KR100304072B1 - 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법 - Google Patents

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아르샤드엠. 시디퀴
알란에이취.엘. 쩨
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윌슨, 로엔스 알.
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅲ)의 신규 바이시클릭 중간체을 이용하여 순수한 cis-뉴클레오시드 유사체를 현저히 많은 양으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
(상기 식에서,
X는 S 혹은 O이고;
Y는 S, CH2혹은 CH(R)(여기에서 R은 아지도 혹은 할로겐원자이다)이며; 및
Z는 S 혹은 O이다.

Description

[발명의 명칭]
바이시클릭 중간체를 이용한 뉴클레오시드 유사체의 입체선택적 합성방법(Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate)
[기술분야]
본 발명은 뉴클레오시드 유사체 및 유도체 합성을 위한 입체 선택적 방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 본 발명은 주소 시스(cis) 이성체 배열의 뉴클레오시드 유사체 및 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
뉴클레오시드 유사체 및 유도체는 치료제로서 중요한 위치를 차지하고 있다. 예를 들면, 여러 종류의 뉴클레오시드 화합물은 인체 면역 결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 및 인간 T형 임파구 바이러스(HTLV)와 같은 레트로 바이러스(retrovirus)에 대한 항바이러스제로서 유효하다(PCT 공개 WO89/04662 및 유럽특허 공고 0349242 A2). 이들 항바이러스제로서 유효한 뉴클레오시드 유사체로서는 3′-아지도-3′-데옥시티미딘(AZT), 2′3′-디데옥시시티딘(ddC)과 2′-데옥시-3′-티아시티딘[(-)2-히드록시메틸-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란(3TC)]{유럽특허 공고 0382526 A2} 등이 있다.
대부분의 뉴클레오시드 유사체 및 유도체는 분자내에 적어도 두 개의 키랄중심(chiral centers)(일반식 (A)에서 * 표로 표시)을 갖고 있으며, 각 이성체는 두 쌍의 광학 이성체로 존재한다(즉, 두 개의 시스(cis)-배열과 두 개의 트랜스(trans)-배열). 그러나 일반적으로 시스-배열의 이성체가 생물학적 활성을 갖고 있다.
뉴클레오시드 유사체 및 유도체를 합성하기 위한 대부분의 공지의 방법은 퓨린 혹은 피리미딘 염기에 당을 첨가하는 당첨가(glycosylation) 방법에 의존하고 있다. 이러한 방법으로 합성된 뉴클레오시드 유사체 및 유도체는 cis-이성체와 trans-이성체와의 디아스테레오머 혼합물이며, 생물학적으로 유용한 cis-뉴클레오시드 유사체를 이 혼합물로부터 분리하기 위해서는 번거로운 과정이 필요하고 수율 또한 저조하다. 여러 가지 발전된 당첨가 방법이 고안되었는데 이러한 방법은 되도록이면 당의 2′-위치에 아릴 혹은 아실기를 치환하므로써 cis-배열의 유사체만을 얻게 하는 방법이다. 그러나 2′-치환기는 단지 어느 한 배열(2′-치환기가 4′-치환기에 대해 trans 위치에 있을 때)의 cis-뉴클레오시드 합성을 통제하는 데만 유용할 뿐이므로, 요구되는 배열에 이러한 치환기를 첨가하기 위해서는 별도의 많은 단계가 필요하다. 당첨가 과정후 2′-치환기를 반드시 제거해야 하므로 이를 위한 부수적인 단계가 추가된다{L. Wilson과 D. Liotta "A general method for controlling stereochemistry in the synthesis of 2′-deoxyribose nucleoside", Tetrahedron Lett. 31. pp, 1815-1818(1900)}.
그러므로, 생물학적 활성을 갖는 cis-뉴클레오시드 유사체를 입체 선택적으로 합성하기 위한 일반적이고 경제적으로 매력적인 방법은 대단히 중요한 목표가 된다.
cis-배열의 뉴클레오시드 유사체 및 유도체를 합성하는 방법으로서 본 발명의 이점은 기존의 방법에 비해 적은 단계가 필요하며, 값이 싸고 얻기 쉬운 원료를 사용하며, 번거로운 보호 및 탈보호 단계를 피할 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명의 방법에 의하면 요구되는 cis-뉴클레오시드 유사체 및 유도체를 높은 합성수율로 얻게 된다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 요약]
본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 cis-뉴클레오시드 유사체 및 유도체, 그리고 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염이나 에스테르를 현저하게 많은 양으로(predominantly) 합성하기 위한 개량된 방법을 제공하는 것이다.
