PL218777B1 - Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów - Google Patents
Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydówInfo
- Publication number
- PL218777B1 PL218777B1 PL401835A PL40183502A PL218777B1 PL 218777 B1 PL218777 B1 PL 218777B1 PL 401835 A PL401835 A PL 401835A PL 40183502 A PL40183502 A PL 40183502A PL 218777 B1 PL218777 B1 PL 218777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- coupling
- solvent
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego stereoselektywnego sposobu wytwarzania cis nukleozydów, w którym w szczególności gdzie stosunek formy cis do formy trans jest większy od 2 do 1.
W odniesieniu do pewnych klasy związków o wzorze (A),
w szczególności, 2-podstawionych i 4-podstawionych 1,3-oksatiolanów stwierdzono, że wykazują silne działanie przeciw wirusowe. W szczególności, stwierdzono, że związki te działają jako skuteczne inhibitory replikacji HIV-1 w limfocytach T przez dłuższy okres czasu przy mniejszych cytotoksycznych efektach ubocznych, niż związki znane w stanie techniki (patrz Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett, tom 3, Nr 8, str. 1723-1728). Stwierdzono również, że związki te są także aktywne przeciwko szczepom HIV odpornym na 3TC (patrz Taylor i wsp. (2000) Antiviral Chem. Chemother, tom 11, Nr 4, str. 291-301; Stoddart i wsp. (2000) Antimicrob. Agents Chemother, tom 44, Nr 3, str. 783-786). Związki te są również użyteczne w profilaktyce i leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B.
Sposoby wytwarzania tych związków ujawniono w publikacjach PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176 jak i w publikacjach Belleau i wsp. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett, tom 3, Nr 8, str. 1723-1728; Wang i wsp. (1994) Tetrahedron Lett, tom 35, Nr 27, str. 4739 4742; Mansour i wsp., (1995) J. of Med. Chem. Tom 38, Nr 1, str. 1-4 i Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. Tom 6, str. 1455-1458 (1999). Sposoby te obejmują jednakże wiele etapów, które zwiększają w istotnym stopniu koszt produkcji i obniżają wydajność otrzymywania pożądanych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-mer5 5 5 5 kaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylo5 5 5 5 pirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, 55
C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu; który obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1;
w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
PL 218 777 B1
(D) w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
Alternatywne rozwiązanie według niniejszego wynalazku obejmuje stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A)
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu który to sposób obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B) w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy metylowej podstawionej przez atomy chlorowców, C6-10 arylu (a mianowicie: fenylu i naftylu) podstawionego przez atom chlorowca, takiego jak: atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
PL 218 777 B1 w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Sposoby według niniejszego wynalazku mają tę zaletę, że umożliwiają wytwarzanie nukleozydu o wzorze (A), jego analogów lub pochodnych bez stosowania kosztownych materiałów wyjściowych, niedogodnej grupy zabezpieczającej i etapów usuwania grupy zabezpieczającej lub dodawania i usuwania 2'- lub 3'- podstawników.
Sposobem według niniejszego wynalazku wytwarza się z wysoką wydajnością cis nukleozydy o wzorze (A) o wysokiej czystości i wysokiej stereoselektywności.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się również taką korzyścią, że wytwarzane są nukleozydy, których stereochemiczna konfiguracja może być z łatwością kontrolowana po prostu w wyniku doboru odpowiednich warunków wyjściowych.
Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek ujawnia stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 5 5 5
4-merkaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, 5 5 5 5 5
C5-winylopirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjano55 pirymidyny, C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu; który to sposób obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1; w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
(D) w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
Korzystnie jon jest wybrany z grupy składającej się jon jest wybrany z grupy składającej się z Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ i Cd2+. Szczególnie korzystnie jonem jest Cu+, Cu2+ lub Zn2+.
Równie korzystnie rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
PL 218 777 B1
Zgodnie z korzystną postacią wykonania sposobu według wynalazku trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, diizopropyloetyloamina.
Etap sprzęgania w sposobie według wynalazku prowadzi się korzystnie w temperaturze równej lub mniejszej niż 30°C.
Etap odblokowania w sposobie według wynalazku korzystnie prowadzi się w obecności czynnika odblokowującego i rozpuszczalnika odblokowującego, którym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy, szczególnie korzystnie czynnik odblokowujący jest alkaliczny, a zwłaszcza jest nim wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, lub metanolowy roztwór amoniaku.
Zgodnie z alternatywną postacią wykonania wynalazku stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydu o wzorze (A):
gdzie stosunek cis do trans jest wyższy od 2 do 1; i w którym to wzorze cis do trans jest większy niż 2 do 1;
i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu; obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B) :
w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy metylowej podstawionej przez atomy chlorowców, C6-10 arylu (a mianowicie: fenylu i naftylu) podstawionego przez atom chlorowca, takiego jak: atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd;
trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D)
PL 218 777 B1
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Termin grupa alkilowa, jeśli stosowany w niniejszym opisie i nie wyszczególniono inaczej, może odnosić się do nasyconej, prostej, rozgałęzionej, lub cyklicznej, pierwszorzędowej, drugorzędowej, lub trzeciorzędowej grupy węglowodorowej C1-30, W szczególności C6-10, niepodstawionej lub ewentualnie mono- lub dipodstawionej grupą hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, grupą C1-6 alkilową, grupą C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
W szczególności pojęcie to obejmuje grupy metylową, etylową, cyklopropylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylową, cyklopentylową, izopentylową, neopentylową, heksylową, izoheksylową, cykloheksylową, cykloheksylometylową, 3-metylopentylową, 2,2-dimetylobutylową i 2,3-dimetylobutylową.
Termin grupa acylowa, jeśli stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do grupy funkcyjnej będącej pochodną alifatycznego kwasu karboksylowego, w wyniku usunięcia grupy -OH, o 1 do 30 atomach węgla, w szczególności 1 do 6 atomach węgla. Podobnie jak kwas, którego jest pochodną, alifatyczny rodnik acylowy może być podstawiony (grupą hydroksylową, N3, CN, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową) lub niepodstawiony, przy czym niezależnie od struktury pozostałej części cząsteczki, właściwości grupy funkcyjnej pozostają zasadniczo takie same (np., grupa acetylowa, propionylowa, izobutanoilowa, piwaloilowa, heksanoilowa, butyrylowa, pentanoilowa, 3-metylobutyrylowa, wodorobursztynianowa, mezylanowa, walerylowa, kapronylowa, kaprylowa, kapronianowa, laurynianowa, mirystynianowa, palmitynianowa, stearynianowa, oleinianowa, 3-chlorobenzoesanowa, trifluoroacetylowa, chloroacetylowa, i cykloheksanoilowa).
Terminy grupa alkenylowa i grupa alkinylowa mogą oznaczać podstawione (grupą N3, CN, atomem halogenu, grupą hydroksylową lub C6-20 arylową) lub niepodstawione, proste, rozgałęzione lub cykliczne węglowodorowe łańcuchy mające 2 do 30 atomów węgla i korzystnie od 2 do 6 atomów węgla i zawierające przynajmniej jedną nienasyconą grupę (np. allilową).
