FI120401B - Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti - Google Patents
Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti Download PDFInfo
- Publication number
- FI120401B FI120401B FI964251A FI964251A FI120401B FI 120401 B FI120401 B FI 120401B FI 964251 A FI964251 A FI 964251A FI 964251 A FI964251 A FI 964251A FI 120401 B FI120401 B FI 120401B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- process according
- formula
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
Description
Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereose- lektiivisesti Tämä keksintö koskee diastereoselektiivistä mene-5 telmää optisesti aktiivisten cis-nukleosidianalogien ja -johdosten valmistamiseksi.
Nukleosidit ja niiden analogit ja johdokset ovat tärkeä terapeuttisten aineiden ryhmä. Monilla nukleosldi-analogeilla on esimerkiksi osoittautunut olevan retrovi-10 rusten, kuten ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti jB -viruksen (HBV) ja ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen (HTLV), vastaista aktiivisuutta (PCT-julkaisu WO 89/04 662 ja EP-patenttijulkaisu 0 349 242 A2).
Erityisesti 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-1,3-ok-15 satiolan-5(S)-yyli)-lH-pyrimidin-2-onia, joka voidaan esittää kaavan NH, ή 20 o*Nr HOCH, O ?
"V
avulla (ja joka tunnetaan myös 3TC™:nä tai lamivudiinina), 25 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia, jotka on tuotu esille kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT/ GB91/00 706 (julkaisunumero W0 91/17 159), on kuvattu aineiksi, joilla on virusten vastaista aktiivisuutta, erityisesti retroviruksia vastaan, kuten ihmisen immuunikato-30 viruksia (HIVritä), jotka ovat AIDSin aiheuttajia (WO 91/ 17 159), ja hepatiitti B -virusta (HBV) (EP-hakemusjulkaisu 0 474 119) vastaan.
Useimmat nukleosidit ja nukleosidianalogit ja -johdokset sisältävät vähintään kaksi asymmetriakeskusta (jot-35 ka on merkitty asteriskilla kaavassa A) ja esiintyvät kah- 2 tena optisten isomeerien parina (ts. optisina isomeereinä, joista kahdella on cis-konfiguraatio ja kahdella trans-konfiguraatio). Yleensä kuitenkin vain cis-isomeereilla on käyttökelpoista biologista aktiivisuutta. Yleinen cis-nuk-5 leosidianalogien stereoselektiivinen synteesi on sen vuoksi tärkeä tavoite.
O >. puriini- tai pyrimidiiniemäs HOCHj— X / (A) 10 Saman cis-nukleosidianalogin eri enantiomeerisilla muodoilla voi kuitenkin olla hyvin erilainen aktiivisuus viruksia vastaan [M. M. Mansuri et ai., "Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C ja D4T As Potential Anti-HIV Agents", Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 (1991), nro 15 1, 65 - 68]. Yleinen ja taloudellisesti houkutteleva bio logisesti aktiivisten cis-nukleosidianalogien enantiomee-rien stereoselektiivinen synteesi on sen vuoksi tärkeä tavoite.
Kansainvälisessä hakemusjulkaisussa W0 92/20 669 on 20 esitetty diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidianalogien ja -johdosten valmistamiseksi, joilla on kaava I, R1OCHj^/Ws^Rj (i) 25 x—' jossa W on S, S=0, S02 tai 0, X on S, S=0, S02 tai 0,
Ri on vety tai asyyliryhmä ja 30 R2 on haluttu puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai johdos; joka menetelmä käsittää halutun puriini- tai pyrimidiini-emäksen tai niiden analogin reaktion välituotteen kanssa, jolla on kaava Ha tai Hb, w w m *>"""/ Y*1- Y*L m 35 3 joissa R3 on substituoitu karbonyyliryhmä tai karbonyylijohdos ja L on poistuva ryhmä; käyttämällä Lewisin happoa, jolla on kaava III,
5 R
f R*- si -R, (m) R; jossa 10 kukin ryhmistä R5, R6 ja R7 on itsenäisesti vety, C^g-al-kyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, C1_6-alkoksyyliryhmällä tai C6-2o-aryyli°ksiryhmällä, C7.20-aryylialkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, C1.20-alkyyliryh-15 mällä tai C1_20-alkoksyyliryhmällä, C6_20-aryyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, C^g-alkyyliryhmällä tai C^g-alkoksyyliryh-mällä, trialkyylisilyyliryhmä, fluori, bromi, kloori tai jodi ja 20 Re on fluori, kloori, bromi tai jodi, C1.20-sulfonaattieste-riryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla tai jodilla, C^g-alkyyl ies teri ryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla tai jodilla, polyvalenttinen halogenidi, tri-25 substituoitu silyyliryhmä, jonka yleinen kaava on (R5)(R6)-(R7)Si (jossa R5, R6 ja R7 ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia), tyydyttynyt tai tyydyttymätön selenyyli-C6_20-aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C6_20-aryyli-sulfenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C6_20-al-30 koksialkyyliryhmä tai trialkyylisiloksyyliryhmä.
Julkaisun W0 92/20 669 mukainen menetelmä mahdollistaa raseemisen cis-nukleosidianalogin stereoselektiivi-sen valmistuksen välituotteiden Ha ja Hb ekvimolaarises-ta seoksesta ja halutun cis-nukleosidianalogin tietyn 35 enantiomeerin valmistamisen optisesti erittäin puhtaana, 4 jos lähtöaineena on optisesti puhdas yhdiste Ha tai Hb. Julkaisun W0 92/20 669 mukainen menetelmä perustuu kuitenkin kaavan III mukaisen Lewis-hapon käyttöön.
Sellaisten Lewis-happojen käyttämiseen liittyy mo-5 nia haittapuolia. Erityisesti ne ovat hyvin reaktiivisia ja epästabiileja yhdisteitä ja sen vuoksi niiden käyttöön liittyy riskejä. Lisäksi ne ovat kalliita ja niillä on merkittäviä toksisia vaikutuksia. Nämä haittapuolet ovat erityisen merkityksellisiä, silloin kun kysymyksessä on 10 nukleosidianalogien valmistus tehdasprosesseilla.
Olemme nyt todenneet, että valitsemalla viisaasti välituotteissa Ha ja Hb esiintyvä poistuva ryhmä L, voidaan reaktio puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin kanssa toteuttaa menestyksellisesti lisäämättä 15 lainkaan Lewis-happokatalyyttiä ja nimenomaan lisäämättä kaavan III mukaista Lewis-happoa.