(상기 식에서, X는 S 혹은 O이고; Y는 S, CH2, O 혹은 CH(R)(여기에서, R은 아지도 또는 할로겐원자이다)이며; R2는 퓨린 혹은 피리미딘 염기의 잔기, 혹은 이들의 유사체 또는 유도체의 잔기이다)
본 발명의 방법은 다음과 같은 단계 1), 단계 2) 및 단계 3)을 포함한다;
단계 1): 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 약(弱) 탈수제와 반응시키는 공정;
단계 2): 미리 실릴화한(혹은 현장에서 즉시 실릴화한) 퓨린 혹은 피리미딘 염기(R2) 혹은 그의 유사체 또는 유도체를, 적절한 용매(a) 중에서 적당한 루이스산을 사용하여, 하기 일반식(Ⅲ)의 신규 바이시클릭(bicyclic) 중간체와 커플링시켜, 하기 일반식(Ⅱ)의 2-카르복실산 또는 티오카르복실산 뉴클레오시드 중간체를 얻는 공정;
(상기 식에서, X, Y 및 R2는 상기 정의된 바와 같고; Z는 S 혹은 O를 나타낸다); 및
단계 3): 적절한 용매(b) 중에서 적당한 환원제를 사용하여 중간체(Ⅱ)을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 환원시키는 공정.
[발명의 상세한 설명]
반응식 1은 여하한 뉴클레오시드 유사체의 합성에도 일반적으로 적용될 수 있는 본 발명의 바람직한 방법을 보여준다. 특히 1,3-옥사티올란, 1,3-디옥살란, 1,3-디티올란, 3′-아지도-3′-데옥시 혹은 2′,3′-디데옥시 뉴클레오시드 유사체 합성에 잘 적용될 수 있다.
[반응식 1]
(상기 반응식에서, X는 S 혹은 O이고; Y는 S, CH2, O 혹은 CH(R)(여기에서, R은 아지도 또는 할로겐원자이다)이며; Z는 O 혹은 S이고; 및 R2는 퓨린 혹은 피리미딘 염기의 잔기, 혹은 이들의 유사체 또는 유도체의 잔기이다)
본 발명의 신규한 방법은 식중 X가 O이고, Y가 S이며, Z는 O인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이용하여 바람직하게 실시할 수 있다.
반응식 1에서 예시된 여러 단계들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
단계 1 : 일반식(Ⅳ)의 2-카르복실산 혹은 티오카르복실산 당유도체는 이 분야에서 잘 알려진 방법(예를 들면, 본 발명에 참고로 삽입된 PCT 공개 WO92/20669)에 의해 제조될 수 있다. 바이시클릭 중간체(Ⅲ)은 적절한 약(弱) 탈수제의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 당유도체를 반응시켜 얻어진다. 바람직한 적절한 약 탈수제의 한 예로서 트리메틸 오르토포르메이트를 들 수 있다.
단계 2 : 미리 실릴화한(혹은 현장에서 실리화시킨) 퓨린 혹은 피리미딘 염기 혹은 이들의 유사체나 유도체를 요오드트리메틸실란(TMSI) 혹은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)와 같은 루이스산의 존재하에 본 발명의 신규 바이시클릭 중간체(Ⅲ)과 커플링시킴으로써 대부분이 cis-배열인 일반식(Ⅱ)의 뉴클레오시드 유사체의 2-카르복실산 혹은 티오카르복실산을 얻을 수 있다.
바람직한 구현예에서는, R2는 바람직하게는 피리미딘 염기 혹은 이의 유사체 내지는 유도체이다.
더욱 바람직한 구현예에서는, 피리미딘 염기 혹은 이의 유사체 및 유도체 R2는 플루오로시토신, 시토신 및 우라실로 구성된 군으로부터 선택되어 진다.
퓨린 혹은 피리미딘 염기 혹은 이들의 유사체 또는 유도체를 커플링시키는데 사용되는 바람직한 루이스산은 요오도트리메틸실란(TMSI); t-부틸-디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMSOTf); 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틴설포네이트(TMSOTf)를 포함한다.
피리미딘 염기를 커플링시켜 바이시클릭 중간체(Ⅱ)를 얻는데 사용되는 바람직한 루이스산은 t-부틸-디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMSOTf) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)이다.
퓨린 혹은 피리미딘 염기 혹은 이들의 유도체 또는 유사체를 커플링시키는데 사용되는 바람직한 적절한 용매는 적어도 1종의 할로겐화 유기용매를 포함한다. 보다 바람직하게는, 디클로롤메탄이 좋다.