Termin grupa alkoksylowa może oznaczać podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 30 atomów węgla i korzystnie od 1 do 6 atomów węgla, gdzie grupa alkilowa jest kowalencyjnie związana z atomem tlenu (np., grupa metoksylowa i etoksylowa).
Termin grupa arylowa może oznaczać część aromatyczną cząsteczki, która może być mono, bi, tri, tetra lub pentapodstawiona przez grupę hydroksylową, nitrową, N3, CN, atom halogenu (F, Cl, Br, I) lub ich połączenia i zawiera przynajmniej jeden pierścień typu benzenoidowego, grupa może zawierać od 6 do 14 atomów węgla. Grupa arylowa może być podstawiona przez atomy chlorowców, takie jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu.
Termin grupa aryloksylowa może oznaczać podstawioną (przez atom halogenu, grupę trifluorometylową lub C1-5 alkoksyIową) lub niepodstawioną arylową część cząsteczki, mającą 6 do 14 atomów węgla, związaną kowalencyjnie poprzez atom tlenu (np., grupę benzyloksylową, fenoksylową).
Termin grupa aralalkilowa może oznaczać podstawnik obejmujący arylową część cząsteczki połączoną poprzez łańcuch alkilowy (np. grupę benzylową, fenyloetylową), w którym całkowita suma atomów węgla w arylowej części cząsteczki i łańcuchu alkilowym wynosi 7 do 21. Arylowa lub łańcuchowa część grupy jest ewentualnie mono- lub di-podstawiona grupą OH, SH, aminową, atomem halogenu lub C1-6 alkilową.
Termin grupa tiolowa może oznaczać grupy C1-6 alkilowe, C6-15 arylowe, C7-21 aralkilowe, C2-6 alkenylowe lub C2-6 alkinylowe kowalencyjnie związane z sąsiadującym atomem siarki związanym z atomem wodoru.
PL 218 777 B1
Terminy grupa alkilotiolowa (np. grupa tiometylowa, tioetylowa) i grupa arylotiolowa (np. grupa tiofenylowa, tiobenzylowa), odnoszą się zazwyczaj do grup C1-6 alkilowych lub C6-10 arylowych, niepodstawionych lub ewentualnie mono- lub di-podstawionych grupą hydroksylową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, grupą C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową, kowalencyjnie związanych z sąsiadującym atomem siarki.
Terminy grupa acyloksylowa i grupa alkoksykarbonylowa odnoszą się zazwyczaj do łańcuchów o 1 do 30 atomach węgla, w szczególności 1 do 6 atomów węgla, które są bądź nasycone bądź nienasycone i również mogą być proste lub rozgałęzione (np.: acetyloksy). Łańcuchy mogą być niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, grupę aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa alkoksyalkilowa może oznaczać grupę C1-6 alkoksylową połączoną z sąsiadującą grupą C1-6 alkilową (np., grupę metoksymetylową, etoksymetylową). Grupy takie mogą być niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, grupę aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa heterocykliczna może oznaczać nasycony lub nienasycony mono- lub policykliczny (to jest bicykliczny) pierścień o wprowadzonych 1 lub więcej (to jest 1-4) heteroatomach wybranych spośród następujących atomów: N, O i S. Zrozumiałym jest, że grupa heterocykliczna jest ewentualnie mono- lub di-podstawiona grupą OH, SH, aminową, atomem halogenu, CF3, okso lub C1-6 alkilową. Przykłady odpowiednich monocyklicznych grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie są ograniczone do wymienionych: pirydyny, piperydynę, pirazynę, piperazynę, pirymidynę, imidazol, tiazol, oksazol, furan, piran i tiofen.
Przykłady odpowiednich bicyklicznych grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie są ograniczone do wymienionych: indol, benzimidazol, chinolinę, izochinolinę, purynę i karbazol.
Termin grupa aralkilowa może oznaczać podstawnik obejmujący C6-10 arylową część cząsteczki połączony przez łańcuch C1-6 alkilowy (np. benzylowy, fenyloetylowy). Grupa arylowa lub łańcuchowa część grupy są niepodstawione lub ewentualnie mono- lub dipodstawione grupą hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atomem halogenu (F, Cl, Br, I), grupą C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową.
Termin grupa aminowa może oznaczać grupy C1-6 alkilowe, C6-10 arylowe, C2-6 alkenylowe, C2-6 alkinylowe, lub C7-12 aralkilowe, niepodstawione lub ewentualnie mono- lub di-podstawione przez grupę hydroksylową, N3, CN, SH, aminową, atom halogenu (F, Cl, Br, I), grupę C6-12 arylową, C1-6 alkilową, C2-12 alkoksyalkilową lub nitrową, w której atomy węgla są kowalencyjnie związane z sąsiadującym pierwiastkiem poprzez atom azotu (np., grupa pirolidynowa). Obejmują one pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy i czwartorzędowe sole amonowe.
Termin grupa zabezpieczająca jeśli stosowany w niniejszym opisie i jeśli nie zdefiniowano inaczej odnosi się do grupy, którą dodawano do atomów tlenu, azotu lub fosforu aby zapobiec ich dalszym reakcjom lub w innych celach. Jest bardzo duża różnorodność grup zabezpieczających tlen i azot, znanych specjaliście w dziedzinie syntezy organicznej. Odpowiednie grupy zabezpieczające są opisane, na przykład, w publikacji Greene'a i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Drugie wydanie, 1991, zamieszczonej tutaj jako odnośnik.
Jako analogi lub pochodne zasady pirymidynowej uważa się zazwyczaj pirymidynową zasadę znalezioną w nukleozydzie lub jego analogu, która naśladuje taką zasadę tak, że ich struktury (rodzaj atomów i ich ustawienie w przestrzeni) są podobne do normalnych zasad, lecz mogą mieć dodatkowe lub mogą nie posiadać pewnych właściwości funkcyjnych normalnej zasady. Pochodne takich zasad lub ich analogi obejmują te związki, które otrzymano w wyniku zastąpienia reszty CH cząsteczki atomem azotu (na przykład, 5-azapirymidyny takie jak 5-azacytozyna) lub mogą mieć pierścień podstawiony atomem halogenu, grupą hydroksylową, grupą azydową, cyjanową, aminową, podstawioną grupą aminową, tiolową, C1-6 alkilową i C6-10 arylową.
Terminem farmaceutycznie dopuszczalna pochodna pirymidyny obejmuje się w dziedzinie dowolną zasadę pirymidynynową, która może utworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, lub sól takiego estru związku o wzorze (A), lub dowolnego innego związku, który w wyniku podania pacjentowi lub zastosowania może dostarczyć (bezpośrednio lub pośrednio) związek o wzorze (A) lub przeciwwirusowy aktywny metabolit lub resztę tego metabolitu. Specjalista w dziedzinie doceni, że związki o wzorze (A) mogą być modyfikowane przy grupach funkcyjnych reszty zasadowej w celu dostarczenia farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych tych związków.
