MX2011002507A - Resolucion enantiomerica de nucleosidos 1,3-oxatiolano 2,4-disustituidos. - Google Patents

Abstract

Enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula (B), en la configuración cis o trans, en donde R1 y R2 son como se define en la presente, se puede separar de las mezclas enantioméricas al reaccionar el compuesto con acido para producir una sal conglomerada que tiene las siguientes características: el espectro IR de la sal del compuesto racémico, una mezcla 1:1 de (-) y (+) cristales , es idéntica a la de cada uno de los enatiómeros individuales, y la sal del compuesto racémico tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquier enantiómero individual. La sal conglomerad se separa después por cristalización preferencial.

Description

RESOLUCIÓN ENANTIOMÉRICA DE NUCLEÓSIDOS 1 ,3-OXATIOLANO 2,4- DISUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la producción de isómeros (-) y (+) de los nucleósidos c s o de nucleósidos análogos y sus derivados de la Fórmula (A): en donde R1 es una base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se encontró que las clases de compuestos de la Fórmula (A), en particular los nucleósidos de pirimidina 1 ,3-oxatiolanos 2,4-disustituidos y sus derivados, tienen una potente actividad antiviral. En particular, se encontró que estos compuestos actúan como potentes inhibidores de la replicación del VIH-1 en los linfocitos T durante un período prolongado de tiempo y con menos efectos citotóxicos colaterales que los compuestos conocidos en la materia (ver Belleau y otros (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, No. 8, pp. 1723-1728). También se encontró que estos compuestos son activos contra cepas de VIH resistentes a 3TC (véase Taylor y otros (2000) Antiviral Chem. Chemother. Vol 11 , núm. 4, pp. 291-301 ; Stoddart y otros (2000) Antimicrob. Agents Chemother. Vol. 44, núm. 3, pp. 783-786). Además, los compuestos de la Fórmula (A) también son útiles en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por virus de la hepatitis B.

Los métodos para la preparación de estos compuestos se describieron en las publicaciones PCT WO 92/08717, WO 95/29176 y WO 02/102796, así como en las publicaciones de Belleau y otros (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 3, núm. 8, pp. 1723-1728; Wang y otros (1994) Tetrahedron Lett. Vol. 35, núm. 27, pp. 4739 -4742; ansour y otros, (1995) J. of Med. Chem. Vol. 38, núm. 1 , pp. 1-4 y Caputo y otros en Eur. J. Org. Chem. Vol. 6, pp. 1455-1458 (1999).

Los productos de estos procesos son, en muchos casos un racemato. Estos racematos requieren una mayor elaboración para obtener los enantiómeros puros. Un método preferido para la producción de enantiómeros individuales es la resolución de un racemato, tal como por cristalización directa preferencial, cristalización de las sales diastereoméricas, resolución cinética, resolución enzimática, absorción selectiva y síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, EP 0 515 156, EP 0 515 157, EP 0 560 794, EP 0 756 595, EP 0 757 684, EP 1 153 924, EP 1 361 227, EP 1 406 896, EP 1 473 294, EP 1 632 490, US 5,663,320, US 5,693,787, US 6,600,044, US 2006/0199786, WO 92/20669, WO 92/20696 y WO 2006/096954.

Por ejemplo, Cimpoia y otros (US 2006/0199786) describen un método de preparación de cis-2-hidroximetil-4-(citosina-1'-il)-1 ,3-oxatiolano ópticamente activo y sus derivados mediante la reacción de compuestos cis-oxatiolano con un ácido quiral para dos sales diastereoméricas, recuperación de una de las sales diastereoméricas, y conversión de la sal diastereomérica recuperada en un enantiómero del compuesto de base.

Si el racemato es un "verdadero" compuesto racémico, una fase sólida homogénea de los dos enantiómeros co-existe en la misma celda unitaria. Estos materiales se pueden separar vía cristalización de diastereómeros, que generalmente consiste en hacer reaccionar el racemato con un ácido o base ópticamente puro (es decir, un agente de resolución) para formar una mezcla de sales diastereoméricas. Estas mezclas se pueden separar por cristalización preferencial. Sin embargo, algunos racematos pueden existir en forma de conglomerados. En un conglomerado, cada enantiómero individual cristaliza como una red cristalina individual. Por lo tanto, una sal conglomerada es, en efecto, una mezcla física de dos tipos de cristales diferentes, uno de cada isómero. Sin embargo, los conglomerados se observan en menos del 20% de todos los racematos. Véase, por ejemplo, Lorenz, H., y otros, J. of the Univ. of Chem. Tech, and Metallurgy, (2007), 42 (1), 5-16 [5 a 10% de racematos pertenecen al conglomerado que forma el grupo].

Un conglomerado puede ser definido como una mezcla equimolar de dos enantiómeros cristalinos que son, en principio, mecánicamente separables. El diagrama de fase de un conglomerado muestra una temperatura mínima claramente definida en una mezcla de 50% y 50% que es el punto eutéctico de la mezcla enantiomérica. Él éxito de una cristalización preferencial depende de este hecho.

Los métodos para la resolución de determinados racematos mediante la formación de sales conglomeradas, también conocidos como cristalización preferencial o resolución por arrastre, se describieron en, por ejemplo, Tung y otros, (US 4,994,604), Manimaran y otros, (US 5,302,751), y Coquerel y otros, (US 6,022,409), las descripciones completas de las mismas se incorporan como referencia.

Un compuesto conglomerado cristaliza en forma de un enantiómero individual en la red cristalina, es decir, cada red cristalina está compuesta por un enantiómero individual. Por lo tanto, para ser un conglomerado, el espectro IR de la sal conglomerada racémica, una mezcla de 1 :1 de cristales (-) y (+), debe ser idéntico al del enantiómero individual. Otra característica del comportamiento del conglomerado es que la sal conglomerada racémica normalmente tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquier enantiómero individual.

