水（100ml）
で希釈し、（ピリジニウム型の）イオン交換樹脂で中和
し、濾過した。残渣を水（100ml）で洗浄し、あわせた
水溶液を真空中で蒸発させ、残渣を水エタノール中で再
結晶化して、48mg（51％）の目的生成物を得た。

m.p.:Dec＞280℃ UV:（H₂O） Lamda max: 270および250 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 10.67（b,1H,−NH） 7.86（s,1H,C₈,−Ｈ） 6.55（b,2H,C₂,−NH₂,D₂O−交換） 6.06（d,1H,C₄−H,J＝3.9 Hz） 5.40（b,1H,C₂−CH₂OH,D₂O−交換） 5.29（t,1H,C₂−H,J＝4.6 Hz） 4.61（d,1H,C₅−H,J＝10.4 Hz） 4.05（dd,1H,C₅−H,J＝4.4および10.8 Hz） 3.79（m,2H,C₂−CH₂OH） 実施例22 ２−ベンゾイルオキシメチル−1,3−ジチオラン ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒト（5.65g）
と、1,2−エタンジチオール（3ml）とパラトルエンスル
ホン酸（200mg）とのトルエン（250ml）中の混合物を、
ディーンスターク装置を用いて、水分を除去する条件の
下で４時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却
し、まず飽和NaHCO₃水溶液（1x60ml）で、その後水（2x
60ml）で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（9:1）を溶離剤として用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィで精製し、5.2gの純粋な生成物を
得て、これを¹H−および¹³−Ｃ−NMRスペクトルによっ
て分析した。¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.07（m,2H,芳香族水素） 7.59（m,1H,芳香族水素） 7.44（m,2H,芳香族水素） 4.75（t,1H,C₂−Ｈ） 4.36（d,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 3.24（s,4H,C₄−ＨおよびC₅−Ｈ）¹³ C−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 166.27,133.30,129.85,128.53,68.15,50.46および37.87 実施例23 ２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−1,3−ジチ
オラン ２−ベンゾイルオキシメチル−1,3−ジチオラン（5.2
g）を乾燥塩化メチレン（200ml）に溶解し、氷浴内で０
℃まで冷却した。塩化メチレン（100ml）中のメタ−ク
ロロ過安息香酸（80％、4.67g）を、撹拌しながらゆっ
くりと加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、飽和
NaHCO₃水溶液（100ml）中に注ぎ入れた。有機層を分取
し、まず飽和NaHCO₃溶液（2x100ml）で、その後水（100
ml）で、最後に塩溶液（100ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥
して、濾過した。濾過物を真空中で蒸発させ、残渣を、
酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルのクロマト
グラフィによって精製し、cis−およびtrans−異性体の
混合物として、4.0g（74％）の純粋な生成物を得た。¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.09（m,2H,芳香族水素） 7.60（m,1H,芳香族水素） 7.46（m,2H,芳香族水素） 4.82（dd,1H,C₂−H,trans−異性体） 4.57（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.32（dd,1H,C₂−H,cis−異性体） 3.78（m,1H,C₄−H,trans−異性体） 3.59（m,2H,C₅−H,cis−およびtrans−異性体） 3.41（m,1H,C₄−H,cis−異性体） 実施例24 cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシチメチル−４
−アセトキシ−1,3−ジチオラン ２−ベンゾイルオキシメチル−３−オキソ−1,3−ジ
チオラン（5.1g）と酢酸ナトリウム（65g）と無水酢酸
（100ml）との混合物を、３時間加熱還流した。過剰な
試薬を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（200m
l）の溶解し、まず飽和NaHCO₃水溶液（3x100ml）で、そ
の後水（100ml）で、最後に塩溶液を（100ml）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥して、濾過した。濾過物を真空中で蒸
発させ、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（9:1）を溶離
剤とした用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって
精製した。目的生成物は副産物であり、cis−およびtra
ns−異性体の混合物として、収率９％（535mg）で得ら
