JP4056558B2 - ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 - Google Patents
ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4056558B2 JP4056558B2 JP52734995A JP52734995A JP4056558B2 JP 4056558 B2 JP4056558 B2 JP 4056558B2 JP 52734995 A JP52734995 A JP 52734995A JP 52734995 A JP52734995 A JP 52734995A JP 4056558 B2 JP4056558 B2 JP 4056558B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- purine
- group
- salicylate
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)
Description
本発明は、光学的に活性なシス−ヌクレオシド類似体および誘導体を製造するジアステレオ選択的方法に関する。
ヌクレオシドおよびそれらの類似体および誘導体は治療剤の重要な種類である。例えば、多数のヌクレオシド類似体は、レトロウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびヒトＴリンパ球白血病ウイルス（human T-lymphotropic virus）（ＨＴＬＶ）に対する抗ウイルス活性を示した（ＰＣＴ公開ＷＯ８９／０５６６２号および欧州特許公開第０３４９２４２Ａ２号）。
特に、一般式
により表すことができる４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（また、３ＴＣTMまたはラミブジンとして知られている）およびその薬学上許容される誘導体（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／００７０６号、公開第ＷＯ９１／１７１５９号に開示されている）は、特にレトロウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エイズを引き起こす因子（ＷＯ９１／１７１５９）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）（欧州特許出願公開第０４７４１１９号）に対して、抗ウイルス活性を有するとして記載された。
大部分のヌクレオシドおよびヌクレオシドの類似体および誘導体は少なくとも２つのキラル中心（式（Ａ）において＊として示す）を含有し、そして２対の光学的異性体の形態（すなわち、シス−立体配置における２つおよびトランス−立体配置における２つ）で存在する。しかしながら、一般に、シス−異性体のみが有用な生物学的活性を有する。したがって、シス−ヌクレオシド類似体の一般的立体選択的合成は重要な目標である。
しかしながら、同一のシス−ヌクレオシド類似体の異なる鏡像異性体は非常に異なる抗ウイルス活性を有する。M.M.Mansuri et al.、¨Preparation of The Geometric Isomers of DDC、DDA、D4CおよびD4T As Potential Anti-HIV Agents¨、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1(1)、pp.65-68(1991)。したがって、生物学的に活性なシス−ヌクレオシド類似体の鏡像異性体の一般的かつ経済的に魅力的な立体選択的合成は重要な目標である。
国際特許出願公開第ＷＯ９２／２０６６９号は、式（Ｉ）
（式中、
ＷはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
Ｒ1は水素またはアシルであり、そして
Ｒ2はプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体である）
の光学的に活性なシス−ヌクレオシド類似体を製造するジアステレオ選択的方法を開示しており、この方法は所望のプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体を、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
（式中、
Ｒ3は置換カルボニルまたはカルボニル誘導体であり、そして
Ｌは離脱基である）の中間体と、式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-20アリールオキシにより置換されていてもよいＣ1-20アルキル；ハロゲン、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ7-20アラルキル；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ6-20アリール；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨードから成る群より独立して選択され、そして
Ｒ8はフルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20スルホネートエステル；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20アルキルエステル；多価ハライド；一般式（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）Ｓｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記において定義した通りである）のトリ置換シリル基；飽和もしくは不飽和のセレニルＣ6-20アリール；置換もしくは非置換のＣ6-20アリールスルフェニル；置換もしくは非置換のＣ6-20アルコキシアルキル；およびトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される）
のルイス酸を使用して、反応させる工程を含んでなる。
ＷＯ９２／２０６６９号の方法は、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のエピマー混合物からラセミ体シス−ヌクレオシド類似体の立体的調節合成を可能とし、そして、出発物質が光学的に純粋な（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）である場合、高い光学的純度の所望のシス−ヌクレオシド類似体の所定の鏡像異性体の立体的調節合成を可能とする。しかしながら、ＷＯ９２／２０６６９号の方法は式（ＩＩＩ）のルイス酸の使用による。
このようなルイス酸の使用に関しては多数の欠点が存在する。特に、それらは高度に反応性でかつ不安定な化合物であり、したがって、ルイス酸の使用に関連する危険が存在する。さらに、ルイス酸は高価であり、そしてかなりの毒性作用を有する。これらの欠点は、工場のプロセスにおいてヌクレオシド類似体を大規模に生産することに関して特に重要である。
我々は、今般、中間体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）中の離脱基Ｌの賢明な選択により、プリンまたはピリミジン塩基または、それらの類似体との反応は、ルイス酸触媒を添加しないで、特に、式（ＩＩＩ）のルイス酸を添加しないで、首尾よく実施できることを発見した。
したがって、本発明の方法は、グリコシル化反応をルイス酸触媒を添加しないで実施することを特徴とする、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体を、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
（式中、Ｒ3は置換カルボニルまたはカルボニル誘導体であり、そしてＧはハロ、シアノまたはＲ9ＳＯ2−を表し、ここでＲ9は１または２以上のハロにより置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいフェニルを表す）の中間体でグリコシル化する工程を含んでなる、式（Ｉ）
（式中、
ＷはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
Ｒ1は水素またはアシルであり、そして
Ｒ2はプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体である）
の化合物を製造する立体選択的方法を提供する。
好ましい態様において、本発明は、グリコシル化反応を下記式（ＩＩＩ）のルイス酸を添加しないで実施することを特徴とする、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体を、上記において定義した式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体でグリコシル化する工程を含んでなる、上記において定義した式（Ｉ）のシス−ヌクレオシド類似体および誘導体を製造する立体選択的方法を提供する：
式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素；フルオロ、ブロモクロロ、ヨード、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-20アリールオキシにより置換されていてもよいＣ1-20アルキル；ハロゲン、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ7-20アラルキル；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ6-20アリール；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨードから成る群より独立して選択され、そして
Ｒ8はフルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20スルホネートエステル；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20アルキルエステル；多価ハライド；一般式（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）Ｓｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記において定義した通りである）のトリ置換シリル基；飽和もしくは不飽和のセレニルＣ6-20アリール；置換もしくは非置換のＣ6-20アリールスルフェニル；置換もしくは非置換のＣ6-20アルコキシアルキル；およびトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される。
グリコシル化工程は中間体（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の等モル混合物を使用して実施する場合、シス−ヌクレオシド類似体のラセミ体混合物が得られるであろうことが理解されるであろう。しかしながら、グリコシル化は式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の光学的に純粋な化合物を使用して実施し、これにより所望のシス−ヌクレオシド類似体を高い光学的純度で製造することが好ましい。
「ヌクレオシド」は、ペントース糖に結合したプリンまたはピリミジン塩基から成る任意の化合物として定義される。
本明細書おいて使用するとき、「ヌクレオシド類似体または誘導体」は、下記の方法またはそれらの組み合わせの任意のものにおいて修飾することができる、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体に結合した１，３−オキサチオラン、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジチオランを含有する化合物である：塩基の修飾、置換基（例えば、５−フルオロシトシン）の付加または１つ基のアイソステリック基（例えば、７−デアザアデニン）による置換；糖の修飾、例えば、塩基への糖の結合部位の置換または変更によるヒドロキシル基の置換（例えば、Ｎ−１部位において糖に普通に結合したピリミジン塩基は、例えば、Ｎ−３またはＣ−６部位に結合することができ、そしてＮ−９部位に普通に結合したプリンは、例えば、Ｎ−７部位に結合することができる）。
