KR100832617B1

KR100832617B1 - 뉴클레오사이드 동족체의 입체선택적 제조 방법

Info

Publication number: KR100832617B1
Application number: KR1020037016301A
Authority: KR
Inventors: 킹 유
Original assignee: 샤이어 캐나다 인코포레이티드
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2008-05-27
Also published as: HRP20031021B1; EA006372B1; DK1406896T3; CA2449338A1; DE60208202D1; EP1406896B1; JP4542776B2; JP2004535428A; US7109334B2; AU2002344862C1; AU2008203443A1; CN1543463A; DE60222031D1; AU2002344862B2; ES2293445T3; CA2449338C; US7230100B2; EP1632490B1; ATE313542T1; YU97503A

Abstract

본 발명은 구조식(A)의 시스 뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 그의 유도체를 탁월하게 제조하는 방법에 관한 것으로,

(상기식에서 R1은 피리딘 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체이고 Q는 산소, 탄소, 유황이며,)

피리딘 염기와 구조식(B) 화합물을 적당한 커플링 용매 중에서 원소 주기율표의 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소 또는 원소의 조합물의 촉매량 존재하, 3급 아민 및 루이스산 존재하 커플링하는 공정을 수행하여 구조식(D) 중간체혼합물을 얻고, 다음 탈보호시켜 구조식(A) 화합물을 제조하는 것으로 구성되어있다.

시스뉴클레오사이드류(cis nucleosides).

Description

뉴클레오사이드 동족체의 입체선택적 제조 방법 {Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues}

본 발명은 하기 구조식(A)를 갖는 시스 뉴클레오사이드류(cis nucleosides) 또는 뉴클레오사이드 동족체 및 그의 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다 :

상기 식에서, R1 은 피리미딘(pyrimidine) 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 유도체이고, Q 는 산소, 탄소, 또는 유황이다.

구조식 (A)의 화합물의 분류는, 특히 2-치환 4-치환된 1, 3-옥사티올란 (oxathiolanes)은 항바이러스 활성 효능을 갖는 것으로 알려져 있다. 특히, 이들 화합물은 그 분야(Belleau et al (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, No. 8, pp. 1723-1728 참조)에 알려진 화합물 보다 세포독소의 부작용이 적어 시간의 지연 기간이상으로 T-림프구에서 HIV-1 복제의 억제제로 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 또한 3TC-저항 HIV 스트레인(strains) (Taylor et al (2000) Antiviral Chem. Chemother. Vol 11, No. 4, pp. 291-301 ; Stoddart et al (2000) Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 44, No. 3, pp. 783-786 참조)에 대하여 활성을 보였다. 이들 화합물은 역시 B형 바이러스 감염 간염의 예방과 치료에 유용하다.

이들 화합물의 제조방법은 PCT 간행물 WO 92/08717 과 WO 95/29176 뿐만아니라 Belleau et al (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, No. 8, pp. 1723-1728 ; Wang et al (1994) Tetrahedron Lett. Vol. 35, No. 27, pp. 4739-4742 ; Mansour et al, (1995) J. of Med. Chem. Vol. 38, No. 1, pp. 1-4 그리고 Caputo et al in Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, pp. 1455-1458 (1999)의 간행물에 기재된바 있다. 이들 방법은 생산물의 원가 상승과 목적 화합물의 수율 저하를 가져오는 다단계 공정으로 이루어져 있다.

[발명의 요약]

본 발명의 제조방법은 구조식 (B)의 중간체를 피리미딘 염기 R1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체와 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소 또는 원소의 조합물의 촉매량 존재하, 루이스산과 3급 아민 존재하 커플링 공정을 포함한다 :

상기 식에서,

R2 는 수소 또는 C_7-10 아릴알킬(arylalkyl), C_1-16 아실(acyl) 또는 Si (Z¹)(Z²)(Z³)와 같은 수산기 보호 그룹이고, 여기서 Z¹, Z² 그리고 Z³은 독립적으로 수소 ; 불소, 취소, 염소, 요도, C_1-20 알킬(alkyl), 취소(bromo), 클로로(chloro), 요도(iodo), C_1-6 알콕시(alkoxy) 또는 C_6-20 아릴옥시(aryloxy)로 임의 치환된 C_1-20 알킬 ; 할로겐(halogen), C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_7-20 아르알킬; 불소, 취소, 염소, 요도, C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_6-20 아릴 ; 트리알킬실일(trialkylsilyl) ; 불소 ; 취소 ; 염소 그리고 요도로 구성된 그룹 중에서 선택되고 ; 그리고

Q는 탄소, 산소 또는 유황이다 ;

다음, 얻어진 구조식(D)의 중간체(intermediate)를 탈보호시켜

구조식 (A)의 시스 뉴클레오사이드(cis nucleoside)를 얻는다.

구조식 (B)의 화합물은 (B1) 화합물 ; 또는 (B2) 화합물 또는 두 에난티오머 의 혼합물이다 :

또는

본 발명의 다른 구체화 태양에서, 구조식 (D)의 중간생성물(intermediate)의 탈보호는 탈보호제 존재 하에 적합한 용매에서 언급된 중간생성물을 용해시켜 달성된다.

본 발명의 다른 구체화 태양에서, 구조식 (A)의 시스 뉴클레오사이드류의 간단한 두 단계의 제조 방법 중에서 생성물을 커플링 단계 결과에서 얻고 시스와 트랜스(trans)의 비율이 2 대 1보다 더 큰 비율로 공급된다.

본 발명의 추가적 구체화 태양에서, 구조식 (D)의 중간 생성물 생산의 시스와 트랜스의 비율은 커플링 단계의 반응 온도에 반비례한다.

본 발명의 다른 구체화 태양에서, 탈보호 단계는 적합한 탈보호제와 용매의 선택에 의해 구조식 (A)의 시스 뉴클레오사이드의 선택적인 침전이 이루어진다.

본 발명의 공정은 고가의 출발물질 사용없이, 귀찮은 보호와 탈보호 단계 또 는 2′- 또는 3′- 치환기의 첨가와 제거 없이 구조식 (A)의 뉴클레오사이드 동족체 또는 그의 유도체를 제조할 수 있다는 장점이 있다.

본 발명의 공정은 높은 순도와 높은 입체선택성을 갖으며 높은 수율로 구조식 (A)의 시스 뉴클레오사이드류를 생산한다.

본 발명의 공정은 입체화학적 배위를 적합한 반응 시작 조건(starting condition)의 선택에 의해 쉽게 간단히 조절될 수 있어 뉴클레오사이드류로의 전환시 추가의 장점을 가진다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 하기 구조식(A)의 시스 뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 및 그의 유도체를 탁월하게 제조할 수 있는 입체선택적인 공정을 개시하고 있다 :

상기 식에서,

R1는 피리미딘 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 유도체이고 ; 그리고

Q 는 탄소, 산소, 또는 유황이다.

먼저, 구조식 (B)의 화합물을 염기 R1(R1은 피리미딘 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 유도체이다)와 적당한 커플링 용매 중에서 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소 또는 원소의 조합물의 촉매량 존재하 3급 아민과 구조식(C)의 루이스산 존재 하, 커플링하는 공정을 수행하여 구조식(D) 또는 중간체를 얻고, 커플링 공정 다음 탈보호 공정을 수행하여 구조식(A)의 시스 뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그의 유도체를 제조하는 것이다.