Związek o wzorze (B) może przykładowo stanowić również:
PL 218 777 B1
lub mieszanina tych dwóch enancjomerów. Sulfotlenek może być pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną enancjomerów włącznie, bez ograniczenia do mieszaniny racemicznej.
Etap sprzęgania obejmuje przykładowo dodanie jednego lub więcej pierwiastków z grup IB lub IIB. Zastosowany pierwiastek lub połączenia pierwiastków mogą być w stanie utlenionym. Pierwiastek ten lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB katalizuje etap sprzęgania. Wybrany pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB mogą być obecne w ilościach od około 0,25% molowych do około 100% molowych. W innym rozwiązaniu, stężenie pierwiastka lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB może wynosić od 5% do 35%.
Sposób będący przedmiotem niniejszego wynalazku obejmuje etap sprzęgania, w którym pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grupy IB lub IIB są wybrane z grupy obejmującej Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+, Cd2+ i ich połączenia.
Termin trzeciorzędowa amina oznacza trzeciorzędowe aminy o dużej zasadowości. Trzeciorzędowa amina może być pisana przykładowo wzorem N(Z4) (Z5) (Z6), gdzie (Z4), (Z5), (Z6) mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej podstawnik C1-6 alkilowy ewentualnie podstawiony C1-3 alkilowy, C6-10 arylowy, atom halogenu. Przykłady trzeciorzędowej aminy obejmują trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę i diizopropyloetyloaminę.
Ilość trzeciorzędowej aminy może zwyczajowo zawierać się w zakresie od około 1 równ. do 4 równ. Ilość zastosowanej trzeciorzędowej aminy może zawierać się w zakresie od 1 równ. do 2 równ.
Etap sprzęgania według sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym. Odpowiedni rozpuszczalnik sprzęgający obejmuje C6-10 chlorowane organiczne rozpuszczalniki. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują również C1-8 chloroalkile, C1-8 chloroalkenyle, C6-10 chloroaryle, C1-8 alkilonitryle i ich połączenia. Rozpuszczalniki sprzęgające mogą być wybrane spośród chlorometanów, chloroetanów, metanonitrylu lub ich mieszanin. Rozpuszczalniki sprzęgające będące przedmiotem zainteresowania obejmują dichlorometan, chloroform, acetonitryl, dichloroetan, chlorobenzen i ich połączenia. Dla specjalisty w dziedzinie jest oczywistym, że ilość zastosowanego rozpuszczalnika sprzęgającego może być różna w zakresie od około 5 ml na g sulfotlenku do 50 ml na gram sulfotlenku. W innym rozwiązaniu według wynalazku ilość rozpuszczalnika sprzęgającego wynosi od 10 ml na g sulfotlenku do 30 ml na 1 gram sulfotlenku.
Na etap sprzęgania według sposobu będącego przedmiotem niniejszego wynalazku wpływa temperatura prowadzenia reakcji. Stosunek produktu w formie cis do produktu w formie trans o wzorze (D) jest odwrotnie proporcjonalny to temperatury reakcji. Etap sprzęgania prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pomiędzy około 40 stopni C a około -40 stopni C, choć korzystnie, temperatura reakcji w etapie sprzęgania według wynalazku zawiera się pomiędzy około 30 stopni C a około -50 stopni C.
Etap drugi w sposobie według niniejszego wynalazku stanowi etap usuwania grupy zabezpieczającej. Taki etap może stanowić etap krystalizacji, w którym usuwanie grupy zabezpieczającej prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystne rozpuszczalniki, które sprzyjają krystalizacji produktu o wzorze (A) obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo metylowy lub ich połączenia.
Usunięcie grupy zabezpieczającej może również obejmować obecność odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą. Korzystne w praktycznej realizacji niniejszego wynalazku środki usuwające grupę zabezpieczającą, które będą pomagać w rozdzieleniu produktu o wzorze (A) o konfiguracji cis, mogą być wybrane odpowiednio do grupy zabezpieczającej w produkcie pośrednim o wzorze (D) jak przedstawiono w pracy Greene, i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Druga Edycja, 1991.
Korzystnie, środki usuwające grupę zabezpieczającą stosowane w praktycznej realizacji niniejszego wynalazku są być związkami alkalicznymi. Korzystne środki usuwające grupę zabezpieczającą stanowią wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku.
PL 218 777 B1
Środek usuwający grupę zabezpieczającą stosuje się w ilościach katalitycznych, zazwyczaj w stężeniach od 0,1 procenta molowego do 50% molowych. W alternatywnym rozwiązaniu, sposób obejmuje środek usuwający grupę zabezpieczającą w stężeniach od 5 do 20% molowych środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
Przykładową zasadą R1 może być:
gdzie: x oznacza atom tlenu, NH lub atom siarki, y oznacza atom tlenu, NH lub atom siarki.
R8 i R9 mogą być niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, C1-6 alkilową lub C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, C1-10 acetylową, C6-10 arylową, C6-11 karbonyloarylową, C1-7 karbonyloksyalkilową, C6-11 karbonyloksyarylową, C2-7 karbonyloaminoalkilową, lub aminokwasy.
R8 może być nasyconym lub nienasyconym karbocyklicznym pierścieniem C3-8 ewentualnie podstawionym grupą COOH, C(O)NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, atomem halogenu, grupą C(O)R14, gdzie R14 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową i C(O)OR15, gdzie R15 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową oraz R9 wybrano spośród atomu H, grupy C1-6 alkilowej, C2-6 alkenylowej i C2-6 alkinylowej.
R8, R9 może również być połączony z atomem azotu tworząc nasycony lub nienasycony C3-8 heterocykliczny pierścień ewentualnie podstawiony grupą C(O)OH, C(O)NH2, OH, SH, NH2, NO2, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową, atomem halogenu, grupą C(O)R14 gdzie R14 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową i C(O)OR15 gdzie R15 oznacza grupę C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową, C2-6 alkinylową.
R10, R11, R12 i R13 każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową, aminową, cyjanową, karboksylową, karbamoilową, C2-7 alkoksykarbonylową, hydroksymetylową, trifluorometylową, C6-10 arylotiolową, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową podstawioną lub niepodstawioną atomem halogenu lub grupę azydową, C2-6 alkinylową, C1-6 acyloksylową, tiokarboksylową, tiokarbamoilową, karbaminian, ureidową, amidynową, lub C6-10 aryloksylową
R1 może ewentualnie również oznaczać
| Rfk ,R9 M | X |
| „Ar'” | A. , -p10 MW Y |
| I1 RH ' | 1 |
| (łi lub | {VI} |
gdzie R8 i R9 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, C1-10 alkilową lub C2-10 alkenylową, C2-10 alkinylową, C1-10 acylową, C6-10 arylową, C6-16 karbonyloarylową, C1-10 karbonyloksyalkilową, C6-16 karbonyloksyarylową, C2-12 karbonyloaminoalkilową, lub aminokwasy; R10 i R11 każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, trifluorometylową, C1-6 alkilową, C2-6 alkenylową podstawioną lub niepodstawioną atomem halogenu, grupę azydylową, C2-6 alkinylową, lub C6-10 aryloksylową oraz
PL 218 777 B1
X i Y są niezależnie wybrane spośród O lub S.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-amino- i N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tio55 alkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-merkaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-ben5 5 5 5 zylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylopirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymi5 5 5 5 dyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny.