바람직한 구현예에서, 염기 R2는 헥사메틸실라잔 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트로 이루어진 군에서 선택된 적당한 실릴화제를 사용하여 미리 실릴화한 것이거나, 혹은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 t-부틸-디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMSOTf)로 이루어진 군에서 선택된 실릴화제를 사용하여 현장에서 실릴화한 것이다.
단계 3 : 일반식(Ⅱ)의 cis-2-카르복실산 혹은 티오카르복실산 뉴클레오시드 유사체를 적당한 용매 중에서 적당한 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 최종 화합물을 수득한다. 임의로, 마지막 환원 단계의 수율은, 이 분야에서 잘 알려진 기존의 방법을 이용하여 먼저 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에틸에스테르등의 에스테르로 변화시킨 후, 상술한 적당한 환원제와 반응시킴으로써, 증가될 수 있다.
바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨; 트리에틸수소화붕소리튬; 수소화알루미늄리튬; 보란; 및 보란-메틸설파이드와 트리메틸보레이트와의 혼합물을 포함한다.
바람직한 용매는 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 테트라히드로퓨란; 에테르; 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종의 용매를 포함한다.
반응식 1a은 라세미 혼합물(racemic mixture)의 cis-2-히드록시메틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1, 3-옥사티올란의 합성에 반응식 1의 방법을 응용하는 과정을 설명한다. 이 방법은 특정한 시약과 특정한 출발 물질을 사용하여 설명되지만 유사한 시약과 출발 물질을 사용하여 유사한 최종 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 당업자라면 잘 이해할 것이다.
[반응식 1a]
반응식 1a에서 설명된 여러 단계들은 다음과 같이 요약 서술될 수 있다 :
단계 1 : 일반식(Ⅳa)의 trans-5-히드록시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산은 이 분야에서 이미 잘 알려진 방법으로 얻어질 수 있다. trans-5-히드록시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(Ⅳa)을 환류 상태 하에서 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 새로운 바이시클릭 중간체(Ⅲa)인 2,7-디옥시-3-옥소-5-티아-바이시클릭[2.2.1] 헵탄을 수득한다.
단계 2 : 신규한 바이시클릭 중간체인 일반식(Ⅲa)의 2,7-디옥사-3-옥소-5-티아-바이시클로[2.2.1] 헵탄을, 헥사메틸디실라잔 등의 루이스산을 사용하여 미리 실릴화시키거나 혹은 2,6-리티딘을 함유한 디클로로메탄 등의 적당한 용매 중에서 TMSOTf 등의 루이스산을 사용하여 현장에서 실릴화시킨 5-플루오로시토산과 반응시킨다. 그런 다음, 루이스산, 바람직하게는 TMSI 혹은 TMSOTf를 첨가하여 일반식(Ⅱa)의 뉴클레오시드 유사체인 cis-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사-티올란-2-카르복실산을, 고도의 다이아스테레오 선택적 방법으로, 높은 cis:trans의 비율로 수득한다.
단계 3a : 일반식(Ⅱa)의 cis-뉴클레오시드 유사체인 cis-5-(5′-플루오로시토신-1,3-옥사티올란-2-카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 적당한 용매 중에서 CsF와 요오도에탄과의 혼합물 등의 적당한 변환제로 처리하여 일반식(Ⅱb)의 에스테르인 cis-에틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트를 얻는다.
바람직한 변환제는 CsF와 요오도에탄과의 혼합물이다.
바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
단계 3b : 일반식(Ⅲb)의 cis-뉴클레오시드 유사체의 에틸에스테르인 cis-에틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트를, 에탄올 등의 적당한 용매 중에서 수소화붕소나트륨 등의 적당한 환원제로 환원시켜 일반식(Ⅰa)의 최종 화합물, cis-2-히드록시메틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란을 얻는다.