Tämä keksintö tarjoaa siten stereoselektiivisen menetelmän cis-nukleosidianalogien ja -johdosten valmistamiseksi, joilla on kaava I, 20 riOCH2-^^^R2 ()) jossa W on S, S=0, S02 tai O, 25 X on S, S=0, S02 tai 0,
Rx on vety tai asyyliryhmä ja R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi; joka menetelmä käsittää puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin tai johdoksen glykosyloimisen väli-30 tuotteella, jolla on kaava IVa tai IVb, (IVa) (|Vb) joissa 35 R3 on substituoitu karbonyyliryhmä tai karbonyylijohdos ja 5 G on halogeeni, syaaniryhmä tai ryhmä R9S02-, jossa R9 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu; 5 ja jolle menetelmälle on tunnusomaista, että glykosyloin- tireaktio toteutetaan lisäämättä Lewis-happokatalyyttiä.
Yhdessä edullisessa toteutusmuodossaan tämä keksintö tarjoaa stäreoselektiivisen menetelmän cis-nukleosidi-analogien ja -johdosten valmistamiseksi, joilla on edellä 10 määritelty kaava I, joka menetelmä käsittää puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin tai johdoksen gly-kosyloimisen välituotteella, jolla on kaava IVa tai IVb, ja jolle on tunnusomaista, että glykosylointireaktio toteutetaan lisäämättä Lewis-happokatalyyttiä, jolla on kaa-15 va III, !6 V Si -Re (Hl) i r7 20 jossa kukin ryhmistä R5, R6 ja R7 on itsenäisesti vety, C1_20-al-kyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, C1_6-alkoksyyliryhmällä tai C6-2o-arYyli°ksiryhmällä, C7_20-aryylialkyyliryhmä, j-oka mah-25 dollisesti on substituoitu halogeenilla, C^Q-alkyyliryh- mällä tai C^Q-alkoksyyliryhmällä, C6_20-aryyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla, jodilla, Ci_20-alkyyliryhmällä tai C1_20-alkoksyyliryh-mällä, trialkyylisilyyliryhmä, fluori, bromi, kloori tai 30 jodi ja R8 on fluori, kloori, bromi tai jodi, C1.20-sulfonaattieste-riryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, kloorilla tai jodilla, Ch^o-alkyyliesteriryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu fluorilla, bromilla, 35 kloorilla tai jodilla, polyvalenttinen halogenidi, tri- 6 substituoitu silyyliryhmä, jonka yleinen kaava on (R5) (R6) -(R7)Si (jossa R5, R6 ja R7 ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia), tyydyttynyt tai tyydyttymätön selenyyli-C6_20-aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C6_20-aryyli-5 sulfenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C6_20-al- koksialkyyliryhmä tai trialkyylisiloksyyliryhmä.
Käsitettäneen, että jos glykosylointivaihe toteutetaan käyttämällä välituotteiden IVa ja IVb ekvimolaarista seosta, saadaan cis-nukleosidianalogien raseeminen seos. 10 On kuitenkin edullista toteuttaaa glykosylointi käyttämällä optisesti puhdasta kaavan IVa tai IVb mukaista yhdistettä, jolloin saadaan haluttu cis-nukleosidianalogi optisesti erittäin puhtaana.
Nukleosidi määritellään tässä miksi tahansa sellai-15 seksi yhdisteeksi, joka koostuu pentoosisokeriin kytkeytyneestä puriini- tai pyrimidiiniemäksestä.
Ilmaisu "nukleosidianalogi tai -johdos" tarkoittaa tässä käytettynä yhdistettä, joka sisältää 1,3-oksatiolaa-nin, 1,3-dioksolaanin tai 1,3-ditiolaanin kytkeytyneenä 20 puriini- tai pyrimidiiniemäkseen tai niiden analogiin ja joka voi olla muunnettu jollakin seuraavista tavoista tai niiden yhdistelmällä: Emäksen muunnot, kuten substituentin liittäminen (esim. 5-fluorisytosiini) tai yhden ryhmän korvaaminen isosteerisellä ryhmällä (esim. deatsa-adenii-25 ni); sokerin muunnot, kuten hydroksyyliryhmien korvaus jollakin substituentilla tai sen aseman vaihto, johon sokeri sitoutuu emäksessä (esim. pyrimidiiniemäkset, jotka sitoutuvat tavallisesti sokeriin N-1-aseman kautta, voivat sitoutua esimerkiksi N-3- tai C-6-aseman kautta ja purii-30 niemäkset, jotka sitoutuvat tavallisesti N-9-aseman kautta, voivat sitoutua esimerkiksi N-7-aseman kautta).
Puriini- tai pyrimidiiniemäs tarkoittaa luonnossa esiintyvissä nukleosideissa tavattavaa puriini- tai pyri-midiiniemästä. Niiden analogi on emäs, joka on kyseisten 35 luonnossa esiintyvien emästen jäljitelmä siinä suhteessa, 7 että sillä on samankaltainen rakenne (atomien laatu ja niiden järjestys) kuin luonnossa esiintyvillä emäksillä, mutta sillä voi joko olla ylimääräisiä funktionaalisia ominaisuuksia tai siltä saattaa puuttua joitakin luonnossa 5 esiintyvien emästen funktionaalisista ominaisuuksista.
Sellaisiin analogeihin kuuluvat yhdisteet, joita saadaan korvaamalla CH-ryhmä typpiatomilla (esimerkkeinä 5-atsapy-rimidiinit, kuten 5-atsasytosiini) tai päinvastoin (esimerkkeinä 7-deatsapuriinit, kuten 7-deatsa-adeniini ja 10 7-deatsaguaniini) tai tekemällä molemmat (esimerkkeinä 7-deatsa-8-atsapuriinit). Kyseisten emästen tai analogien johdoksilla tarkoitetaan sellaisia emäksiä, joissa joko renkaaseen on liitetty tai siitä on poistettu substituent-teja tai renkaan substituentteja on muunnettu tavanomai-15 silla, alalla tunnetuilla substituenteilla, esimerkiksi halogeeni-, hydroksyyli-, amino- tai C^-alkyylisubstituen-teilla. Kyseiset puriini- tai pyrimidiiniemäkset ja niiden analogit ja johdokset ovat ammattimiehille tuttuja.