Si se obtiene un conglomerado, éste se puede usar para mejorar el exceso enantiomérico porque la composición más soluble es racémica. En general, si el conglomerado tiene un exceso de un enantiómero, ese exceso se puede recuperar, es decir, el conglomerado de X % de exceso enantiomérico proporcionará un X% de rendimiento del enantiómero individual que deja atrás los licores racémicos.

Un conglomerado en forma racémica también se puede usar en un proceso de arrastre en el que se siembra una solución racémica con un enantiómero individual lo que conduce a una precipitación cinética preferencial de ese enantiómero. Véase, por ejemplo, Lorenz, H., y otros, J. of the Univ. of Chem. Tech, and Metallurgy, (2007), 42 (1), 5-16.

Breve descripción de la invención Si bien los procedimientos como se describieron anteriormente ofrecen medios eficaces para obtener isómeros individuales del nucleósido cis o análogos de nucleósidos y sus derivados de la Fórmula (A): en donde R1 es una base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, hay una necesidad de un proceso más sencillo y más económico. La presente invención se basa en el descubrimiento de un proceso que permite separar enantiómeros directamente y de manera eficiente mediante una técnica de cristalización directa que usa sales conglomeradas específicas.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto del proceso de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de los enantiómeros individuales de los compuestos de la Fórmula (B) en la configuración cis, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R es la base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, es hidrógeno, una función carboxilo -C(0)-R3, o junto con el átomo de oxígeno al que está unido forma un éster derivado de un ácido polifuncional (como los ácidos fosfóricos y ácidos carboxílicos que contienen más de un grupo carboxilo, por ejemplo, los ácidos dicarboxílicos de la fórmula H02C(CH2)i-10CO2H), y se selecciona de hidrógeno, alquil de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metil, etil, n-propil, t-butil, n-butil) o cíclico con 1 a 30 átomos de carbono que es sustituido o insustituido, alcoxialquil (por ejemplo, metoximetil) con 2 a 30 átomos de carbono, que es sustituido o insustituido, aralquil (por ejemplo, bencil) con 7 a 18 átomos de carbono, que es sustituido o insustituido, ariloxialquil (por ejemplo, fenoximetil) con 7 a 18 átomos de carbono, que es sustituido o insustituido, aril con 6 a 14 átomos de carbono, que es sustituido o insustituido (por ejemplo, fenil opcionalmente sustituido por halógeno, alquil d- 4 o alcoxi C1-4), dihidropiridinil sustituido (por ejemplo, N-metildihidropiridinil), ésteres de sulfonato como alquil Ci-6 o aralquilsulfonil C7-18 (por ejemplo, metansulfonil), ésteres de sulfato, ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valil o L-isoleucil) y ésteres de mono, di- o trifosfato, edimiento comprende: formar una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido, en donde la sal conglomerada resultante tiene las siguientes características: el espectro I R de la sal del compuesto racémico, una mezcla de 1 : 1 de cristales (-) y (+), es idéntica a la de cada uno de los enantiómeros individuales, y la sal del compuesto racémico tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquier enantiómero individual; obtener una mezcla enantioméricamente enriquecida de las sales de los enantiómeros por cristalización, y obtener la base libre de la mezcla enantioméricamente enriquecida por métodos estándar (es decir, conversión de la sal en la base libre).

Después de la formación de la sal conglomerada, los enantiómeros se pueden separar por cristalización preferencial, como se describe en Tung y otros, (US 4,994,604), Manimaran y otros, (US 5,302,751 ), y al Coquerel y otros, (US 6,022,409). Los enantiómeros también se pueden separar por un proceso de arrastre o arrastre cíclico.

En la presente invención, una solución de nucleósidos c/s de la Fórmula B se pueden arrastrar mediante la siembra con cristales del enantiómero individual deseado para hacer crecer cristales más grandes que tienen un exceso del isómero que se sembró, y deja que el isómero contrario se enriquezca en los licores madres. Para que un procedimiento de cristalización de arrastre sea útil para la producción de un enantiómero individual de un nucleósido c/s de la Fórmula B, es deseable que el nucleósido enantioméricamente enriquecido que se obtiene pueda ser enriquecido en pureza enantiomérica mediante la recristalización o una serie de recristalizaciones. Los licores madre enriquecidos con el isómero contrario se pueden tratar adicionalmente. El isómero contrario se puede extraer a través de una recristalización similar o se podría racemizar, y repetir el proceso de siembra que se describió anteriormente que permite que todo el material en el licor madre se dirija al isómero cis necesario. Por lo tanto, el procedimiento objeto de la presente invención proporcionará cristales de mayor exceso enantiomérico (ee) del isómero del nucleósido c/s de la Fórmula B deseado. Esto permitiría que la presente invención se combine con métodos que en un principio producen cristales de nucleósidos cis de la Fórmula B, de bajo ee, (tales como un método de síntesis asimétrica que produce material de ee inaceptable) para proporcionar un producto final que tiene un ee mucho mayor del producto deseado.

Este proceso también se puede usar para preparar enantiómeros individuales de los compuestos de la Fórmula (B) en la configuración trans.

En una modalidad alternativa de la invención, se forma la sal conglomerada de cis 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, en donde el enantiómero individual muestra una solubilidad mucho menor que el racemato en disolventes polares.

La presente invención incluye la separación directa de enantiómeros de mezclas enantiómericas de cis 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina o combinaciones cis/trans de 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina sin necesidad de agentes de resolución, mediante la siembra de una solución sobresaturada de la sal conglomerada de 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina con la sal conglomerada del enantiómero individual 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, bajo condiciones controladas.