Funkcyjne grupy tlenu i azotu w R1 mogą, gdy jest to konieczne lub pożądane, być zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające są dobrze znane specjaliście w dziedzinie i obejmują przykładowo grupy trimetylosililową, dimetyloheksylosililową, t-butylodimetylosililową i t-butylodifenylosililową, tritylową, C2-12 alkilową, grupy C1-12 acylowe takie jak grupa acetylowa i propionylowa, benzoilowa, metanosulfonylowa, i p-uenosulfonylowa.
Kolejne rozwiązanie niniejszego wynalazku obejmuje stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B):
w którym R2 oznacza
gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo ο
gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo 1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy CH3 podstawionej przez atom chlorowca takiego jak atomu fluoru, bromu, chloru lub jodu oraz grupy fenylowej lub naftylowej podstawionych przez atom chlorowca takiego jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu;
z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz
PL 218 777 B1 drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
Korzystnie, rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
W równie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, dimetyloizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina. Korzystnym rozpuszczalnikiem odblokowującym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy, a korzystnym czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna, szczególnie korzystnie wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub metanolowy roztwór amoniaku.
Sposób według niniejszego wynalazku można przedstawić na poniższym schemacie reakcji :
Schemat 1
zabezpieczony cis/ trans nukleozyd Λζ\ ,s. ,R1 HO γ V b~z (A*>
cis nukleozydy po usunięciu grupy zabezpieczającej cis nukleozyd
Różne etapy jak przedstawiono na schemacie 1 mogą być pokrótce opisane jak poniżej:
Etap 1: Sulfotlenek o wzorze (B) może być otrzymany z wykorzystaniem kilku sposobów obejmujących te ujawnione w publikacjach zgłoszeń PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176, w J. Med. Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8) 1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Sulfotlenek może być pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną enancjomerów obejmujących, bez ograniczenia do mieszaniny racemicznej.
Sulfotlenek o wzorze (B) jest sprzężony z zasadą R1. Zasada R1 może być uprzednio zabezpieczona, na przykład może być zastosowana sililowana (lub sililowana in situ) zasada pirymidynowa lub jej farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Reakcja sprzęgania zachodzi w obecności trzeciorzędowej aminy, kwasu Lewisa o wzorze (C) i katalitycznych ilościach pierwiastka z grup IB lub IIB w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym prowadząc do uzyskania cis/trans pirymidynowego nukleozydu o wzorze (D). W otrzymanym produkcie pośrednim o wzorze (D), izomer cis przeważa względem izomeru trans w stosunku równym lub większym niż 2 do 1. Stosunek izomeru cis do trans jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Reakcja sprzęgania może być przeprowadzana w lub poniżej temperatury pokojowej. Temperatura, w jakiej prowadzi się etap sprzęgania może zawierać się w zakresie pomiędzy około 0 stopni C a około - 50 stopni C.
PL 218 777 B1
Jeśli zastosowana jest sililowana zasada, odpowiedni środek sililujący może obejmować t-butylodimetylosililo-trifluorometylosulfonian 1,1,1,3,3,3 heksametylodisilazanu, TMSI, N,O,bis(TMS) acetonid i trimetylosililo trifluorometylosulfonian. Dodatkowe środki zabezpieczające ujawniono w pracy Greene'a, i wsp., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley i Sons, Druga Edycja, 1991.
Trzeciorzędowa amina zastosowana w etapie 1 obejmuje trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyletyloaminę i ich połączenia.
Pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB zastosowane w etapie 1 obejmują Cu, Ag, Au, Zn, lub Cd w stanie utlenionym.
Odpowiednim rozpuszczalnikiem sprzęgającym jest organiczny rozpuszczalnik o jednym do dziesięciu atomów węgla. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują CH2CI2, CH3CN i ich mieszaniny.
Odpowiednie kwasy Lewisa obejmują trimetylosililo trifluorometylosulfonian bromotrimetylosilanu lub jodotrimetylosilanu i ich połączenia. Ilość kwasu Lewisa może być od około 2 równ. do około 5 równ.
Etap 2: cis/trans pirymidyno 1,3-oksatiolanowy nukleozyd o wzorze (D) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku do usuwania grupy zabezpieczającej w obecności odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą, z wytworzeniem cis nukleozydów lub analogów tych nukleozydów lub ich pochodnych o wzorze (A). Etap usunięcia grupy zabezpieczającej prowadzi się w temperaturze poniżej punktu wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika do usuwania grupy zabezpieczającej. Temperatura reakcji etapu usunięcia grupy zabezpieczającej może zawierać się pomiędzy - 30 stopni C a 60 stopni C. Reakcja może być przeprowadzana w temperaturze pomiędzy około 0 stopni C a około 35 stopni C.
Odpowiedni do usuwania grupy zabezpieczającej rozpuszczalnik sprzyja krystalizacji produktu o wzorze (A). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tertbutylowo metylowy lub ich połączenia.
Odpowiednie środki do usuwania grupy zabezpieczającej obejmują, jak wspomniano powyżej, wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku. W szczególności użyteczne są środki usuwające grupę zabezpieczającą, które będą pomocne w oddzieleniu produktu o wzorze (A).
Schemat 1a
Różne etapy sposobu jak przedstawiono na schemacie 1a mogą być pokrótce opisane jak poniżej: Etap 1: Sulfotlenek 1,3-oksatiolanu może być otrzymany z wykorzystaniem kilku sposobów obejmujących te ujawnione w publikacjach zgłoszeń PCT o nr WO 92/08717 i WO 95/29176, w J. Med.
Chem. 38(1) 1-4 (1995), Tetrahedron Lett. 35 (27) 4739-4742 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. 3 (8)
1723-1728 (1993) i Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999). Asymetryczna synteza sulfotlenku o wzorze (Bx) została ujawniona przez Caputo i wsp. w Eur. J. Org. Chem. 6: 1455-1458 (1999).
PL 218 777 B1
Sulfotlenek 1,3 oksatiolanu o wzorze (Bx) sprzęgano z zasadą R1. Zasada R1 może być uprzednio zabezpieczona, na przykład sililowana (lub sililowana in situ) zasada pirymidynowa lub farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Reakcja sprzęgania przebiega w obecności trzeciorzędowej aminy, kwasu Lewisa o wzorze (C) i katalitycznych ilości pierwiastka z grup IB lub IIB w odpowiednim rozpuszczalniku sprzęgającym w celu uzyskania cis/trans pirymidyno 1,3 oksatiolanowego nukleozydu o wzorze (Dx). W otrzymanym produkcie pośrednim o wzorze (Dx), izomer cis przeważa względem izomeru trans w stosunku równym lub wyższym niż 2 do 1. Stosunek izomeru cis do trans jest odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Reakcja może być przeprowadzana w lub poniżej temperatury pokojowej.