본 발명의 방법에 의해 합성된 일반식(Ⅰ)의 뉴클레오시드 유사체로는 바람직하게는 1,3-옥사티올란, 1,3-디옥솔란류, 1,3-디티올란류 혹은 2′,3′-디데옥시 유사체가 포함되며, 이들은 다음의 어느 한 가지 혹은 결합된 방법으로 변경제조된다: 즉, 치환체(예, 5-플루오로시토신)를 첨가하거나 분자내의 어느 한 기를 입체 이성기(예, 7-데아자아데닌)로 대체하는 등의 염기 수정버; C-2′, C-3′에 위치한 수산기를 할로겐, 아지도(azido), 수소(예, 2′,3′-디데옥시-뉴클레오시드) 등의 치환기로 대체하는 등의 당 수정법; N-1 위치에 있는 당을, 예를 들면 N-3 혹은 C-6 위치로 변경하거나, 보통 N-9에 붙어 있는 퓨린을 N-7 위치로 옮기는 부착위치의 변경법; 당염기 연결의 배열구조 변경법(예, cis 혹은 trans의 배열)등의 방법들이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "퓨린 혹은 피리미딘 염기"는 자연적으로 생성되는 뉴클레오시드에서 발견되는 염기이다. 염기 유사체는 그 기능기의 구조에 있어(원자의 종류들과 그 원자들의 배열) 자연적으로 생성되는 염기의 기능기와 비슷하지만, 그러나 자연적으로 생기는 염기가 가지고 있는 기능기의 성질이 결핍될 수 있고 혹은 부가적인 성질을 가질 수도 있는 염기이다. 예를 들면, CH를 질소 원자로 대체함으로써 유도되는 유사체(예, 5-아지시토신 등의 5-아지피리딘류) 혹은 그 반대로 질소 원자를 CH로 대체함으로써 유도되는 유사체(예, 7-데아자아데닌 혹은 7-데아자구아닌 등의 7-데아자퓨린류) 혹은 위의 두 경우를 모두 포함하는 유사체(예, 7-데아자, 8-아자퓨린류) 등을 들 수 있다.
이러한 염기의 유도체 혹은 유사체는 그 염기의 고리에 치환체들이 이 분야에서 보통 잘 사용되는 치환체(예를 들면, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1-6알킬기)에 의하여 변경되거나 제거되거나 첨가되어 생성되는 물질을 의미한다. M. J. Robins의 저서 "Chemistry of naturally occurring pyrimidine nucleosides and analogues" Nucleoside Analogues, (R.T. Walker et al., Eds.) Plenum Press, pp 165-192(1979)와 Nasr 등의 공통 저서 Antiviral Res., 14 pp 125-148(1990)에서 찾을 수 있는 이러한 퓨린 혹은 피리미딘 염기, 유사체 및 유도체는 이 분야에 종사하는 전문가에게는 잘 알려져 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간체를, 미리 실릴화한 (혹은 현장에서 실릴화한) 퓨린 혹은 피리미딘 염기, 혹은 그 유사체와 커플링시키는데 유용한 루이스산은 하기 일반식(Ⅴ)를 가진다:
(상기 식에서, R3, R4및 R5는 수소; C1-20알킬기; 할로겐, C1-20알콕시 및 C6-20아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C1-20알킬기; C7-20아르알킬기; 할로겐, C1-20알킬 및 C1-20알콕시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C7-20아르알킬기; C6-20아릴기; 할로겐, C1-20알킬 및 C1-20알콕시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C6-20아릴기; 트리알킬실릴기; 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 기이고;
R6는 할로겐; C1-20설포네이트 에스테르; 할로겐에 의해 치환된 C1-20설포네이트 에스테르; C1-20알킬 에스테르; 할로겐에 의해 치환된 C1-20알킬 에스테르; 1가의 폴리할라이드; 일반식(R3)(R4)(R5)Si(여기에서, R3, R4, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)의 3급-치환된 실릴기; 포화 또는 불포화 셀레니닐 C6-20아릴기; C6-20아릴설페닐기; C1-20알콕시알킬기; 및 C3-18트리알킬실록시로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다).
바람직한 R3, R4, R5기는 독립적으로 메틸기 혹은 요오드이다. 가장 바람직한 R3, R4, R5기는 메틸기이다. 바람직한 R6기는 요오드, 염소, 브롬 혹은 설포네이트 에스테르이다. 가장 바람직한 R6기는 요오드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트이다.
가장 바람직하게는, 루이스산은 요오도트리메틸실란(TMSI), t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMSOTf); 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)로 이루어진 군에서 선택된다.
제약학적으로 허용되는 염이나 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 모든 염, 에스테르 혹은 이러한 에스테르의 염을 말한다. 이러한 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 혹은 에스테르의 염이란 이들을 환자에게 투여했을 때 간접 혹은 직접적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물 또느 항바이러스 활성을 갖는 신진대사 물질 혹은 그 잔기를 제공할 수 있는 모든 화합물을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 수정(modification)하여 제약학적으로 허용되는 유도체를 만드는 방법은 이 분야의 종사자들에 의해 생각될 수 있다. 여기에서 수정할 수 있는 위치는 당 고리의 C-2 위치 히드록시메틸기와 R2부분에 있는 기능기이다. 이러한 모든 기능기의 수정 방법은 본 발명 방법의 범위 안에 포함된다. 그러나, 특별한 관심을 갖게 하는 것은 당 고리에 위치한 2-히드록시메틸기를 수정하여 얻어지는 제약학적으로 허용되는 유도체(예, 에스테르)이다.