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (B) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm, el proceso comprende: (a) formar una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido tosílico; obtener una mezcla enantioméricamente enriquecida de las sales de los enantiómeros por cristalización, y (c) obtener la base libre de la mezcla enantioméricamente enriquecida, en donde la mezcla enantioméricamente enriquecida contiene tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm.

La presente invención también incluye una composición que comprende un enantiómero individual de 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, en un primer aspecto de esta invención se proporciona la preparación de un enantiómero individual de los compuestos de la Fórmula (B) en la configuración cis en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, a través de la formación de una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido, en donde la sal conglomerada resultante tiene las siguientes características: un espectro IR de la sal del compuesto racémico, una mezcla de 1 :1 de los cristales (-) y (+), que es idéntica a cada uno de los enantiómeros individuales, y la sal del compuesto racémico tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquier enantiómero individual.

En una modalidad preferida, el enantiómero individual comprende, además, un segundo isómero de un compuesto de la Fórmula (B) en una cantidad igual o menor que 1 %. Por ejemplo, en el caso de que el enantiómero individual es el isómero c/'s(-) se entenderá que el segundo isómero se puede seleccionar de isómero cis (+), isómero trans (-), isómero trans (+) y mezclas de los mismos.

El ácido se selecciona preferentemente de ácido maleico, ácidos aquirales tales como el ácido tosílico, y mezclas de los mismos.

La presente invención se basa en la formación de una sal conglomerada de 1 ,3-oxatiotiolanos 2-sustituidos 4-sustituidos de la Fórmula (B) en donde R1 es la base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ésta y R2 es hidrógeno, o junto con el átomo de oxígeno al que está unido forma un éster de un ácido polifuncional, o una función carboxil-C(0)-R3 en el que la fracción no carbonil R3 del grupo éster se selecciona de hidrógeno, alquil de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metil, etil, n-propil, t-butil, n-butil), alquil cíclico C3-8, alcoxialquil (por ejemplo, metoximetil), aralquil (por ejemplo, bencil), ariloxialquil (por ejemplo, fenoximetil), aril (por ejemplo, fenil opcionalmente sustituido por halógeno, alquil C1-4 o alcoxi C1-4); dihidropiridinil sustituido (por ejemplo, N-metildihidropiridinil), ésteres de sulfonato tales como ésteres de alquil o aralquilsulfonil (por ejemplo, metanosulfonil), ésteres de sulfato, aminoácidos (por ejemplo, L- valil o L-isoleucil) y ésteres mono-, di- o trifosfato.

Preferentemente, R1 se selecciona de las siguientes Fórmulas: donde R4 y R5 son en cada caso, independientemente H, alquil Ci_6 lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6 lineal, ramificado o cíclico, aril Ce-14 o anillo heteroaromático C5-i0, que contiene 1-3 heteroátomos en donde cada heteroátomo es heteroátomo de O, N, o S; y R6 es hidrógeno, hidroximetil, trifluorometil, alquil Ci-6 lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6 lineal, ramificado o cíclico, bromo, cloro, flúor o yodo.

R1 puede ser, por ejemplo, citosina o 5-fluorocitosina.

R2 también incluye ésteres derivados de ácidos polifuncionales, como los ácidos carboxílicos que contienen más de un grupo carboxil, por ejemplo, ácidos dicarboxílicos H02C(CH2)nC02H donde n es un número entero de 1 a 10 (por ejemplo, ácido succínico) o ácidos fosfórico. Por ejemplo, R2 puede ser la fórmula H02C(CH2)nCO-0- donde n es de 1 a 10. Los métodos para la preparación de los ésteres se conocen bien Véase, por ejemplo, E. Hahn y otros, "Nucleotide dimers as anti-human immunodeficiency virus agents", Nucleotide Analogues As Antiviral Agents, J. C. Martin, Ed. Symposium Series #401 , American Chemical Society, pp. 156-159 (1989) y M. Busso y otros, "Nucleotide dimers suppress HIV expression in vitro", AIDS Research and Human Retroviruses, 4(6), pp. 449-455 (1988).

La presente invención incluye la formación de una sal conglomerada de c/'s 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina donde el enantiomero individual muestra una solubilidad mucho menor que el racemato en disolventes polares. La separación directa del enantiomero, sin necesidad de agentes de resolución, se puede lograr mediante la siembra de una solución sobresaturada del racemato con un enantiomero individual, bajo condiciones controladas. La separación también puede lograrse por cualquier derivado del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un método para la resolución de c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano o derivados o sus sales que comprende: a) hacer reaccionar dicho c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano con un ácido aquiral para producir c s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano»sal de ácido aquiral; b) preparar una solución de c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano»sal de ácido aquiral que tiene un exceso enantiomérico superior a cero; c) adicionar a dicha solución una cantidad de (+) o (-)-c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano»sal de ácido aquiral suficiente para iniciar la cristalización; d) recuperar sustancialmente uno de dichos (+) o (-)-c s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano*sal de ácido aquiral, y e) convertir dicho (+) o (-)-c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano*sal de ácido aquiral en dicho (+) o (-)-c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano o sales.