れ、これら分光学的方法によって分析した。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.01（m,2H,芳香族水素） 7.54（m,1H,芳香族水素） 7.41（m,2H,芳香族水素） 6.51（t,1H,C₄−Ｈ） 4.79（t,1H,C₂−Ｈ） 4.39（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 4.26（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 3.34（m,2H,C₅−Ｈ） 2.05（s,3H,CH₃）trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 8.04（m,2H,芳香族水素） 7.57（m,1H,芳香族水素） 7.42（m,2H,芳香族水素） 6.56（t,1H,C₄−Ｈ） 4.85（t,1H,C₂−Ｈ） 4.53（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 3.48（d,2H,C₅−Ｈ） 2.08（s,3H,CH₃） 実施例25 cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン シトシン（500mg）と硫酸アンモニウム（20mg）とヘ
キサメチルジシラザン（15ml）との混合物を、溶液が透
明になるまでアルゴン雰囲気下で加熱還流した（３時
間）。過剰な試薬を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空
中で１時間乾燥させ、乾燥塩化メチレン（40ml）に溶解
した。２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ−
1,3−ジチオラン（882mg）の乾燥塩化メチレン（30ml）
溶液をアルゴン雰囲気下で加え、この混合物を氷−塩溶
内で−10℃まで冷却した。SnCl₄（0.52ml）の塩化メチ
レン（50ml）溶液を加え、この混合物を30分間撹拌し
て、一晩（16時間）加熱還流した。この混合物を室温ま
で冷却し、NaHCO₃水溶液（100ml）中に注ぎ入れた。有
機層を含め、水層を塩化メチレン（2x100ml）で抽出し
て、セライトで濾過した。あわせた有機層を水（2x100m
l）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発
させた。残渣を、酢酸エチル：メタノール（9:1）を溶
離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィによっ
て精製し、1:1.2の割合のcis−およびtrans−異性体の
混合物として335mg（32％）の生成物を得た。この生成
物を、次の工程でＮ−アセチル誘導体として分離した。

実施例26cis −およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（Ｎ_４′−アセチルシトシン−１′−イル）−1,3−ジ
チオラン cis−およびtrans−２−ベンゾイルオキシメチル−４
−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン（170m
g）と４−ジメチルアミノピリジン（20mg）と無水酢酸
（0.1ml）の乾燥ピリジン（15ml）溶液を、室温で一晩
（16時間）撹拌し、冷水（100ml）中に注ぎ入れた。こ
の混合物を塩化メチレン（3x75ml）で抽出し、あわせた
有機層を水（3x100ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
した。濾過物を真空中で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル
を溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィに
よって精製し、移動の速いスポットとして純粋なtrans
−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ_４′−アセチ
ルシトシン−１′−イル）−1,3−ジチオランを、移動
の遅い生物として純粋なcis−２−ベンゾイルオキシメ
チル−４−（Ｎ_４′−アセチルシトシン−１′−イル）
−1,3−ジチオランを得た。２つの異性体を分光学的方
法によって分析した。cis −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 9.51（s,1H,C₄,−NH−COCH₃） 8.49（d,1H,C₆,−H,J＝7.6 Hz） 8.04（m,2H,芳香族水素） 7.60（m,1H,芳香族水素） 7.45（m,2H,芳香族水素） 7.29（d,1H,C₅,−H,J＝7.6 Hz） 6.70（d,1H,C₄−H,J＝1.7 Hz） 4.99（t,1H,C₂−H,J＝2.6 Hz） 4.76（m,2H,C₂−CH₂OOCC₆H₅） 3.61（dd,1H,C₅−H,J＝4.2および13.5 Hz） 3.45（d,1H,C₅−H,J＝13.2 Hz） 2.25（s,3H,CH₃）trans −異性体：¹ H−NMR: δ（ppm,CDCl₃中） 9.50（s,1H,C₄,−NH−COCH₃） 8.24（d,1H,C₆,−H,J＝7.6 Hz） 8.03（m,2H,芳香族水素） 7.61（m,1H,芳香族水素） 7.46（m,3H,C₅,−Ｈおよび芳香族水素） 6.76（d,1H,C₄−H,J＝3.6 Hz） 5.02（t,1H,C₂−H,J＝7.2 Hz） 4.49（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅,J＝7.1および11.4 Hz） 4.37（dd,1H,C₂−CH₂OOCC₆H₅,J＝7.2および11.4 Hz） 3.62（dd,1H,C₅−H,J＝4.2および13 Hz） 3.43（d,1H,C₅−H,J＝14.5 Hz） 2.26（s,3H,CH₃） 実施例27 cis−およびtrans−２−ヒドロキシメチル−４−（シト
シン−１′−イル）−1,3−ジチオラン cis−異性体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ_４′−
アセチルシトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン（1
0mg）のアンモニアのメタノール溶液（20ml）を室温で
一晩（16時間）撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を、酢酸エチル：メタノール（4:1）を溶離剤
として用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって精
製し、3mg（47％）の泡状の目的生成物を得た。trans −異性体： trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（Ｎ_４′
−アセチルシトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン
（35mg）のアンモニアのメタノール溶液（20ml）を、室
温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣をジエチルエーテル（2x10ml）で粉砕し、収率90％で
目的生成物を得た。

m.p.198−200℃ UV:（CH₂OH） Lamda max: 270 nm¹ H−NMR: δ（ppm,DMSOd₆中） 7.91（d,1H,C₆,−H,J＝7.5 Hz） 7.19（d,2H,C₄,−NH₂,D₂−交換） 6.49（d,1H,C₄−H,J＝3.0 Hz） 5.71（d,1H,C₅,−H,J＝7.5 Hz） 5.38（t,1H,C₂−CH₂OH,D₂−交換） 4.75（t,1H,C₂−H,J＝6.9 Hz） 3.40（m,4H,C₅−ＨおよびC₂−CH₂OH）¹³ C−NMR: δ（ppm,CMSOd₆中） 171.60,160.93,148.39,98.86,73.64,71.56,60.66およ
び48.01 実施例28 抗ウイルス活性:MT−４ホルマザンアッセイ 抗HIV−１抗ウイルス活性をMT−４細胞で測定した。R
PMI1640増殖培地中の細胞懸濁液（約10⁶細胞/ml）に、1
0^-3感染ユニット／細胞のM.O.Iで、HIV−１菌株RFを感
染させた。薬剤で誘発される細胞毒性を評価するため、
並行して、非感染の細胞懸濁液を調整した。この２つの
懸濁液を、室温で90分間インキュベートした。テスト化
合物を、２つの96ウェルマイクロタイタープレートにお
いて、100μg/mlから0.01μg/ml（最終濃度）まで10倍
ずつ漸減して連続的に希釈した。感染細胞懸濁液を20μ
ｌずつ、一方のプレートの各ウェルに接種し（抗ウイル
ス性）、非感染の細胞懸濁液を20μｌずつ、他方のプレ
ートの各ウエルに加えた（細胞毒性）。その後、プレー
トを37℃で７日間インキュベートした。インキュベーシ
ョンの後、10μｌの３−（4,5−ジメチルチアゾール−
２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
（MTT）を20mg/mlですべてのウェルに加え、プレートを
さらに37℃で90分間インキュベートした。

150μｌの10％（v/v）のアルコール性Triton X−100
を加え、細胞を再懸濁した。室温で15分後、プレート
を、405nmで、Multiskan MCリーダーによって分析し
た。黄色のMMTのそのホルマザン誘導体への転換は、非
感染の細胞で最大であり、未処理の感染細胞には見られ
ない。細胞毒性対照および抗ウイルステストウェルの光
学濃度値を図にプロットし、MMTの未処理の非感染対照5
0％への転換を抑制するのに必要な化合物の投与量を計
算した。このようにして、50％細胞毒性投与量（CD50
％）と50％抗ウイルス投与量（ID50％）とが計算され得
る。cis−２−ヒドロキシメチル−４−（アデノシン−
９′−イル）−1,3−オキサチオランおよび２′,3′−
ジデオキシイノシンについて得られた、CD50％およびID
50％の値を表１に示す。 表１ 化合物 CD50％ ID50％ cis−XIII 100μg/ml 2.1μg/ml ddI 100μg/ml 2.3μg/ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｋ 31/52 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 409/04 ２４９ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２４９ ２５１ ２５１ ２５３ ２５３ 411/04 411/04 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 473/18 473/18 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４３ １４３ (72)発明者 エンジュイエン−バ，エンジュ カナダ国 ジェイ５アール ５エム５ ケベック，ラプレリー，プラース レオ ターブル デュビュック 175 (72)発明者 ラバール，チャン チュン コン カナダ国 エイチ９ジェイ ３エックス ８ ケベック，カークランド，レベール ストリート 27 (56)参考文献 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ. （1983），114（２），287〜96 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 409/04 C07D 411/04 C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 473/18 A61K 31/505 A61K 31/435 A61K 31/53 A61K 31/41 A61K 31/52

Claims (26)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体および
   光学異性体、およびそれらの異性体の混合物： ここで、 Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択さ
   れ； Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択
   され； R₁が、水素であり；そして R₂が、置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン
   塩基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆
   もしくはその両方に由来するアナログである； および それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび該エス
   テルの塩および投与後に式（Ｉ）の化合物または抗ウイ
   ルス活性を有するその代謝物もしくはその残渣を直接ま
   たは間接に生成し得るその他の化合物。
2. 【請求項２】前記ＹがＯである、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】前記ＹがＳ、Ｓ＝Ｏ、あるいはSO₂であ
   る、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】前記R₂が、以下のものからなる群より選択
   される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物： ここで、 R₃は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換あるい
   は非置換のC_1-6アルキル、およびC₆迄のアルケニルある
   いはアルキニルからなる群より選択され； R₄およびR₅は、水素、ヒドロキシメチル、トリフルオロ
   メチル、置換あるいは非置換のC_1-6アルキル、置換ある
   いは非置換のC₆迄のアルケニルあるいはアルキニル、臭
   素、塩素、フッ素、ヨウ素、およびチオアリールからな
   る群より独立して選択され； R₆は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、シアノ、カ
   ルボキシ、カルボキシアミド、エトキシカルボニル、カ
   ルバモイル、およびチオカルバモイルからなる群より選
   択され； R₇およびR₈は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、置
   換あるいは非置換のアミノ、およびヒドロキシからなる
   群より独立して選択され；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換あるい
   は非置換のC_1-6アルキル、および置換あるいは非置換の
   C₆迄のアルケニルあるいはアルキニルからなる群より選
   択される； 化合物。
5. 【請求項５】前記R₂が、 ここで、 R₇およびR₈は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、置
   換あるいは非置換のアミノ、およびヒロドキシからなる
   群より独立して選択される； である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】そのcis異性体の形態である、請求項１か
   ら５の何れかに記載の化合物。
7. 【請求項７】式（I a）の化合物、その幾何異性体およ
   び光学異性体、およびそれらの異性体の混合物： ここで、 Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択さ
   れ； R₁が水素であり；そして R₂が、以下のものからなる群より選択され； ここで、 R₃−R₈は、請求項４に記載のR₃−R₈の定義に従い選択さ
   れ；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換あるい
   は非置換のC_1-6アルキルおよび置換あるいは非置換のC₆
   迄のアルケニルあるいはアルキニルからなる群より選択
   される； および それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび該エス
   テルの塩および投与後に式（I a）の化合物または抗ウ
   イルス活性を有するその代謝物もしくはその残渣も直接
   または間接に生成し得るその他の化合物。
8. 【請求項８】式（I b）の化合物、その幾何異性体およ
   び光学異性体、およびそれらの異性体の混合物： ここで、 各Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より独立し
   て選択され； R₁が水素であり；そして R₂が、以下のものからなる群より選択され； ここで、 R₃−R₈は、請求項４に記載のR₃−R₈の定義に従い選択さ
   れ；そして R₉は、水素、C_1-10アシル、ヒドロキシル、置換あるい
   は非置換のC_1-6アルキルおよび置換あるいは非置換のC₆
   迄のアルケニルあるいはアルキニルからなる群より選択
   される； および それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび該エス
   テルの塩および投与後に式（I b）の化合物または抗ウ
   イルス活性を有するその代謝物もしくはその残渣を直接
   または間接に生成し得るその他の化合物。
9. 【請求項９】以下のものからなる群より選択され、ラセ
   ミ混合物あるいは単一鏡像異性体の形態である、請求項
   １に記載の化合物： cis−２−ヒドロキシメチル−４（シトシン−１′−イ
   ル）1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキシメチ
   ル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
   ラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−
   シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans
   −２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−シト
   シン−１′−イル）−1,3−オキサチオラン、およびそ
   れらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（ラウシル−１′−
   イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキシ
   メチル−４−（ラウシル−１′−イル）−1,3−オキサ
   チオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（チミン−１′−イ
   ル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキシメ
   チル−４−（チミン−１′−イル）−1,3−オキサチオ
   ラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプリ
   ン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−
   ヒドロキシメチル−４−（６′−クロロプリン−９′−
   イル）−1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合
   物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（アデニン−９′−
   イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ヒドロキシ
   メチル−４−（アデニン−９′−イル）−1,3−オキサ
   チオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−（アデ
   ニン−９′−イル）1,3−オキサチオラン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−Ｎ−メチル
   アミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラ
   ン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−N,N−ジメチ
   ルアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラ
   ン、trans−２−ヒドロキシメチル−４−（６′−N,N−
   ジメチルアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサ
   チオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（２′−アミノ−
   ６′−クロロ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチ
   オラン、trans−２−ヒドロキシメチル−４−（２′−
   クロロアミノ−６′−プリン−９′−イル）−1,3−オ
   キサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（２′,6′−ジアミ
   ノ−プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、tra
   ns−２−ヒドロキシメチル−４−（２′,6′−ジアミノ
   −プリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、およ
   びそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（グアニン−９′−
   イル）−1,3−オキサチオラン； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１′−
   イル）−1,3−ジチオラン、trans−２−ヒドロキシメチ
   ル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラ
   ン、およびそれらの混合物； cis−２−ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−
   シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、trans−２
   −ヒドロキシメチル−４−（N₄′−アセチル−シトシン
   −１′−イル）−1,3−ジチオラン、およびそれらの混
   合物； および それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび該エス
   テルの塩および投与後に式（Ｉ）の化合物または抗ウイ
   ルス活性を有するその代謝物もしくはその残渣を直接ま
   たは間接に生成し得るその他の化合物。
10. 【請求項１０】ラセミ混合物あるいは単一の鏡像異性体
    の形態である、cis−２−ヒドロキシメチル−４−（ア
    デニン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、および
    それらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよび該エス
    テルの塩および投与後に該化合物または抗ウイルス活性
    を有するその代謝物もしくはその残渣を直接または間接
    に生成し得るその他の化合物。
11. 【請求項１１】ラセミ混合物の形態である、請求項１、
    ７あるいは８のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】実質的に単一な鏡像異性体の形態であ
    る、請求項１、７あるいは８のいずれかに記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】薬学的に有効な量の請求項１、７あるい
    は８のいずれかに記載の化合物、および薬学的に受容可
    能なキャリアを含む、抗ウイルス用医薬組成物。
14. 【請求項１４】さらなる治療剤をさらに含む、請求項13
    に記載の組成物。
15. 【請求項１５】哺乳動物（ヒトを除く）のウイルス感染
    を治療するための方法であって、請求項13あるいは14に
    記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、
    方法。
16. 【請求項１６】式（IV）のエステル、その幾何異性体お
    よび光学異性体、およびそれらの異性体の混合物： ここで、 Ｗが、PO₄ ^-、SPO₃ ^-、およびｎが１から10の整数である
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる
    群より選択され； Ｊが、ヌクレオシドあるいはヌクレオシドアナログであ
    り、 Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択さ
    れ； Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択
    され；そして R₂が、置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン
    塩基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆
    もしくはその両方に由来するアナログである； エステル。
17. 【請求項１７】前記Ｊが、 である、請求項17に記載のエステル。
18. 【請求項１８】抗ウイルス活性を有する、置換1,3−オ
    キサチオラン類および置換1,3−ジチオラン類の製造に
    有用な、式（I c）の中間体、その幾何異性体および光
    学異性体、およびそれらの異性体の混合物： ここで、 Ｘが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群から選択さ
    れ； Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびSO₂からなる群より選択
    され； R_Wが、トリ置換シリル、置換あるいは非置換のC_1-6アル
    キル、置換あるいは非置換のアラルキル、および置換あ
    るいは非置換のC_1-16アシルであり；そして R₂が、置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン
    塩基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆
    もしくはその両方に由来するアナログである； 中間体。
19. 【請求項１９】前記R_Wが、ベンジル、トリチル、ベンゾ
    イル、および臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、C_1-6アルキ
    ル、C_1-6アルコキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチ
    ルからなる群より選択される少なくとも１つの基で任意
    の位置が置換され得るベンゾイルからなる群より選択さ
    れる、請求項18に記載の中間体。
20. 【請求項２０】以下のものからなる群より選択される、
    抗ウイルス特性を有する置換1,3−オキサチオラン類の
    製造に有用な、請求項18に記載の中間体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−
    １′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベン
    ゾイルオキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−
    1,3−オキサチオラン、およびそれらの化合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−アセ
    チル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチオラ
    ン、trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′
    −アセチル−シトシン−１′−イル）−1,3−オキサチ
    オラン、およびそれらの化合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（ウラシル−
    １′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベン
    ゾイルオキシメチル−４−（ウラシル−１′−イル）−
    1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（チミン−
    １′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベン
    ゾイルオキシメチル−４−（チミン−１′−イル）−1,
    3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−クロ
    ロプリン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans
    −２−ベンゾイルオキシメチル−４−（６′−クロロプ
    リン−９′−イル）−1,3−オキサチオラン、およびそ
    れらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（アデニン−
    ９′−イル）−1,3−オキサチオラン、trans−２−ベン
    ゾイルオキシメチル−４−（アデニン−９′−イル）−
    1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（２′−アミ
    ノ−６′−クロロ−プリン−９′−イル）−1,3−オキ
    サチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメチル−４
    −（２′−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イ
    ル）−1,3−オキサチオラン、およびそれらの混合物。
21. 【請求項２１】以下のものからなる群より選択される、
    抗ウイルス特性を有する、置換1,3−ジチオラン類の製
    造に有用な、請求項18に記載の中間体： cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（シトシン−
    １′−イル）−1,3−ジチオラン、trans−２−ベンゾイ
    ルオキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3
    −ジチオラン、およびそれらの混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−アセ
    チル−シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、tra
    ns−２−ベンゾイルオキシメチル−４−（N₄′−アセチ
    ル−シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、およ
    びそれらの混合物； cis−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
    ４−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、tra
    ns−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−４
    −（シトシン−１′−イル）−1,3−ジチオラン、およ
    びそれらの混合物；および cis−２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
    ４−（N₄′−アセトキシ−シトシン−１′−イル）−1,
    3−ジチオラン、trans−２−ｔ−ブチルジフェニルシリ
    ルオキシメチル−４−（N₄′−アセトキシ−シトシン−
    １′−イル）−1,3−ジチオラン、およびそれらの混合
    物。
22. 【請求項２２】以下のものからなる群より選択される、
    抗ウイルス特性を有する、置換1,3−オキサチオラン類
    の製造に有用な中間体： ２−ベンゾイルオキシメチル1,3−オキサチオラン； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−１−オキソ−1,3−
    オキサチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメチル
    −１−オキソ−1,3−オキサチオラン、およびそれらの
    混合物； cis−２−ベンゾイルオキシメチル−４−アセトキシ−
    1,3−オキサチオラン、trans−２−ベンゾイルオキシメ
    チル−４−アセトキシ−1,3−オキサチオラン、および
    それらの混合物。
23. 【請求項２３】式（I a）の1,3−オキサチオラン化合
    物、その幾何および光学異性体、およびそれらの異性体
    の混合物を調製する方法であって、 ここで、 Ｘが、Ｓであり； R₁が、水素であり、そして R₂が、置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン
    塩基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆
    もしくはその両方に由来するアナログであり； 該方法が、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）
    の工程を包含する： （ａ）R_WOCH₂CHO: ここで、R_Wは、トリ置換シリル、置換あるいは非置換の
    C_1-6アルキル、置換あるいは非置換のアラルキル、およ
    び置換あるいは非置換のC_1-16アシルからなる群より選
    択される； の式を有するアルデヒドを、酸触媒を含む有機溶媒中で
    メルカプトアルコールと縮合させ、下記の式の中間体： を製造する工程； （ｂ）工程（ａ）の中間体を、過酸で処理し、対応する
    スルホキシドを得る工程； （ｃ）工程（ｂ）の中間体を、緩衝液の存在下に、式
    （R_XCO）₂O: ここで、R_Xが、置換あるいは非置換のC_1-6アルキルであ
    る； の酸無水物で処理し、下記の式の中間体： ここで、Ｌは−Ｏ（CO）R_Xである； を生成する工程； （ｄ）工程（ｃ）の中間体を、ルイス酸の存在下で、シ
    リル化したピリミジン塩基あるいはプリン塩基またはそ
    のCH部分の窒素原子による置換、その逆もしくはその両
    方に由来するアナログで処理し、そしてR_W官能基を加水
    分解して式（I a）の化合物を製造する工程。
24. 【請求項２４】式（I b）の1,3−ジチオラン化合物、そ
    の幾何異性体および光学異性体、およびそれらの異性体
    の混合物を製造する方法であって、 ここで、 各ＸがＳであり； R₁が、水素であり；そして R₂が置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン塩
    基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆も
    しくはその両方に由来するアナログであり； 該方法は、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）およ
    び（ｅ）の工程を包含する： （ａ）R_WOCH₂CHO: ここで、R_Wが、トリ置換シリル、置換あるいは非置換の
    C_1-6アルキル、置換あるいは非置換のアラルキル、およ
    び置換あるいは非置換のC_1-16アシルからなる群より選
    択される； の式を有するアルデヒドを、酸触媒を含む有機溶媒中
    で、エタンジチオールと縮合させ、下記の式の中間体： を生成する工程； （ｂ）工程（ａ）の中間体を過酸で処理し、対応するス
    ルホキシドを得る工程； （ｃ）工程（ｂ）の中間体を、緩衝液の存在下に、式
    （R_XCO）₂O: ここで、R_Xが、置換あるいは非置換のC_1-6アルキルであ
    る； の酸無水物で処理し、下記の式の中間体： ここで、Ｌは−Ｏ（CO）R_Xである； を生成する工程； （ｄ）工程（ｃ）の中間体を、ルイス酸の存在下で、シ
    リル化したピリミジン塩基あるいはプリン塩基またはそ
    のCH部分の窒素原子による置換、その逆もしくはその両
    方に由来するアナログで処理する工程； （ｅ）R_W官能基を加水分解して式（I b）の化合物を製
    造する工程。
25. 【請求項２５】式（I b）の1,3−ジチオラン化合物、そ
    の幾何異性体および光学異性体、およびそれらの異性体
    の混合物を製造する方法であって、 ここで、 各ＸがＳであり； R₁が、水素であり；そして R₂が置換あるいは非置換の、プリン塩基、ピリミジン塩
    基、またはそのCH部分の窒素原子による置換、その逆も
    しくはその両方に由来するアナログであり； 該方法は、以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の工程を
    包含する： （ａ）メルカプトチオ酢酸を、ルイス酸の存在下、有機
    溶媒中で、式R_WOCH₂CHOのアルデヒドと反応させ、下記
    の式： の中間体を生成する工程； （ｂ）工程（ａ）の中間体を有機溶媒中で還元し、そし
    て該還元した中間体を、ピリジンおよびアセチル化触媒
    の存在下で、酸無水物あるいは酸クロライドと反応させ
    て、下記式： ここで、Ｌはアシルオキシ基である； の中間体を得る、工程； （ｃ）工程（ｂ）の中間体を、ルイス酸の存在下で、シ
    リル化したピリミジン塩基あるいはプリン塩基で処理
    し、そしてR_W官能基を開裂して式（I b）の化合物を製
    造する工程。
26. 【請求項２６】前記R_Wが、シリル保護基である、請求項
    24に記載の1,3−ジチオランを調製する方法。