プリンまたはピリミジン塩基は、天然に存在するヌクレオシドにおいて見出されるプリンまたはピリミジン塩基を意味する。それらの類似体は、その構造（原子の種類およびそれらの配置）が天然に存在する塩基に類似するが、追加の機能的性質を有するか、または天然に存在する塩基のある機能的性質を欠如することにおいて、このような天然に存在する塩基を模倣する塩基である。このような類似体は、ＣＨ部分が窒素原子で置換されて誘導されたもの（例えば、５−アザピリミジン、例えば、５−アザシトシン）または逆に置換されて誘導されたもの（例えば、７−デアザプリン、例えば、７−デアザアデニンまたは７−デアザグアニン）または双方（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）を包含する。このような塩基または類似体の誘導体とは、環の置換基がこの分野において知られている普通の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキルによって組込み、除去、または修飾された塩基を意味する。このようなプリンまたはピリミジン塩基、類似体および誘導体は当業者によく知られている。
本明細書おいて使用するとき、ハロはブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
本明細書おいて使用するとき、特記しない限り、アルキルは直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の飽和炭化水素基、またはそれらの混合物を意味する。
置換されていてもよいフェニルは、非置換フェニルまたは１または２以上のＣ1-6アルキル、ニトロ、アミノ、ハロまたはシアノ基により置換されたフェニルを意味する。
好ましくはＲ2はピリミジン塩基である。より好ましくは、Ｒ2はシトシンまたは５−フルオロシトシンである。
Ｒ3は水素、ヒドロキシル、トリアルキルシリル、トリアルキルシロキシ、Ｃ1-30アルキル、Ｃ7-30アラルキル、Ｃ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキルアミン（第二または第三）、Ｃ1-30アルキルチオ、Ｃ6-20アリール、Ｃ2-20アルケニル、Ｃ2-20アルキニルに結合したカルボニルであるか、または
Ｒ3は１，２−ジカルボニル、例えば、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-20アリールで置換されていてもよい
であるか、または
Ｒ3は無水物、例えば、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-20アリールで置換されていてもよい
であるか、または
Ｒ3は窒素において水素、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-10アルコキシまたはＣ1-20ジアルキルアミノと結合し炭素において水素、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシに結合したジアルキルアミノであるか、または
Ｒ3はヒドロキシル、Ｃ1-20アルコキシ、またはＣ1-20チオールで置換されたチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）である。
好ましくはＲ3は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4であり、ここでＲ4は置換されていてもよいアルキル基を表す。好ましくはＲ4はキラル補助基（chiral auxiliary）を表す。
用語「キラル補助基」は、ラセミ体混合物の化学的分割を実施するために使用される非対称分子を記載する。このようなキラル補助基は１つのキラル中心、例えば、α−メチルベンジルアミンまたはいくつかのキラル中心、例えば、メントールを有することができる。キラル補助基の目的は、出発物質の中にいったん構築されると、生ずるジアステレオマー混合物の簡単な分割を可能とすることである。例えば、J.Jacques et al.、Enantiomers,Racemates and Resolutions、pp.251-369、John Wiley & Sons、New York(1981)を参照。
好ましくはキラル補助基Ｒ4は、（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンおよび（−）−ノルエフェドリンから選択されるであろう。より好ましくはＲ4は（ｌ）−メンチル、または（ｄ）−メンチル、最も好ましくは（ｌ）−メンチルである。
好ましくはＷはＯである。
好ましくはＸはＳである。
好ましくはＧはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、より好ましくはＣｌを表す。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体は単離するか、または好都合にはその場で発生させることができる。
適当には、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体は、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
（式中、Ｒ3、ＷおよびＸは上記において定義した通りである）の対応するトランスアルコールから、または式（Ｖｃ）および（Ｖｄ）
エピマーのシスアルコールから、Ｇ基を導入するために適当な試薬との反応により、発生させる。
Ｇ基の導入のために適当な試薬は、当業者にとって容易に明らかであり、そしてハロゲン化物質、例えば、臭化オキサリルを包含する。好ましいハロゲン化剤はビルスマイヤー型試薬であり、好都合にはＮ，Ｎ−ジ置換アミド、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびハロゲン化剤、例えば、オキサリルハライド、例えば、オキサリルクロライド、またはチオニルハライド、例えば、チオニルクロライド、リンハライド、例えば、三塩化リンまたはオキシ塩化リン、アルキルまたはフェニルスルホニルハライドまたは無水物との反応によりその場で発生させることができる。ハロゲン化反応は適当には慣用の条件下に実施される。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体をシリル化プリンまたはピリミジン塩基と、好都合には適当な有機溶媒中で、好ましくは高温において、例えば、選択した溶媒の還流温度において反応させ、前記有機溶媒は炭化水素、例えば、トルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、エステル、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、またはケトン、例えば、アセトン、またはそれらの混合物である。
シリル化プリンまたはピリミジン塩基は、ＷＯ９２／２０６６９号（その教示は本明細書において引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されているように、例えば、プリンまたはピリミジン塩基をシリル化剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルトリフレートまたはトリメチルシリルクロライドと、適当ならば、酸または塩基の触媒を使用して、反応させることによって製造することができる。適当な方法は下記の実施例において詳細に記載されている。
式（Ｉ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体との反応から得られたシス−ヌクレオシド類似体を次いで還元して、式（Ｉ）の特定の立体異性体を生成することができる。適当な還元剤は当業者にとって容易に明らかであり、例えば、水素化物の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムを包含する。立体完全性（stereointegrity）はリン酸塩またはホウ酸塩の緩衝剤、例えば、リン酸水素二ナトリウムの存在下に、還元剤としてホウ水素化ナトリウムを使用して維持されることを、我々は発見した。
本発明の方法、ならびにＷＯ９２／２０６６９号に記載されている方法によれば、最終化合物は典型的には極性溶媒、例えば、水性溶媒中の溶液として得られる。これは、式（Ｉ）の化合物が極性媒質中で高い溶解度を有し、これによりこのような媒質からの効率よい単離を困難とするという実際的問題を提供する。今般、我々は、低い水溶性を有する塩の形成により、式（Ｉ）の化合物は極性溶媒中の溶液から効率よく単離できることを発見した。所望ならば、水不溶性塩は引き続いて慣用法により遊離塩基に、または異なる塩に変換することができる。我々は、さらに、サリチル酸塩はこの目的に特に適当であることを発見した。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を水不溶性塩、特にサリチル酸塩として単離する工程をさらに含んでなる、前述の方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩は、欧州特許出願公開第０３８２５２６号およびＷＯ９１／１７１５９号において記載されかつ特許請求された薬学上許容される誘導体の範囲内に入るが、その中に特別に開示されていない。したがって、このような塩は新規であり、そして本発明の他の面を形成する。
他のまたは別の面において、本発明は式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩、またはそれらの水和物を提供する。
特に、我々は、４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ラミブジン、３ＴＣTM）のサリチル酸塩の形成が極性溶媒からのその化合物の単離についてかなりの利点を提供することを発見した。
したがって、好ましい態様において、本発明は４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンサリチル酸塩、またはその水和物を提供する。
ラミブジンのサリチル酸塩は薬学上許容される塩であり、そしてそのままおよびその水和物として、ＷＯ９１／１７１５９号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されているように抗ウイルス剤として使用することができる。
ラミブジンのサリチル酸塩またはその水和物は、ＷＯ９１／１７１５９号に記載されているように医薬組成物として処方することができる。
式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩は、式（Ｉ）の化合物を含有する溶液をサリチル酸で処理することによって製造することができる。適当な溶媒は、例えば、水および極性有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンおよびアルコール、例えば、メタノールおよびエタノール、または溶媒の混合物、特に有機溶媒および水を含有する混合物を包含する。
サリチル酸塩は、所望ならば、塩基、適当には第三アミン、例えば、トリエチルアミンで処理することによって対応する遊離塩基に好都合に変換することができる。
他の適当な水不溶性塩およびそれらの製造方法および遊離塩基への変換を、当業者は容易に理解するであろう。
中間体アルコール（Ｖａ）および（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）は、ＷＯ９２／２０６６９号に記載されている方法により、例えば、対応するカルボニル化合物の還元によるか、または式Ｒ3−ＣＨＯのアルデヒド、またはその誘導体と、ヒドロキシアセトアルデヒドまたはメルカプトアセトアルデヒド、またはそれらの適当な誘導体との縮合により製造することができる。このようなアルコールの製造のそれ以上の詳細は、下記の実施例において見出すことができるであろう。
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、本発明の方法による、鏡像異性体的に純粋なシス−ヌクレオシド類似体または誘導体の製造の主要な中間体である。（Ｖａ）または（Ｖｂ）におけるＲ3、ＷおよびＸ基の絶対的立体化学は、式（Ｉ）の生じたシス−ヌクレオシド類似体または誘導体において保存される。