Środek sililujący, który może być zastosowany do grupy zabezpieczającej R1 obejmuje t-butylodimetylosililo trifluoro-metylosulfonian 1,1,1,3,3,3 heksametylodisilazanu, TMSI, N,0,bisTMS acetonit i trimetylosililo trifluorometylosulfonian.
Trzeciorzędowa amina zastosowana w etapie 1 obejmuje trietyloaminę, dietylocykloheksyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloetyloaminę, dimetyloizopropyloaminę, dimetylobutyloaminę, dimetylocykloheksyloaminę, tributyloaminę, dietylometyloaminę, dimetyloizopropyloaminę i diizopropyletyloaminę i ich połączenia.
Pierwiastek lub połączenia pierwiastków z grup IB lub IIB zastosowane w etapie 1 obejmują, co wspomniano powyżej, pierwiastki takie jak Cu, Ag, Au, Zn, lub Cd w stanie utlenionym.
Odpowiedni rozpuszczalnik sprzęgający jest organicznym rozpuszczalnikiem. Odpowiednie rozpuszczalniki sprzęgające obejmują CH2CI2, CH3CN lub ich mieszaniny.
Kwasy Lewisa, które mogą być zastosowane w tym etapie obejmują trimetylosililo trifluorometylosulfonian bromotrimetylosilan, jodotrimetylosilan i ich mieszaniny. Ilość kwasu Lewisa może być od około 2 równ. do około 5 równ.
Etap 2: W celu uzyskania cis nukleozydy lub analogi tych nukleozydów lub ich pochodne o wzorze (Ax) cis/trans pirymidynowy nukleozyd o wzorze (Dx) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku do usuwania grupy zabezpieczającej w obecności odpowiednich ilości środka usuwającego grupę zabezpieczającą.
Odpowiedni rozpuszczalnik do usuwania grupy zabezpieczającej sprzyja krystalizacji produktu o wzorze (A). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, metanol, etanol, toluen, eter tert-butylowo metylowy lub ich połączenia. Odpowiednie połączenia rozpuszczalników obejmują mieszaniny metanolu i wody, metanolu i toluenu, metanolu i eteru tert-butylowo metylowego.
Odpowiednie środki usuwające grupę zabezpieczającą obejmują wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu i metanolowy roztwór amoniaku. W szczególności przedmiotem zainteresowania są środki znoszące grupę zabezpieczającą, które będą pomocne w oddzieleniu produktu o wzorze (A).
Etap usuwania grupy zabezpieczającej prowadzi się w temperaturze poniżej punktu wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika do usuwania grupy zabezpieczającej.
Poniższe przykłady przedstawiają niniejszy wynalazek w sposób, który może być powtórzony.
1) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolan
Związek (1) rozpuszczono w toluenie i roztwór ogrzewano do temp. 90-100°C. Dodano katalizator, a następnie merkaptoetanol (porcjami). Zastosowano 5% molowy katalizator. Reakcje prowadzono na skalę 15 g przy 0,3M stężeniu związku (1). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody stosując łapacz Deana-Starka. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Katalizator | Reakcja po 20 min | Reakcja po 40 min | ||
| Konwersja % | Wydajność (2) % | Konwersja % | Wydajność (2) % | |
| BF3OEt2 | 100 | 79 | 100 | 71 |
| pTsOH | 100 | 82 | 100 | 80 |
PL 218 777 B1
Związek (2) zidentyfikowano 1H - i 13C-NMR.
Rf: 0,39 (heksan: octan etylu) 1H-NMR: δ (ppm w CDCl3)
8,03 (m, 2H, aromatyczny)
7,53 (m, 1H, aromatyczny)
7,39 (m, 2H, aromatyczny)
5,41 (dd, 1H, C2-H)
4,43 (m, 2H, C2-CH2OCC6H5)
4,21 (m, 1H, C5-H)
3,96 (m, 1H, C5-H)
2,98 (m, 2H, C4-H) 13C-NMR: δ (ppm w CDCl3) 166,82, 133,74, 130,35, 128,97, 83,58, 71,87, 66,62 i 32,74
2) 2-benzoiloksymetylo-1,3-oksatiolano-S-tlenek
Zimny 30% nadtlenek wodoru (46 ml, 0,44 mola) dodawano do (2) (82 g, 0,366 mola) w toluenie (8 ml). Kroplami dodawano 10 M kwasu siarkowego (4,5 ml, 0,044 mola, 10% molowy) (czas dodania w przybliżeniu 1 min). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano w temp. 25-30°C przez 2 godziny, a następnie 1 godzinę mieszano w temp. 30°C. Dodano wodę (100 ml), po czym dodano wodorowęglan sodu (3,7 g 0,044 mola), a następnie pirosiarczyn sodu (8 g). Warstwę organiczną oddzielano i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono do suchości i roztarto na proszek z heksanem, uzyskując ciało stałe. Otrzymano 83 g (94%) docelowego związku (3). Temperatura topnienia: 70-72 1H-NMR: δ (ppm w CDCl3)
8,05 (m, 2H, aromatyczny, cis-izomer)
7,95 (m, 2H, aromatyczny, trans-izomer)
7,56 (m, aromatyczny)
7,23 (m, aromatyczny)
4,77 (m, 4H, C2-H, C5-H, i C2-CH2OOCC6H5)
4,43 (m, 1H, C5-H, trans-izomer)
4,09 (m, 1H, C5-H, cis-izomer)
3,11 (m, 2H, C4-H, trans-izomer)
2,75 (m, 2H, C4-H, cis-izomer) 13C-NMR: δ (ppm w CDCI3) cis-izomer: 166,64, 134,02, 130,42, 129,88, 129,06, 96,16, 68,83, 59,47 i 54,30 trans-izomer: 166,36, 134,12, 130,29, 129,68, 129,15, 108,07, 70,09, 61,83 i 53,47
3) (+/-)-Cis, trans-2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyno-1'-ylo)-1,3-oksatiolan
Związek (3) rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml/g) i schłodzono do temp. -15°C. Dodano aminę (pomiędzy 1 do 2 równ.) dodano, a następnie dodano TMSI (pomiędzy 2 do 5 równ.) jednocześnie utrzymując wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C. Mieszano w temp. -5°C do-10°C aż związek (3)
PL 218 777 B1 zanikł. Dodano CuCl (20%) i pirymidynę (1,1 równ.). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i utrzymywano w zakresie temp. od 5-10°C aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przelano do 5% NH4OH i mieszano przez 10 minut do momentu, gdy stały wytrącony osad przestał być wykrywalny. Warstwę organiczną oddzielano i wodną warstwę ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą, 2% HCl, rozcieńczonym Na2S2O3. Przemytą warstwę organiczną odparowano, w celu uzyskania produktu, związku (4). Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 2.