Halogeeni tarkoittaa tässä käytettynä bromia, kloo-20 ria, fluoria tai jodia.
Alkyyliryhmä tarkoittaa tässä käytettynä, ellei toisin ole mainittu, suoraketjuista, haarautunutta tai syklistä tyydyttynyttä hiilivetyryhmää tai sellaisten sekoitusta.
25 Ilmaisu "fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on subs- tituoitu" tarkoittaa substituoimatonta tai yhdellä tai useammalla C^-alkyyli-, nitro-, amino-, halogeeni- tai syaaniryhmällä substituoitua fenyyliryhmää.
R2 on edullisesti pyrimidiiniemäs. Vielä edullisem-30 min R2 on sytosiini tai 5-fluorisytosiini.
R3 on edullisesti kytkeytynyt vetyyn tai hydroksyyli-, trialkyylisilyyli-, trialkyylisiloksyyli-, C^Q-alkyy-li-, C7.30-aryylialkyyli-, C1.30-alkoksyyli-, (sekundaariseen tai tertiaariseen) C^Q-alkyyliamino-, C1.30-alkyylitio-, 8 C6_20-aryyli-, C2_20-alkenyyli- tai C2„20-alkynyyliryhmään tai R3 on 1,2-dikarbonyyliryhmä, kuten
O O
5 II II
CH3-C-C-, joka mahdollisesti on substituoitu C1.6-alkyyli- tai C6_20-aryyliryhmällä; tai 10 R3 on anhydridi, kuten
O O
Il II
CH3-C-0-C-, 15 joka mahdollisesti on substituoitu Cx_6-alkyyli- tai C6_20-aryyliryhmällä; tai R3 on atsometiiniryhmä, joka on kytkeytynyt typen kautta vetyyn tai C1_20-alkyyli-, C1.10-alkoksyyli- tai Cx.^-dial-20 kyyliaminoryhmään ja hiilen kautta vetyyn tai C^o-alkyy-li- tai C1.20-alkoksyyliryhmään; tai R3 on tiokarbonyyliryhmä (C=S), joka on substituoitu hyd-roksyyli-, C1.20-alkoksyyli- tai C^o-tioliryhmällä.
Edullisesti R3 on ryhmä -C(=0)0R4, jossa R4 tarkoit-25 taa alkyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu. Edullisesti R4 on kiraalinen apuryhmä (kiraalisesta apuaineesta peräisin oleva ryhmä).
Ilmaisu "kiraalinen apuaine" tarkoittaa asymmetristä molekyyliä, jota käytetään raseemisen seoksen kemialli-30 sen resoluution aikaansaamiseksi. Sellaiset kiraaliset apuaineet voi sisältää yhden asymmetriakeskuksen, kuten α-metyylibentsyyliamiini, tai useita asymmetriakeskuksia, kuten mentoli. Kiraalisen apuaineen tarkoituksena on, kun se on sisällytetty lähtöaineen rakenteeseen, mahdollistaa 35 tuloksena olevan diastereomeerisen seoksen yksinkertainen resoluutio. Tutustukaa esimerkiksi teokseen J. Jacques et 9 ai., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, New York 1981, s. 251 - 369.
Kiraalinen apuryhmä R4 on edullisesti D-mentyyli, L-mentyyli, D-8-fenyylimentyyli, L-8-fenyylimentyyli, ( + )-5 norefedriini tai (-)-norefedriini. Edullisemmin R4 on L-mentyyli tai D-mentyyli, edullisimmin L-mentyyli.
W on edullisesti 0.
X on edullisesti 0.
G on edullisesti halogeeni, kuten Cl, Br tai I, 10 edullisemmin Cl.
Kaavojen IVa ja IVb mukaiset välituotteet voidaan eristää, tai ne voidaan muodostaa kätevästi in sltu.
Kaavojen IVa ja IVb mukaiset välituotteet voidaan muodostaa vastaavista trans-alkoholeista, joilla on kaava 15 Va tai Vb, (Va) Rjli""·^ R3fc^W>^.<^OH (Vb) joissa R3, W ja X ovat edellä esitettyjen määritelmien mu-20 kaisia; tai epimeerisistä cis-alkoholeista, joilla on kaa va Vc tai Vd, \_J (Vc) \χ_7 (Vd) 25 antamalla niiden reagoida sellaisen reagenssin kanssa, joka soveltuu ryhmän G tuomiseen molekyyliin.
Reagenssit, jotka soveltuvat ryhmän G tuomiseen molekyyliin, lienevät ammattimiehille ilman muuta selviä ja niihin kuuluvat halogenointiaineet, kuten esimerkiksi 30 oksalyylibromidi. Edullisia halogenointiaineita ovat Vils- meier-tyyppiset reagenssit, joita voidaan muodostaa kätevästi in situ N,N-disubstituoidun amidin, kuten dimetyyli-formamidin (DMF), ja halogenointiaineen, kuten oksalyyli-halogenidin, esimerkiksi oksalyylikloridin, tionyylihalo-35 genidin, esimerkiksi tionyylikloridin, fosforihalogenidin, 10 esimerkiksi fosforitrikloridin tai fosforioksikloridin, tai alkyyli- tai fenyylisulfonyylihalogenidin tai -sulfo-nihappoanhydridin, välisellä reaktiolla. Halogenointireak-tio voidaan toteuttaa tavanomaisissa olosuhteissa.
5 Välituotteen, jolla on kaava IVa tai IVb, annetaan reagoida silyloidun puriini- tai pyrimidiiniemäksen kanssa, mielellään jossakin sopivassa orgaanisessa liuottees-sa, kuten hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa, haloge-noidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloorimetaanissa, 10 nitriilissä, esimerkiksi asetonitriilissä, amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa, tai ketonissa, esimerkiksi asetonissa, tai niiden seoksessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, kuten 15 kulloinkin käytettävän liuotteen palautusjäähdytyslämpöti-lassa.