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）およびそれらのエピマー（Ｖｃ）および（Ｖｄ）のアルコールの製造のための反応は、典型的には、異性体の混合物を形成させる。式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物をそれらの鏡像異性体および／またはそれらのシス立体異性体を含有する混合物から結晶化により単離するとき、収率は溶液の中に存在する所望の異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の比率により制限されることがある。
トランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の結晶化は対応するシス異性体（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の結晶化より優勢であることを、今般、我々は発見した。Ｒ3がアキラル部分であるとき、トランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の１：１混合物をシスおよびトランス異性体（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の混合物から結晶化させることができる。
したがって、本発明は、それ以上または別の面において、少なくとも部分的に溶解したトランスおよびシス異性体の混合物を、トランス異性体の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質で処理することを含んでなる、トランスおよびシス異性体の混合物からのトランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の収率を増大する方法を提供する。
さらに、Ｒ3がキラル部分であるとき、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単一の鏡像異性体を立体異性体の混合物から選択的に結晶化できることを、我々は発見した。
したがって、例えば、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4がｌ−メンチルである式（Ｖａ）の化合物を立体異性体の混合物、特にアルコール（Ｖａ）、（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）を含有する立体異性体の混合物から選択的に結晶化することができる。
同様に、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4（ここでＲ4はｄ−メンチルである）である式（Ｖｂ）の化合物を立体異性体の混合物、特にアルコール（Ｖａ）、（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）を含有する立体異性体の混合物から選択的に結晶化させることができる。
したがって、好ましい面において、少なくとも部分的に溶解した異性体の混合物を、所望の単一の鏡像異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質で処理することを含んでなる、異性体の混合物からの式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単一の鏡像異性体の収率を増大する方法を提供する。
トランス異性体の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、および有機塩基、特に第三アミン、例えば、ピリジンおよびトリエチルアミンおよびHunig塩基を包含する。好ましい物質はトリエチルアミンである。
異性体の相互変換は、所望の１種または２種以上の異性体の結晶化を可能としかつ所望の１種または２種以上の異性体の有意な分解を引き起こさない濃度および温度の条件下に、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアルコールまたはそれらのシス異性体と反応しない、任意の適当な溶媒または溶媒の混合物中で実施することができる。適当な溶媒は、例えば、脂肪族または芳香族の炭化水素、エーテル、エステルおよび塩素化炭化水素を包含することができる。相互変換は好ましくは約−２０℃〜１２０℃、より好ましくは約−１０℃〜８０℃、例えば、約０℃〜５０℃の温度において実施されるであろう。
溶媒、温度、相互変換剤および、特に相互変換剤の量の選択は異性体の中に存在するＲ3、ＸおよびＷ基の特質に依存する統合された実行として最もよく実施されることを当業者は理解するであろう。しかしながら、有機塩基を相互変換剤として使用するとき、好ましい量は一般に存在する（Ｖａ）および（Ｖｂ）のすべての異性体に基づいて２モル当量より少ない。
好ましい反応条件に関する更なる例は、下記の実施例において得ることができる。
異性体の相互変換は異性体の混合物の製造と別々に実施することができる。しかしながら、その製造と付随して好都合に実施される。
相互変換の手法は、また、単離された（Ｖａ）または（Ｖｂ）の異性体の純度を増加するために使用することができる。
相互変換法により、所望の異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単離された収率は、理論値（すべての立体異性体の形成に基づいて）の５０％より大きく、典型的には理論値の約６０％〜約９０％に増大することができるが、理論値の１００％の近づく収率を得ることができることは除外されない。
キラル補助基としてｌ−メントールを用いた本発明の方法の特に好ましい態様はスキーム１に表されており、そして下記の実施例において詳細に記載されており、これらの実施例は本発明の例示であり、本発明を限定しない。
下記の非限定的実施例により、本発明をさらに説明する。すべての温度は℃である。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
実施例１
４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ） （２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル
トルエン（１２５ｍｌ）中のｌ−メンチルグリコキシレート水和物（２５ｇ）と酢酸（２．５ｍｌ）との混合物を置換し、加熱還流させた。ディーン−スタークトラップを介する共沸蒸留により、水を除去した。ｌ−メンチルグリコキシレートの得られる溶液を減圧蒸留により濃縮し、約７０ｍｌの蒸留物を集め、次いで２０〜２５℃に冷却した。約１５ｍｌのトルエンの添加により、体積を７５ｍｌに調節し、ジチアンジオール（８．２５ｇ）を添加し、この混合物を約１時間加熱還流させた。混合物を約８０℃に冷却し、清澄化した。濾液を０〜５℃に冷却し、ヘキサン（１５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液を０〜５℃において約１．２５時間かけて添加した。生ずる懸濁液を０〜５℃において約６時間撹拌し、次いで生成物を濾過により単離した。生成物をトルエンとヘキサンとの混合物（１：３、２×５０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃において一定重量に真空乾燥した。
（ｂ） （２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−５−クロロ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステルの溶液を下記のようにして調製した：
メタンスルホン酸（０．７ｍｌ）を含有するジクロロメタン（３０００ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル（３００ｇ）の溶液をジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）で処理し、８℃に冷却し、塩化チオニル（８０ｍｌ）を約１０分かけて添加した。生ずる溶液を１０〜１５℃において１．５時間撹拌し、次いで大気圧下に蒸留により濃縮し、約２．１リットルの蒸留物集めた。この溶液を２０〜２５℃に冷却した。
シリルシトシンの溶液を下記のようにして調製した：
シトシン（１１５．５ｇ）、メタンスルホン酸（０．７ｍｌ）およびヘキサメチルジシラザン（２４２ｍｌ）の懸濁液をトルエン（２９０ｍｌ）中で還流下に、透明な溶液が得られるまで（約１．５時間）加熱した。
シリルシトシンの溶液をトリエチルアミン（１４５ｍｌ）で処理し、（２Ｒ，５Ｓ）−５−クロロ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステルの溶液を添加し、おだやかな還流を維持し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。得られる混合物を４時間加熱還流させ、３０〜３５℃に保持したトリエチルアミン（７３ｍｌ）と水（１２００ｍｌ）との混合物に１．５時間かけて添加した。生ずる懸濁液を約４５分間撹拌し、次いでヘキサン（１２００ｍｌ）を３０〜３５℃において約１０分かけて添加した。固体状物を水（２×６００ｍｌ）および酢酸イソプロピル（２×６００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃において一定重量に真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH０．７５（３Ｈ、ｄ）；０．８９（ｄ）、０．９（ｍ）、０．９１（ｄ）、１．０−１．２（ｍ）（９Ｈ）；（９Ｈ、ｍ）；１．４３、１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．６７（２Ｈ、ｍ）；１．９−２．０（２Ｈ、ｍ）；３．１４（１Ｈ、ｄｄ）；３．５５（１Ｈ、ｄｄ）；４．６９（１Ｈ、ｄｔ）；５．７０（１Ｈ、ｓ）；５．８０（１Ｈ、ｄ）；６．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（ｂｒｓ）、７．３３（ｂｒｓ）（２Ｈ）；７．９７（１Ｈ、ｄ）。
（ｃ） ４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンモノサリシレート
水（１５０ｍｌ）中のリン酸水素二ナトリウム（１３７ｇ）の溶液を２０℃において撹拌し、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル（１００ｇ）を添加した。ＩＭＳ（７５０ｍｌ）を添加し、この懸濁液を１０分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液、２５％ｗ／ｗ（２ｍｌ）を含有する水（２００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２０ｇ）の溶液を７０分かけて添加し、温度を１５〜３０℃の範囲に保持した。滴下漏斗を水（５０ｍｌ）ですすぎ、反応がＨＰＬＣにより完結したと判定されるまで（１５０分）、この混合物を１５〜３０℃において撹拌した。この混合物を沈降させ、そしてより低い水性層を廃棄した。残留する有機相のｐＨを濃塩酸（２７ｍｌ）で４〜４．５に調節し、その間温度を２０〜２５℃の範囲に維持した。滴下漏斗を水（２０ｍｌ）ですすぎ、次いで溶液のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍｌ）で６．８〜７．２に調節した。滴下漏斗を水（２０ｍｌ）ですすぎ、反応混合物を蒸留器に移し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、この溶液を加熱還流させた。この溶液を大気圧下に約６．４５体積に濃縮し、次いで２０〜２５℃に冷却した。
メタノールをトルエン（５００ｍｌ、２×２００ｍｌ）で抽出して除去し、水性相を水（２５５ｍｌ）で希釈し、次いでサリチル酸（３６ｇ）で処理し、水（４０ｍｌ）で洗浄した。この混合物を加熱すると（７１℃に）溶液が得られ、次いで５８℃に冷却した。この溶液に真正ラミブジンサリシレートを種付け（seed）し、次いで約４時間かけて５〜１０℃に冷却した。この懸濁液をこの温度において１時間撹拌し、次いで濾過した。生成物を水（１×１００ｍｌ、２×２００ｍｌ）で洗浄し、４５〜５０℃において一定重量に真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH３．１１（ｄｄ）、３．４５（ｄｄ）（２Ｈ）；３．７７（２Ｈ、ｍ）；５．２０（１Ｈ、ｍ）；５．８２（１Ｈ、ｄ）；６．２２（１Ｈ、ｍ）；６．９１（２Ｈ、ｍ）；７．４８（１Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｂｒ）；７．８０（１Ｈ、ｄｄ）；７．９２（１Ｈ、ｄ）。