본 발명의 방법에 의하여 제조되는 바람직한 일반식(Ⅰ)의 에스테르군은 수산기(OH)가 카르복실기 R1(CO)O-로 치환된 화합물을 포함한다. 여기에서, R1은 수소; 직쇄형 혹은 가지형의 알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸); 알콕시 알킬기(예, 페녹시메틸); 아릴기(예, 할로겐, C1-4알킬 혹은 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐), 치환된 디히드록시피리디닐(에, N-메틸디히드로피리디닐) 등으로부터 선택될 수 있다. R1(CO)O-는 알킬- 혹은 아르알킬설포닐(예, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; 설페이트 에스테르; 아미노산 에스테르(예: L-발릴 혹은 L-이소류시닐); 및 일, 이, 혹은 삼인산염 에스테르에 의해 치환될 수 있다. 또한 이러한 범주에 속하는 에스테르는 한개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 카르복실산이나 인산과 같은 다기능산으로부터 유도된 에스테르를 포함한다. 예로서 HOOC(CH2)qCOOH와 같은 디카르복실산을 들 수 있는데 여기에서 q는 0에서 10까지의 정수이다(예, 숙신산).
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 허용되는 유기, 무기산 또는 유기, 무기 염기로부터 유도된 염들은 포함된다. 이러한 산의 예로서는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 초산, 구연산, 메탄설폰산, 개미산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 그 자체로는 제약학적으로 허용되지 않는 옥살산 등의 기타 산들도, 본 발명의 화합물 및 그들의 제약학적으로 허용되는 산부가염을 얻기 위한 중간체로서 유용한 염들을 제조하는데에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예, 나트륨), 알칼리 토금속(예, 마그네슘), 암모니아 및 N(R′)4(R′는 C1-4알킬기이다) 염 등을 포함한다.
다음의 예들은 본 발명을 실시할 수 있는 방법을 설명하지만, 본 발명의 방법의 전 범위를 한정하는 것으로 생각되어서는 안된다.
[실시예]
[실시예 1]
2,7-디옥사-3-옥소-5-티아-바이시클로[2.2.1]헵탄
trans-5-히드록시-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(200mg, 1.33mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(15ml)로 된 용액을 120℃로 유지된 흑연 보온조에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 뒤, 조 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산의 1:4 혼합물을 분리용액으로 하여 실리카겔 크로마토그래피하여 수율 64mg(35%)으로 목적물을 얻었다.
1H NMR(DMSO) : δ 3.33 (dd, 1H, J=11.2Hz), 3.42(d, 1H, J=11Hz),
6.53(s, 1H), 6.83(d, 1H, J=2Hz);
13C NMR(DMSO) : δ 38.0, 75.4, 101.9, 167.1
[실시예 2]
cis-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
디클로로메탄(1ml)에 5-플루오로시토신(54.4mg, 0.422mmol)을 녹인 용액에, TMSOTf(0.164ml, 0.844mmol)과, 2,6-루티딘(0.098ml, 0.844mmol)을 아르곤의 대기하에 실온에서 첨가하였고, 혼합물은 즉시 맑아졌다. 디클로로메탄(1ml)에 녹아 있는 2,7-디옥사-3-옥소-5-티아-바이시클로[2.2.1]헵탄(실시예 1)(56mg, 0.422mmol)을 녹인 용액을 먼저 얻은 용액에 첨가한 후, TMSI(0.06ml, 0.422mmol)을 첨가하였다. 이 노란색의 용액을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 2,6-루티딘(0.05ml, 0.422mmol)과 메탄올(0.034ml, 0.844mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 용액을 5분간 교반한 후 농축시켜서 얻은 농축물을 에테르/디클로로메탄으로 처리하여 cis:trans 배열의 비율이 10:1(99.7mg, 90.6% 수율)인 혼합 생성물을 얻었다. 이 혼합물을 실온에서 메탄올을 사용하여 추가로 가루로 만들어, 거의 순수한 cis-배열의 목적물질을 얻었다(78mg, 72.7% 수율).
1H NMR(DMSO) : δ 3.20 (1H, dd, J=2.9 9.3), 3.53(1H, dd, J=2.5 9.3),
5.61(1H, s); 6.25(m); 7.69(1H, bs); 7.90(1H, bs),
8.28(1H, d, 7.21).