13
Następujące zostały scharakteryzowane 1H i 13C -NMR. cis-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w CDCI3)
9.61 (b, 1H, C4' -NHCOCH3)
8.29 (d, 1H, C6, -H)
8,06 (m, 2H, aromatyczny)
7,65 (m, 1H, aromatyczny)
7.51 (m, 2H, aromatyczny)
7.25 (d, 1H, C5, -H)
6.61 (d, 1H, C4-H)
5,50 (t, 1H, C2-H)
4,80 (m, 2H, C2-CH2OOCC6H5)
4,48 (d, 1H, C5-H)
4,05 (dd,1H, C5-H)
2.25 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: δ (ppm w CDCI3)
170,93, 166,28, 162,80, 155,76, 146,06, 133,91, 129,90, 128,84, 97,45, 85,88, 78,25, 64,60, 63,53 i 24,71.
trans-izomer:
1H-NMR: δ (ppm w DMSOd6)
10,88 (s, 1H, C4, -NHCOCH3)
8,13 (d, 1H, C6' -H)
7.96 (m, 2H, aromatyczny)
7,68 (m, 1H, aromatyczny)
7.52 (m, 2H, aromatyczny)
7,20 (d, 1H, C5, -H)
6,35 (d, 1H, C4-H)
5.96 (dd, 1H, C2-H)
4,58 (dd, 1H, C2-CH2OOCC6H5)
4,44 (d, 1H, C5-H)
4.29 (m, 2H, C5-H i CH2OOCC6H5)
2,07 (s, 3H, CH3) 13C-NMR: δ (ppm w DMSO d6)
171,53, 165,84, 162,76, 155,21, 146,59, 134,00, 129,64, 129,23, 96,54, 83,78, 74,24, 64,58, 64,01 i 24,35
T a b e l a 2
| Pirymidyna | Zasada | Katalizator (ewk. mol.) | Warunki | Wydajność (Cis + Trans) | Cis/Trans | Wydajność % Cis |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CH2Cl2, -15°C Temp. pok. O/N | 80% | 2,0 : 1 | 53 | |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 91% | 3,9 : 1 | 72 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | TEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 75% | 3,8 : 1 | 59 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DMCA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,4 :1 | 62 |
PL 218 777 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DECA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2CI2, -15°C Temp. pok. O/N | 71% | 3,9 : 1 | 57 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 3 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 2,4 :1 | 56 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuBr2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,7 : 1 | 63 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | Cu(acac)2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 85% | 3,7 : 1 | 67 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 80% | 3,6 : 1 | 63 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | Cul (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 74% | 3,5: 1 | 58 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuSCN (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 70% | 3. 1 : 1 | 53 |
| N-Ac-Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | ZnBr2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 53% | 3,1: 1 | 40 |
| Cy 1,1 równ. | DIPEA 1,2 równ. | CuCl2 (20%) | CH2Cl2, -15°C 5 godz. Temp. pok. O/N | 72% | 2,4: 1 | 51 |
Cy = cytozyna
DIPEA = diizopropyloetyloamina
TEA = trietyloamina
DECA = dietylocykloheksyloamina
DMCA = dimetylocykloheksyloamina
Cu (acan)2 = acetyloacetonian miedzi (II)
4) 2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1, 3-oksatiolan
Zawiesinę substratu, metanolanu sodu, 10 procent molowych i odpowiedniego rozpuszczalnika mieszano w temperaturze pok. przez 2 godziny przed przefiltrowaniem. Placek filtracyjny wysuszono 1 i zważono przed sprawdzeniem stosunku C/T (1H NMR) i wydajności. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 3.
PL 218 777 B1
T a b e l a 3
| Masa (g) mieszaniny cis/trans | Stosunek cis/trans | Rozpuszczalnik | Silna zasada | Warunki | % trans (NMR) | Odzyskane cis (%) |
| 4 | 3,4:1 | MeOH, | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 89 |
| 10 | 3,4:1 | MeOH | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 88,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7 : 3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | 0 | 90 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (7 : 3) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) | MeONa | Temp . pok. | 0 | 98 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 25 | 3,4:1 | MeOH/tBME (1 : 1) 150 ml | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 93 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Temp. pok. | Ilości śladowe | 92,5 |
| 4 | 3,4:1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 90 |
| 25 | 1 | MeOH/Toluen (6 : 4) | MeONa | Mieszanie w temp. pok. | Ilości śladowe | 91 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H2O (95 : 5) | MeONa | Temp. pok. | 20 | 90 |
| 1 | 3,4:1 | MeOH/H2O (95 : 5) | MeONa | W temp. 50°C | 20 | 90 |
5) Synteza 2-benzoiloksymetylo-4-(N-acetylocytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu z wykorzystaniem (-) lub (+) 2-benzoiloksymetylo-1, oksatiolan-S-tlenku
Enancjomerycznie czysty związek (3a) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml/g) i schłodzono do temperatury reakcji. Dodano aminę, a następnie dodano TMSI utrzymując jednocześnie wewnętrzną temperaturę poniżej -5°C. Mieszano w temp. -5°C do -40°C aż związek (3a) zaniknął. Dodano CuCl (20%) i pirymidynę 1,1 ekw). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do i utrzymywano w temp. pomiędzy -40 a 30°C aż TLC wykazała, że reakcja jest zakończona. Reakcję schłodzono do temp. 0°C-5°C. Do zawiesiny dodano Celitu (12 g, 10 100% stęż. wag.) i mieszano. Dodano powoli zatężony wodorotlenek amonu i temperaturę zawiesiny utrzymywano pomiędzy 0°C a 10°C. Mieszano w temp. 0°C-5°C.
PL 218 777 B1
Zawiesinę przefiltrowano i placek ponownie zawieszono w dichlorometanie. Mieszaninę następnie przefiltrowano. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto 2% roztworem wodorotlenku amonu; wodą, 2% roztworem kwasu solnego, 2% roztworem pirosiarczynu sodu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano, a następnie zmniejszono objętość pod próżnią, w celu uzyskania surowego sprzężonego z zasadą materiału w postaci beżowego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w EtOAc i pozostawiono, aby do krystalizacji. Zawiesinę mieszano w temp. 0-5°C, a następnie przefiltrowano. Ciało stałe wysuszono pod próżnią, w celu uzyskania czystego produktu sprzężonego z zasadą w postaci bladobeżowego ciała stałego. Wyniki dla tego etapu przedstawiono w tabeli 4 i tabeli 5.