（ｄ） ４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンモノサリシレート（６６．７ｇ）をＩＭＳ（４７０ｍｌ）とともに撹拌し、７０〜７５℃に加熱すると、溶液が得られた。この溶液を結晶化容器の中に清澄化して入れ、さらに１７０ｍｌのＩＭＳですすいだ。トリエチルアミン（２６ｍｌ）を添加し、この溶液を２８０ｍｌが残るまで蒸留した。この溶液を７０℃に２０分かけて冷却し、種付けし、次いで６０℃に保持した酢酸イソプロピル（６００ｍｌ）を２．２５時間かけて添加し、温度を５５℃以上に維持した。この混合物を室温に一夜冷却し、次いで８〜１０℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し（３０ｍｌの酢酸イソプロピルでフィルターに移した）、酢酸イソプロピル（２×１３０）で洗浄し、４０〜４５℃において真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH３．１０（１Ｈ、ｄｄ）、３．３９（１Ｈ、ｄｄ）；３．７２（２Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｔ）；５．２９（１Ｈ、ｔ）；５．７２（１Ｈ、ｄ）；６．１９（１Ｈ、ｄｄ）；７．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．８０（１Ｈ、ｄ）。
ヌクレオシドおよびそれらの類似体および誘導体は治療剤の重要な種類である。例えば、多数のヌクレオシド類似体は、レトロウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびヒトＴリンパ球白血病ウイルス（human T-lymphotropic virus）（ＨＴＬＶ）に対する抗ウイルス活性を示した（ＰＣＴ公開ＷＯ８９／０５６６２号および欧州特許公開第０３４９２４２Ａ２号）。
特に、一般式
大部分のヌクレオシドおよびヌクレオシドの類似体および誘導体は少なくとも２つのキラル中心（式（Ａ）において＊として示す）を含有し、そして２対の光学的異性体の形態（すなわち、シス−立体配置における２つおよびトランス−立体配置における２つ）で存在する。しかしながら、一般に、シス−異性体のみが有用な生物学的活性を有する。したがって、シス−ヌクレオシド類似体の一般的立体選択的合成は重要な目標である。
国際特許出願公開第ＷＯ９２／２０６６９号は、式（Ｉ）
ＷはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
Ｒ1は水素またはアシルであり、そして
Ｒ2はプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体である）
の光学的に活性なシス−ヌクレオシド類似体を製造するジアステレオ選択的方法を開示しており、この方法は所望のプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体を、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ｒ3は置換カルボニルまたはカルボニル誘導体であり、そして
Ｌは離脱基である）の中間体と、式（ＩＩＩ）
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-20アリールオキシにより置換されていてもよいＣ1-20アルキル；ハロゲン、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ7-20アラルキル；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ6-20アリール；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨードから成る群より独立して選択され、そして
Ｒ8はフルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20スルホネートエステル；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20アルキルエステル；多価ハライド；一般式（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）Ｓｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記において定義した通りである）のトリ置換シリル基；飽和もしくは不飽和のセレニルＣ6-20アリール；置換もしくは非置換のＣ6-20アリールスルフェニル；置換もしくは非置換のＣ6-20アルコキシアルキル；およびトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される）
のルイス酸を使用して、反応させる工程を含んでなる。
ＷＯ９２／２０６６９号の方法は、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のエピマー混合物からラセミ体シス−ヌクレオシド類似体の立体的調節合成を可能とし、そして、出発物質が光学的に純粋な（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）である場合、高い光学的純度の所望のシス−ヌクレオシド類似体の所定の鏡像異性体の立体的調節合成を可能とする。しかしながら、ＷＯ９２／２０６６９号の方法は式（ＩＩＩ）のルイス酸の使用による。
このようなルイス酸の使用に関しては多数の欠点が存在する。特に、それらは高度に反応性でかつ不安定な化合物であり、したがって、ルイス酸の使用に関連する危険が存在する。さらに、ルイス酸は高価であり、そしてかなりの毒性作用を有する。これらの欠点は、工場のプロセスにおいてヌクレオシド類似体を大規模に生産することに関して特に重要である。
我々は、今般、中間体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）中の離脱基Ｌの賢明な選択により、プリンまたはピリミジン塩基または、それらの類似体との反応は、ルイス酸触媒を添加しないで、特に、式（ＩＩＩ）のルイス酸を添加しないで、首尾よく実施できることを発見した。
したがって、本発明の方法は、グリコシル化反応をルイス酸触媒を添加しないで実施することを特徴とする、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体を、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
ＷはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
Ｒ1は水素またはアシルであり、そして
Ｒ2はプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体である）
の化合物を製造する立体選択的方法を提供する。
好ましい態様において、本発明は、グリコシル化反応を下記式（ＩＩＩ）のルイス酸を添加しないで実施することを特徴とする、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体を、上記において定義した式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体でグリコシル化する工程を含んでなる、上記において定義した式（Ｉ）のシス−ヌクレオシド類似体および誘導体を製造する立体選択的方法を提供する：
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素；フルオロ、ブロモクロロ、ヨード、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ6-20アリールオキシにより置換されていてもよいＣ1-20アルキル；ハロゲン、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ7-20アラルキル；フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシにより置換されていてもよいＣ6-20アリール；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロおよびヨードから成る群より独立して選択され、そして
Ｒ8はフルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20スルホネートエステル；フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードにより置換されていてもよいＣ1-20アルキルエステル；多価ハライド；一般式（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ7）Ｓｉ（式中、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は上記において定義した通りである）のトリ置換シリル基；飽和もしくは不飽和のセレニルＣ6-20アリール；置換もしくは非置換のＣ6-20アリールスルフェニル；置換もしくは非置換のＣ6-20アルコキシアルキル；およびトリアルキルシリルオキシから成る群より選択される。
グリコシル化工程は中間体（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の等モル混合物を使用して実施する場合、シス−ヌクレオシド類似体のラセミ体混合物が得られるであろうことが理解されるであろう。しかしながら、グリコシル化は式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の光学的に純粋な化合物を使用して実施し、これにより所望のシス−ヌクレオシド類似体を高い光学的純度で製造することが好ましい。
「ヌクレオシド」は、ペントース糖に結合したプリンまたはピリミジン塩基から成る任意の化合物として定義される。
本明細書おいて使用するとき、「ヌクレオシド類似体または誘導体」は、下記の方法またはそれらの組み合わせの任意のものにおいて修飾することができる、プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体に結合した１，３−オキサチオラン、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジチオランを含有する化合物である：塩基の修飾、置換基（例えば、５−フルオロシトシン）の付加または１つ基のアイソステリック基（例えば、７−デアザアデニン）による置換；糖の修飾、例えば、塩基への糖の結合部位の置換または変更によるヒドロキシル基の置換（例えば、Ｎ−１部位において糖に普通に結合したピリミジン塩基は、例えば、Ｎ−３またはＣ−６部位に結合することができ、そしてＮ−９部位に普通に結合したプリンは、例えば、Ｎ−７部位に結合することができる）。
プリンまたはピリミジン塩基は、天然に存在するヌクレオシドにおいて見出されるプリンまたはピリミジン塩基を意味する。それらの類似体は、その構造（原子の種類およびそれらの配置）が天然に存在する塩基に類似するが、追加の機能的性質を有するか、または天然に存在する塩基のある機能的性質を欠如することにおいて、このような天然に存在する塩基を模倣する塩基である。このような類似体は、ＣＨ部分が窒素原子で置換されて誘導されたもの（例えば、５−アザピリミジン、例えば、５−アザシトシン）または逆に置換されて誘導されたもの（例えば、７−デアザプリン、例えば、７−デアザアデニンまたは７−デアザグアニン）または双方（例えば、７−デアザ、８−アザプリン）を包含する。このような塩基または類似体の誘導体とは、環の置換基がこの分野において知られている普通の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキルによって組込み、除去、または修飾された塩基を意味する。このようなプリンまたはピリミジン塩基、類似体および誘導体は当業者によく知られている。