Silyloituja puriini- ja pyrimidiiniemäksiä voidaan valmistaa julkaisussa W0 92/20 669 kuvatulla tavalla, jonka julkaisun sisältöön tässä viitataan, esimerkiksi anta-20 maila puriini- tai pyrimidiiniemäksen reagoida silylointi-aineen kanssa, kuten (t-butyylidimetyylisilyyli)triflaa-tin, 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaanin, (trimetyylisi-lyyli)triflaatin tai trimetyylisilyylikloridin kanssa, hapon tai emäksen, sen mukaan, mikä on tarkoituksenmukais-25 ta, ollessa läsnä katalyyttinä. Sopivia menetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti oheisissa esimerkeissä.
cis-nukleosidianalogi, joka saadaan antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin kanssa, voidaan sitten pel-30 kistää määrätyn kaavan I mukaisen stereoisomeerin aikaansaamiseksi. Sopivat pelkisteet lienevät ammattimiehille ilman muuta selviä ja niihin kuuluvat esimerkiksi hydridi-pelkisteet, kuten litiumalumiinihydridi, litiumboorihydri-di ja natriumboorihydridi. Olemme todenneet avaruusraken-35 teen säilyvän muuttumattomana, kun pelkisteenä käytetään 11 natriumboorihydridiä fosfaatti- tai boraattipuskurin, esimerkiksi dikaliumvetyfosfaatin, ollessa läsnä.
Sekä keksinnön mukaista menetelmää että julkaisussa W0 92/20 669 kuvattua menetelmää noudatettaessa lopullinen 5 yhdiste saadaan tyypillisesti pooliseen liuotteeseen, kuten johonkin vettä sisältävään liuotteeseen, liuenneena. Tämä muodostaa käytännössä ongelman, koska kaavan I mukaiset yhdisteet liukenevat hyvin poolisiin väliaineisiin, mikä tekee niiden eristämisen tehokkaasti sellaisista vä-10 naineista vaikeaksi. Olemme nyt todenneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää tehokkaasti liuoksista, joissa ne ovat liuenneina pooliseen liuotteeseen, muodostamalla suola, jolla on huono liukenevuus veteen. Veteen liukenematon suola voidaan sen jälkeen haluttaessa muuntaa 15 vapaaksi emäkseksi tai sen eri suolaksi tavanomaisin menetelmin. Olemme lisäksi havainneet, että salisylaattisuola soveltuu erityisen hyvin tähän tarkoitukseen.
Tämä keksintö tarjoaa siten edellä kuvatun kaltaisen menetelmän, joka käsittää lisäksi kaavan I mukaisen 20 yhdisteen eristämisen veteen liukenemattomana suolana, varsinkin salisylaattisuolana.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden salisylaattisuolat kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttäviin johdoksiin, joita on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0 382 526 ja julkaisussa 25 W0 91/17 159 ja jotka ovat patenttivaatimusten kohteena niissä mutta joita ei ole erikseen tuotu esille niissä. Kyseiset suolat ovat siten uusia ja muodostavat tämän keksinnön lisäaspektin.
Vielä yhdeltä tai toiselta kannalta katsottuna tämä 30 keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden salisylaat-tisuoloja ja niiden hydraatteja.
Olemme erityisesti havainneet, että salisylaatti-suolan muodostus 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-l,3-ok-satiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-onista (lamivudiini, 12 3TC™) tarjoaa merkittäviä etuja kyseisen yhdisteen eristämistä poolisista liuotteista ajatellen.
Yhdessä edullisessa toteutusmuodossaan tämä keksintö tarjoaa siten 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-l,3-oksa-5 tiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-onisalisylaatin tai sen hydraatteja.
Lamivudiinin salisylaattisuola on farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, ja sellaisena sitä ja sen hydraatteja voidaan käyttää virusten vastaisina aineina julkaisussa W0 10 91/17 159 kuvatulla tavalla, joka julkaisu mainitaan tässä viitteenä.
Lamivudiinin salisylaattisuolasta tai sen hydraa-teista voidaan muodostaa farmaseuttinen koostumus julkaisussa W0 91/17 159 kuvatulla tavalla.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden salisylaattisuoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä sisältävä liuos salisyylihapolla. Sopivia liuotteita ovat esimerkiksi vesi ja pooliset orgaaniset liuotteet, kuten eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani ja dioksaa-20 ni, ja alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, sekä liuote-seokset, erityisesti seokset, jotka sisältävät orgaanista liuotetta ja vettä.
Salisylaattisuolat voidaan haluttaessa muuntaa kätevästi vastaaviksi vapaiksi emäksiksi emäksellä (sopiva 25 emäs on tertiaarinen amiini, esimerkiksi trietyyliamiini) käsittelemällä.
Muut sopivat veteen liukenemattomat suolat ja menetelmät niiden valmistaamiseksi ja muuntamiseksi vapaiksi emäksiksi lienevät ilman muuta selviä ammattimiehille.
30 Alkoholivälituotteita Va ja Vb sekä epimeerisiä cis-alkoholeja Vc ja Vd voidaan valmistaa julkaisussa W0 92/20 669 kuvatuin menetelmin, esimerkiksi pelkistämällä vastaavat karbonyyliyhdisteet tai kondensoimalla aldehydi, jonka kaava on R3CH0, tai sen johdos hydroksiasetaldehydin 35 tai merkaptoasetaldehydin tai niiden sopivan johdoksen 13 kanssa. Tarkempia yksityiskohtia kyseisten alkoholien valmistuksesta on esitetty oheisissa esimerkeissä.
Kaavojen Va ja Vb mukaiset yhdisteet ovat ratkaisevassa asemassa olevia välituotteita enantiomeerisesti puh-5 taiden cis-nukleosidianalogien tai -johdosten valmistamisessa keksinnön mukaisella menetelmällä. Välituotteessa Va tai Vb esiintyvien ryhmien R3, W ja X absoluuttinen stereo-kemia säilyy tuloksena olevassa, kaavan I mukaisessa cis-nukleosidianalogissa tai -johdoksessa.
10 Reaktiot kaavojen Va ja Vb mukaisten alkoholien ja niiden cis-epimeerien Vc ja Vd valmistamiseksi johtavat tyypillisesti isomeeriseosten muodostumiseen. Kun yhdisteet, joilla on kaava Va tai Vb, eristetään kiteyttämällä seoksista, jotka sisältävät niiden enantiomeereja ja/tai 15 niiden cis-stereoisomeereja, saantoa saattaa rajoittaa halutun isomeerin Va tai Vb osuus liuoksessa.
Olemme nyt todenneet, että trans-isomeerien Va ja Vb kiteytyminen tapahtuu helpommin kuin vastaavien cis-isomeerien Vc ja Vd kiteytyminen. Kun R3 on akiraalinen 20 ryhmä, cis- ja trans-isomeerien Va, Vb, Vc ja Vd seoksista saattaa kiteytyä trans-isomeerien Va ja Vb suhteessa 1:1 muodostama seos.