상기 식에서, R2 는 수소 또는 C_7-10 아랄알킬, C_1-16 아실(acyl) 또는 Si (Z¹)(Z²)(Z³)와 같은 수산기 보호 그룹이고, 여기서 Z¹, Z² 그리고 Z³은 독립적으로 수소 ; 불소 취소, 염소 요도, C_1-6 알콕시(alkoxy) 또는 C_6-20 아릴옥시(aryloxy)로로 임의 치환된 C_1-20 알킬 ; 할로겐(halogen), C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_7-20 아르알킬(aralkyl) ; 불소, 취소, 염소, 요도, C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_6-20 아릴 ; 트리알킬실일(trialkylsilyl) ; 불소 ; 취소 ; 염소 그리고 요도로 구성된 그룹 중에서 선택되고 ;

R4, R5 그리고 R6은 독립적으로 수소 ; 불소, 취소, 염소, 요도, C_1-6 알콕시(alkoxy) 또는 C_6-20 아릴옥시(aryloxy)로 임의 치환된 C_1-20 알킬 ; 할로겐(halogen), C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_7-20 아르알킬 ; 불소, 취소, 염소, 요도, C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 임의 치환된 C_6-20 아릴 ; 트리알킬실일(trialkylsilyl) ; 불소 ; 취소 ; 염소 그리고 요도로 구성된 그룹 중에서 선택되고 ; 그리고

R7은 불소 ; 취소 ; 염소 ; 요도 ; 불소, 취소, 염소, 요도로 임의 치환된 C_1-20 설포네이트 에스테르(sulphonate esters) ; 불소, 취소, 염소, 요도로 임의 치환된 C_1-20 알킬에스텔류 ; 트리아이오다이드(triiodide) ; 일반 구조식 (R4) (R5) (R6) Si 의 실일(silyl) 그룹 (여기서 R4, R5 그리고 R6는 위에서 정의된바와 같 다) ; C_6-20 아릴셀레네닐(arylselenenyl) ; C_6-20 아릴설페닐(arylsulfenyl) ; C_6-20알콕시알킬(alkoxyalkyl) ; 그리고 트리알킬실옥시(trialkylsiloxy)로 구성된 그룹 중에서 선택된다 ;

본 발명의 변형된 구체화 태양에서, 구조식 (A)의 시스 뉴클레오사이드류의 간단한 두 단계의 제조 방법에서 공정 결과 구조식(A)의 생산물에서 시스와 트랜스의 비율이 2 대 1보다 큰 비율로 얻는다. 본 발명은 공정에서 시스와 트랜스의 비율이 3 대 1보다 크거나 같음을 포함한다.

“알킬” 용어는, 여기서 사용된바와 같이, 다른 특정이 없는한, 포화된 직쇄, 가지쇄, 또는 사이클릭, 1급, 2급 또는 3급의 C1-30 탄화수소(hydrocarbon), 특히 C_1-6, 비치환된 또는 임의로 하나(mono-)나 둘(di-)로 수산기(hydroxy), N₃, CN, SH, 아미노(amino), 할로겐(halogen)(F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C _2-12 알콕시알킬 또는 니트로(nitro)로 치환된 탄화수소를 뜻한다. 특별히 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), t-부틸(t-butyl), 펜틸 (pentyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헥실메틸 (cyclohexylmethyl), 3-메틸펜틸(3-methylpentyl), 2,2-디메틸부틸(2,2- dimethylbuthyl), 그리고 2,3-디메틸부틸(2,3-dimethylbutyl)을 포함한다.

“아실” 용어는, 여기서 사용된바와 같이, 지방족의 카르복시산(aliphatic carboxylic acid)에서 유도된 1 내지 30의 탄소 원자, 상세히는 1 내지 6의 탄소 원자의 -OH 그룹으로 제거될 기능적 그룹을 의미한다. 산(acid)처럼 관련을 갖는다. 지방족의 아실 라디칼(radical)은 치환(하이드록시, N₃, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로(nitro)에 의해)되거나 또는 미치환된 것으로, 분자의 잔여물의 구조가 무엇이든 기능적인 그룹의 성질이 필수적으로 동일하게 남아있는 것이다 (예를 들어, 아세틸(acetyl), 프로피오닐 (propionyl), 이소부타노일(isobutanoyl), 피바로일(pivaloyl), 헥사노일(hexanoyl ), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 3-메틸부틸일(3-methylbutyryl), 수소 호박산염(hydrogen succinate), 메실레이트(mesylate), 발레릴(valeryl), 카프로익 (caproic), 카프릴릭(caprylic), 카프릭(capric), 라우릭(lauric), 마이리스틱 (myristic), 팔미틱(palmitic), 스테아릭(stearic), 올레익(oleic), 3-클로로벤조에이트(3-chlorobenzoate), 트리불소아세틸 (trifluoroacetyl), 클로로아세틸 (chloroacetyl), 그리고 시클로헥사노일 (cyclohexanoyl)이다).

“알케닐”과 “알키닐” 용어는 치환(N₃, CN, 할로겐, 하이드록시 또는 C_6-20 아릴에 의해)되거나 또는 미치환된 직쇄, 가지쇄 또는 환상 탄화수소체인으로 2에 서 30 개의 탄소 원자, 되도록이면 2에서 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 체인을 뜻하며 최소한 한 개의 불포화된 그룹(예를 들어, 알릴(allyl))을 포함한다.

“알콕시” 용어는 치환되거나 미치환된 1에서 30 개 탄소 원자, 되도록이면 1에서 6 개 탄소 원자를 함유한 알킬 그룹을 뜻하며, 여기서 알킬그룹은 산소 원자와 공유 결합됨을 뜻한다 (예를 들면, 메톡시와 에톡시이다.).

“아릴” 용어는 수산기, 니트로기, N₃, CN, 할로겐 (F, Cl, Br, I) 또는 그들의 조합물로 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 개가 치환된 방향족 화합물을 뜻하며, 최소한 하나의 벤젠노이드(benzenoid)-타입 고리를 함유하며, 그 그룹은 6에서 14 개의 탄소 원자(예를 들면, 페닐과 나프틸), 상세하게는 6에서 10 탄소 원자를 함유한다.

“아릴옥시” 용어는 치환(할로겐, 트리불소메틸 또는 C_1-5 알콕시)되거나 비치환된 6에서 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 성 화합물을 뜻하며, 산소원자로 공유 결합 되어있다(예를 들면, 벤질옥시, 페녹시 이다).

“아랄알킬” 용어는 알킬 체인(예를 들어, 벤질, 페닐에틸)을 통하여 부착된 아릴 성 화합물로 구성된 치환기를 뜻하며, 아릴 성 화합물과 알킬체인의 탄소 원자의 총수는 7 내지 21 이다. 그룹의 아릴 또는 체인 부분은 OH, SH, 아미노, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 하나 또는 둘로 임의 치환된다.

“티올” 용어는 C_1-6 알킬, C_6-15 아릴, C_7-21 아르알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐 그룹이 수소를 갖는 인접한 유황 원자에 공유 결합함을 의미한다.

“알킬티오” (예를 들어, 티오메틸(thiomethyl, 티오에틸(thioethyl))과 “아릴티오” (예를 들어, 티오페닐(thiophenyl), 티오벤질(thiobenzyl)) 용어는 C_1-6 알킬 또는 C_5-10 아릴 그룹으로, 미치환되거나 하이드록시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로기로 하나 또는 둘로 임의 치환되며, 근접한 유황 원자와 공유 결합되어 있다.

“아실옥시”와 “알콕시카보닐” 용어는 1에서 30 개의 탄소 원자 체인들, 상세하게는 포화되거나 포화되지 않은 모두 1 에서 6 개의 탄소 원자 체인으로, 또한 직쇄 또는 가지쇄 일 수 있다(예를 들어, 아세틸옥시). 체인은 미치환된 또는 하이드록시, N₃, CN, SH, 아미노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로기에 의해 임의로 하나- 또는 둘-치환될 수 있다.