1H NMR (300 MHz) (CDCI3) δ: 2,27 (s, 3H, CH3 cis), 2,29 (s, 3H, CH3 trans), 4,06 (dd, J= 4,5 Hz i J=10, 8 Hz, 1H, C5 cis), 4,30 (dd, J=3,4 Hz i J=12,4 Hz, 1H, C5 trans), 4,49 (dd, J=3. 1 Hz i J=10. 8 Hz, 1H, C5 cis) 4,72 (dd, J=8. 3 Hz i J=12. 4 Hz, 1H, C5 trans), 4,77, (AB, J=4. 5 Hz, 2H, CH2OBz cis), 4,84 (AB, J=2. 3 Hz, 2H, CH2OBz trans), 5,50 (dd, J=3,1 Hz i J=4,5 Hz, 1H, C4 cis), 5,92 (dd, J= 3,4 Hz i J=8. 3 Hz, 1H, C4 trans), 6,61 (dd, J= 2,3 Hz trans i J=4. 5Hz cis, 1H, C2), 7,25 (d, J=7. 5 Hz, 1H, C5'), 7,5-8,1 (m,10H, aromatyczny cis i trans), 8,30 (d, J=7. 5 Hz, 1H, C6'), 9,50 (s, 1H, NH).
13C NMR (300 MHz) (CDCI3) δ: 25,9 (cis i trans), 64,3 (cis), 65,1 (trans), 65,3 (cis i trans), 76,1 (trans), 78,7 (cis), 84,7 (trans), 86,2 (cis), 97,9 (cis), 98,1 (trans), 128,6 (cis i trans), 128,7 (cis i trans), 129,2 (cis i trans), 129,4 (cis i trans), 129,8 (cis i trans), 133,5 (trans), 133,7 (cis), 145,3 20 (trans), 145,6 (cis), 155,2 (trans), 155,3 (cis), 162,5 (cis i trans), 162,6 (trans), 165,7 (cis), 171,0 (cis), 171,1 (trans).
T a b e l a 4
| Sulfotlenek | Zasada | Temperatura reakcji °C | (- ) Cis (5) | (+)Cis (%) | (-) Trans (5) | ( + ) Trans (5) | Cis/ Trans (%) |
| BiO Ą ? Q „UUJIJ,/ | DIPEA | -15 | 48,9 | 27,4 | 6,7 | 17 | 3,2:1 |
| 8 DaO^’’;'' 7 ifj. mmnr | TEA | -15 | 7 0, 4 | 5,2 | 1,6 | 22,8 | 3,1:1 |
| 8 ΒκΟ \ _7 | TEA | -15 | 4,9 | 73,6 | 2 0 | 1. 5 | 3,6:1 |
| R bsd'j**s\** *7 jQ w»»· | DMCA | -25 | 72, 4 | 4,5 | 1,25 | 21,8 | 3,3:1 |
| 0 M azo^ysx 0—/ | TEA | -30 (wewn. temp.) ogrzanie do temp. pok. po dodaniu sililowanej zasady | 1 | 74,4 | 24,6 | 0 | 3:1 |
PL 218 777 B1
T a b e l a 5
| Sulfotlenek | Zasada | Temperatura reakcji °C | Wydajność [%] ' | Forma Cis/Trans [%] |
| fi | TEA+DIPEA | -20 | 74 | 3,3: 1 |
| fi | (i-pro) NMe? | -20 | 72 | 3,7:1 |
| fi “'O | TEA | -20 | 63 | 4 : 1 |
| s | (i-pro) NMe2 | -20 | 72 | 3,3:1 |
| 0 | TEA | -20 | 70 | 3,3 : 1 |
TEA = Trietyloamina
DIPEA = Diizopropyloetyloamina DMCA = Dimetylocykloheksyloamina (i-pro) NMe2 = Izopropylodimetyloamina
Claims (15)
1. Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym
R1 oznacza zasadę pirymidynową lub jej farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, wybraną spośród N4-alkilopirymidyn, N4-acylopirymidyn, 4-halogenopirymidyn, N4-acetylenopirymidyn, 4-aminoi N4-acylopirymidyn, 4-hydroksyalkilopirymidyn, 4-tioalkilopirymidyn, tyminy, cytozyny, 2- i/lub 4-mer5 5 5 5 kaptopirymidyny, uracylu, C5-alkilopirymidyn, C5-benzylopirymidyn, C5-halogenopirymidyn, C5-winylo5 5 5 5 pirymidyny, C5-acetylenopirymidyny, C5-acylopirymidyny, C5-amidopirymidyny, C5-cyjanopirymidyny, 55
C5-nitropirymidyny i C5-aminopirymidyny, a Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje etap sprzęgania związku o wzorze (B):
w którym
PL 218 777 B1
R2 oznacza benzoil;
z zasadą, z wytworzeniem reszty zasady pirymidynowej przedstawionej powyżej jako R1; w sprzęgającym rozpuszczalniku, w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy; oraz kwasu Lewisa, wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, bromotrimetylosilanu oraz jodotrimetylosilanu;
z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia;
oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jon jest wybrany z grupy składającej się z Cu+, Cu2+, Ag+, Au+, Au3+, Zn2+ i Cd2+.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, diizopropyloetyloamina.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jonem jest Cu+, Cu2+ lub Zn2+.
6. Sposób według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub mniejszej niż 30°C.
7. Sposób według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że etap odblokowywania prowadzi się w obecności czynnika odblokowującego i rozpuszczalnika odblokowującego, którym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że czynnik odblokowujący jest wybrany z grupy składającej z wodorotlenku sodu, metanolanu sodu, wodorotlenku amonu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku litu lub metanolowego roztworu amoniaku.
10. Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów o wzorze (A):
w którym stosunek cis do trans jest większy niż 2 do 1; i w którym
R1 oznacza zasadę wybraną z grupy składającej się z cytozyny, uracylu, tyminy i 5-fluoropirymidyny; a
Q oznacza atom tlenu;
znamienny tym, że obejmuje:
pierwszy etap sprzęgania sulfotlenkowego związku (B):
R2 (Β) w którym R2 oznacza
II
PL 218 777 B1 gdzie W oznacza halogen, CH3, fenyl, naftyl lub grupę nitrową; albo gdzie E oznacza wodór, CH3, fenyl lub naftyl; albo
1 2 3 1 2 3
Si (Z1) (Z2) (Z3), gdzie Z1, Z2 i Z3 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, grupy CH3, grupy CH3 podstawionej przez atom chlorowca takiego jak atomu fluoru, bromu, chloru lub jodu oraz grupy fenylowej lub naftylowej podstawionych przez atom chlorowca takiego jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu; z zasadą R1, przy czym R1 ma wyżej podane znaczenie; w sprzęgającym rozpuszczalniku w obecności katalitycznej ilości pierwiastka wybranego z grupy składającej się z Cu, Ag, Au, Zn i Cd; trzeciorzędowej aminy oraz kwasu Lewisa wybranego z grupy składającej się z trifluorometanosulfonianu trimetysililu, bromotrimetylosilanu i jodotrimetylosilanu; z wytworzeniem związku przejściowego o wzorze (D):
w którym R1, R2 i Q mają wyżej podane znaczenia; oraz drugi etap odblokowywania związku przejściowego (D), w którym związek przejściowy (D) rozpuszcza się w rozpuszczalniku odblokowującym w obecności odpowiedniej ilości czynnika odblokowującego, z wytworzeniem nukleozydów o wzorze (A), przy czym etap sprzęgania prowadzi się w temperaturze równej lub niższej od temperatury pokojowej.