Niinpä, vielä yhdeltä tai toiselta kannalta katsottuna, tämä keksintö koskee menetelmää trans-isomeerien Va 25 ja Vb saannon trans- ja cis-isomeerien seoksesta paranta miseksi, joka menetelmä käsittää trans- ja cis-isomeerien seoksen käsittelemisen ainakin osaksi liuoksen muodossa aineella, joka kykenee saamaan aikaan isomeerien interkon-version estämättä täydellisesti trans-isomeerien kiteyty-30 mistä.
Lisäksi olemme havainneet, että kun R3 on kiraalinen ryhmä, stereoisomeerien seoksesta voidaan kiteyttää selektiivisesti yksittäinen trans-enantiomeeri, jolla on kaava Va tai Vb.
14
Siten esimerkiksi yhdisteet, joilla on kaava Va, jossa R3 tarkoittaa ryhmää -C(=0)R4, jossa R4 on L-mentyy-liryhmä, voidaan kiteyttää selektiivisesti stereoisomee-rien seoksesta, erityisesti seoksesta, joka sisältää alko-5 holeja Va ja Vb sekä epimeerisiä cis-alkoholeja Vc ja Vd.
Vastaavasti yhdisteet, joilla on kaava Vb, jossa R3 tarkoittaa ryhmää -C(=0)R4, jossa R4 on D-mentyyliryhmä, voidaan kiteyttää selektiivisesti stereoisomeerien seoksesta, erityisesti seoksesta, joka sisältää alkoholeja Va 10 ja Vb sekä epimeerisiä cis-alkoholeja Vc ja Vd.
Yhdessä edullisessa toteutusmuodossaan tämä keksintö tarjoaa siten menetelmän yksittäisen enantiomeerin, jolla on kaava Va tai Vb, saannon isomeerien seoksesta parantamiseksi, joka menetelmä käsittää isomeerien seoksen 15 käsittelemisen ainakin osaksi liuoksen muodossa aineella, joka kykenee saamaan aikaan isomeerien interkonversion estämättä täydellisesti halutun yksittäisen enantiomeerin Va tai Vb kiteytymistä.
Aineisiin, jotka kykenevät saamaan aikaan isomee-20 rien interkonversion estämättä täydellisesti trans-isomee-rien kiteytymistä, kuuluvat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-butanoli, isobutanoli ja t-butanoli, ja orgaaniset emäkset, erityisesti tertiaariset amiinit, esimerkiksi pyridiini ja tri-25 etyyliamiini, sekä Hunigin emäs. Edullinen aine on tri-etyyliamiini.
Isomeerien interkonversio voidaan toteuttaa missä tahansa sopivassa liuotteessa tai liuotteiden seoksessa, joka ei muuten reagoi kaavojen Va ja Vb mukaisten alkoho-30 lien tai niiden cis-isomeerien kanssa niissä pitoisuus- ja lämpötilaolosuhteissa, jotka mahdollistavat halutun isomeerin tai haluttujen isomeerien kiteytymisen eivätkä aiheuta halutun isomeerin tai haluttujen isomeerien merkittävää hajoamista. Sopivia liuotteita voivat olla esimer-35 kiksi alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, eetterit, 15 esterit ja klooratut hiilivedyt. Interkonversio toteutetaan edullisesti suunnilleen lämpötila-alueella -20 -+120 °C, edullisemmin suunnilleen alueella -10 - +80 °C, esimerkiksi noin lämpötilassa 0 - 50 °C.
5 Ammattimiehille lienee selvää, että liuote, lämpö tila, interkonversioaine ja erityisesti interkonversioai-neen määrä on parasta valita isomeereissä esiintyvien ryhmien R3, X ja W mukaan kattavan koesarjan perusteella. Kun interkonversioaineena käytetään orgaanista emästä, edulli-10 nen määrä on yleensä kuitenkin alle kaksinkertainen kaikkien läsnä olevien isomeerien Va ja Vb kokonaismooliekvi-valenttimäärään nähden.
Tarkempia tietoja edullisista reaktio-olosuhteista on saatavissa oheisista esimerkeistä.
15 Isomeerien interkonversio voidaan toteuttaa isomee- riseoksen valmistuksesta erillään; se on kuitenkin tarkoituksenmukaista toteuttaa samanaikaisesti kyseisen valmistuksen kanssa.
Interkonversiomenettelyä voidaan käyttää myös eris-20 tettyjen välituotteiden isomeerisen puhtauden lisäämiseen.
Interkonversioprosessin avulla halutun isomeerin Va tai Vb eristyssaanto voidaan nostaa yli 50 %:iin teoreettisesta (kaikkien muodostuneiden stereoisomeerien määrästä laskettuna), tyypillisesti noin 60 - 90 %:iin teoreetti-25 sesta, mutta lähes 100-%:isten saantojen saavuttaminen ei ole pois suljettu.
Yksi tämän keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edullinen toteutusmuoto, jossa käytetään kiraalisena apuaineena L-mentolia, on esitetty kaaviossa 1 ja sitä on 30 kuvattu yksityiskohtaisesti oheisissa esimerkeissä, jotka tulee käsittää keksintöä valaiseviksi eikä sitä rajoittaviksi.
16
Kaavio 1 5 C*X —. (*Χ^° a°v-oh —► OH s—' NHj " Λ i . 1 Λ . ό AA>0A·.,/ >-cl —-il» o°An -'
. w "Q
15 (ei eristetty) NHj NH2 X OH 1 20 1 !l f<A^v-'C02H i y 0° T -* o° s'"··Y A ' /'· s A '
ho \ _y ho \_I
.HjO S
Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin esimer-25 kein, jotka eivät ole rajoittavin. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina. DMSO tarkoittaa dimetyylisulf-oksidia.