本明細書おいて使用するとき、ハロはブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
本明細書おいて使用するとき、特記しない限り、アルキルは直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の飽和炭化水素基、またはそれらの混合物を意味する。
置換されていてもよいフェニルは、非置換フェニルまたは１または２以上のＣ1-6アルキル、ニトロ、アミノ、ハロまたはシアノ基により置換されたフェニルを意味する。
好ましくはＲ2はピリミジン塩基である。より好ましくは、Ｒ2はシトシンまたは５−フルオロシトシンである。
Ｒ3は水素、ヒドロキシル、トリアルキルシリル、トリアルキルシロキシ、Ｃ1-30アルキル、Ｃ7-30アラルキル、Ｃ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキルアミン（第二または第三）、Ｃ1-30アルキルチオ、Ｃ6-20アリール、Ｃ2-20アルケニル、Ｃ2-20アルキニルに結合したカルボニルであるか、または
Ｒ3は１，２−ジカルボニル、例えば、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-20アリールで置換されていてもよい
Ｒ3は無水物、例えば、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-20アリールで置換されていてもよい
Ｒ3は窒素において水素、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-10アルコキシまたはＣ1-20ジアルキルアミノと結合し炭素において水素、Ｃ1-20アルキルまたはＣ1-20アルコキシに結合したジアルキルアミノであるか、または
Ｒ3はヒドロキシル、Ｃ1-20アルコキシ、またはＣ1-20チオールで置換されたチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）である。
好ましくはＲ3は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4であり、ここでＲ4は置換されていてもよいアルキル基を表す。好ましくはＲ4はキラル補助基（chiral auxiliary）を表す。
用語「キラル補助基」は、ラセミ体混合物の化学的分割を実施するために使用される非対称分子を記載する。このようなキラル補助基は１つのキラル中心、例えば、α−メチルベンジルアミンまたはいくつかのキラル中心、例えば、メントールを有することができる。キラル補助基の目的は、出発物質の中にいったん構築されると、生ずるジアステレオマー混合物の簡単な分割を可能とすることである。例えば、J.Jacques et al.、Enantiomers,Racemates and Resolutions、pp.251-369、John Wiley & Sons、New York(1981)を参照。
好ましくはキラル補助基Ｒ4は、（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンおよび（−）−ノルエフェドリンから選択されるであろう。より好ましくはＲ4は（ｌ）−メンチル、または（ｄ）−メンチル、最も好ましくは（ｌ）−メンチルである。
好ましくはＷはＯである。
好ましくはＸはＳである。
好ましくはＧはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、より好ましくはＣｌを表す。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体は単離するか、または好都合にはその場で発生させることができる。
適当には、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体は、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
Ｇ基の導入のために適当な試薬は、当業者にとって容易に明らかであり、そしてハロゲン化物質、例えば、臭化オキサリルを包含する。好ましいハロゲン化剤はビルスマイヤー型試薬であり、好都合にはＮ，Ｎ−ジ置換アミド、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびハロゲン化剤、例えば、オキサリルハライド、例えば、オキサリルクロライド、またはチオニルハライド、例えば、チオニルクロライド、リンハライド、例えば、三塩化リンまたはオキシ塩化リン、アルキルまたはフェニルスルホニルハライドまたは無水物との反応によりその場で発生させることができる。ハロゲン化反応は適当には慣用の条件下に実施される。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の中間体をシリル化プリンまたはピリミジン塩基と、好都合には適当な有機溶媒中で、好ましくは高温において、例えば、選択した溶媒の還流温度において反応させ、前記有機溶媒は炭化水素、例えば、トルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、エステル、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、またはケトン、例えば、アセトン、またはそれらの混合物である。
シリル化プリンまたはピリミジン塩基は、ＷＯ９２／２０６６９号（その教示は本明細書において引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されているように、例えば、プリンまたはピリミジン塩基をシリル化剤、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルトリフレートまたはトリメチルシリルクロライドと、適当ならば、酸または塩基の触媒を使用して、反応させることによって製造することができる。適当な方法は下記の実施例において詳細に記載されている。
式（Ｉ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体との反応から得られたシス−ヌクレオシド類似体を次いで還元して、式（Ｉ）の特定の立体異性体を生成することができる。適当な還元剤は当業者にとって容易に明らかであり、例えば、水素化物の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムを包含する。立体完全性（stereointegrity）はリン酸塩またはホウ酸塩の緩衝剤、例えば、リン酸水素二ナトリウムの存在下に、還元剤としてホウ水素化ナトリウムを使用して維持されることを、我々は発見した。
本発明の方法、ならびにＷＯ９２／２０６６９号に記載されている方法によれば、最終化合物は典型的には極性溶媒、例えば、水性溶媒中の溶液として得られる。これは、式（Ｉ）の化合物が極性媒質中で高い溶解度を有し、これによりこのような媒質からの効率よい単離を困難とするという実際的問題を提供する。今般、我々は、低い水溶性を有する塩の形成により、式（Ｉ）の化合物は極性溶媒中の溶液から効率よく単離できることを発見した。所望ならば、水不溶性塩は引き続いて慣用法により遊離塩基に、または異なる塩に変換することができる。我々は、さらに、サリチル酸塩はこの目的に特に適当であることを発見した。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を水不溶性塩、特にサリチル酸塩として単離する工程をさらに含んでなる、前述の方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩は、欧州特許出願公開第０３８２５２６号およびＷＯ９１／１７１５９号において記載されかつ特許請求された薬学上許容される誘導体の範囲内に入るが、その中に特別に開示されていない。したがって、このような塩は新規であり、そして本発明の他の面を形成する。
他のまたは別の面において、本発明は式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩、またはそれらの水和物を提供する。
特に、我々は、４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ラミブジン、３ＴＣTM）のサリチル酸塩の形成が極性溶媒からのその化合物の単離についてかなりの利点を提供することを発見した。
したがって、好ましい態様において、本発明は４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンサリチル酸塩、またはその水和物を提供する。
ラミブジンのサリチル酸塩は薬学上許容される塩であり、そしてそのままおよびその水和物として、ＷＯ９１／１７１５９号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されているように抗ウイルス剤として使用することができる。
ラミブジンのサリチル酸塩またはその水和物は、ＷＯ９１／１７１５９号に記載されているように医薬組成物として処方することができる。
式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩は、式（Ｉ）の化合物を含有する溶液をサリチル酸で処理することによって製造することができる。適当な溶媒は、例えば、水および極性有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンおよびアルコール、例えば、メタノールおよびエタノール、または溶媒の混合物、特に有機溶媒および水を含有する混合物を包含する。
サリチル酸塩は、所望ならば、塩基、適当には第三アミン、例えば、トリエチルアミンで処理することによって対応する遊離塩基に好都合に変換することができる。
他の適当な水不溶性塩およびそれらの製造方法および遊離塩基への変換を、当業者は容易に理解するであろう。
中間体アルコール（Ｖａ）および（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）は、ＷＯ９２／２０６６９号に記載されている方法により、例えば、対応するカルボニル化合物の還元によるか、または式Ｒ3−ＣＨＯのアルデヒド、またはその誘導体と、ヒドロキシアセトアルデヒドまたはメルカプトアセトアルデヒド、またはそれらの適当な誘導体との縮合により製造することができる。このようなアルコールの製造のそれ以上の詳細は、下記の実施例において見出すことができるであろう。
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、本発明の方法による、鏡像異性体的に純粋なシス−ヌクレオシド類似体または誘導体の製造の主要な中間体である。（Ｖａ）または（Ｖｂ）におけるＲ3、ＷおよびＸ基の絶対的立体化学は、式（Ｉ）の生じたシス−ヌクレオシド類似体または誘導体において保存される。
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）およびそれらのエピマー（Ｖｃ）および（Ｖｄ）のアルコールの製造のための反応は、典型的には、異性体の混合物を形成させる。式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物をそれらの鏡像異性体および／またはそれらのシス立体異性体を含有する混合物から結晶化により単離するとき、収率は溶液の中に存在する所望の異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の比率により制限されることがある。
トランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の結晶化は対応するシス異性体（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の結晶化より優勢であることを、今般、我々は発見した。Ｒ3がアキラル部分であるとき、トランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の１：１混合物をシスおよびトランス異性体（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の混合物から結晶化させることができる。
したがって、本発明は、それ以上または別の面において、少なくとも部分的に溶解したトランスおよびシス異性体の混合物を、トランス異性体の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質で処理することを含んでなる、トランスおよびシス異性体の混合物からのトランス異性体（Ｖａ）および（Ｖｂ）の収率を増大する方法を提供する。