Los ejemplos de ácidos aquirales útiles en la formación de sales conglomeradas incluyen el ácido clorhídrico (HCI), ácido bromhídrico (HBr), ácido sulfúrico (H2S04) , ácido tetrafluorobórico (HBF4), ácido metanosulfónico (CH3SO3H), ácido bencenosulfónico (BS) (C6H5SO3H), ácido p-toluenosulfónico (P-CH3C6H4SO3H), ácido p-aminoBS ( -NH2C6H4SO3H), ácido p-cloroBS (p-CIC6H4S03H), ácido p-hidrox¡BS (p-HOC6H4S03H), ácido cloroacético (CICH2COOH), ácido dicloroacético ( CI2CHCOOH), ácido tricloroacético (CI3CHCOOH), ácido glicólico (HOCH2COOH), ácido pirúvico (CH3COCOOH), ácido succínico (HOOC(CH2)2COOH), ácido adípico, (HOOC(CH2)4COOH), ácido maleico (c/s-HOOCCH=CHCOOH), ácido fumárico (Tr-HOOCCH=CHCOOH), ácido cítrico (HOC(C02H)(CH2C02H)2) y mezclas de los mismos, entre otros.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (B) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm, el proceso comprende las etapas de: (a) formar una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido tosílico; obtener una mezcla enantioméricamente enriquecida de las sales de los enantiómeros por cristalización, y (c) obtener la base libre de la mezcla enantioméricamente enriquecida, en donde la mezcla enantioméricamente enriquecida contiene tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm.

Preferentemente, el ácido tosílico es el ácido para-toluenosulfónico, el compuesto de la Fórmula (B) es 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, y el enantiomero está en la configuración cis.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un enantiómero individual de 2'-desoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm. Preferentemente, el enantiómero está en la configuración cis.

El término "derivado" es un compuesto el cual es una sal, éster o sal de dicho éster, de un compuesto de la Fórmula (B), o cualquier otro compuesto que, después de la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de la Fórmula (B) o un metabolito con actividad antivírica o residuos de éste. Aquellos con experiencia en la materia apreciarán que los compuestos de la Fórmula (B) se pueden modificar en los grupos funcionales de la fracción de base para proporcionar derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.

El término, " alquil", tal como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario o terciario, de cadena lineal, ramificada o cíclico, saturado, que tiene 10-30 átomos de carbono, preferentemente 1-6 átomos de carbono, que es no sustituido u opcionalmente mono- o di-sustituido por hidroxi, N3, NC, SH, amino, halógeno (F, Cl, Br, I), aril C6-12, alquil C1-6, alcoxialquil 02-12, o nitro. Específicamente incluye metil, etil, ciclopropil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil, ciclohexilmetil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil y 2,3-dimetilbutil.

De esta forma, R2 puede ser, por ejemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclopentilmetill, ciclohexilmetil, 3 -metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, alquil halogenado d-6 , hidroxialquil C1-6 o aminoalquil Ci_6.

El término "alquenil", como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, representa un radical alquil como se define en la presente donde uno o más grupos -CH2-CH2 en cada caso se sustituyen por -CH=CH-. Los grupos alquenil se pueden sustituir en la forma descrita anteriormente por grupos alquil.

Alcoxialquil, como se usa en la presente, se refiere a los grupos alquil-O-alquil que tienen hasta 30 átomos de carbono, preferentemente hasta 6 átomos de carbono, los cuales en cada caso son no sustituidos u opcionalmente mono-o di-sustituidos por hidroxi, N3, CN, SH, amino o halógeno (F, Cl, Br, I).

Específicamente incluye metoximetil, etoximetil, propoximetil y butoximetil.

El término "aril" representa una fracción aromática que es insustituida o está sustituida una o más veces por hidroxi, N3, CN, Ci_4 alquil, d- alcoxi, y/o halógeno (F, Cl, Br, I) y que contenga al menos un anillo tipo bencenoide. Los grupos aril contienen de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenil y naftil), en particular de 6 a 10 átomos de carbono.

El término "aralquil" representa una fracción aril que se une al átomo adyacente por un grupo alquil. La porción aril de aralquil se sustituye opcionalmente una o más veces por hidroxi, N3, CN, C1-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, y/o halógeno (F, Cl, Br, I) y contiene al menos un anillo tipo-bencenoide.

El término "ariloxialquil" representa una fracción aril que se une a un grupo alquil por un átomo de oxígeno, es decir, aril-O-alquil. La porción aril del ariloxialquil se sustituye opcionalmente una o más veces por hidroxi, N3, CN, alquil C1-4, alcoxi C- , y / o halógeno (F, Cl, Br, I) y que contiene al menos un anillo tipo-bencenoide.

El término " protegido" como se usa en la presente, y a menos que se defina lo contrario, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno, o fósforo para evitar que reaccione más o para otros fines. Una amplia variedad grupos protectores de oxígeno y nitrógeno se conocen por aquellos con experiencia en la materia de la síntesis orgánica. Los grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Greene y otros, Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991 , que se incorpora como referencia.

De acuerdo a una modalidad de la invención, R1 se selecciona de las siguientes Fórmulas: R2 es -C(0)-R3; R3 es metil, etil, ciclopropil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil, ciclohexilmetil, 3- metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetil butil, metoximetil, fenil, fenil que se sustituye por halógeno, alquil C1 -46, o alcoxi C1- , bencil, o fenoximetil; R4 y R5 son en cada caso, independientemente H, alquil Ci-6 lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6 lineal, ramificado o cíclico, aril C6-14, anillo heteroaromático C5-io que contiene un 1-3 heteroátomos O, N, o S; y R6 es hidrógeno, hidroximetil, trifluorometil, alquil C1-6 lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6 lineal, ramificado o cíclico, bromo, cloro, flúor o yodo.

De acuerdo con otra modalidad de la invención, R1 es citosina o 5-fluorocitosina; R2 es -C(0)-R3; y R3 es metil, etil, ciclopropil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentilo, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexilo, ciclohexilmetil, 3- metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil, metoximetil, fenil, fenil que se sustituye por halógeno, alquil Ci-46, o alcoxi C1-4, bencil, o fenoximetil.

La presente invención incluye la formación de cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'- tiocitidina cristalina, enriquecida en el enantiómero que se desea, sin requerir el uso de los cristales semilla del enantiómero que se desea.

La presente invención también incluye la formación de cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina cristalina, mediante el uso de los cristales semilla del enantiómero que se desea.

La presente invención también incluye la formación de cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina cristalina, a partir de mezclas cis/trans de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, en donde la relación de cis a trans es entre aproximadamente 1/1 a aproximadamente 5/1.

La presente invención también incluye un proceso de arrastre. En primer lugar, una solución saturada de c/s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina racémica o un derivado se prepara a una temperatura dada. De particular interés son los solventes que favorecen la cristalización del compuesto de la Fórmula (B). Los solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol, tolueno, éter terc-butil metil, ¡sopropanol, n-propanol, acetona, y combinaciones de los mismos.

En una modalidad de la presente invención, una cantidad de la mezcla racémica de c/s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, o un derivado de la misma se disuelve o suspende en un disolvente adecuado. Se puede usar calor para completar la disolución. Se pueden usar concentraciones por encima del punto de saturación. El conglomerado se forma por la adición de ácido maleico en exceso, a la solución o suspensión de la 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina o un derivado de la misma para formar una sal. La cantidad de ácido aquiral que se usa es mayor que aproximadamente 1 eq. La cantidad de ácido aquiral puede estar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 eq. La sal conglomerada se puede cristalizar por medios convencionales. El punto de fusión de la sal que se conglomera es aproximadamente 20°C más bajo que el punto de fusión de la sal enantiómera individual. El punto eutéctico de la sal del ácido para-toluenosulfónico de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-t¡oc¡tidina está entre aproximadamente 185°C y 187°C.EI punto eutéctico de la sal maleica de 2'-deox¡-3'-oxa-4'-tiocitidina está entre aproximadamente 171 °C y 173°C.

Una vez que se forma la sal conglomerada, la mezcla de reacción se puede sembrar con cristales de la sal del enantiómero individual o se puede proceder a la cristalización de la mezcla por medios convencionales. La mezcla sembrada o no sembrada se enfría entonces y una vez que tiene lugar la cristalización, el producto precipitado se cosecha. El producto precipitado muestra un exceso de peso mayor que la sal deseada del enantiómero individual. El licor madre muestra un exceso del enantiómero (en oposición al que se usa para sembrar, si se usó la siembra).

El producto precipitado se puede recristalizar al resuspender el producto precipitado en un disolvente de recristalización adecuado. Los disolventes de recristalización adecuados pueden incluir alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, acetona, y combinaciones de los mismos.

Para obtener la base libre, el producto precipitado se resuspende en un disolvente de recristalización adecuado. Los disolventes de recristalización adecuados incluyen alcoholes como el metanol, etanol, isopropanol, acetona, y combinaciones de los mismos. Si es necesario, se ajusta el pH para que la mezcla sea básica (pH 3 7). Se usa una base para eliminar el ácido. La base puede ser una amina libre como trietilamina, dietilciclohexilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, dimetilisopropilamina, dimetilbutilamina, dimetilciclohexilamina, tributilamina, dietilmetilamine, dimetilisopropilamine, diisopropiletilamina o combinaciones de las mismas, o una base inmovilizada, tal como resina de intercambio aniónico o incluso amoníaco. Si se usa una resina, la resina se puede eliminar por filtración. La base libre se enfría y el precipitado resultante se seca. La c/'s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina cristalina resultante se enriquece en el enantiómero deseado. La cantidad de base que se añade debe ser suficiente para eliminar todos los contra iones del ácido.

Cuando un ácido tósico, como el ácido para-tolueno sulfónico se emplea para formar la sal conglomerada, el enantiómero resultante comprende preferentemente tosilato de metilo en una cantidad igual o menor que 2 ppm.

Los licores madres resultantes del procedimiento que se describe anteriormente contienen un exceso de un enantiómero que se puede volver a someter al procedimiento anterior por la siembra con el enantiómero contrario. Mediante un proceso iterativo de cristalización (arrastre cíclico), la siembra con enantiómeros opuestos, es en principio, alternativamente posible separar por completo una cantidad de la 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina racémica en sus componentes enantiómericos.

En el procedimiento de enriquecimiento enantiomérico (ee) de esta invención, la recristalización se puede realizar en una variedad de disolventes. Estos disolventes se pueden elegir e inducir el proceso de cristalización por técnicas convencionales que llevan a la formación de una solución sobresaturada. Los ejemplos de tales técnicas convencionales incluyen enfriamiento de una solución saturada, la evaporación del disolvente de una disolución saturada, o por el empleo de un contra disolvente en el que el producto final que se desea, tal como la c/s-2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina, es menos soluble.

La presente invención incluye, además, la preparación de las sales conglomeradas que se describen anteriormente usando las mezclas cis/trans de 1 ,3-oxatiolanos 2-sustituidos 4-sustituidos, en donde la relación cis a trans (C T) es de entre aproximadamente 1/4 a aproximadamente 4/1 , por ejemplo, 1.6 /1 a 3.5/1 , especialmente 2/1 a 3/1.

En general, si debe separarse una mezcla que se enriquece enantioméricamente o una combinación cis/trans (en la que C/T> 1 ) de un compuesto de la Fórmula (B), el proceso puede llevarse a cabo según los siguientes pasos: 1) formación de la sal conglomerada, 2) aislamiento de la sal precipitada enriquecida enantioméricamente, 3) liberación de la base libre enriquecida enantioméricamente (el compuesto de la Fórmula (B)) de la sal precipitada por la reacción de la sal con una base adecuada, 4) aislamiento del precipitado de la Fórmula (B) que se enriquece enantioméricamente Una modalidad de la presente invención es un procedimiento para producir (-)-c s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano, que comprende: a) preparar una solución de c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano*sal del ácido aquiral que tiene un exceso enantiomérico diferente de cero; b) cristalizar sustancialmente (-)-c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano*sal del ácido aquiral c) recuperar dicho (-)-c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano«sal del ácido aquiral d) convertir dicho (-)-c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano»sal del ácido aquiral en dicho (-)-c s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano o sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

Otra modalidad de la presente invención es la de sal del ácido para-toluenosulfónico de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina que tiene un punto eutéctico entre aproximadamente 185° C y 187° C.

Otra modalidad de la presente invención es la de sal maleica de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina que tiene un punto eutéctico entre aproximadamente 171° C y 173° C.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Varias características y ventajas concomitantes de la presente invención serán más plenamente apreciadas a medida que la misma se comprenda mejor cuando se considere en conjunto con las figuras adjuntas, en donde: La Figura 1 es un diagrama de fase de la sal del ácido p-toluenosulfónico del Compuesto (1); y La Figura 2 muestra la UV y la monitorización de la rotación óptica del proceso de cristalización que se muestra en el Ejemplo 2.

La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas arriba y abajo, se incorporan a la presente como referencia.

EJEMPLOS Ejemplo 1 El Compuesto (1) se preparó como se describió en la publicación PCT núm. WO 02/102796. Se añadió metóxido de sodio (1.0 eq.) en una porción a una suspensión de metanol (70 mi) del Compuesto 1 (1.0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis de TLC (Hexano/EtOAc:1/9) mostró la desaparición de material de partida y la aparición del compuesto desprotegido (1 ) más polar. Se añadió ácido para-toluenosulfónico (1.14 eq.) a la solución en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0o C - 5o C. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después se filtró. Los sólidos se secaron para dar los Compuestos puros (2) y (3) como un sólido blanco.

La sales de p-TSA tanto de los enantiómeros como de los racematos se prepararon y se recristalizaron de metanol/agua/IPA. La sal del ácido maleico se obtuvo usando el mismo sistema de solventes. Los resultados de los espectros IR y de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se muestran en la Tabla 1 , Tabla 2 y Figura 1.

Tabla 1 La sal de ácido maléico se preparó de una manera similar.

Tabla 2 Ejemplo 2 Un 13% p de la mezcla racémica del Compuesto (2) y de la solución (3) se preparó por disolución de 104.60 g del racemato en 700 mi de agua. Se generó un 4% ee por la adición de 4.36 g del Compuesto (2) a la mezcla. Los sólidos se disolvieron al calentar la mezcla a 50°C. La solución tibia se enfrío rápidamente a 20°C y después, se agitó a esta temperatura por más de 1 hora más para asegurar su estabilidad. A continuación, la solución sobresaturada se sembró con 202 mg del Compuesto (2) finamente molido (25 mg/100 g de solución). La temperatura se mantuvo constante a 20 ± 1°C con agitación constante. El curso de la cristalización se monitoreó por UV a 278 nm y polarimetría (ver Figura 2).

La rotación óptica de la solución sobresaturada de partida fue -0.44°. Se registró un período de inducción de 3 horas antes de que ocurriera la cristalización. Aproximadamente 20 minutos después de la cristalización, la rotación de la solución disminuyó a cero. Además, la rotación cambió el signo y alcanzó el máximo de +0.56° aproximadamente 50 minutos después de la cristalización. El cambio de signo de la rotación del sobrenadante de la solución indica que ocurrieron el arrastre y la resolución. Los sólidos se filtraron y se determinó la pureza óptica. El sólido aislado tenía una mayor pureza óptica que la solución inicial sobresaturada.

Ejemplo 3 (4) (2) Se añadió metóxido de sodio (0.1 eq.) en una porción a una suspensión de metanol del Compuesto (4) (1.0 eq, C/T= 3.04/1 , 95% ee, 96,6% de pureza) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis de TLC (hexano/EtOAc:1/9) mostró la desaparición de material de partida (Rf 0.10 (trans) y 0.16 (c/'s)) y la aparición del Compuesto (4) más polar desprotegido (Rf 0.00). El ácido para-toluenosulfónico (1.14 eq.) se añadió a la solución en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró. Los sólidos se secaron in vacuo para dar la sal del Compuesto (2) como un sólido blanco (62/1 cis/trans: 98% ee, 85% de rendimiento cis corregido).

Ejemplo 4 (6) (3) Se añadió metóxido de sodio (0.1 eq.) en una porción a una suspensión en metanol del Compuesto (6) (1.0 eq., C/T=2.7/1, 95% ee, 96.0% de pureza) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El análisis de TLC (hexano/ EtOAc:1/9) mostró la desaparición de material de partida (Rf 0.10 (trans) y 0.16 (c/s)) y la aparición del Compuesto (4) más polar desprotegido (Rf 0.00). El ácido para-toluenosulfónico (1.13 eq.) se añadió a la solución en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró. El precipitado se secó in vacuo para dar la sal del compuesto (3) como un sólido blanco (62/1 cis/trans: 99% ee, 86% de rendimiento c/s corregido).

Ejemplo 5 (2) (5) El Compuesto (2) (9.76 mmol, 1.0 eq.) se suspendió en metanol a 40°C. Se añadió resina DOWEX 550A-OH (140% p/p) a la suspensión en una porción a 40°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a 40°C por 2 horas. El pH de la solución se comprobó para asegurar que era básico (pH 3 7) y se analizó una muestra mediante RMN de 1H y mostró la desaparición de ácido para-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se filtró. La resina se lavó con metanol a 40°C. El MeOH se destiló y el volumen se ajustó a 3 volúmenes. La solución se enfrió y se produjo precipitación. La suspensión se agitó hasta que no se observó precipitación adicional y luego se filtró. Los sólidos se secaron para dar el Compuesto (5) como un sólido blanco (ee 99.7%, 82% de rendimiento cis).

Ejemplo 6 (2) (5) El Compuesto (2) (99.1 % ee, C/T=27/1), 6.23 mmoles de cis, 1.0 eq.) se suspendió en etanol a 25°C. Se añadió trietilamina (9.33 mmol, 1 .5 eq.) a la suspensión en una porción a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1 hora a esta temperatura. El pH de la solución se comprobó para asegurar que es básico (pH 3 7). La solución se enfrió y se produjo precipitación. La suspensión se agitó hasta que no se observó precipitación adicional y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol frío. Los sólidos se secaron para dar el Compuesto (5) como un sólido blanco (ee 99.4%, el 80% de rendimiento cis).

Ejemplo 7 El Compuesto (5) se analizó en una columna C18 (longitud 15 cm, diámetro 4.6mm, tamaño de las partículas 3pm) con las siguientes condiciones de HPLC: Elución ¡socrática Fase móvil: acetonitrilo 43%, 57% agua + ácido fosfórico 1/1000 Flujo: 2 ml/min Tiempo de parada: 10 min Volumen de inyección: 20 mi Longitud de onda: 225 nm Temperatura del horno: 40° C La cantidad de metil tosilato e /so-propil tosilato detectada (en ppm) en cada lote del Compuesto (5) se muestra en la Tabla 3 TABLA 3 LOQ es Límite de cuantificación LOD es Límite de detección Ejemplo 8 Detección de un conglomerado de cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina La funcionalidad amina del cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina se derivatizó por la formación de sales con ácidos aquirales. Se analizaron cuatro grupos principales de ácidos para identificar sales que pudieran ser candidatas a exhibir un comportamiento conglomerado: Ácidos inorgánicos (por ejemplo: HCI, HBr, H2S04, HBF4); Sulfónico (por ejemplo: metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, p-hidroxitoluenosulfónico, sulfanílico, p-clorobenzensulfónico); Ácidos acético con sustituciones (por ejemplo: glucolítico, cloro-, dicloro-, tricloroacético); y Ácidos policarboxílicos y oxi (por ejemplo, succínico, adípico, maleico, fumárico, cítrico, pirúvico,).

En cada caso, las sales de la mezcla racémica y el enantiómero simple se generaron mediante la reacción de los nucleósidos con un ácido en agua hasta que los nucleósidos se disolvieron por completo. La mezcla se calentó, si fue necesario, hasta obtener una solución clara. Las sales se precipitaron por concentración al vacío de la solución acuosa seguida por la adición de isopropanol. La formación de la sal se confirmó por RMN de 1H. En el caso de las sales de HCI y HBr, se llevó a cabo una titulación de nitrato de plata. Si resultó un sólido se obtuvo un espectro de IR.

Un compuesto conglomerado cristaliza como un enantiómero individual en la red cristalina. Esto significa que para un compuesto conglomerado el espectro IR del racemato (mezcla de enantiómeros 1 :1) será idéntica a la del enantiómero individual. Otra característica del comportamiento de conglomerados es que la sal del racemato tendrá un punto de fusión por lo menos 25° C más baja que la de cualquiera de las sales de enantiómero individuales.

Para las sales que se analizaron, los datos de DSC se obtuvieron para cada sólido (véase la Tabla 4 debajo) y se generó un diagrama de punto de fusión binario.

TABLA 4 Los datos DSC confirmaron la sal de p-toluenosulfonato como un conglomerado, el punto de fusión de la sal racémica fue más bajo entre 27.6 a 28.6° C (186.6 °C) que el de la sal enantiomérica (ver debajo). Las pruebas de solubilidad en agua y metanol mostraron que la solubilidad de la sal racémica p-toluenosulfonato (aprox. 13 ml/g) fue significativamente mayor que la de la sal enantiomérica (aprox. 25 ml/g). Similarmente, la sal racémica p- toluenosulfonato tenía una solubilidad en metanol de 37 ml/g, mientras que para la sal enantiomérica fue 65 ml/g. Se confirmó la concordancia IR.

Tabla 5 * valor corregido Los otros candidatos se recrista liza ron de las mezclas metanol/agua/IPA y metanol/agua.Los resultados que se obtuvieron para la sal maletea racémica no son concluyentes. La concordancia del espectro IR y la diferencia de punto de fusión es significativa (ver debajo). Los otros candidatos se confirmaron como no-conglomerados.

Tabla 6 Los ejemplos anteriores se pueden repetir con un éxito similar mediante la sustitución de los reactivos que se describen genérica o específicamente y/o las condiciones operacionales de esta invención para aquellos que se usan en los ejemplos anteriores.

De la descripción precedente, alguien con experiencia en la materia puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (34)

REIVINDICACIONES:

1. Un proceso para la preparación de enantiomeros individuales de un compuesto de la Fórmula (B), en configuración cis o trans, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de éste, dicho proceso comprende: donde R es la base pirimidina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; es hidrógeno, -C(0)-R3, o junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un éster derivado de un ácido polifuncional; y es hidrógeno, alquil de cadena lineal o ramificada, alcoxialquil, aralquil, ariloxialquil, aril, dihidropiridinil sustituido, un éster sulfonato, un éster sulfato, un éster aminoácido, mono, di- o trifosfato ésteres; dicho proceso que comprende formar una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido en donde la sal conglomerada resultante tiene las siguientes características: el espectro IR de la sal del compuesto racémico, una mezcla de 1 :1 de cristales (-) y (+), es idéntica a cada uno de los enantiómeros individuales, y la sal del compuesto racémico tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquier enantiómero individual; y resolver dicha mezcla por cristalización.

2. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 , en donde el proceso de cristalización es la cristalización preferencial.

3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 , en donde el proceso de cristalización es arrastre o cíclico arrastre.

4. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona de las siguientes Fórmulas: y R5 son en cada caso independientemente H, alquil Ci-6lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6l¡neal, ramificado o cíclico, aril Ce-14, o anillo heteroaromático de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y s hidrógeno, hidroximetil, trifluorometil, alquil Ci-6 lineal, ramificado o cíclico, alquenil C2-6 lineal, ramificado o cíclico, bromo, cloro, flúor o yodo.

5. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es hidrógeno, alquil de cadena lineal o ramificada, alcoxialquil, aralquil, ariloxialquil, aril, dihidropiridinil sustituido, alquilsulfonil, aralquilsulfonil, un éster sulfato, un éster aminoácido y ésteres de mono, di- o trifosfato, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.

6. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 5, en donde R3 es hidrógeno, metil, etil, n-propil, t-butil, n-butil, metoximetil, bencil, fenoximetil, fenil, fenil sustituido por halógeno, C1-4 alquil o C1-4 alcoxi, N-metildihidropiridinil, metanosulfonil, L-valil o L-isoleucil.

7. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde R3 es metil, etil, n-propil, t-butil, n-butil, metoximetil, bencil, fenoximetil, fenil, o fenil sustituido por halógeno, d-4 alquil o C-^ alcoxi.

8. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 is an éster derivado de un ácido dicarboxílico de la Fórmula H02C(CH2)nC02H donde n es un entero de 1 a 10.

9. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en donde se preparan los enantiómeros individuales de la Fórmula (B) en la configuración trans.

10. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en donde se preparan los enantiómeros individuales de la Fórmula (B) en la configuración c/s.

11. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde los enantiómeros individuales de la sal conglomerada muestran una solubilidad mucho menos que el racemato de la sal conglomerada en solventes polares.

12. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 1 1 , en donde la separación del enantiómero de la mezcla enantiomérica se realiza por siembra de una solución sobresaturada de la sal conglomerada con el enantiómero individual deseado.

13. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, en donde R1 es citosina o 5-fluorocitosina.

14. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 13, en donde R es citosina.

15. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 13, en donde R1 es 5-fluorocitosina.

16. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido tetrafluorobórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido p-amino bencenosulfónico, ácido p-cloro bencenosulfónico, ácido p-hidroxi bencenosulfónico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido adípico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido cítrico, o una mezcla de éstos.

17. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 16, en donde dicho ácido es ácido para-toluenosulfónico, ácido maléico o una mezcla de éstos.

18. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 , en donde la sal conglomerada formada es c/'s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina.

19. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 , en donde se forma una sal conglomerada de cis 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina en la cual los enantiómeros individuales muestran una solubilidad menor que la del racemato en los solventes polares.

20. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 19, en donde dicha sal conglomerada de c/'s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina es la sal de ácido para-toluenosulfónico de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina con un punto eutéctico entre aproximadamente 185 °C y 187°C.

21 . Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 19, en donde dicha sal conglomerada decís 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina es la sal mélica de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina con un punto eutéctico entre aproximadamente 171 °C y 173°C.

22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 21 en donde el enantiómero individual comprende, además, un segundo isómero de un compuesto de la Fórmula (B) en una cantidad igual a o menor que 1%.

23. Un proceso para resolver c s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano o derivados o sales de éste que comprende: a) hacer reaccionar dicho c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano con un ácido aquiral para producir cis-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)- ,3-oxatiolano*sal de ácido aquiral; b) preparar una solución de c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano«sal de ácido aquiral que tiene un exceso enantiomérico superior a cero; c) adicionar a dicha solución una cantidad de (+) o (-)-c/s-2-hidroximetil- 4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano*sal de ácido aquiral suficiente para iniciar la cristalización; d) recuperar sustancialmente uno de dichos (+) o (-)-c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1 '-il)-1 ,3-oxatiolano*sal de ácido aquiral, y e) convertir dicho (+) o {-)-c/'s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano • sal de ácido aquiral en dicho (+) o (-)-c/s-2-hidroximetil-4-(citosin-1'-il)-1 ,3-oxatiolano o sales.

24. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 23, en donde dicho ácido aquiral es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido tetrafluorobórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido p-amino bencenosulfónico, ácido p-cloro bencenosulfónico, ácido p-hidroxi bencenosulfónico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido adípico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido cítrico, o una mezcla de éstos.

25. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 23, en donde dicho ácido es ácido para-toluenosulfónico.

26. La sal conglomerada de c/'s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina es la sal del ácido para-toluenosulfónico de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina con un punto eutéctico entre aproximadamente 185 °C y 187°C.

27. La sal conglomerada de c/'s 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina es la sal maleica de 2'-deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina con un punto eutéctico entre aproximadamente 171 °C y 173°C.

28. Un proceso para la preparación de un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (B) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm, el proceso comprende las etapas de: (a) (a) formar una sal conglomerada de una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida de un compuesto de la Fórmula (B) con un ácido tosílico; (b) obtener una mezcla enantioméricamente enriquecida de las sales de los enantiómeros por cristalización, y (c) obtener la base libre de la mezcla enantioméricamente enriquecida.

29. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 28, en donde el ácido tosílico es ácido para-toluenosulfónico.

30. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 28 o la Reivindicación 29, en donde el compuesto de la Fórmula (B) es 2'-deoxi-3'-oxa- 4'-tiocitidina.

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 28 a 30, en donde el enantiómero está en la configuración c/'s.

32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 28 a 31 , en donde el enantiómero comprende, además, un segundo isómero de un compuesto de la Fórmula (B) en una cantidad igual a o menor que 1%.

33. Una composición que comprende un enantiómero individual de 2'- deoxi-3'-oxa-4'-tiocitidina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el enantiómero comprende tosilato de metil en una cantidad igual o menor que 2 ppm.

34. Una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el enantiómero está en la configuración c/'s.