Esimerkki 1 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-30 5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-oni (a) (2R,5R)-5-hydroksi-l,3-oksatiolaani-2-karbok- syylihapon 2(S)- isopropyyli-5(R) -metyyli-1 (R) -sykloheksyy-liesteri
Seosta, joka sisälsi L-metyyliglyoksylaattihydraat-35 tia (25 g) ja etikkahappoa (2,5 ml) tolueenissa (125 ml), 17 sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteis-sa. Vesi poistettiin atseotrooppisella tislauksella Dean-Stark-vedenerottimen kautta. Tulokseksi saatu L-mentyyli-glyoksylaatin liuos väkevöitiin alennetussa paineessa tis-5 laamalla, jolloin kerättiin noin 70 ml tislettä, ja jäähdytettiin sitten lämpötilaan 20 - 25 °C. Tilavuus säädettiin 75 ml:ksi lisäämällä tolueenia (noin 15 ml), lisättiin ditiaanidiolia (8,25 g) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytysolosuhteissa noin 1 tunti. Seos jäähdytet-10 tiin noin lämpötilaan 80 °C ja selkeytettiin. Suodos jäähdytettiin lämpötilaan 0 - 5 °C ja lisättiin lämpötilassa 0 - 5 °C noin 1,25 tunnin aikana liuos, joka sisälsi tri-etyyliamiinia (1,5 ml) heksaanissa (150 ml). Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin lämpötilassa 0 - 5 °C noin 15 6 tuntia, ja tuote eristettiin sitten suodattamalla. Tuote pestiin tolueenin ja heksaanin seoksella (1:3, 2 x 50 ml) ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 40 - 45 °C vakio-massaan.
(b) (2R, 5R) -5- (4-amino-2-okso-2H-pyrimidin-l-yyli)-20 1,3-oksatiolaani-2-karboksyylihapon 2(S)-isopropyyli-5(R)- metyyli-1(R)-sykloheksyyliesteri
Valmistettiin (2R,5S)-5-kloori-l,3-oksatiolaani-2-karboksyylihapon 2(S)-isopropyyli-5(R)-metyyli-1(R)-syklo-heksyyliesterin liuos seuraavasti: 25 Liuos, joka sisälsi (2R,5R)-5-hydroksi-l,3-oksa- tiolaani-2-karboksyylihapon 2(S)-isopropyyli-5(R)-metyyli-l(R)-sykloheksyyliesteriä (300 g) ja metaanisulfonihappoa (0,7 ml) dikloorimetaanissa (3 000 ml), käsiteltiin dime-tyyliformamidilla (85 ml) ja jäähdytettiin noin lämpöti-30 laan 8 °C, ja lisättiin tionyylikloridi (80 ml) noin 10 minuutin aikana. Tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin lämpötilassa 10 - 15 °C noin 1,5 tuntia ja sitten se väkevöitiin normaalipaineessa tislaamalla (noin 1,5 tuntia), jolloin kerättiin noin 2,1 1 tislettä. Liuos jäähdytettiin 35 lämpötilaan 20 - 25 °C.
18
Valmistettiin silyylisytosiinin liuos seuraavasti:
Suspensiota, joka sisälsi sytosiinia (115,5 g), me-taanisulfonihappoa (0,7 ml) ja heksametyylidisilatsaania (242 ml), kuumennettiin tolueenissa 8290 ml) palautusjääh-5 dytysolosuhteissa, kunnes saatiin kirkas liuos (noin 1,5 tuntia).
Silyylisytosiinin liuos käsiteltiin trietyyliamii-nilla (145 ml), ja lisättiin (2R,5S)-5-kloori-l,3-oksa-tiolaani-2-karboksyylihapon 2(S)-isopropyyli-5(R)-metyyli-10 l(R)-sykloheksyyliesterin liuos huuhtoen liuos sisään di-kloorimetaanilla (300 ml) ja pitäen samalla yllä kevyttä palautusjäähdytystä. Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 4 tuntia ja se lisättiin noin 1,5 tunnin aikana trietyyliamiinin (73 ml) ja 15 veden (1 200 ml) seokseen, jonka lämpötila pidettiin arvossa 30 - 35 °C. Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin noin 45 minuuttia, ja sitten lisättiin noin 10 minuutin aikana heksaani (1 200 ml) lämpötilassa 30 - 35 °C. Suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli 20 ja sitten se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 600 ml) ja isopropyyliasetaatilla (2 x 600 ml) ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 40-45 °C vakiomas-saan. 1H-NMR-spektri (DMS0-d6): δΗ 0,75 (3 H, d); 0,89 (d), 0,91 (d), 1,0 - 1,2 (m) (9 H); 1,43, 1,50 (2 H, m); 1,67 25 (2 H, m); 1,9 - 2,0 (2 H, m); 3,14 (1 H, dd); 3,55 (1 H, dd); 4,69 (1 H, dt); 5,70 (1 H, s); 5,80 (1 H, d); 6,36 (1 H, dd); 7,28 (leveä s), 7,33 (leveä s) (2 H); 7,97 (1 H, d).
(c) 4-amino-l- [2 (R) -hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-30 5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-onimonosalisylaatti
Liuosta, joka sisälsi dikaliumvetyfosfaattia (137 grammaa) vedessä (150 ml), sekoitettiin noin lämpötilassa 20 °C ja lisättiin (2R,5R)-5-(4-amino-2-okso-2H-pyrimidin-1-yyli)-1,3-oksatiolaani-2-karboksyylihapon 2(S)-isopro-35 pyyli-5(R)-metyyli-l(R)-sykloheksyyliesteri (100 g). Li- 19 sättiin IMS:ää (750 ml) ja suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin 70 minuutin aikana liuos, joka sisälsi natriumboorihydridiä (20 g) ja 25-painoprosenttista nat-riumhydroksidiliuosta (2 ml) vedessä (200 ml), pitäen läm-5 pötila alueella 15 - 30 °C. Tiputussuppilo huuhdottiin vedellä (50 ml) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 15 -30 °C, kunnes reaktion pääteltiin HPLCrn perusteella menneen loppuun (150 minuuttia). Seoksen annettiin laskeutua ja alempi, vettä sisältävä kerros heitettiin pois. Jäljel-10 le jääneen orgaanisen faasin pH säädettiin arvoon 4-4,5 väkevällä suolahapolla (27 ml) pitäen lämpötila alueella 20 - 25 °C. Tiputussuppilo huuhdottiin vedellä (20 ml), ja sen jälkeen liuoksen pH säädettiin 2 M natriumhydroksidi-liuoksella (110 ml) arvoon 6,8 - 7,2. Tiputussuppilo huuh-15 dottiin vedellä (20 ml) ja reaktioseos siirrettiin tis-lausastiaan huuhtoen se astiaan vedellä (50 ml), ja liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Liuos väkevöi-tiin normaalipaineessa noin tilavuuteen 6,45 voi ja jäähdytettiin sitten lämpötilaan 20 - 25 °C.