“알콕시알킬” 용어는 인접한 C_1-6 알킬 그룹에 부착된 C_1-6 알콕시 그룹을 뜻한다(예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸). 그들은 미치환되거나 하이드록시, N₃, CN, SH, 아미노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로기에 의해 임의로 하나- 또는 둘- 치환될 수도 있다.

“헤테로사이클(heterocycle)"은 포화되거나 또는 불포화된 하나- 또는 폴리사이클릭(polycyclic)(즉, 이환식의) 고리화합물로, N, O 와 S 로부터 선택한 1 또는 그이상(즉, 1 - 4)의 헤테로원자를 포함한 것을 뜻한다. 헤테로사이클은 임의로 OH, SH, 아미노, 할로겐, CF₃, 옥소(oxo) 또는 C_1-6 알킬로 하나- 또는 둘-치환된 것으로 이해된다. 적합한 모노사이클릭(monocyclic) 헤테로사이클의 예는 피리딘(pyri-dine), 피페리딘(piperidine), 피라진(pyrazine), 피페라진 (piperazine), 피리미딘(pyrimidine), 이미다졸(imidazole), 티아졸(thiazole), 옥사졸(oxazole), 퓨란(furan), 피란(pyran) 그리고 티오펜(thiophene)을 포함하나 제한되지는 않는다. 적합한 이환식의 헤테로사이클의 예는 인돌(indole), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퓨린(purine ) 그리고 카바졸(carbazole)을 포함하나 제한되지 않는다.

“아르알킬(aralkyl)” 용어는 C_1-6 알킬 체인을 통하여 부착된 C_6-10 아릴 성 화합물로 구성된 치환기를 뜻한다(예를 들면, 벤질, 펜에틸). 그룹의 아릴 또는 체인 부분은 미치환되거나 또는 N₃, CN, SH, 아미노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로기에 의해 임의로 하나- 또는 둘- 치환되어 있다.

“아미노” 용어는 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_7-12 아르알킬 그룹을 뜻하고, 미치환 또는 하이드록시, N₃, CN, SH, 아미노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), C_6-12 아릴, C_1-6 알킬, C_2-12 알콕시알킬 또는 니트로에 의해 임의로 하나- 또는 둘- 치환된 것을 뜻하며, 여기서 탄소 원자는 질소 원자를 통해 인접 원소와 공유 결합된다(예를 들면 피롤리딘). 그들은 1급, 2급 그리고 3급 아민(amines)과 4급 암모늄 염(ammonium salts)를 포함한다.

“보호된(protected)" 용어는 여기에서처럼 사용된 바와같이 다른 방법으로 규정되지 않는 한, 산소, 질소 또는 인 원자에 그의 추가 반응을 방지하기 위하여 또는 다른 목적을 위해 첨가된 그룹을 뜻한다. 산소와 질소의 보호 그룹의 다양성은 유기 합성기술 분야에서 숙련자에게 잘 알려져 있다. 적합한 보호 그룹은 예를 들어, 그린(Greene), et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" 존 윌리(Johb Wiley)와 손(Sons), 두 번째 판, 1991,에 기재되어 있으며, 여기에서도 참고적으로 응용하였다.

피리미딘 염기에 의한 유도체 또는 동족체는 뉴클레오사이드 또는 그들의 동족체에서 알려진 피리미딘 염기를 의미하는데, 그들 구조(원자의 종류와 그들의 배열)가 보통의 염기와 유사하나 보통 염기의 기능적 성질의 추가 또는 부족한 면을 갖는다는 점에서 이런 염기를 모사한 것이다. 이런 염기 또는 동족체의 유도체는 질소 원자에 의하여 CH 작용기의 교체로 얻어진 것을 포함한다(예를 들어, 5-아자사이토신(5-azacytosine)과 같은 5-아자피리미딘(5-azapyrimidines)) 또는 할로겐, 하이드록실, 아지도(azido), 시아노(cyano), 아미노(amino), 치환된 아미노, 티올(thiol), C_1-6 알킬과 C_6-10 아릴로 치환된 고리를 갖을 수도 있다.

피리미딘의 “약제학적으로 허용 가능한 유도체(pharmaceutically acceptable derivative)” 용어는 피리미딘 염기를 뜻하며, 구조식 (A)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 에스테르와 같은 염, 또는 어떤 다른 화합물로 부형제와 투여가 가능하고, 구조식(A)의 화합물 또는 그의 항바이러르성 활성이 있는 대사산물 또는 그의 잔사를 공급(직접적 또는 간접적으로)할 수 있는 능력이 있는 화합물을 뜻한다. 구조식 (A)의 화합물은 염기 부분의 기능적 그룹에서 약제학적으로 허용 가능한 그의 유도체를 제공하도록 수정할 수 있음은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

구조식 (B)의 화합물 (B1) 화합물, (B2) 화합물 또는 두 에난티오머의 혼합물일 수 있다 :

또는

설폭시드(sulfoxide) 화합물은 단일 에난티오머 또는 에난티오머들의 혼합물일 수 있으며, 라세믹 혼합물로 제한되지는 않는다.

본 발명의 공정 상의 커플링 공정은 하나 또는 그 이상의 그룹 ⅠB 또는 ⅡB 원소의 첨가를 포함한다. 사용된 원소 또는 원소의 조합물은 그들의 산화 상태에 있다. 이들 그룹 ⅠB 또는 ⅡB의 원소 또는 원소의 조합물은 커플링 단계에서 촉매작용 한다. 선택된 그룹 ⅠB 또는 ⅡB의 원소 또는 원소의 조합물은 대략 0.25 몰 %와 대략 100 몰 % 사이의 양으로 존재된다. 다른 태양에서, 그룹 ⅠB 또는 ⅡB의 원소 또는 원소의 조합물은 대략 5%에서 대략 35 % 사이 일수 있다.

본 발명의 공정은 Cu⁺, Cu²⁺, Ag⁺, Au³⁺, Zn²⁺, Cd²⁺와 그들의 조합물을 포함한 그룹에서 선택된 그룹 ⅠB 또는 ⅡB의 원소 또는 원소의 조합물을 사용하는 커플링 단계를 포함한다.

본 발명의 공정은 Cu⁺, Cu²⁺ 또는 Zn⁺ 중에서 선택된 그룹 ⅠB 또는 ⅡB 원소 또는 원소 조합물을 사용하는 커플링 단계를 포함한다.

삼급 용어는 높 염기를 갖는 삼급 아민을 포함한다. 삼급 아민은 N (Z⁴) (Z⁵) (Z⁶) 형태를 취하며, 여기서 (Z⁴) (Z⁵) (Z⁶)은 C_1-3 알킬로 임의 치환된 C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 삼급 아민의 예는 트리에틸아민(triethylamine), 디에틸시클로헥실아민(diethylcyclohexylamine), 디에틸메틸아민(diethylmethylamine), 디메틸에틸아민(dimethylethylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropylamine), 디메틸부틸아민(dimethylbutylamine), 디메틸시클로헥실아민(dimethylcyclohexylamine), 트리부틸아민(tributylamine), 디에틸메틸아민(diethylmethylamine), 디메틸이소프로필아민(dimethylisopropyl-amine)과 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 포함한다.

삼급 아민의 양은 대략 1 당량에서 대략 4 당량 사이의 변화가 가능하다. 삼급 아민의 양은 대략 1 당량에서 2 당량 사이로 다양하게 쓰일 수 도 있다.

본 발명의 공정의 커플링 단계는 적합한 커플링 용매에서 수행된다. 적합한 커플링 용매는 C_1-10 염소 처리된 유기 용매를 포함한다. 적합한 커플링 용매는 역시 C_1-8 클로로알킬류(chloroalkyls), C_1-8 클로로알케닐류(chloroalkenyls), C_6-10 클로로아릴류(chloroaryls), C_1-5 알킬로니트릴류(alkylonitriles)와 그것의 조합물을 포함한다. 커플링 용매는 클로로메탄(chloromethanes), 클로로에탄(chloroethanes), 메타놀니트릴(methanonitriles) 또는 그것의 혼합물에서 선택될 수도 있다. 유익한 커플링 용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 아세토니트릴(acetonitrile), 디클로로에탄(dichloroethane), 클로로벤젠(chlorobenzene)과 그것의 결합물을 포함한다.

커플링 용매의 양은 설폭시드(sulfoxide) g 당 대략 5 ml 에서 설폭시드 g 당 50 ml 사이에 다양하게 사용될지도 모른다. 발명의 다른 태양에서 커플링 용매의 양은 설폭시드 g 당 10 ml에서 설폭시드 g 당 30 ml 사이이다.

본 발명의 공정의 커플링 단계는 반응의 온도에 의해 영향을 받는다. 구조식 (D)의 생산물의 시스와 트랜스 비율은 반응 온도에 역비례이다. 커플링 단계는 대략 40 도 C와 대략 -40 도 C 사이 온도에서 수행된다. 다른 태양에서는, 커플링 단게 반응 온도는 대략 30 도 C 와 대략 -50 도 C 사이이다.

본 발명의 공정 목적물에서 두 번째 단계는 탈보호 단계이다. 탈보호 결정화 단계는 적당한 용매에서 수행된다. 특히 관심있는 것은 구조식 (A)의 생산물의 결 정화에 유익한 용매이다. 적절한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 터트-부틸(tert-butyl) 메틸 에테르 또는 그들의 결합을 포함한다.

탈보호 공정은 역시 충분한 양의 탈보호제(deprotection step) 존재가 포함될 것이다. 특히 관심 깊은 것은 구조식 (A)의 시스 생산물의 분리에서 도움을 줄 수 있는 탈보호제 이다. 적절한 탈보호제는 그린, et al., “유기적 합성에서 보호하는 그룹(Protective Groups in Organic Synthesis)” 존 윌리와 손, 두 번째 판(1991)에서 보여준 구조식 (D)의 중간생성물 상에 보호 그룹의 동일성(identity)에 따라 선택된다. 탈보호제는 알카리속 물질이다. 탈보호제는 소디움 하이드록사이드, 소디움 메톡사이드, 암모늄 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드와 메타놀성 암모니아(methanolic ammonia)를 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, 탈보호제 시약은 촉매량으로 존재한다. 다른 태양에서 탈보호제 시약은 대략 0.1 몰 퍼센트와 대략 50 몰 퍼센트 사이에 농도로 존재한다. 다른 태양에서 탈보호제 시약은 대략 5에서 대략 20 몰 퍼센트 사이 탈보호제 시약 농도를 포함한다.

편리하게, 염기 R1은 다음 화합물에서 선택된다 :

상기 식에서 :

X 는 산소, NH 또는 유황이다.

Y 는 산소, NH 또는 유황이다.

R8 과 R9 는 수소, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-10 아실, C_6-10 아릴, C_6-11 카르보닐아릴, C_1-7 카르보닐옥시알킬, C_6-11 카르보닐옥시아릴, C_2-7 카르보닐아미노알킬, 또는 아미노산에서 독립적으로 선택된다.

R8 은 치환 또는 비치환된 C_3-8 카르보시클릭 고리 화합물로, COOH, C(O)NH₂, OH, SH, NH₂, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 할로겐 C(O)R14으로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R14는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 그리고 C(O)OR15이고, 여기서 R15는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐이며 ; 그리고 R9는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 그리고 C_2-6 알키닐에서 선택된다.

R8R9는 역시 질소 원자에 연결되어 치환 또는 치비환된 C_3-8 헤테로사이클릭 고리 화합물이 형성될 수 있으며, C(O)OH, C(O)NH₂, OH, SH, NH₂, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 할로겐 C(O)R14으로 임의 치환된 수 있으며, 여기서 R14는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 그리고 C(O)OR15이고, 여기서 R15는 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐이다 ;

R10, R11, R12 그리고 R13은 각각 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 카복실, 카르바모일(carbamoyl), C_2-7 알콕시카보닐, 하이드록시메틸, 트리불소메틸, C_6-10 아릴티오, C_1-6 알킬, 할로겐 또는 아지도로 치환 또는 미치환된 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 아실옥시, 티오카르복시, 티오카르바모일, 카바메이트(carbamate), 우레이도(ureido), 아미디노(amidino), 또는 C_6-10 아릴옥시 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명 R1의 다른 태양에서

상기 식에서, R8과 R9는 수소, 하이드록실, 아미노, C_1-10 알킬 또는 C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_1-10 아실, C_6-10 아릴, C_6-16 카르보닐아릴, C_1-10 카르보닐옥시알킬, C_6-16 카르보닐옥시아릴, C_2-14 카르보닐아미노알킬, 또는 아미노산에서 독립적으로 선택되고 ; R10 과 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리불소메틸, C_1-6알킬, 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C_2-6 알케닐, 아지도, C_2-6 알키닐, 또는 C_6-10 아릴옥시 중에서 선택되며 ; 그리고

X 와 Y는 산소 또는 유황으로부터 독립적으로 선택된다.

다른 태양에서, R1는 피리미딘 염기로, N⁴-알킬피리미딘, N⁴-아실피리미딘류, 4-할로피리미딘류, N⁴-아세틸레닉(acetylenic) 피리미딘류, 4-아미노 와 N⁴-아실 피리미딘류, 4-하이드록시알킬 피리미딘류, 4-티오알킬 피리미딘류, 티민(thymine), 사이토신(cytosine), 6-아자피리미딘(azapyrimidine) 중에서 선택되고, 6-아자사이토신(azacytosine), 2- 및/또는 4-메르켑토피리미딘 (mercaptopyrimidine), 우라실(uracil), C⁵-알킬피리미딘류, C⁵-벤질피리미딘류, C⁵-할로피리미딘류, C⁵-비닐피리미딘(vinylpyrimidine), C⁵-아세틸레닉(acetylenic) 피리미딘, C⁵- 아실 피리미딘, C⁵-아미도피리미딘(amidopyrimidine), C⁵-시아노피리미딘(cyanopyrimidine), C⁵-니트로피리미딘, C⁵-아미노피리미딘, 5-아자시티디닐 (azacytidinyl), 5-아자우라실일(azauracilyl), 트리아졸로피리디닐 (triazolopyridinyl), 이미다졸로피리디닐(imidawolopyridinyl), 피롤로피리미디닐 (pyrrolopyrimidinyl) 또는 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl)을 포함하는 피리미딘 염기이다.

R1 상에 기능적인 산소와 질소의 그룹은 필요 또는 욕구에 따라 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 그 분야에서 그들의 기술이 잘 알려져 있고, 트리메틸실일(trimethylsilyl), 디메틸헥실실일(dimethylhexylsilyl), t-부틸디메틸실일 (butyldimethylsilyl), 그리고 t-부틸디페닐실일(butyldiphenylsilyl), 트리틸 (trityl), C_1-12 알킬 그룹, 아세틸과 프로피오닐(propionyl)과 같은 C_1-12 알킬 그룹, 벤조일(benzoyl), 메탄술포닐(methanesulfonyl)과 p-톨루엔술포닐 (toluenesulfonyl)을 포함한다.

본 발명의 부가적인 태양에 있어서 R1은 사이토신(cytosine), 우라실(uracil), 치민(thymine), 5-후루오로피리미딘(5-fluoropyrimidine) 또는 이들 염기의 보호된 동족체 중에서 선택된다.