13C NMR(DMSO) : δ 36.07, 78.38, 89.46, 125.76(d, J=32.8),
136.29(d, J=284.9), 153.28, 157.93(d, J=18.0),
171.29.
[실시예 3]
cis-에틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
DMF(0.5ml)에 cis-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(실시예 2)(10mg, 0.0383mmol)을 녹인 용액을 CsF(8.7mg, 0.057mmol)와 요오도에탄(5㎕, 0.57mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 상온에서 밤새도록 교반한 후 DMF를 제거하였다. 농축물을 에틸아세테이트/디클로로메탄(1:1, 8ml)로 처리한 후 여과하였다. 여과액을 농축시켜 얻은 농축물을 에테르로 수회 세척하여 흰색의 고체로 목적물질을 얻었다(8mg, 72% 수율)
1H NMR(CD3OD) : δ 1.13 (3H, t), 3.01(1H, dd), 3.36(1H, dd),
5.43(1H, s), 6.16(1H, m), 8.30(1H, d).
[실시예 4]
cis-2-히드록시메틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란(BCH-330)
에탄올(0.5ml)에 cis-에틸-5-(5′-플루오로시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트(실시예 3)(5.5mg, 0.019mmol)을 녹인 용액을 수소화붕소나트륨(2mg, 0.057mmol)로 0℃에서 처리하였다. 출발물질은 완전히 녹지 않았다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 메탄올(0.2ml)을 첨가하여 추가로 1.5시간 더 교반하였다. 용매를 제거한 후 메탄올/에틸아세테이트를 분리 용매로 하여 실리카겔 크로마토그래피하여 흰색의 고체로서 순수한 목적물질을 얻었다(4.2mg, 89% 수율)
1H NMR(CD3OD) : δ 2.97 (1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.66(1H, dd),
3.79(1H, dd), 5.07(1H, t), 6.03(1H, m),
8.15(1H, dd).
[실시예 5]
cis-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
무수 디클로로메탄(1ml)에 시토신(70.3mg, 0.63mmol)과 2,6-루티딘(0.162ml, 1.4mmol)을 현탁시킨 현탁액에 TBDMSOTf(0.32ml, 1.4mmol)을 첨가하였다. 교반하는 동안 현탁액은 맑은 용액으로 변하였다. 디클로로메탄(1ml)에 2,7-디옥사-3-옥소-5-티아-바이시클로[2.2.1]헵탄(실시예 1)(74mg, 0.56mmol)을 녹인 용액과 TMSI(0.86ml, 0.61mmol)을 차례로 시토신 용액에 첨가하였다.
얻은 맑은 노란색의 용액을 상온에서 18시간동안 교반한후, 메탄올을 이용해 반응을 정지시켰다. 대부분의 용매는 진공에서 제거하였다. 끈적한 생성물을 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 처리하여 흰색의 고체를 얻었고, 이 고체를 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 수회 세척하여 목적물질 114mg을 얻었다(83.2% 수율).
1H NMR(DMSO-d6) : δ 3.12 (dd, 1H, J=6 및 12Hz),
3.51(dd, 1H, J=5 및 12Hz), 5.58(s, 1H),
5.79(d, 1H, J=7.5Hz), 6.27-6.31(m, 1H),
7.27-7.41(bd, 2H), 8.02(d, 1H, J=7.5Hz).
13C NMR(DMSO-d6) : δ36.1, 78.3, 89.2, 94.5, 141.6, 154.6, 165.7, 171.1.
[실시예 6]
cis-에틸-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트
DMF(1ml)에 cis-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산(실시예 5)(38mg, 0.16mmol)과 무수 CsF(36mg, 0.24mmol)를 현탁시킨 현탁액에 실온에서 요오도에탄(0.02ml, 0.25mmol)을 첨가하였다. 얻은 맑은 용액을 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공중에서 제거하여 흰색으리 고체를 얻었고, 이 고체를 에틸아세테이트/헥산/메탄올(2:2:1)로 된 분리용액을 사용하여 컬럼크로마토그래피하여 각 성분을 분리하여, 흰색의 과립상으로 목적물질을 31mg(72% 수율) 얻었다.
1H NMR(CD3OD) : δ 1.3 (t, 3H, J=7.1Hz), 3.12(dd, 1H, J=6.7 및 12Hz),
3.52(dd, 1H, J=5.1 및 12Hz), 4.21(q, 2H, 7.1Hz),
5.7(s, 1H), 5.79(d, 1H, J=7.5Hz),
6.34(dd, 1H, J=5.1 및 12Hz), 7.28-7.32(bd, 1H),
7.95(d, 1H, J=7.5Hz)
[실시예 7]
cis-2-히드록시메틸-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란(BCH-189)
메탄올(1ml)에 디클로로메탄(1ml)의 혼합용매에 cis-에틸-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실레이트(실시예 6)(15mg, 0.055mmol)를 현탁시킨 현탁액에 실온에서 수소화붕소나트륨(6mg, 0.16mmol)을 첨가하였다. 얻은 맑은 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 흰색의 고체를 얻었고, 이 고체를 짧은 실리카 컬럼을 (에틸아세테이트/헥산/메탄올) 통과시켜 목적물질을 12.5mg(100% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.99 (dd, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.71(m, 2H),
5.14(t, 1H), 5.70(d, 1H), 6.18(t, 1H),
7.20(d, 1H), 7.80(d, 1H).
13C NMR(DMSO-d6) : δ36.22, 62.79, 85.75, 86.47, 93.86, 140.91, 154.63,
165.59.
[실시예 8]
cis-5-(시토신-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산
무수 디클로로메탄에 2,7-디옥사-3-옥소-5-티아-바이시클로[2.2.1]헵탄(실시예 1)(60mg, 0.454mmol)과 비스-트리메틸 실릴우라실(140mg, 0.545mmol)을 녹인 용액에 TMSI(65㎕, 0.454mmol)를 아르곤 대기하에 실온에서 첨가하였다. 얻은 용액을 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 소듐 티오설페이트와 중탄산나트륨의 비율이 1:1로 된 포화용액중에 넣어 반응을 정지시켰고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻은 혼합물을 10분산 교반하여 흰색의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과한 후 진공 중에서 건조시켜 흰색의 분말 21mg을 얻었다.1H NMR 분석결과에 의하면 목적물질과우라실의 비율이 6:1인 혼합물이었다. 여과액중 수용액 부분을 1M의 염산으로 pH4가 되도록 만든 후 염화나트륨으로 포화시켰다. 이 용액을 테트라히드로퓨란으로 추출하였다. 추출물들을 합쳐서 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여, 흰색의 고체 73mg을 얻었다.1H NMR 분석에 의하면 목적물질과 우라실의 비율이 5:2인 혼합물이었다.1H NMR 분석에 의하면, 전 과정의 수율은 64%이었고, 이성체의 순도는 cis-이성체가 95% 이상으로 평가되었다.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 2.26 (dd, 1H, J=4.9 및 12.3Hz),
3.49(dd, 1H, J=5.2 및 12.4Hz), 5.57(s, 1H),
5.71(dd, 1H, J=2.2, 8Hz; 이 시그널은 중수로 처리하면 더블렛으로 바뀐다(J=8.2Hz)),
6.29(t, 1H, J=5.2Hz), 8.07(d, 1H, J=8.2Hz),
11.41(bs, 1H, 중수로 바뀌어진 것임).
[실시예 9]
cis-2-히드록시메틸-5-(우라실-1′-일)-1,3-옥사티올란
테트라히드로퓨란에 녹아있는 cis-5-(우라실-1′-일)-1,3-옥사티올란-2-카르복실산과 트리메틸보레이트 녹인 용액에 보란-메틸설파이드를 첨가하였다. 환원반응은 상온에서 수행하였다. 최종 생성물은 J.L. Kraus와 G. Attardo의 저서 Svnthesis, 1991, 1046에 기술되어 있는 방법으로 분리하였다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 주로 시스(cis)-이성체 배열로 제조하는 방법으로서,
    (상기 식에서, X는 S 혹은 O이고; Y는 S, CH2, O 혹은 CH(R)(여기에서, R은 아지도 또는 할로겐원자이다)이며; R2는 퓨린 혹은 피리미딘 염기의 잔기, 혹은 할로겐, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 티올기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 치환된 퓨린 혹은 피리미딘 염기의 잔기; 및 Z는 S 혹은 O이다)
    미리 실릴화한 혹은 현장에서 실릴화한 퓨린 혹은 피리미딘 염기, 혹은 할로겐, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 티올기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 치환된 퓨린 혹은 피리미딘 염기들을, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 커플링시키는 공정을 포함하며,
    (상기 식에서, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 동일하다)
    상기한 커플링 공정은, 하기 일반식(Ⅴ)로 정의된 루이스산(Lewis acid)를 사용하여 용액 중에서 실시함을 특징으로 하는 제조방법;
    (상기 식에서, R3, R4및 R5는 수소; C1-20알킬기; 할로겐, C1-20알콕시 및 C6-20아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C1-20알킬기; C7-20아르알킬기; 할로겐, C1-20알킬 및 C1-20알콕시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C7-20아르알킬기; C6-20아릴기; 할로겐, C1-20알킬 및 C1-20알콕시로 이루어진 군에서 선택된 기에 의해 치환된 C6-20아릴기; 트리알킬실릴기; 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 기이고;
    R6는 할로겐; C1-20설포네이트 에스테르; 할로겐에 의해 치환된 C1-20설포네이트 에스테르; C1-20알킬 에스테르; 할로겐에 의해 치환된 C1-20알킬 에스테르; 1가의 폴리할라이드; 일반식(R3)(R4)(R5)Si(여기에서, R3, R4, R5는 상기 정의한 바와 동일하다)의 3급-치환된 실릴기; 포화 또는 불포화 셀레니닐 C6-20아릴기; C6-20아릴설페닐기; C1-20알콕시알킬기; 및 C3-18트리알킬실록시로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다).
  2. 제1항에 있어서, R2가 피리미딘 염기 혹은 할로겐, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 티올기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 치환된 피리미딘 염기들임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 플루오로시토신; 시토신; 및 우라실로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O; Y가 S; 및 Z가 O임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기한 커플링 공정은, 적어도 1종의 할로겐화 유기용매를 포함하는 용액 중에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기한 용매가 디클로로메탄임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기한 루이스산은 요오드트리메틸실란(TMSI); t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMOSOTf); 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기한 퓨린 혹은 피리미딘 염기는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트이로 이루어진 군에서 선택된 실릴화제를 사용하여 실릴화한 것이나, 혹은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBMSOTf)로 이루어진 군에서 선택된 실릴화제를 사용하여 현장에서 실릴화한 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 주로 시스(cis)-이성체 배열로 제조하는 방법으로서,
    (상기 식에서, X, Y 및 R2는 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 동일하다).
    미리 실릴화한 혹은 현장에서 실릴화한 퓨린 혹은 피리미딘 염기, 혹은 할로겐, 히드록시기, 옥소기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 티올기 및 C1-6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 치환된 퓨린 혹은 피리미딘 염기들을, 제22항 및 제24항 중의 어느 한 항에 기재된 방법으로 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 커플링시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성하는 공정;
    (상기 식들에서, X, Y, Z 및 R2는 제22항 내지 제24항에서 정의한 바와 동일하다); 및 얻은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 공정을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기한 환원 공정은, 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 디클로로메탄; 테트라히드로퓨란; 및 에테르로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 적어도 1종의 용매 중에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기한 환원 공정은, 수소화붕소나트륨; 트리에틸수소화붕소리튬; 수소화알루미늄리튬; 보란; 및 보란-메틸설파이드와 트리메틸보레이트와의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제를 사용하여 실시함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 얻은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에스테르화시켜 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물을 수득하는 공정;
    (상기 식에서, X, Y, 및 R2는 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 동일하며, R1은 C1-6알킬기이다); 및 얻은 일반식(Ⅱb)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 공정을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기한 에스테르화 공정은 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기한 에스테르화 공정은 에스테르화제로서 CsF와 요오드에탄과의 혼합물을 사용하여 실시함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기한 환원 공정은, 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 디클로로메탄; 테트라히드로퓨란; 및 에테르로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 적어도 1종의 용매중에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기한 환원 공정은, 수소화붕소나트륨; 트리에틸수소화붕소리튬; 수소화알루미늄리튬; 보란; 및 보란-메틸 설파이드와 트리메틸보레이트와의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제를 사용하여 실시함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기한 일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 약(弱) 탈수제와 반응시켜서 얻은 것임을 특징으로 하는 방법:
    (상기 식에서, X, Y 및 Z는 제1항 또는 제9항에서 정의한 바와 동일하다)
  18. 제17항에 있어서, 상기한 탈수제가 트리메틸 오르토포르메이트임을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US6215004B1 (en) 1998-08-12 2001-04-10 Emory University Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
PT1574512E (pt) 2001-03-01 2008-03-05 Abbott Lab Formas polimórficas e outras formas cristalinas de cis-ftc
KR20080032014A (ko) * 2003-01-14 2008-04-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US5332814A (en) * 1991-11-12 1994-07-26 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of carbacyclic nucleosides, and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
NO303449B1 (no) 1998-07-13
DK0654031T3 (da) 2000-06-13
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PL180870B1 (pl) 2001-04-30
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CA2141029A1 (en) 1994-12-22
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