20 Mentoli poistettiin tolueenilla (500 ml, 2 x 200 ml) uuttamalla ja vesifaasi laimennettiin vedellä (255 ml) ja käsiteltiin sitten salisyylihapolla (36 g), joka huuhdottiin sisään vedellä (40 ml). Seosta kuumennettiin liuoksen aikaansaamiseksi (71 °C:ssa) ja sitten se jäähdy-25 tettiin lämpötilaan 58 °C. Liuokseen lisättiin kiteytymis-keskuksiksi aitoa lamivudiinisalisylaattia, ja sitten se jäähdytettiin lämpötilaan 5 - 10 °C noin 4 tunnin aikana. Suspensiota sekoitettiin 1 tunti kyseisessä lämpötilassa ja sitten se suodatettiin. Tuote pestiin vedellä (1 x 100 30 ml, 2 x 200 ml) ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 40 - 45 °C vakiomassaan. ^-NMR-spektri (DMS0-d6): δΗ 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2 H); 3,77 (2 H, m); 5,20 (1 H, m); 5,82 (1 H, d); 6,22 (1 H, m); 6,91 (2 H, m); 7,48 (1 H, m); 7,62 (2 H, leveä); 7,80 (1 H, dd); 7,92 (1 H, d).
20 (d)4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-l,3-oksatiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-oni 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-l,3-oksatiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-onimonosalisylaattia (66,7 g) 5 sekoitettiin IMS:n (470 ml) kanssa, ja seos kuumennettiin lämpötilaan 70 - 75 °C liuoksen aikaansaamiseksi. Liuos selkeytettiin siirtämällä se kiteytysastiaan ja huuhdottiin astiaan lisä-IMS:llä (170 ml). Lisättiin trietyyli-amiinia (26 ml) ja liuosta tislattiin, kunnes jäljelle jäi 10 280 ml. Liuos jäähdytettiin 20 minuutin aikana lämpötilaan 70 °C, siihen lisättiin kiteytymiskeskuksia, ja sitten lisättiin 2,25 tunnin aikana lämpötilassa 60 °C pidetty iso-propyyliasetaatti (600 ml) pitäen lämpötila arvon 55 °C yläpuolella. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan yön ai-15 kana ja jäähdytettiin sitten lämpötilaan 8-10 °C, ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Tuote eristettiin suodattamalla [siirrettiin suodattimeen isopropyyliasetaatin (30 ml) avulla], pestiin isopropyyliasetaatilla (2 x 130 ml) ja kuivattiin alipaineessa lämpötilassa 40 - 45 °C vakiomas-20 saan. ^-NMR-spektri (DMS0-d6): δΗ 3,10 (1 H, dd); 3,39 (1 H, dd); 3,72 (2 H, m); 5,15 (1 H, t); 5,29 (1 H, d); 5,72 (1 H, d); 6,19 (1 H, dd); 7,17 (1 H, leveä s); 7,22 (1 H, leveä s); 7,80 (1 H, d).
Claims (16)
1. Stereoselektiivinen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I), R,°ch?-^Ws^r2 5 jossa W on S, S=0, S02 tai 0, X on S, S=0, S02 tai 0, Ri on vety tai asyyliryhmä ja
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi ryhmän R3 pelkistämisen ryhmäksi R1OCH2.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys tehdään natriumboorihyd-30 ridiä käyttämällä boraatti- tai fosfaattipuskurin ollessa läsnä.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on pyrimi-diiniemäs.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R2 on sytosiini tai 5-fluori- sytosiini.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on ryhmä -C(=0)0R4/ jossa R4 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka mahdol- 10 lisesti on substituoitu.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on kiraalinen apuryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on D-mentyyli, L-mentyyli, D-8- 15 fenyylimentyyli, L-8-fenyylimentyyli, (+)-norefedriini tai (-)-norefedriini.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W on O ja X on S.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-9 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että G on Cl, Br tai I.
10 R2 on puriini- tai pyrimidiiniemäs tai niiden analogi tai j ohdos; joka menetelmä käsittää puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden analogin reaktion välituotteen kanssa, jolla on kaava (IVa) tai (IVb), (,Va> R3m.n^Jj^G R *^V^y**G (IVb) 15 joissa R3 on substituoitu karbonyyliryhmä tai karbonyylijohdos ja G on halogeeni, syaaniryhmä tai ryhmä R9S02-, jossa R9 tarkoittaa aikyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu 20 yhdellä tai useammalla halogeenilla, tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu; tunnettu siitä, että reaktio puriini- tai pyrimidiiniemäksen tai niiden johdoksen kanssa toteutetaan lisäämättä Lewis-happokatalyyttiä.
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mu- 25 kainen yhdiste eristetään veteen liukenemattomana suolana.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on 4-amino-l-[2(R)-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-oni tai sen sa- 30 lisylaattisuola.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen (IVa) ja (IVb) mukaiset välituotteet muodostetaan vastaavista trans-alkoholeista, joilla on kaava (Va) tai (Vb), 35 .W ^sOH W (Va) IVim./ N-1-* Rjlto-/ V.i'OH (Vb) X ——J y_______/ joissa R3, W ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 esitettyjen määritelmien mukaisia; tai epimeerisistä cis-alkoholeista antamalla niiden reagoida sellaisen reagenssin kanssa, jo-5 ka soveltuu ryhmän G tuomiseen molekyyliin.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen (IVa) ja (IVb) mukaiset välituotteet muodostetaan in situ.
15. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on kaavan 10 (I) mukaisen yhdisteen salisylaattisuola tai sen hydraat- ti.
16. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 4-amino-1-[2(R)-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5(S)-yyli]-lH-pyrimidin-2-onisalisylaatti tai sen hydraatti.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408091 | 1994-04-23 | ||
| GB9408112A GB9408112D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408091A GB9408091D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408103A GB9408103D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Chemical compounds |
| GB9408103 | 1994-04-23 | ||
| GB9408112 | 1994-04-23 | ||
| PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) | 1994-04-23 | 1995-04-21 | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| EP9501503 | 1995-04-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964251A0 FI964251A0 (fi) | 1996-10-22 |
| FI964251A FI964251A (fi) | 1996-10-22 |
| FI120401B true FI120401B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=27267157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964251A FI120401B (fi) | 1994-04-23 | 1996-10-22 | Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6051709A (fi) |
| EP (1) | EP0757684B1 (fi) |
| JP (2) | JP4056558B2 (fi) |
| KR (1) | KR100241842B1 (fi) |
| CN (2) | CN1290841C (fi) |
| AP (1) | AP704A (fi) |
| AT (1) | ATE181326T1 (fi) |
| AU (1) | AU696612B2 (fi) |
| BG (1) | BG62810B1 (fi) |
| BR (1) | BR9507499A (fi) |
| CZ (1) | CZ293827B6 (fi) |
| DE (1) | DE69510347T2 (fi) |
| DK (1) | DK0757684T3 (fi) |
| EE (1) | EE03442B1 (fi) |
| ES (1) | ES2133769T3 (fi) |
| FI (1) | FI120401B (fi) |
| GR (1) | GR3031043T3 (fi) |
| HK (1) | HK1004221A1 (fi) |
| HU (1) | HU218044B (fi) |
| IL (1) | IL113432A (fi) |
| IS (1) | IS1844B (fi) |
| NO (2) | NO307179B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ285396A (fi) |
| PL (1) | PL180090B1 (fi) |
| RO (2) | RO118714B1 (fi) |
| RU (1) | RU2158736C2 (fi) |
| SK (1) | SK281327B6 (fi) |
| TW (1) | TW487704B (fi) |
| UA (1) | UA43362C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995029174A1 (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| CA2203262A1 (en) * | 1994-10-22 | 1996-05-02 | Byeong Seon Jeong | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| KR100856416B1 (ko) * | 1998-08-12 | 2008-09-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| KR101015510B1 (ko) * | 2001-03-01 | 2011-02-16 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| US20050187913A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-08-25 | Yoram Nelken | Web-based customer service interface |
| CN101307048B (zh) | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| WO2009037538A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of lamivudine form i |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| BRPI0820224A2 (pt) * | 2007-11-29 | 2015-06-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a) |
| CN101918393A (zh) * | 2007-11-29 | 2010-12-15 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 拉米夫定的晶形i及其制备方法 |
| SI2225232T1 (sl) | 2007-11-29 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov |
| US8350030B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101391997B (zh) * | 2008-09-18 | 2010-12-22 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 |
| CN101362752B (zh) * | 2008-09-18 | 2011-12-28 | 浙江教育学院 | 一种拉米夫定中间体的合成方法 |
| US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CN101544632B (zh) * | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
| ES2540074T3 (es) | 2009-10-14 | 2015-07-08 | Mylan Laboratories Limited | Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma |
| TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
| WO2011095987A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| CN102167696B (zh) * | 2010-02-25 | 2013-09-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
| EP2542551B1 (en) * | 2010-03-04 | 2014-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN102399213A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法 |
| WO2012062835A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Novel pharmaceutical compositions |
| CN103282369A (zh) | 2011-04-08 | 2013-09-04 | 劳乐斯实验室私营有限公司 | 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物 |
| CN102796088B (zh) * | 2012-05-21 | 2015-06-10 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN103450166A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷化合物的方法 |
| CN103864835A (zh) * | 2013-03-26 | 2014-06-18 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| US9571109B2 (en) * | 2015-03-27 | 2017-02-14 | International Business Machines Corporation | Voltage controlled oscillator runaway prevention |
| CN106146481A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏普信制药有限公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
| CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| AU3154993A (en) * | 1989-02-08 | 1994-07-19 | Biochem Pharma Inc. | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| DK0513917T4 (da) | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343295A patent/IL113432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 AU AU24471/95A patent/AU696612B2/en not_active Expired
- 1995-04-21 RO ROA200101248A patent/RO118714B1/ro unknown
- 1995-04-21 AT AT95918579T patent/ATE181326T1/de active
- 1995-04-21 NZ NZ285396A patent/NZ285396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 HU HU9602925A patent/HU218044B/hu unknown
- 1995-04-21 DK DK95918579T patent/DK0757684T3/da active
- 1995-04-21 AP APAP/P/1996/000871A patent/AP704A/en active
- 1995-04-21 ES ES95918579T patent/ES2133769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 UA UA96103961A patent/UA43362C2/uk unknown
- 1995-04-21 CZ CZ19963096A patent/CZ293827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 WO PCT/EP1995/001503 patent/WO1995029174A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-21 EE EE9600134A patent/EE03442B1/xx unknown
- 1995-04-21 RO RO96-02034A patent/RO117916B1/ro unknown
- 1995-04-21 BR BR9507499A patent/BR9507499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-21 KR KR1019960705918A patent/KR100241842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 DE DE69510347T patent/DE69510347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 US US08/722,224 patent/US6051709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 PL PL95316904A patent/PL180090B1/pl unknown
- 1995-04-21 CN CNB031452116A patent/CN1290841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 SK SK1355-96A patent/SK281327B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 EP EP95918579A patent/EP0757684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 CN CNB95193466XA patent/CN1151146C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 JP JP52734995A patent/JP4056558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 RU RU96122244/04A patent/RU2158736C2/ru active
- 1995-04-27 TW TW084104194A patent/TW487704B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-27 IS IS4366A patent/IS1844B/is unknown
- 1996-10-16 BG BG100916A patent/BG62810B1/bg unknown
- 1996-10-22 FI FI964251A patent/FI120401B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 NO NO964487A patent/NO307179B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 HK HK98103525A patent/HK1004221A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 US US09/338,493 patent/US6329522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 GR GR990402121T patent/GR3031043T3/el unknown
- 1999-11-17 NO NO19995646A patent/NO313096B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 JP JP2007130607A patent/JP2007217425A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120401B (fi) | Menetelmä nukleosidianalogien valmistamiseksi diastereoselektiivisesti | |
| FI109025B (fi) | Diastereoselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten cis-nukleosidien valmistamiseksi | |
| JP2017522343A (ja) | ホスホルアミデート類の合成 | |
| JP2009530273A (ja) | スルホニルクロライド誘導体の製造方法 | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| TWI530488B (zh) | 泛－ｃｄｋ抑制劑之製備方法及中間體 | |
| NZ267379A (en) | Process for production of cis-2-carboxylic or thiocarboxylic acid nucleoside analogues using a bicyclic intermediate | |
| AU2008203443A1 (en) | Stereoselective method for the preparation of nucleoside analogues | |
| CA2188306C (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| MXPA96004880A (en) | Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs | |
| SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120401 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |