JP4542776B2 - ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法 - Google Patents
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Description
を製造するための新規な方法に関する。
本発明の目的である方法は、下記の式(B)の中間体:
R2は水素であるか、または、C7〜10アリールアルキルもしくはC1〜16アシルもしくはSi(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜6アルコキシまたはC6〜20アリールオキシによって置換されてもよいC1〜20アルキル;ハロゲン、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC7〜20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC6〜20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択される)などのヒドロキシル保護基であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を、R1、すなわち、ピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体と、周期表の1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量、ルイス酸および三級アミンの存在下でカップリングする工程を含む。下記の式(D)の得られる中間体:
本発明は、下記の式(A)の主としてcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログおよびヌクレオシド誘導体:
R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
を、塩基R1(式中、R1はピリミジン塩基またはその薬学的に許容可能な誘導体である)と、好適なカップリング溶媒中において、周期表の1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量;三級アミン、および下記の式(C)のルイス酸:
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜6アルコキシまたはC6〜20アリールオキシによって置換されてもよいC1〜20アルキル;ハロゲン、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC7〜20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC6〜20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20スルホネートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6〜20アリールセレンニル(selenenyl);C6〜20アリールスルフェニル;C6〜20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
XおよびYは独立して、OまたはSから選択される。
R1は、N4−アルキルピリミジン類、N4−アシルピリミジン類、4−ハロピリミジン類、N4−アセチレン性ピリミジン類、4−アミノおよびN4−アシルピリミジン類、4−(ヒドロキシアルキル)ピリミジン類、4−(チオアルキル)ピリミジン類、チミン、シトシン、6−アザピリミジン(6−アザシトシンを含む)、2−メルカプトおよび/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体から選択されるピリミジン塩基であり;そして
Qは酸素である)
を製造するための立体的選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
を、上記に定義されるような塩基R1と、好適なカップリング溶媒中において、1B族または11B族の元素または元素の組合せの触媒量;三級アミン、および下記の式(C)のルイス酸:
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜6アルコキシまたはC6〜20アリールオキシによって置換されてもよいC1〜20アルキル;ハロゲン、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC7〜20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC6〜20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20スルホネートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6〜20アリールセレンニル(selenenyl);C6〜20アリールスルフェニル;C6〜20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
を得るカップリング工程
からなる方法が含まれる。このカップリング工程の後、前記中間体(D)が適量の脱保護剤の存在下で好適な溶媒に溶解され、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得る脱保護工程が続く。
R1は、シトシン、ウラシル、チミン、5−フルオロピリミジン、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体から選択されるピリミジン塩基であり;そして
Qは酸素である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
または
または
Si(Z1)(Z2)(Z3)
(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードによって置換されてもよいC1〜20アルキル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC7〜10アラルアルキル;および、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC6〜10アリールからなる群から選択される)
を、上記に定義されるような塩基R1と、好適なカップリング溶媒中において、触媒量のCuまたはZnまたはそれらの混合物;三級アミン、および、トリメチルシリルトリフラート、ブロモトリメチルシランまたはヨードトリメチルシランから選択されるルイス酸の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
を得るカップリング工程
からなる方法が含まれる。このカップリング工程の後、前記中間体(D)が適量の脱保護剤の存在下で好適な溶媒に溶解され、式(A)のcis型のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログまたはヌクレオシド誘導体を得る脱保護工程が続く。
Rf:0.39(ヘキサン:酢酸エチル)
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
8.03(m、2H、芳香族)
7.53(m、1H、芳香族)
7.39(m、2H、芳香族)
5.41(dd、1H、C2-H)
4.43(m、2H、C2-CH2OCC6H5)
4.21(m、1H、C5-H)
3.96(m、1H、C5-H)
2.98(m、2H、C4-H)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
166.82、133.74、130.35、128.97、83.58、71.87、66.62および32.74
m.p.:70〜72℃
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
8.05(m、2H、芳香族、cis異性体)
7.95(m、2H、芳香族、trans異性体)
7.56(m、芳香族)
7.23(m、芳香族)
4.77(m、4H、C2-H、C5-HおよびC2-CH2OOCC6H5)
4.43(m、1H、C5-H、trans異性体)
4.09(m、1H、C5-H、cis異性体)
3.11(m、2H、C4-H、trans異性体)
2.75(m、2H、C4-H、cis異性体)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
cis異性体:
166.64、134.02、130.42、129.88、129.06、96.16、68.83、59.47および54.30
trans異性体:
166.36、134.12、130.29、129.68、129.15、108.07、70.09、61.83および53.47
cis異性体:
1H-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
9.61(b、1H、C4'-NHCOCH3)
8.29(d、1H、C6'-H)
8.06(m、2H、芳香族)
7.65(m、1H、芳香族)
7.51(m、2H、芳香族)
7.25(d、1H、C5'-H)
6.61(d、1H、C4-H)
5.50(t、1H、C2-H)
4.80(m、2H、C2-CH2OOCC6H5)
4.48(d、1H、C5-H)
4.05(dd、1H、C5-H)
2.25(s、3H、CH3)
13C-NMR:δ(ppm、CDCl3中)
170.93、166.28、162.80、155.76、146.06、133.91、129.90、128.84、97.45、85.88、78.25、64.60、63.53および24.71。
trans異性体:
1H-NMR:δ(ppm、DMSO-d6中)
10.88(s、1H、C4'-NHCOCH3)
8.13(d、1H、C6'-H)
7.96(m、2H、芳香族)
7.68(m、1H、芳香族)
7.52(m、2H、芳香族)
7.20(d、1H、C5'-H)
6.35(d、1H、C4-H)
5.96(dd、1H、C2-H)
4.58(dd、1H、C2-CH2OOCC6H5)
4.44(d、1H、C5-H)
4.29(m、2H、C5-HおよびCH2OOCC6H5)
2.07(s、3H、CH3)
13C-NMR:δ(ppm、DMSO-d6中)
171.53、165.84、162.76、155.21、146.59、134.00、129.64、129.23、96.54、83.78、74.24、64.58、64.01および24.35
Claims (13)
- 下記の式(A)のヌクレオシド:
式中、
R1は、N4−アルキルピリミジン類、N4−アシルピリミジン類、4−ハロピリミジン類、4−アミノおよびN4−アシルピリミジン類、4−ヒドロキシアルキルピリミジン類、4−チオアルキルピリミジン類、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−および/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C 5−アシルピリミジン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C 5−アミノピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルから選択される塩基の残基であり;そして
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
を、上記で定義されたR1によって表される塩基の残基を与える塩基と、クロロメタン類、クロロエタン類、アセトニトリル、およびそれらの何れかの混合物からなる群から選択されるカップリング溶媒中において、触媒量のCu、Ag、Au、ZnおよびCdからなる群から選択される元素またはそれらの何れかの組合せまたはそれらの何れかのイオン;三級アミンおよびルイス酸の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
を得るカップリング工程;および
式(D)の中間体を脱保護して、式(A)のヌクレオシドを得る第2の工程
からなる方法。 - 下記の式(A)のヌクレオシド:
式中、
R1は、下記の(l)〜(Vlll):
xは酸素またはNHまたは硫黄であり;
yは酸素またはNHまたは硫黄であり;
R8およびR9は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜10アシル、C6〜10アリール、C6〜11カルボニルアリール、C1〜7カルボニルオキシアルキル、C6〜11カルボニルオキシアリール、またはC2〜7カルボニルアミノアルキルから選択され;
R8は、COOH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルである)によって置換されてもよい飽和または不飽和のC3〜8炭素環状環にすることができ、かつ、R9は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選ばれ;
R8およびR9はまた、窒素原子に連結されて、C(O)OH、C(O)NH2、OH、SH、NH2、NO2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、C(O)R14(式中、R14は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルである)、およびC(O)OR15(式中、R15は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルである)で置換されてもよい飽和または不飽和のC3〜8複素環状環を形成することができ;そして
R10、R11、R12およびR13はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、C2〜7アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C6〜10アリールチオ、C1〜6アルキル、ハロゲンもしくはアジドで置換されるC2〜6アルケニルもしくは非置換C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アシルオキシ、チオカルボキシ、チオカルバモイル、カルバメート、ウレイド、アミジノ、またはC6〜10アリールオキシから選択される)
から選択される塩基の残基であり;
Qは炭素または酸素または硫黄である)
を製造するための立体選択的な方法であって、
下記の式(B)の化合物:
を、本請求項で定義されたR1を与える塩基と、クロロメタン類、クロロエタン類、アセトニトリル、およびそれらの何れかの混合物からなる群から選択されるカップリング溶媒中において、触媒量のCu、Ag、Au、ZnおよびCdからなる群から選択される元素またはそれらの何れかの組合せまたはそれらの何れかのイオン;三級アミンおよびルイス酸の存在下でカップリングして、下記の式(D)の中間体:
を得るカップリング工程;および
式(D)の中間体を脱保護して、式(A)のヌクレオシドを得る第2の工程
からなる方法。 - ルイス酸が、下記の式(C)の化合物:
R4、R5およびR6は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜6アルコキシまたはC6〜20アリールオキシによって置換されてもよいC1〜20アルキル;ハロゲン、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC7〜20アラルキル;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、C1〜20アルキルまたはC1〜20アルコキシによって置換されてもよいC6〜20アリール;トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロおよびヨードからなる群から選択され;そして
R7は、フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20スルホナートエステル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC1〜20アルキルエステル;一般式(R4)(R5)(R6)Siのシリル基(式中、R4、R5およびR6は上記に定義される通りである);C6〜20アリールセレンニル(selenenyl);C6〜20アリールスルフェニル;C6〜20アルコキシアルキル;およびトリアルキルシロキシからなる群から選択される)
である、請求項1または2に記載の方法。 - 該イオンが、Cu+、Cu2+、Ag+、Au+、Au3+、Zn2+およびCd2+を含む群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 三級アミンが式N(Z4)(Z5)(Z6)(式中、(Z4)、(Z5)、(Z6)は独立して、C1〜3アルキル、C6〜10アリールまたはハロゲンで置換されてもよいC1〜6アルキルからなる群から選択される)から成る、請求項1から4の何れか1項に記載の方法。
- 三級アミンが、トリエチルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの組合せである、請求項5に記載の方法。
- 該イオンが、Cu+、Cu2+またはZn2+である、請求項4に記載の方法。
- Qが酸素である、請求項1または2に記載の方法。
- カップリング工程が30℃以下の温度で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 脱保護工程が、脱保護剤と、水、メタノール、エタノール、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、またはそれらの組合せである脱保護溶媒の存在下で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 脱保護剤がアルカリである、請求項10に記載の方法。
- 脱保護剤が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、メタノール性アンモニア、またはそれらの組合せである、請求項11に記載の方法。
- R2が、
または
または
Si(Z1)(Z2)(Z3)(式中、Z1、Z2およびZ3は独立して、水素;フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードによって置換されてもよいC1〜20アルキル;フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC7〜10アラルアルキル;および、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置換されてもよいC6〜10アリールからなる群から選択される)
である、請求項2に記載の方法。
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