さらに、Ｒ3がキラル部分であるとき、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単一の鏡像異性体を立体異性体の混合物から選択的に結晶化できることを、我々は発見した。
したがって、例えば、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4であり、Ｒ4がｌ−メンチルである式（Ｖａ）の化合物を立体異性体の混合物、特にアルコール（Ｖａ）、（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）を含有する立体異性体の混合物から選択的に結晶化することができる。
同様に、Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4（ここでＲ4はｄ−メンチルである）である式（Ｖｂ）の化合物を立体異性体の混合物、特にアルコール（Ｖａ）、（Ｖｂ）およびエピマーのシスアルコール（Ｖｃ）および（Ｖｄ）を含有する立体異性体の混合物から選択的に結晶化させることができる。
したがって、好ましい面において、少なくとも部分的に溶解した異性体の混合物を、所望の単一の鏡像異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質で処理することを含んでなる、異性体の混合物からの式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単一の鏡像異性体の収率を増大する方法を提供する。
トランス異性体の結晶化を完全に抑制しないで異性体の相互変換を行うことができる物質は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、および有機塩基、特に第三アミン、例えば、ピリジンおよびトリエチルアミンおよびHunig塩基を包含する。好ましい物質はトリエチルアミンである。
異性体の相互変換は、所望の１種または２種以上の異性体の結晶化を可能としかつ所望の１種または２種以上の異性体の有意な分解を引き起こさない濃度および温度の条件下に、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアルコールまたはそれらのシス異性体と反応しない、任意の適当な溶媒または溶媒の混合物中で実施することができる。適当な溶媒は、例えば、脂肪族または芳香族の炭化水素、エーテル、エステルおよび塩素化炭化水素を包含することができる。相互変換は好ましくは約−２０℃〜１２０℃、より好ましくは約−１０℃〜８０℃、例えば、約０℃〜５０℃の温度において実施されるであろう。
溶媒、温度、相互変換剤および、特に相互変換剤の量の選択は異性体の中に存在するＲ3、ＸおよびＷ基の特質に依存する統合された実行として最もよく実施されることを当業者は理解するであろう。しかしながら、有機塩基を相互変換剤として使用するとき、好ましい量は一般に存在する（Ｖａ）および（Ｖｂ）のすべての異性体に基づいて２モル当量より少ない。
好ましい反応条件に関する更なる例は、下記の実施例において得ることができる。
異性体の相互変換は異性体の混合物の製造と別々に実施することができる。しかしながら、その製造と付随して好都合に実施される。
相互変換の手法は、また、単離された（Ｖａ）または（Ｖｂ）の異性体の純度を増加するために使用することができる。
相互変換法により、所望の異性体（Ｖａ）または（Ｖｂ）の単離された収率は、理論値（すべての立体異性体の形成に基づいて）の５０％より大きく、典型的には理論値の約６０％〜約９０％に増大することができるが、理論値の１００％の近づく収率を得ることができることは除外されない。
キラル補助基としてｌ−メントールを用いた本発明の方法の特に好ましい態様はスキーム１に表されており、そして下記の実施例において詳細に記載されており、これらの実施例は本発明の例示であり、本発明を限定しない。
実施例１
４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
（ａ） （２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル
トルエン（１２５ｍｌ）中のｌ−メンチルグリコキシレート水和物（２５ｇ）と酢酸（２．５ｍｌ）との混合物を置換し、加熱還流させた。ディーン−スタークトラップを介する共沸蒸留により、水を除去した。ｌ−メンチルグリコキシレートの得られる溶液を減圧蒸留により濃縮し、約７０ｍｌの蒸留物を集め、次いで２０〜２５℃に冷却した。約１５ｍｌのトルエンの添加により、体積を７５ｍｌに調節し、ジチアンジオール（８．２５ｇ）を添加し、この混合物を約１時間加熱還流させた。混合物を約８０℃に冷却し、清澄化した。濾液を０〜５℃に冷却し、ヘキサン（１５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液を０〜５℃において約１．２５時間かけて添加した。生ずる懸濁液を０〜５℃において約６時間撹拌し、次いで生成物を濾過により単離した。生成物をトルエンとヘキサンとの混合物（１：３、２×５０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃において一定重量に真空乾燥した。
（ｂ） （２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−５−クロロ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステルの溶液を下記のようにして調製した：
メタンスルホン酸（０．７ｍｌ）を含有するジクロロメタン（３０００ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル（３００ｇ）の溶液をジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）で処理し、８℃に冷却し、塩化チオニル（８０ｍｌ）を約１０分かけて添加した。生ずる溶液を１０〜１５℃において１．５時間撹拌し、次いで大気圧下に蒸留により濃縮し、約２．１リットルの蒸留物集めた。この溶液を２０〜２５℃に冷却した。
シリルシトシンの溶液を下記のようにして調製した：
シトシン（１１５．５ｇ）、メタンスルホン酸（０．７ｍｌ）およびヘキサメチルジシラザン（２４２ｍｌ）の懸濁液をトルエン（２９０ｍｌ）中で還流下に、透明な溶液が得られるまで（約１．５時間）加熱した。
シリルシトシンの溶液をトリエチルアミン（１４５ｍｌ）で処理し、（２Ｒ，５Ｓ）−５−クロロ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステルの溶液を添加し、おだやかな還流を維持し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。得られる混合物を４時間加熱還流させ、３０〜３５℃に保持したトリエチルアミン（７３ｍｌ）と水（１２００ｍｌ）との混合物に１．５時間かけて添加した。生ずる懸濁液を約４５分間撹拌し、次いでヘキサン（１２００ｍｌ）を３０〜３５℃において約１０分かけて添加した。固体状物を水（２×６００ｍｌ）および酢酸イソプロピル（２×６００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃において一定重量に真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH０．７５（３Ｈ、ｄ）；０．８９（ｄ）、０．９（ｍ）、０．９１（ｄ）、１．０−１．２（ｍ）（９Ｈ）；（９Ｈ、ｍ）；１．４３、１．５０（２Ｈ、ｍ）；１．６７（２Ｈ、ｍ）；１．９−２．０（２Ｈ、ｍ）；３．１４（１Ｈ、ｄｄ）；３．５５（１Ｈ、ｄｄ）；４．６９（１Ｈ、ｄｔ）；５．７０（１Ｈ、ｓ）；５．８０（１Ｈ、ｄ）；６．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（ｂｒｓ）、７．３３（ｂｒｓ）（２Ｈ）；７．９７（１Ｈ、ｄ）。
（ｃ） ４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンモノサリシレート
水（１５０ｍｌ）中のリン酸水素二ナトリウム（１３７ｇ）の溶液を２０℃において撹拌し、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸、２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシルエステル（１００ｇ）を添加した。ＩＭＳ（７５０ｍｌ）を添加し、この懸濁液を１０分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液、２５％ｗ／ｗ（２ｍｌ）を含有する水（２００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２０ｇ）の溶液を７０分かけて添加し、温度を１５〜３０℃の範囲に保持した。滴下漏斗を水（５０ｍｌ）ですすぎ、反応がＨＰＬＣにより完結したと判定されるまで（１５０分）、この混合物を１５〜３０℃において撹拌した。この混合物を沈降させ、そしてより低い水性層を廃棄した。残留する有機相のｐＨを濃塩酸（２７ｍｌ）で４〜４．５に調節し、その間温度を２０〜２５℃の範囲に維持した。滴下漏斗を水（２０ｍｌ）ですすぎ、次いで溶液のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍｌ）で６．８〜７．２に調節した。滴下漏斗を水（２０ｍｌ）ですすぎ、反応混合物を蒸留器に移し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、この溶液を加熱還流させた。この溶液を大気圧下に約６．４５体積に濃縮し、次いで２０〜２５℃に冷却した。
メタノールをトルエン（５００ｍｌ、２×２００ｍｌ）で抽出して除去し、水性相を水（２５５ｍｌ）で希釈し、次いでサリチル酸（３６ｇ）で処理し、水（４０ｍｌ）で洗浄した。この混合物を加熱すると（７１℃に）溶液が得られ、次いで５８℃に冷却した。この溶液に真正ラミブジンサリシレートを種付け（seed）し、次いで約４時間かけて５〜１０℃に冷却した。この懸濁液をこの温度において１時間撹拌し、次いで濾過した。生成物を水（１×１００ｍｌ、２×２００ｍｌ）で洗浄し、４５〜５０℃において一定重量に真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH３．１１（ｄｄ）、３．４５（ｄｄ）（２Ｈ）；３．７７（２Ｈ、ｍ）；５．２０（１Ｈ、ｍ）；５．８２（１Ｈ、ｄ）；６．２２（１Ｈ、ｍ）；６．９１（２Ｈ、ｍ）；７．４８（１Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｂｒ）；７．８０（１Ｈ、ｄｄ）；７．９２（１Ｈ、ｄ）。
（ｄ） ４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンモノサリシレート（６６．７ｇ）をＩＭＳ（４７０ｍｌ）とともに撹拌し、７０〜７５℃に加熱すると、溶液が得られた。この溶液を結晶化容器の中に清澄化して入れ、さらに１７０ｍｌのＩＭＳですすいだ。トリエチルアミン（２６ｍｌ）を添加し、この溶液を２８０ｍｌが残るまで蒸留した。この溶液を７０℃に２０分かけて冷却し、種付けし、次いで６０℃に保持した酢酸イソプロピル（６００ｍｌ）を２．２５時間かけて添加し、温度を５５℃以上に維持した。この混合物を室温に一夜冷却し、次いで８〜１０℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾過により単離し（３０ｍｌの酢酸イソプロピルでフィルターに移した）、酢酸イソプロピル（２×１３０）で洗浄し、４０〜４５℃において真空乾燥した。1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δH３．１０（１Ｈ、ｄｄ）、３．３９（１Ｈ、ｄｄ）；３．７２（２Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｔ）；５．２９（１Ｈ、ｔ）；５．７２（１Ｈ、ｄ）；６．１９（１Ｈ、ｄｄ）；７．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．８０（１Ｈ、ｄ）。
Claims (15)
- 式（Ｉ）
ＷはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
ＸはＳ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2またはＯであり、
Ｒ1は水素またはアシルであり、そして
Ｒ2はプリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体または誘導体である）の化合物の立体選択的な製造方法であって、
プリンまたはピリミジン塩基またはそれらの類似体を、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
- Ｒ3をＲ1ＯＣＨ2基に還元する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 還元をホウ水素化ナトリウムを使用してホウ酸塩またはリン酸塩の緩衝剤の存在下に実施する、請求項２に記載の方法。
- Ｒ2がピリミジン塩基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ2がシトシンまたは５−フルオロシトシンである、請求項４に記載の方法。
- Ｒ3が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4基（ここでＲ4は置換されていてもよいアルキル基を表す）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ4はキラル補助基を表す、請求項６に記載の方法。
- Ｒ4が（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンおよび（−）−ノルエフェドリンから選択される、請求項７に記載の方法。
- ＷがＯであり、そしてＸがＳである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物が水不溶性塩として単離される、請求項の１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物が４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンまたはそのサリチル酸塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の中間体を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）
- 式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の中間体をその場で発生させる、請求項１２に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物のサリチル酸塩またはその水和物。
- ４−アミノ−１−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−［１，３］オキサチオラン−５Ｓ−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンサリチル酸塩またはその水和物。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408112A GB9408112D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408091A GB9408091D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Process |
| GB9408103A GB9408103D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Chemical compounds |
| GB9408091.8 | 1994-04-23 | ||
| GB9408112.2 | 1994-04-23 | ||
| GB9408103.1 | 1994-04-23 | ||
| PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) | 1994-04-23 | 1995-04-21 | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007130607A Division JP2007217425A (ja) | 1994-04-23 | 2007-05-16 | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10502615A JPH10502615A (ja) | 1998-03-10 |
| JP4056558B2 true JP4056558B2 (ja) | 2008-03-05 |
Family
ID=27267157
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52734995A Expired - Lifetime JP4056558B2 (ja) | 1994-04-23 | 1995-04-21 | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 |
| JP2007130607A Pending JP2007217425A (ja) | 1994-04-23 | 2007-05-16 | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007130607A Pending JP2007217425A (ja) | 1994-04-23 | 2007-05-16 | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6051709A (ja) |
| EP (1) | EP0757684B1 (ja) |
| JP (2) | JP4056558B2 (ja) |
| KR (1) | KR100241842B1 (ja) |
| CN (2) | CN1290841C (ja) |
| AP (1) | AP704A (ja) |
| AT (1) | ATE181326T1 (ja) |
| AU (1) | AU696612B2 (ja) |
| BG (1) | BG62810B1 (ja) |
| BR (1) | BR9507499A (ja) |
| CZ (1) | CZ293827B6 (ja) |
| DE (1) | DE69510347T2 (ja) |
| DK (1) | DK0757684T3 (ja) |
| EE (1) | EE03442B1 (ja) |
| ES (1) | ES2133769T3 (ja) |
| FI (1) | FI120401B (ja) |
| GR (1) | GR3031043T3 (ja) |
| HK (1) | HK1004221A1 (ja) |
| HU (1) | HU218044B (ja) |
| IL (1) | IL113432A (ja) |
| IS (1) | IS1844B (ja) |
| NO (2) | NO307179B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ285396A (ja) |
| PL (1) | PL180090B1 (ja) |
| RO (2) | RO118714B1 (ja) |
| RU (1) | RU2158736C2 (ja) |
| SK (1) | SK281327B6 (ja) |
| TW (1) | TW487704B (ja) |
| UA (1) | UA43362C2 (ja) |
| WO (1) | WO1995029174A1 (ja) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| CA2203262A1 (en) * | 1994-10-22 | 1996-05-02 | Byeong Seon Jeong | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| KR100856416B1 (ko) * | 1998-08-12 | 2008-09-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| KR101015510B1 (ko) * | 2001-03-01 | 2011-02-16 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| US20050187913A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-08-25 | Yoram Nelken | Web-based customer service interface |
| CN101307048B (zh) | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| WO2009037538A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of lamivudine form i |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| BRPI0820224A2 (pt) * | 2007-11-29 | 2015-06-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a) |
| CN101918393A (zh) * | 2007-11-29 | 2010-12-15 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 拉米夫定的晶形i及其制备方法 |
| SI2225232T1 (sl) | 2007-11-29 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov |
| US8350030B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-01-08 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101391997B (zh) * | 2008-09-18 | 2010-12-22 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 |
| CN101362752B (zh) * | 2008-09-18 | 2011-12-28 | 浙江教育学院 | 一种拉米夫定中间体的合成方法 |
| US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CN101544632B (zh) * | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
| ES2540074T3 (es) | 2009-10-14 | 2015-07-08 | Mylan Laboratories Limited | Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma |
| TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
| WO2011095987A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| CN102167696B (zh) * | 2010-02-25 | 2013-09-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
| EP2542551B1 (en) * | 2010-03-04 | 2014-08-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
| CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
| CN102399213A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法 |