본 발명의 또다른 태양으로, 하기 구조식(B) 화합물을 염기 R1으로 적당한 커플링 용매중에서 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소 또는 원소의 조합물의 촉매량 존재하; 3급아민과 구조식(C)의 루이스산 존재하의 커플링 공정을 수행하여 구조식(D)의 중간체 화합물을 얻고, 다음 전기 구조식(D)의 중간체 화합물을 적당한 용매중 탈보호제의 적당량 존재하 용해시켜 구조식(A)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그의 유도체를 제조하는 탈보호 공정을 수행하여 하기 구조식(A)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 및 그들의 유도체를 탁월하게 제조할 수 있는 입체선택적 방법을 포함한다.

상기식에서,

R1은 피리미딘 염기로서 N⁴-알킬피리미딘류, N⁴-아실피리미딘류, 4-할로피리미딘류, N⁴-아세틸레닉피리미딘류, 4-아미노 및 N⁴-아실피리미딘류, 4-하이드록시알킬피리미딘류, 4-티오알킬피리미딘류, 치민, 사이토신, 6-아자피리미딘, 6-아자사이토신을 포함하고, 2- 및/또는 4-미캅토피리미딘, 우라실, C⁵-알킬피리미딘류, C⁵-벤질피리미딘류, C⁵-할로피리미딘류, C⁵-비닐피리미딘, C⁵-아세틸레닉피리미딘, C⁵-아실피리미딘, C⁵-아미도피리미딘, C⁵-시아노피리미딘, C⁵-니트로피리미딘, C⁵-아미노피리미딘, C⁵-아자사이티디닐, C⁵-아자우라실일, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 유도체 중에서 선택되며; 그리고

Q는 산소이고;

R2는 C₇-₁₀ 아랄알킬, C₁-₁₆ 아실 또는 Si(Z¹)(Z ²)(Z³)이며, 여기서 Z¹, Z² 및 Z³는 독립적으로 수소; 불소, 취소, 염소, 요도, C₁-₆ 알콕시 또는 C₆-₂₀ 아릴옥시로 임의 치환된 C₁-₂₀ 알킬; 할로겐, C₁-₂₀ 알킬 또는 C₁-₂₀ 알콕시로 임의 치환된 C₇-₂₀ 아르알킬; 불소, 취소, 염소, 요도, C₁-₂₀ 알킬 또는 C₁-₂₀ 알콕시로 임의 치환된 C₆-₂₀ 아릴; 트리알킬실릴; 불소; 취소; 염소 및 요도 중에서 선택되며;

R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소; 불소, 취소, 염소, 요도, C₁-₆ 알콕시 또는 C₆-₂₀ 아릴옥시로 임의 치환된 C₁-₂₀ 알킬; 할로겐, C₁-₂₀ 알킬 또는 C₁-₂₀ 알콕시로 임의 치환된 C₇-₂₀ 아르알킬; 불소, 취소, 염소, 요도, C₁-₂₀ 알킬 또는 C₁-₂₀ 알콕시로 임의 치환된 C₆-₂₀ 아릴; 트리알킬실릴; 불소; 취소; 염소 및 요도로 구성된 그룹중에서 선택되고; 그리고

R7은 불소; 취소; 염소; 요도; 불소, 취소, 염소, 요도로 임의 치환된 C₁-₂₀ 설폰네이트에스텔류; 불소, 취소, 염소 또는 요도로 임의 치환된 C₁-₂₀ 알킬에스텔류; 트리이오다이드(triiodide); 일반구조식 (R4)(R5)(R6)Si의 실릴그룹(여기서 R4, R5, R6는 위에서 언급한 바와같다); C₆-₂₀ 아릴세레네닐; C₆-₂₀ 아릴설페닐; C₆-₂₀ 알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 그룹에서 선택된다.

본 발명의 태양으로, 하기 구조식(B) 화합물을 염기 R1으로 적당한 커플링 용매중에서 동(Cu) 또는 아연(Zn) 또는 그들의 혼합물의 촉매량 존재하; 트리메틸실릴트리후레이트 브로모트리메틸실란 또는 요도트리메틸실란 중에서 선택된 3급아민과 루이스산 존재하 커플링 공정을 수행하여 구조식(D)의 중간체를 얻고, 커플링 공정 다음

전기 구조식(D)의 중간체를 적당한 용매중 탈보호제의 적당량 존재하 용해시켜 구조식(A)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그의 유도체를 제조하는 탈보호 공정을 수행하여 구조식(A)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그의 유도체를 탁월하게 제조할 수 있는 입체선택적 제조방법을 포함한다.

상기식에서,

R1은 사이토신, 우라실, 티민, 5-후루오로피리미딘 또는 그들의 약제학적으 로 허용가능한 유도체 중에서 선택된 피리미딘 염기이고;

Q는 산소이며;

R2는

상기식에서 W는 할로겐, C₁-₁₆ 알킬, C₂-₁₆ 알콕시알킬, C₆-₁₀ 아릴, C₁-₁₆ 알콕시 또는 니트로; 또는

(상기식에서 E는 C₆-₁₀ 아릴, C₁-₁₆ 알콕시, C₂- ₁₆ 알콕시알킬 또는 C₁-₁₆ 알킬); 또는

Si(Z¹)(Z²)(Z³)이며, 상기식에서 Z¹, Z² 및 Z³는 독립적으로 불소, 취소, 염소, 요도로 임의 치환된 C₁-₂₀ 알킬; 불소, 취소, 염소 또는 요도로 임의 치환된 C ₇-₁₀ 아랄알킬; 및 불소, 취소, 염소 또는 요도로 임의 치환된 C₆-₁₀ 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.

본 발명의 제법요지는 스킴 1중에 나타낸 반응스킴을 포함한다:

반응스킴 1

반응스킴 1 중에 예시된 바와같은 여러가지 공정에 대하여 다음과 같이 간략하게 설명한다 :

공정 1 : 구조식(B)의 설폭사이드(sulfoxide)는 PCT출원공개 WO 92/08717 및 WO 95/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4(1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742(1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8) 1723-1728(1993) 및 Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458(1999)에 기재된 방법을 포함한 몇몇 방법을 응용하여 얻을 수 있다.

설폭사이드는 싱글 에난티오머, 에난티오머의 혼합물로 라새믹혼합물을 제한없이 포함될 수 있다.

구조식(B)의 설폭사이드는 염기 B1과 축합(coupled)이 이루어진다. 염기 R1은 사전에 보호되며, 예를들면 실릴화된(또는 실릴화된 그자체) 피리미딘 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체로 사용된다.

커플링 반응은 3급 아민, 구조식(C)의 루이스산 및 커플링 용매중 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소의 촉매량 존재하 수행하여 구조식(D)의 시스/트랜스 피리미딘 뉴클레오사이드를 얻는다. 얻어진 구조식(D)의 중간체에서 시스이성체를 2 : 1 이상의 비율로 트랜스 이성체가 촉진된다. 시스체와 트랜스 이성체와의 비율은 반응온도의 온도와 반비례한다.

커플링 반응은 실온 또는 그 이하에서 실행되어야 한다. 커플링 공정에서의 온도는 약 섭씨 0 ℃와 약 섭씨 -50 ℃ 사이이다.

만약 실릴화된 염기를 사용한다면, 적당한 실릴화제로는 t-부틸디메틸실릴 트리후레이트 1,1,1,3,3,3 헥사메틸디실라잔, TMSI(트리메틸실릴; trimethylsilyl), N,O,비스(TMS)아세토나이드 및 트리메틸실릴트리후레이트가 포함된다. 부가적인 보호제로는 그린 등(Greene, et.al.,)의 "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 제2판, 1991. 중에 기재된 것이다.

공정 1 중에 사용된 3급 아민은 트리에틸아민, 디에틸사이클로헥실아민, 디에칠메틸아민, 디메틸에틸아민, 디메틸이소푸로필아민, 디메틸부틸아민, 디메틸사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 디에틸메틸아민, 디메틸이소푸로필아민 및 디이소 푸로필에틸아민 그리고 그들의 조합물을 포함한다.

공정 1 중에 사용된 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소 또는 원소의 조합물은 산화된 상태의 동(Cu), 은(Ag), 금(Au), 아연(Zn), 또는 카드뮴(Cd)을 포함한다.

적당한 커플링 용매로는 1개 내지 10개의 탄소를 갖는 유기용매이다. 적당한 커플링 용매로는 CH₂Cl₂, CH₃CN 및 그들의 혼합물을 포함한다.

적당한 루이스산에는 트리메틸실릴트리후레이트 브로모트리메틸실란 요도트리메틸실란 및 그들의 조합물이 포함된다. 루이스산의 사용량은 약 2 당량 내지 5 당량 사이이다.

공정 2 : 구조식(D)의 시스/트랜스 피리미딘 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드를 탈보호제 적량존재하 적당한 탈보호용매 중에서 용해시켜 구조식(A)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그들의 유도체를 얻는다. 탈보호 공정(deprotection step)은 적당한 탈보호용매의 비점하 온도에서 수행된다. 탈보호 공정의 반응온도는 -30 ℃와 60 ℃ 사이이다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃ 사이의 온도에서 수행된다.

탈보호시 적당한 용매는 구조식(A) 화합물의 결정을 촉진시킨다. 적당한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 3급-부틸메틸에텔 또는 그들의 조합물을 포함한다.

적당한 탈보호제로는 소디움하이드록사이드, 소디움메톡사이드, 암모늄하이 드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 및 메탄올성암모니아가 포함된다. 특장점으로 탈보호제는 구조식(A) 화합물의 분리를 도울수 있는 것이어야 한다.

반응스킴 1a

반응시킴 1a 중에 예시된 바와같은 여러가지 공정에 대하여 다음과 같이 간략하게 설명한다 :

공정 1 : 구조식(Bx)의 1,3-옥사티올란의 설폭사이드(sulfoxide)는 PCT출원공개 WO 92/08717 및 WO 95/29176, J. Med. Chem. 38(1) 1-4(1995), Tetrahedron Lett. 35(27) 4739-4742(1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3(8) 1723-1728(1993)에 기재된 방법을 포함한 몇몇 방법을 응용하여 얻을 수 있다.

구조식(Bx)의 설폭사이드의 비대칭 합성은 카푸토등(Caputo et.al.,)의 Eur. J. Org. Chem. 6:1455-1458(1999)에 기재되어 있다.

구조식(Bx)의 1,3-옥사티올란의 설폭사이드는 염기 B1과 축합(coupled)이 이루어진다. 염기 R1은 사전에 보호되며, 예를들면 실릴화된(또는 실릴화된 그자체) 피리미딘 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체로 사용된다.

커플링 반응은 3급 아민, 구조식(C)의 루이스산 및 커플링 용매중 ⅠB 또는 ⅡB 그룹의 원소의 촉매량 존재하 수행하여 구조식(D)의 시스/트랜스 피리미딘 1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드를 얻는다. 얻어진 구조식(D)의 중간체에서 시스이성체를 2 : 1 이상의 비율로 트랜스 이성체가 촉진된다. 시스체와 트랜스 이성체와의 비율은 반응온도의 온도와 반비례한다.

커플링 반응은 실온 또는 그 이하에서 실행되어야 한다.

R1 보호를 위해 사용될 수 있는 실릴화제로는 t-부틸디메틸실릴 트리후레이트 1,1,1,3,3,3 헥사메틸디실라잔, TMSI(트리메틸실릴; trimethylsilyl), N,O,비스(TMS)아세토나이드 및 트리메틸실릴트리후레이트가 포함된다.

공정 1 중에 사용된 3급 아민은 트리에틸아민, 디에틸사이클로헥실아민, 디에칠메틸아민, 디메틸에틸아민, 디메틸이소푸로필아민, 디메틸부틸아민, 디메틸사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 디에틸메틸아민, 디메틸이소푸로필아민 및 디이소푸로필에틸아민 그리고 그들의 조합물을 포함한다.

적당한 커플링 용매는 유기용매이다. 적당한 커플링 용매로는 CH₂Cl₂, CH₃CN 및 그들의 혼합물을 포함한다.

이 공정 중에서 사용될 수 있는 루이스산에는 트리메틸실릴트리후레이트 브로모트리메틸실란 요도트리메틸실란 및 그들의 조합물이 포함된다. 루이스산의 사용량은 약 2 당량 내지 5 당량 사이이다.

공정 2 : 구조식(Dx)의 시스/트랜스 피리미딘 뉴클레오사이드를 탈보호제 적량존재하 적당한 탈보호용매 중에서 용해시켜 구조식(Ax)의 시스뉴클레오사이드류 또는 뉴클레오사이드 동족체 또는 그들의 유도체를 얻는다.

탈보호시 적당한 용매는 구조식(A) 화합물의 결정을 촉진시킨다. 적당한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 3급-부틸메틸에텔 또는 그들의 조합물을 포함한다. 적당한 용매의 조합물로는 메탄올과 물, 메탄올과 톨루엔, 메탄올과 3급-부틸메틸에텔 혼합물이 포함된다.

적당한 탈보호제로는 소디움하이드록사이드, 소디움메톡사이드, 암모늄하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 및 메탄올성암모니아가 포함된다. 특장점으로 탈보호제는 구조식(A) 화합물의 분리를 도울수 있는 것이어야 한다.

탈보호 공정(deprotection step)은 적당한 탈보호 용매의 비점하 온도에서 수행된다.

다음의 실시예는 본 발명을 실행함에 있어 예시를 한 것뿐이고, 본 발명의 공정의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.

1) 2-벤조일 옥시메틸-1,3-옥사티올란

상기 구조식(1) 화합물을 톨루엔중에 용해시키고 용액을 90~100 ℃로 가열한다. 촉매를 가하고 촉매량의 5 몰%의 머캅토에탄올(부분적으로)을 사용하였다. 반응을 화합물(1)의 0.3M 농도에서 15 g 규모로 수행하였다. 반응혼합물을 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 수분제거를 위하여 환류시켰다. 본 공정의 결과를 표 1에 기재하였다.

표 1

(2)화합물은 ¹H- 및 ¹³C-NMR로 확인하였다.

Rf : 0.39 (헥산: 에틸아세테이트)

2) 2-벤조일옥시메틸-1,3-옥사티올란-S-옥사이드

냉각된 30 % 하이드로겐퍼옥사이드(46 ml, 0.44 몰)를 톨루엔(8 ml) 중 화합물(2)(82 g, 0.366 몰)에 첨가시킨다. 10 M 황산(4.5 ml, 0.044 몰, 10 몰%)를 방울방울가하였다.(부가시간은 약 1분이었다).

반응혼합물을 25-30 ℃에서 2시간 동안 세차게 저어주고 다음 30 ℃에서 1시간 저어주었다. 물(100 ml)을 가하고 다음 소디움비카보네이트(3.7 g, 0.044 몰)을 가한다음 소디움메타비설파이트(8 g)을 가하였다. 유기층을 분리하고 수상을 디클로로메탄(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 혼합하고 소디움설파이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시키고 헥산으로 분쇄하여 고체를 얻었다.

최종 표제화합물(3) 83 g(94 %)을 얻었다.

융점 : 70-72 °

3)(+/-)-시스,트랜스-2-벤조일옥시메틸-4-(N-아세틸사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란

화합물(3)을 메틸렌클로라이드 중에 용해시키고(20 ml/g) 15 ℃에서 냉각시켰다. 아민(1 과 2 당량사이)을 첨가하고 다음 TMSI(트리메틸실릴; trimethylsilyl) (2 와 5 당량사이)를 부가하는동안 -5 ℃ 이하의 내부온도를 유지시키면서 화합물(3)이 소모될 때까지 -5 ℃ 내지 -10 ℃에서 저어주었다. 염화동(CuCl)(20 %)와 피리미딘(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 따뜻하게 유지하고 TLC확인으로 반응이 종료될 때까지 5-10 ℃ 사이를 유지하였다. 반응혼합물을 NH₄OH중에 가하고 고체침전이 석출되지 않을 때까지 10 분간 저어주었다. 유기층을 분리하고 수층은 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 물, 2 % 염산, 희석된 Na₂S₂O₃로 세척하였다. 세척시킨 유기층을 증발시켜 제품인 화합물(4)를 얻었다. 본 공정의 결과를 표 2에 기재하였다.

¹H 및 ¹³C-NMR 측정치는 다음과 같다.

시스 이성체 :

트랜스 이성체 :

표 2

Cy = 사이토신(cytosine)

DIPEA = 디이소푸로필에틸아민(diisopropylethylamine)

TEA = 트리에틸아민(Triethylamine)

DECA = 디에틸사이틀로헥실아민(diethylcyclohexylamine)

DMCA = 디메틸사이클로헥실아민(dimethylcyclohexylamine)

Cu(acac)2 = 동(Ⅱ) 아세틸아세토네이트)(Copper(Ⅱ) acetylacetonate).

4) 2-하이드록시메틸-4-(사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란

기질(substrate), 소디움메톡사이드현탁액 10 몰 퍼센테이지와, 적당한 용매를 여과하기 2 시간전 실온에서 저어주었다. 여과케이크를 건조시키고 C/T 비율(by 'HNMR)체크전 무게를 달고 수율로 하였다. 본 공정의 결과를 표 3에 나타내었다.

표 3

5) (-) 또는 (+) 2-벤조일옥시메틸-1,3-옥사티올란-S-옥사이드를 이용한 2-벤조일옥시메틸-4-(N-아세틸사이토신-1'-일)-1,3-옥사티올란의 합성.

에난티오머성 순수한 화합물(3a)을 메틸렌클로라이드(10 ml/g) 중에서 용해시키고 반응온도를 냉각시켰다. 아민을 가한다음 TMSI(트리메틸실릴; trimethylsilyl)를 -5 ℃ 이하의 내부온도를 유지하면서 부가하였다. 화합물(3a)가 사라질 때까지 -5 ℃ 내지 -40 ℃에서 저어주었다. 염화동(CuCl)(20 %)과 피리미딘(1.1 당량)을 부가하였다. 반응혼합물을 따뜻하게 하여주고 TLC로 반응이 완결되었음을 알 수 있을 때까지 -40 내지 30 ℃사이를 유지하였다. 반응을 0 ℃ ~ 5 ℃로 냉각시켰다.

셀라이트(Celite)(12 g, 100 %w/w)를 현탁액에 첨가하고 저어주었다. 농 암모늄하이드록사이드를 천천히 가해주고 현탁액 온도를 0 ℃ ~ 10 ℃사이를 유지하였다. 다음 0 ℃ ~ 5 ℃에서 저어주었다. 현탁액을 여과하고 케이크를 디클로로메탄 중에서 재현탁시켰다. 저어준 다음 여과하였다. 층을 분리하고 수용성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고 2 % 암모늄하이드록사이드, 물, 2 % 염산용액, 2 % 소디움메타비설파이트용액 및 포화된 소디움비카르보네이트 용액으로 세척하였다.

유기층을 마그네슘설페이트상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하체적을 줄여 베이지색 고체로서 조염기-커플된 물질(crude base-coupled material)를 얻었다. 고체를 EtOAc 중에서 용해시키고 결정화하였다.

현탁액을 0-5 ℃에서 저어주면서 여과하였다. 고체를 진공으로 건조시켜 연한 베이지색 고체로서 순수한 염기-커플된 제품(pure base-coupled product)을 얻었다. 본공정에서 얻은 결과를 표 4와 표 5에 기재하였다.

표 4

표 5

TEA = 트리에틸아민(triethylamine)

DIPEA = 디이소푸로필에틸아민(Diisopropylethylamine)

DMCA = 디메틸사이클로헥실아민(Dimethylcyclohexylamine)

(i-pro)NMe₂ = 이소푸로필디메틸아민(Isopropyldimethylamine)

Claims

하기 구조식(B)의 설폭시드 화합물을 염기 R1으로 유기커플링용매 중에서 동(Cu), 은(Ag), 금(Au), 아연(Zn), 카드뮴(Cd), 또는 이들의 조합물의, 산화된 상태로, 촉매량 존재하 하기 구조식(C)의 루이스산 및 3급 아민 존재하 커플링시켜 하기 구조식(D)의 중간체를 얻는 공정과; 하기 구조식(D)의 중간체를 용매중에서 탈보호제의 적당량 존재하 용해시켜 시스화합물의 결정 생성이 되도록 탈보호시켜 하기 구조식(A)의 시스 화합물을 얻는 공정으로 구성된; 하기 구조식(A)의 시스화합물을 얻을 수 있는 입체선택적 제조방법.

상기식에서,

R1은 N4-알킬피리미딘류, N4-아실피리미딘류, 4-할로피리미딘류, N4-아세틸레닉피리미딘류, 4-아미노 및 N4-아실피리미딘류, 4-하이드록시알킬피리미딘류, 4-티오알킬피리미딘류, 티민(thymine), 사이토신, 2-머캅토피리미딘, 4-머캅토피리미딘, 우라실, C5-알킬피리미딘류, C5-벤질피리미딘류, C5-할로피리미딘류, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉피리미딘, C5-아실피리미딘, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘 중에서 선택된 염기이며; 및

Q는 산소;

R2는 C_1-16 아실이고;

R4, R5, R6은 독립적으로 수소; 불소, 브롬(취소), 염소, 요도, C_1-6알콕시 또는 C_6-20 아릴옥시로 치환 또는 미치환된 C_1-20 알킬; 할로겐, C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 치환 또는 미치환된 C_7-20 아르알킬; 불소, 브롬(취소), 염소, 요도, C_1-20 알킬 또는 C_1-20 알콕시로 치환 또는 미치환된 C_6-20 아릴; 트리알킬실릴; 불소; 브롬(취소); 염소 및 요도 중에서 선택되며; 그리고

R7은 불소; 브롬(취소); 염소; 요도; 불소, 브롬(취소), 염소, 요도로 치환 또는 미치환된 C_1-20 설포네이트 에스텔류; 불소, 브롬(취소), 염소 또는 요도로 치환 또는 미치환된 C_1-20 알킬 에스텔류; 트리아이오다이드; 일반식(R4)(R5)(R6) Si의 실릴그룹; C_6-20 아릴셀레네닐; C_6-20 아릴설페닐; C_6-20 알콕시알킬; 및 트리알킬실옥시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
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청구항 1에 있어서, 동(Cu), 은(Ag), 금(Au), 아연(Zn), 카르뮴(Cd), 또는 이들의 조합물의 산화된 상태로, 촉매량은 0.25 몰% 내지 100 몰%인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 3급 아민은 N(Z4)(Z5)(Z6)형의 화합물로, 여기서 Z4, Z5, Z6은 독립적으로 C_1-3 알킬, C_6-10 아릴 또는 할로겐으로 치환 또는 미치환된 C_1-6 알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 유기커플링 용매는 C_1-8 클로로알킬, C_1-8 클로로알케닐, C_6-16 클로로아릴, C_1-8 알킬로니트릴 또는 그들의 혼합물인 제조방법.
청구항 6에 있어서, 유기커플링 용매는 클로로메탄, 클로로에탄, 메타노니트릴 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매인 제조방법.
청구항 5에 있어서, 3급 아민은 트리에틸아민, 디에틸사이클로헥실아민, 디에틸메틸아민, 디메틸에틸아민, 디메틸이소푸로필아민, 디메틸부틸아민, 디메틸사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 디에틸메틸아민, 디메틸이소푸로필아민, 디이소푸로필에틸아민 또는 그들의 조합물인 제조방법.
청구항 4에 있어서, 커플링은 동(Cu), 아연(Zn) 또는 그들의 조합물의 산화된 상태로, 촉매량 존재하 실행하는 제조방법.
삭제
청구항 1에 있어서, 커플링 공정(coupling step)은 섭씨 30 ℃ 내지 -50 ℃의 온도에서 수행하는 제조방법.
삭제
청구항 1에 있어서, 탈보호제는 알카리(alkaline)인 제조방법.
청구항 13에 있어서, 탈보호제는 소디움하이드록사이드, 소디움메톡사이드, 암모늄하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 리튬하이드록사이드, 메탄올성암모니아, 또는 그들의 조합물인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 탈보호용매는 물, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 3급-부틸메틸에텔 또는 그들의 조합물인 제조방법.
삭제
청구항 1에 있어서, R2는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메탄설포닐, 또는 P-톨루엔설포닐인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링은 1가 동(Cu⁺), 2가 동(Cu²⁺), 1가 은(Ag⁺), 1가 금(Au⁺), 3가 금(Au³⁺), 2가 아연(Zn²⁺) 또는 2가 카드뮴(Cd²⁺)의 촉매량 존재하 실행하는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링은 1가 동(Cu⁺), 2가 동(Cu²⁺) 또는 2가 아연(Zn²⁺)의 촉매량 존재하 실행하는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 3급 아민은 1 화학당량(eq) 내지 4 화학당량(eq)을 사용하는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 유기커플링 용매는 설폭시드 g당 5 내지 50 ㎖의 량을 사용하는 제조방법.
청구항 21에 있어서, 유기커플링 용매는 설폭시드 g당 10 내지 30 ㎖ 사이의 량을 사용하는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링을 40 ℃ 내지 -50 ℃의 온도에서 실행되는 제조방법.
청구항 23에 있어서, 커플링은 30 ℃ 내지 -40 ℃의 온도에서 실행되는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 탈보호제는 0.1 몰% 내지 50 몰%의 량을 사용하는 제조방법.
청구항 25에 있어서, 탈보호제는 5 몰% 내지 20 몰%의 량을 사용하는 제조방법.
청구항 25에 있어서, R1에 기능성 산소 및 질소그룹이 있는 경우 트리메틸실, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리틸, C_1-12 알킬그룹, 및 C_1-12 아실 중에서 선택된 보호그룹을 사용하여 보호시키는 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링은 CuCl₂, CuCl, CuBr, CuI, CuSCN, ZnBr₂, Cu(Ⅱ)아세틸아세토네이트 또는 그들의 조합물의 촉매량 존재하 실행되며, 및 R2가 탄소원자 16개까지를 갖는 아실인 제조방법.
청구항 21에 있어서, R2가 탄소원자 16개까지를 갖는 아실인 제조방법.
청구항 29에 있어서, R2가 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인 제조방법.
청구항 30에 있어서, R2가 벤조일인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링이 CuCl₂, CuCl, CuBr, CuI, CuSCN, ZnBr₂, Cu(Ⅱ)아세틸아세토네이트 또는 그들의 조합물의 촉매량 존재하 실행되며, R2가 아세틸, 푸로피오닐, 이소부타노일, 피발로일, 헥사노일, 부티릴, 펜타노일, 3-메틸부티릴, 하이드로젠 숙시네이트, 메실레이트, 발레릴, 카푸로익, 카푸릴릭, 카푸릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭, 올레익, 3-클로로벤조에이트, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 사이클로헥사노일, 벤조일, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 아실인 제조방법.
청구항 32에 있어서, R2가 아세틸, 푸로피오닐, 벤조일, 메탄설포닐, 또는 p-톨루엔설포닐인 제조방법.
청구항 33에 있어서, R2가 벤조일인 제조방법.
청구항 18에 있어서, R2가 아세틸, 푸로피오닐, 이소푸타노일, 피발로일, 헥사노일, 부티릴, 펜타노일, 3-메틸부티릴, 하이드로젠 숙시네이트, 메실레이트, 발레릴, 카푸로익, 카푸릴릭, 카푸릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭, 올레익, 3-클로로벤조에이트, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 사이클로헥사노일, 벤조일, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 아실인 제조방법.
청구항 1에 있어서, 커플링은 동(Cu), 은(Ag), 금(Au), 아연(Zn), 또는 카드뮴(Cd)의 염소, 요오드, 브롬, 티오시아네이트, 또는 아세틸아세톤에이드 또는 그들의 조합물의 촉매량 존재하 수행하는 제조방법.
청구항 36에 있어서, R2가 탄소원자 16개까지를 갖는 아실인 제조방법.
청구항 36에 있어서, R2가 아세틸, 푸로피오닐, 이소부타노일, 피발로일, 헥사노일, 부티릴, 펜타노일, 3-메틸부티릴, 하이드로겐 숙시네이트, 메실레이트, 발레릴, 카푸로익, 카푸릴닉, 카푸릭, 라우릭, 미리스틱, 팔미틱, 스테아릭, 올레익, 3-클로로벤조에이트, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 사이클로헥사노일, 벤조일, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐 중에서 선택된 아실인 제조방법.
청구항 38에 있어서, R2가 아세틸, 푸로피오닐, 벤조일, 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐인 제조방법.
청구항 39에 있어서, R2가 벤조일인 제조방법.
하기 구조식(B)의 설폭시드 화합물을 염기 R1으로 유기커플링용매 중에서 동(Cu) 또는 아연(Zn)의 산화된 상태로, 촉매량 존재하 3급 아민과 트리메틸실릴 트리플레이트, 브로모트리메틸실란, 요드트리메틸실란 및 그의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 루이스산으로 커플링시켜 하기 구조식(D)의 중간체를 얻는 공정과; 하기 구조식(D)의 중간체를 용매 중에서 탈보호제의 적당량 존재하 용해시켜 탈보호시켜 하기 구조식(A)의 시스 화합물을 얻는 공정으로 구성된; 하기 구조식(A)의 시스 화합물을 얻을 수 있는 입체선택적 제조방법.

상기 식에서,

R1은 사이토신, 우라실, 티민, 및 5-플루오로 피리미딘으로 구성된 그룹 중에서 선택된 염기이고; 그리고

Q는 산소이며;

R2는

(여기서, W는 할로겐, C_1-16 알킬, C_2-16 알콕시알킬, C_6-10 아릴, C_1-16 알콕시 또는 니트로이다); 또는

(여기서, E는 C_6-10 아릴, C_1-16 알콕시, C_2-16 알콕시알킬 또는 C_1-16 알킬이다)이고;

또는

Si(Z1)(Z2)(Z3)(여기서 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 수소; 불소, 브롬(취소), 염소, 요도로 치환 또는 미치환된 C_1-20 알킬; 불소, 브롬(취소), 염소, 요도로 치환 또는 미치환된 C_7-10 아랄알킬; 그리고 불소, 브롬(취소), 염소, 요도로 치환 또는 미치환된 C_6-10 아릴 중에서 선택된다)이다.