11. Sposób według zastrz. 10, w którym rozpuszczalnik sprzęgający jest wybrany z grupy składającej się z chlorometanów, chloroetanów i metanonitryli.
12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, w którym trzeciorzędową aminą jest trietyloamina, dietylocykloheksyloamina, dietylometyloamina, dimetyloetyloamina, dimetyloizopropyloamina, dimetylobutyloamina, dimetylocykloheksyloamina, tributyloamina, dietylometyloamina, dimetyloizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina.
13. Sposób według zastrz. 10 do 12, w którym rozpuszczalnikiem odblokowującym jest woda, metanol, etanol, toluen lub eter tert-butylowo-metylowy.
14. Sposób według zastrz. 10 do 13, w którym czynnikiem odblokowującym jest substancja alkaliczna.
15. Sposób według zastrz. 14, w którym czynnikiem odblokowującym jest wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub metanolowy roztwór amoniaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29807901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401835A1 PL401835A1 (pl) | 2013-02-18 |
| PL218777B1 true PL218777B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=23148927
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366907A PL215267B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu |
| PL401835A PL218777B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania nukleozydów |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366907A PL215267B1 (pl) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7109334B2 (pl) |
| EP (2) | EP1406896B8 (pl) |
| JP (1) | JP4542776B2 (pl) |
| KR (1) | KR100832617B1 (pl) |
| CN (1) | CN1297553C (pl) |
| AP (1) | AP1559A (pl) |
| AT (2) | ATE313542T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002344862C1 (pl) |
| BR (2) | BR0210444A (pl) |
| CA (1) | CA2449338C (pl) |
| CO (1) | CO5550497A2 (pl) |
| CY (1) | CY1107805T1 (pl) |
| DE (2) | DE60222031T2 (pl) |
| DK (2) | DK1406896T3 (pl) |
| EA (1) | EA006372B1 (pl) |
| ES (2) | ES2293445T3 (pl) |
| HK (1) | HK1070652A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20031021B1 (pl) |
| IL (2) | IL159139A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03011627A (pl) |
| NO (1) | NO326135B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ529906A (pl) |
| OA (1) | OA12628A (pl) |
| PL (2) | PL215267B1 (pl) |
| PT (1) | PT1632490E (pl) |
| RS (1) | RS50868B (pl) |
| SI (2) | SI1632490T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002102796A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200309307B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7501514B1 (en) | 2003-10-15 | 2009-03-10 | Shire Biochem, Inc. | Enantiomeric resolution of 2-substituted 4-substituted 1,3-oxathiolanes nucleosides |
| JP4653966B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-03-16 | ダイセル化学工業株式会社 | ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法 |
| JP5577251B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2014-08-20 | アヴェクサ・リミテッド | ２−置換−４−置換−１，３−オキサチオラン類のキラル分割法 |
| US20130165350A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Affymetrix, Inc. | Surface linkers for array synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840001591A (ko) * | 1981-09-29 | 1984-05-07 | 구라바야시 이꾸시로 | 당케탈류의 제조방법 |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| DK0560794T3 (da) * | 1990-11-13 | 1996-12-23 | Iaf Biochem Int | Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| US5532349A (en) * | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
| ATE292631T1 (de) * | 1998-08-12 | 2005-04-15 | Gilead Sciences Inc | Verfahren zu herstellung von 1,3-oxathiolane nukleosiden |
-
2002
- 2002-06-14 PT PT05017130T patent/PT1632490E/pt unknown
- 2002-06-14 OA OA1200300329A patent/OA12628A/en unknown
- 2002-06-14 DE DE60222031T patent/DE60222031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002948A patent/AP1559A/en active
- 2002-06-14 PL PL366907A patent/PL215267B1/pl unknown
- 2002-06-14 MX MXPA03011627A patent/MXPA03011627A/es active IP Right Grant
- 2002-06-14 ES ES05017130T patent/ES2293445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230631T patent/SI1632490T1/sl unknown
- 2002-06-14 CN CNB028159624A patent/CN1297553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 ES ES02742572T patent/ES2254695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 IL IL15913902A patent/IL159139A0/xx unknown
- 2002-06-14 AU AU2002344862A patent/AU2002344862C1/en not_active Ceased
- 2002-06-14 SI SI200230273T patent/SI1406896T1/sl unknown
- 2002-06-14 CA CA2449338A patent/CA2449338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DK DK02742572T patent/DK1406896T3/da active
- 2002-06-14 BR BR0210444-0A patent/BR0210444A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 WO PCT/CA2002/000899 patent/WO2002102796A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-14 PL PL401835A patent/PL218777B1/pl unknown
- 2002-06-14 RS YUP-975/03A patent/RS50868B/sr unknown
- 2002-06-14 AT AT02742572T patent/ATE313542T1/de active
- 2002-06-14 NZ NZ529906A patent/NZ529906A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 JP JP2003506269A patent/JP4542776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AT AT05017130T patent/ATE370945T1/de active
- 2002-06-14 KR KR1020037016301A patent/KR100832617B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60208202T patent/DE60208202T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP02742572A patent/EP1406896B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EP EP05017130A patent/EP1632490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 EA EA200400042A patent/EA006372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 BR BRPI0210444-0A patent/BRPI0210444B1/pt unknown
- 2002-06-14 US US10/170,418 patent/US7109334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 DK DK05017130T patent/DK1632490T3/da active
-
2003
- 2003-11-28 ZA ZA2003/09307A patent/ZA200309307B/en unknown
- 2003-12-01 IL IL159139A patent/IL159139A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-09 HR HR20031021A patent/HRP20031021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 NO NO20035556A patent/NO326135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 CO CO04002061A patent/CO5550497A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-18 HK HK05103299A patent/HK1070652A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 US US11/399,502 patent/US7230100B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-15 CY CY20071101481T patent/CY1107805T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-01 AU AU2008203443A patent/AU2008203443B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120401B (fi) | Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti | |
| JP3160291B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法 | |
| CZ249293A3 (en) | Process of diastereoselective synthesis of optically active cis-nucleosides and their analogs and derivatives | |
| AU2008203443B2 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| PL180870B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania związków pośrednich nukleozydów kwasu 2-karboksylowego oraz stereoselektywny sposób wytwarzania cis-nukleozydów | |
| CZ295920B6 (cs) | Způsob výroby klopidogrelu | |
| AU2002344862A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| JP2545225B2 (ja) | 光学的活性ヒダントイン化合物 | |
| FI102279B (fi) | Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin | |
| KR20100052483A (ko) | 퓨린 디옥솔란 뉴클레오시드 유도체의 입체선택적 제조 방법 | |
| MX2011002507A (es) | Resolucion enantiomerica de nucleosidos 1,3-oxatiolano 2,4-disustituidos. |