| WO2012062835A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Novel pharmaceutical compositions |
| CN103282369A (zh) | 2011-04-08 | 2013-09-04 | 劳乐斯实验室私营有限公司 | 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物 |
| CN102796088B (zh) * | 2012-05-21 | 2015-06-10 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
| CN103450166A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷化合物的方法 |
| CN103864835A (zh) * | 2013-03-26 | 2014-06-18 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法 |
| CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
| CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
| US9571109B2 (en) * | 2015-03-27 | 2017-02-14 | International Business Machines Corporation | Voltage controlled oscillator runaway prevention |
| CN106146481A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏普信制药有限公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
| CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684164A (en) * | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| AU3154993A (en) * | 1989-02-08 | 1994-07-19 | Biochem Pharma Inc. | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| DK0513917T4 (da) | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343295A patent/IL113432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 AU AU24471/95A patent/AU696612B2/en not_active Expired
- 1995-04-21 RO ROA200101248A patent/RO118714B1/ro unknown
- 1995-04-21 AT AT95918579T patent/ATE181326T1/de active
- 1995-04-21 NZ NZ285396A patent/NZ285396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 HU HU9602925A patent/HU218044B/hu unknown
- 1995-04-21 DK DK95918579T patent/DK0757684T3/da active
- 1995-04-21 AP APAP/P/1996/000871A patent/AP704A/en active
- 1995-04-21 ES ES95918579T patent/ES2133769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 UA UA96103961A patent/UA43362C2/uk unknown
- 1995-04-21 CZ CZ19963096A patent/CZ293827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 WO PCT/EP1995/001503 patent/WO1995029174A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-21 EE EE9600134A patent/EE03442B1/xx unknown
- 1995-04-21 RO RO96-02034A patent/RO117916B1/ro unknown
- 1995-04-21 BR BR9507499A patent/BR9507499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-21 KR KR1019960705918A patent/KR100241842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 DE DE69510347T patent/DE69510347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 US US08/722,224 patent/US6051709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 PL PL95316904A patent/PL180090B1/pl unknown
- 1995-04-21 CN CNB031452116A patent/CN1290841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 SK SK1355-96A patent/SK281327B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 EP EP95918579A patent/EP0757684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 CN CNB95193466XA patent/CN1151146C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 JP JP52734995A patent/JP4056558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 RU RU96122244/04A patent/RU2158736C2/ru active
- 1995-04-27 TW TW084104194A patent/TW487704B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-27 IS IS4366A patent/IS1844B/is unknown
- 1996-10-16 BG BG100916A patent/BG62810B1/bg unknown
- 1996-10-22 FI FI964251A patent/FI120401B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 NO NO964487A patent/NO307179B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 HK HK98103525A patent/HK1004221A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 US US09/338,493 patent/US6329522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 GR GR990402121T patent/GR3031043T3/el unknown
- 1999-11-17 NO NO19995646A patent/NO313096B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 JP JP2007130607A patent/JP2007217425A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4056558B2 (ja) | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 | |
| JP3330972B2 (ja) | ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 | |
| US8304540B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of lamivudine | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| KR100304072B1 (ko) | 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법 | |
| CA2188306C (en) | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues | |
| MXPA96004880A (en) | Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs | |
| JP2004535428A (ja) | ヌクレオシドアナログを調製するための立体選択的な方法 | |
| KR20110081383A (ko) | 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| FI102279B (fi) | Välituotteita nukleosidien diastereoselektiivisiin synteesimenetelmiin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060516 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060816 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061002 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070116 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070516 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070627 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070809 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070817 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071026 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071116 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071212 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101221 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111221 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121221 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121221 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131221 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |