RO117916B1 - Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici - Google Patents

Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici Download PDF

Info

Publication number
RO117916B1
RO117916B1 RO96-02034A RO9602034A RO117916B1 RO 117916 B1 RO117916 B1 RO 117916B1 RO 9602034 A RO9602034 A RO 9602034A RO 117916 B1 RO117916 B1 RO 117916B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
process according
formula
isomers
mixture
alcohols
Prior art date
Application number
RO96-02034A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael David Goodyear
P Owen Dwyer
Malcolm Leithead Hill
Andrew Jonathan Whitehead
Roy Hornby
Peter Hallet
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267157&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO117916(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9408103A external-priority patent/GB9408103D0/en
Priority claimed from GB9408091A external-priority patent/GB9408091D0/en
Priority claimed from GB9408112A external-priority patent/GB9408112D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RO117916B1 publication Critical patent/RO117916B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Treatment Of Water By Oxidation Or Reduction (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici cu formula 1: utilizati ca agenti terapeutici.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivați și analogi c/s-nucleozidici, utilizați ca agenți terapeutici.
Nucleozidele și analogii lor și derivații acestora prezintă activitate antivirală împotriva retrovirusurilor cum ar fi, virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (HBV) și virusul T-limfotropic uman (HTLV) (WO 89/04662, EP-A2-0349242).
în special, 4-amino-1-(2R-hidroximetil-[1,3]oxatiolan-5S-il)-1H-pirimidin-2-ona, care poate fi reprezentată prin următoarea formulă:
(de asemenea, cunoscut ca 3TC™ sau lamivudina) sau derivații săi acceptabili farmaceutic (WO 91/17159) a fost descrisă ca având activitate antivirală, în special, împotriva retrovirusurilor cum ar fi cum ar fi, virusurile imunodeficienței umane (HIV), agenți care produc SIDA (WO 91/17159) și virusul hepatitelor B (HBV) (EP 0474119).
Majoritatea nucleozidelor și analogilor nucleozidici și derivaților nucleozidici conțin cel puțin doi centri chirali și există sub formă de două perechi de izomeri optici (de exemplu, două în configurație cis și două în configurație trans). Cu toate acestea, în general, numai c/s-izomerii prezintă activitate utilă biologic. Diferite forme enantiomerice ale aceluiași analog c/s-nucleozidic, bază purinică sau pirimidinică, pot, totuși, avea activități antivirale diferite (M.M.Mansuri ș.a., “Preparation of the Geometric Izomers of DDC, DDA, D4C și D4T as Potențial Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem.Lett. 1(1), pp. 65-68 (1991)).
Este cunoscut un procedeu diastereoselectiv pentru prepararea derivaților și analogilor c/s-nucleozidici optic activi cu formula I:
în care: W este S, S=O, SO2 sau O;
X este S, S=O, SO2 sau O;
R, este hidrogen sau acil și
R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un derivat sau analog al acesteia, procedeul cuprinzând etapa reacției bazei purinice sau pirimidinice dorite sau analogul acesteia cu un intermediar cu formula Ila sau llb:
R3
X-(Ha)
X—7 (Π)
RO 117916 Β1 în care: R3 este carbonil sau derivat carbonil substituit și L este o grupare scindabilă, folosind un acid Lewis cu formula III: 50
R5—Și—R7
R» 55 (III) în care: R5, Rg și R7 sunt aleși, în mod independent, din grupul constând din hidrogen, alchil C^.jo substituit opțional cu fluor, brom, clor, iod, alcoxi C^g sau ariloxi C6.20; aralchil C7.20, opțional substituit cu halogen, alchil sau alcoxi C,.^, arii Cg_20 opțional substituit cu fluor, 60 brom, clor, iod, alchil CV20 sau alcoxi C,.^; trialchilsilil, fluor, brom, clor și iod și R8 este ales din grupul constând din fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonat C^, opțional substituit cu fluor, brom, clor sau iod; esteri de alchil Cv20 opțional substituit cu fluor, brom, clor sau iod;halogenuri polivalente; grupări silii trisubstituite cu formula generală (R5) (R6) (R7)Si și în care, semnificațiile R5, Rg, R7 sunt definite mai sus; arii C6.20 selenenil saturat sau nesaturat; 65 arilsulfenil C6.20 substituit sau nesubstituit; alcoxialchil C6.20 substituit sau nesubstituit și trialchilsiloxi (WO 92/20669).
Acest procedeu permite sinteza stereocontrolată a unui analog racemic c/s-nucleozidic dintr-un amestec echimolecular de compuși cu formula Ila și llb și un enantiomer al unui analog c/s-nucleozidic dorit, cu puritate optică ridicată, dacă materia primă este un 70 compus Ila sau llb pur optic. Totuși, procedeul sus-menționat se bazează pe utilizarea acidului Lewis cu formula III.
Există un număr de dezavantaje asociate cu folosirea unor astfel de acizi Lewis. în special, aceștia au o reactivitate ridicată și sunt compuși instabili și deci, există riscuri asociate cu utilizarea lor. în plus, sunt scumpi și au efecte toxice semnificative. Aceste dezavan- 75 taje au o importanță deosebită în legătură cu producția pe scară mare a analogilor nucleozidici în procesele de fabricație.
Prin selecția judicioasă a grupării scindabile L în intermediarii Ila și llb, reacția cu bază purinică sau pirimidinică sau analogul acesteia, poate fi efectuată fără adiția unui catalizator de acid Lewis și, în special, fără adăugarea unui acid Lewis cu formula III. 80
Prezenta invenție înlătură dezavantajele arătate mai sus prin aceea că, pentru prepararea unor derivați și analogi c/s-nucleozidici cu formula I:
în care: W este S, S=O, SO2 sau O;
X este S, S=O, SO2 sau O;
R, este hidrogen sau acil și
R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un derivat sau analog al acesteia, prin 90 reacția unei baze purinice sau pirimidinice sau analogul acestora cu un intermediar cu formula IVa sau IVb:
(IVa)
RO 117916 Β1 în care: R3 este carbonil substituit sau un derivat carbonil substituit, X are semnificațiile susmenționate, G reprezintă halogen, ciano sau R9SO2, în care, Rg reprezintă alchil opțional substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau fenil opțional substituit, constă în aceea că, reacția cu baza purinică sau pirimidinică sau cu analogul acestora se efectuează fără adăugarea unui acid Lewis drept catalizator, urmată opțional de reducerea grupării R3 la R1OCH2, în care, Ri are semnificațiile sus-menționate.
Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că, se obțin compuși cu proprietăți antivirale superioare printr-un procedeu simplificat.
într-o realizare preferată, prezenta invenție asigură un procedeu stereoselectiv pentru prepararea derivaților și analogilor c/s-nucleozidici cu formula l,cum s-au definit mai înainte, care procedeu cuprinde etapa glicozilării bazei purinice sau pirimidinice sau derivatului sau analogului său cu un intermediar cu formula IVa sau IVb.cum s-au definit mai înainte, reacția de glicozilare fiind efectuată fără adăugarea unui acid Lewis cu formula III:
R5—Și— R7
Rs (in) în care, R5, Rg și R7 sunt aleși, în mod independent, din grupul constând din hidrogen, alchil substituit opțional cu fluor, brom, clor, iod, alcoxi C^g sau ariloxi C6.20; aralchil C7.20, opțional substituit cu halogen, alchil C}.20 sau alcoxi C^, arii Οθ_20 opțional substituit cu fluor, brom, clor, iod, alchil C^q sau alcoxi trialchilsilil, fluor, brom, clor și iod și R8 este ales din grupul constând din fluor, brom, clor, iod, esteri sulfonat C^g, opțional substituit cu fluor, brom, clor sau iod; esteri de alchil opțional substituit cu fluor, brom, clor sau iod;halogenuri polivalente; grupări silii trisubstituite cu formula generală: (Rs) (R6) (R7)Si și în care, semnificațiile R5, Rg, R7 sunt definite mai sus; arii Ο6.20 selenil saturat sau nesaturat; arilsulfenil C6.20 substituit sau nesubstituit; alcoxialchil C6.20 substituit sau nesubstituit și trialchilsiloxi.
Se va aprecia că, dacă etapa de glicozilare se realizează folosind un amestec echimolar de intermediari IVa și IVb, se va obține un amestec racemic de analogi c/s-nucleozidici. Cu toate acestea, este de preferat ca glicozilarea să se efectueze folosind un compus pur optic cu formula IVa sau IVb, prin aceasta producându-se analogul c/s-nucleozidic dorit cu puritate optică ridicată.
Un “nucleozid “ este definit ca orice compus care constă dintr-o bază purinică sau pirimidinică, legată la o zaharidă pentozică. Așa cum se folosește aici, un “derivat sau analog nucleozidic “ este un compus conținând un 1,3-oxatiolan, 1,3-dioxolan sau 1,3-ditiolan legat la o bază purinică sau pirimidinică sau un analog al acestora care poate fi modificat prin oricare dintre următoarele sau combinații ale următoarelor căi: modificări de bază, cum ar fi, adiția unui substituent (de exemplu, 5-fluorocitizina) sau înlocuirea unei grupări cu o grupare izosterică (de exemplu, 7-deazaadenina); modificări de zaharidă, cum ar fi, substituția grupărilor hidroxil cu orice substituent sau alterarea locului atașării zahărului la bază (de exemplu, bazele pirimidinice atașate uzual la zahar la situl N-1 pot, de exemplu, fi atașate la situl N-3 sau C-6 și purinele atașate de obicei la situl N-9 pot fi, de exemplu, atașate la N-7).
O bază purinică sau pirimidinică înseamnă o bază purinică sau pirimidinică găsită în nucleozide întâlnite natural. Un analog al acesteia este o bază care imită astfel de baze întâlnite natural în aceea că structura sa (felurile atomilor și aranjamentul lor) este similară
RO 117916 Β1 bazelor întâlnite natural, dar pot, fie să posede în plus, fie să le lipsească unele din proprietățile funcționale ale bazelor întâlnite natural. Astfel de analogi includ acei derivați obținuți prin înlocuirea unui radical CH cu un atom de azot (de exemplu, 5-azapirimidine cum ar fi, 5-azacitozină) sau dimpotrivă (de exemplu, 7-deazapurine, cum ar fi, 7-deazaadenină sau 150 7-deazaguanină) sau ambele (de exemplu, 7-deaza, 8-azapurine). Prin derivați ai unor astfel de baze sau analogi se înțeleg acele baze în care substituenții inelari sunt, fie încorporați, îndepărtați sau modificați prin substituenți convenționali cunoscuți în domeniu, de exemplu, halogen, hidroxil, amino, alchil C^. Astfel de baze purinice sau pirimidinice, analogi sau derivați sunt cunoscuți specialiștilor în domeniu. 155
Așa cum se folosește aici, halo înseamnă bromo, cloro, fluoro sau iodo.
Așa cum se folosește aici, fără alte indicații, alchil înseamnă grupări hidrocarbonate lineare, ramificate sau ciclice saturate sau amestecuri ale acestora.
Fenil opțional substituit înseamnă fenil nesubstituit sau fenil substituit cu una sau mai multe grupări alchil C^, nitro, amino, halo sau ciano. 160
De preferat, R2 este o bază pirimidinică și în special, R2 este citozină sau 5fluorcitozină.
R3 este un carbonil legat la hidrogen, hidroxil, trialchilsilil, trialchilsiloxi, alchil C^, aralchil C7.30, alcoxi C,.^, alchilamino C^, secundar sau terțiar, alchiltio C^^, arii C6-20, alchenil C2.20, alchinil C2.20; sau R3 este 1,2-dicarbonil, cum ar fi: 165 fi fi
CH3—c —c —
170 opțional substituit cu alchil sau arii C6.20; sau R3 este o anhidridă cum ar fi:
fi fi ch3—c—o—c— 175 substituit opțional cu alchil sau arii C6.20;
sau R3 este un radical de azometină legat la azot până la hidrogen, alchil CA.ZQ sau alcoxi Ο,.™, sau dialchilamino C^.2Q și la carbon până la hidrogen, alchil C^.2O sau alcoxi C^;
sau R3 este un tiocarbonil (C=S) substituit cu hidroxil, alcoxi sau tiol C^. 180
De preferat, R3 reprezintă o grupare -C(=O)OR4, în care, R4 reprezintă o grupare alchil opțional substituită. De preferat, R4 reprezintă un auxiliar chiral.
Termenul “auxiliar chiral” reprezintă o moleculă asimetrică care este folosită pentru a se efectua rezoluția chimică a unui amestec racemic. Astfel de auxiliari chirali pot să posede un centru chiral cum ar fi, σ-metilbenzilamina sau mai mulți centri chirali cum ar fi, 185 mentol. Scopul auxiliarului chiral, o dată construit într-o materie primă, este de a permite separarea simplă a amestecului diastereomeric rezultat (J. Jacques ș.a., Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981)).
De preferat, auxiliarul chiral R4 va fi selectat dintre (d)-mentil, (l)-mentil, (d)-8fenilmentil, (l)-8-fenilmentil, (+)-norefedrină și (-)-norefedrină. Preferabil, R4 este (l)-mentil 190 sau (d)-mentil, mult mai preferabil, (l)-mentil. Preferabil X este O. Preferabil X este S. Preferabil G reprezintă halo cum ar fi CI, Br sau I, preferabil CI.
Intermediarii cu formula IVa sau IVb pot fi izolați sau în mod convenabil pot fi generați in situ.
RO 117916 Β1 în mod corespunzător, intermediarii cu formulele IVa sau IVb pot fi generați din alcoolii trans corespunzători cu formulele Va sau Vb:
OH
în care: R3, W și X sunt definiți mai sus sau din alcoolii cis epimerici cu formulele Vc și Vd:
(Vc)
prin reacția cu un reactiv corespunzător, pentru a introduce grupa G. Reactivii corespunzători pentru introducerea grupei G includ agenți de halogenare cum ar fi, de exemplu, bromura de oxalil. Agenții de halogenare preferați sunt reactivii de tip Vilsmeier, care pot fi convenabil generați in situ prin reacția unei amide Ν,Ν-disubstituite cum ar fi, dimetilformamida (DMF) și un agent de halogenare cum ar fi, o halogenură de oxalil, de exemplu, clorură de oxalil, o halogenură de tionil, de exemplu, clorură de tionil, o halogenură de fosfor, de exemplu, triclorura de fosfor sau oxiclorură de fosfor, o halogenură sau anhidridă de sulfonil alchil sau fenil. Reacția de halogenare este corespunzător efectuată în condiții convenționale.
Intermediarul cu formula IVa sau IVb reacționează cu o bază pirimidinică sau purinică sililată, în mod convenabil într-un solvent organic adecvat cum ar fi, o hidrocarbură, de exemplu, toluen, o hidrocarbură halogenată cum ar fi, diclormetan, un nitril cum ar fi, acetonitril, o amidă cum ar fi, dimetilformamida, un ester, cum ar fi, acetat de etil, un eter cum ar fi, tetrahidrofuran sau o cetonă cum ar fi, acetona sau un amestec al acestora, de preferat, la temperatură ridicată, cum ar fi, temperatura de reflux a solventului ales.
Bazele purinice sau pirimidinice sililate pot fi preparate așa cum s-a descris în WO 92/20669, de exemplu, prin reacția bazei purinice sau pirimidinice cu un agent de sililare cum ar fi, f-butildimetilsilil triflat, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan, trimetilsililtriflat sau clorură de trimetilsilil, cu catalizator acid sau bază adecvat.
Analogul c/s-nucleozidic obținut din reacția compusului cu formula I, cu baza purinică sau pirimidinică sau analogul acesteia apoi, poate fi redus pentru a se obține un stereoizomer cu formula I. Agenți de reducere adecvați includ, de exemplu, agenți de reducere: hidrură cum ar fi, hidrură de litiu și aluminiu, borohidrură de litiu sau borohidrură de sodiu. S-a stabilt că stereointegritatea este menținută prin folosirea borohidrurii de sodiu în prezența unui tampon fosfat sau borat, de exemplu, fosfat acid dipotasic, ca agent de reducere.
Conform invenției, compusul final este obținut tipic sub formă de soluție într-un solvent polar, cum ar fi, un solvent apos. Aceasta prezintă o problemă practică prin aceea că, compușii cu formula I au o solubilitate ridicată în mediul polar, făcând izolarea lor eficientă din astfel de mediu dificil. S-a găsit că compușii cu formula I pot fi izolați eficient din soluție în solvenți polari prin formarea unei sări având solubilitate scăzută în apă. Dacă se dorește, sarea insolubilă în apă poate fi transformată ulterior până la baza liberă sau la o sare diferită a ei, prin metode convenționale. în plus, sarea salicilat este potrivită în special, pentru acest scop.
RO 117916 Β1
Prezenta invenție asigură astfel un procedeu cum s-a descris mai sus, cuprinzând în plus, etapa izolării compusului cu formula I ca o sare insolubilă în apă, în special, o sare salicilat.
In particular, formarea sării salicilat de 4-amino-1-(2R-hidroximetil-[1,3]oxatiolan-5Sil)-1H-pirimidin-2-onă oferă avantaje considerabile pentru izolarea unui astfel de compus din solvenți polari.
Sărurile de salicilat ale compușilor cu formula I pot fi preparate prin tratarea unei soluții care conține un compus cu formula I cu acid salicilic. Solvenții adecvați includ, de exemplu, apă și solvenți organici polari cum ar fi, eteri, de exemplu, tetrahidrofuran sau dioxan și alcooli, de exemplu, metanol și etanol sau amestecuri ale solvenților, în special, amestecuri care conțin un solvent organic și apă.
Sărurile de salicilat sunt transformate în mod convenabil, dacă se dorește, în bazele libere corespunzătoare, prin tratare cu o bază, cum ar fi, o amină terțiară, cum ar fi, de exemplu, trietilamină.
Alcoolii intermediari Va sau Vb și alcoolii c/s-epimerici Vc și Vd pot fi preparați, de exemplu, prin reducerea compușilor carbonil corespunzători sau prin condesarea unei aldehide cu formula R3-CHO sau un derivat al acesteia, cu hidroxiacetaldehidă sau mercaptoacetaldehidă sau derivații corespunzători ai acestora.
Conform procedeului invenției, compușii cu formulele Va și Vb sunt intermediari cheie pentru prepararea analogilor sau derivaților c/s-nucleozidici puri enantiomerici. Stereochimia absolută a grupărilor R3, W și X în Va sau Vb se păstrează în derivatul sau analogul cisnucleozidic care rezultă, cu formula I.
Reacțiile pentru prepararea alcoolilor cu formulele Va și Vb și a c/s-epimerilor lor cu formulele Vc și Vd rezultă tipic în formarea amestecurilor izomerilor. Când compușii cu formulele Va sau Vb sunt izolați prin cristalizare din amestecuri conținând enantiomerii lor și/sau stereoizomerii lor cis, randamentul poate fi limitat prin proporția izomerului dorit Va sau Vb prezent în soluție.
Cristalizarea izomerilor trans Va și Vb este favorizată în timpul cristalizării izomerilor cis Vc și Vd, corespunzători. Când R3 este o grupare achirală, un amestec 1:1 de izomeri trans Va și Vb, poate fi cristalizat din amestecurile izomerilor cis și trans Va, Vb, Vc și Vd.
Conform prezentei invenții, se asigură, suplimentar sau alternativ, un procedeu pentru creșterea randamentului izomerilor trans Va și Vb dintr-un amestec de izomeri trans și cis, care cuprinde tratarea amestecului izomerilor cis și trans, cel puțin parțial în soluție, cu un agent capabil de efectuarea interconversiei izomerilor fără supresia completă a cristalizării izomerilor trans.
S-a stabilit că, atunci când R3 este o grupare chirală, un singur enantiomer trans cu formula Va sau Vb poate fi cristalizat selectiv dintr-un amestec de diastereoizomeri.
Astfel, de exemplu, compușii cu formula Va, în care, R3 reprezintă -(C=O)R4, în care R4 este l-mentil, pot fi cristalizați selectiv dintr-un amestec de stereoizomeri, în special, un amestec care conține alcoolii Va și Vb și alcoolii c/s-epimerici Vc și Vd.
în mod similar, compușii cu formula Vb, în care, R3 reprezintă -(C=O)R4, în care, R4 este d-mentil, pot fi cristalizați selectiv dintr-un amestec de stereoizomeri, în special, un amestec care conține alcoolii Va și Vb și alcoolii c/s-epimerici Vc și Vd.
Așadar, într-un aspect preferat, prezenta invenție asigură un procedeu pentru creșterea randamentului unui singur enantiomer, cu formula Va sau Vb dintr-un amestec de izomeri, procedeu care cuprinde tratarea amestecului de izomeri, cel puțin parțial, în soluție, cu un agent capabil să efectueze interconversia izomerilor fără supresia completă a cristalizării enantiomerului singur dorit, Va sau Vb.
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 117916 Β1
Agenții capabili să efectueze interconversia izomerilor fără supresia completă a cristalizării izomerilor trans includ, de exemplu, alcooli, cum ar fi, de exemplu, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol și baze organice, în special, amine terțiare, de exemplu, piridină sau trietilamină și bază Hunig. Un agent preferat este trietilamină.
Interconversia izomerilor poate fi efectuată în orice solvent potrivit sau un amestec de solvenți care nu au reacționat altfel cu alcoolii, cu formula Va sau Vb sau izomerii lor cis, în condiții de concentrație și temperatura care permit cristalizarea izomerului dorit sau izomeri doriți și care nu produc degradare semnificativă a izomerului sau izomerilor doriți. Solvenții potriviți pot include, de exemplu, hidrocarburi alifatice sau aromatice, eteri, esteri și hidrocarburi clorurate. Interconversia va fi efectuată, de preferat, la o temperatură de aproximativ -20 până la +120°C, mai preferat, în intervalul de la aproximativ -10 până la +80°C, cum ar fi, de la aproximativ 0 până la 50°C.
Alegerea solventului, temperaturii, agentului de interconversie și, în special, cantitatea agentului de interconversie este dirijată cel mai bine dependent de natura grupărilor R3, X și W prezente în izomeri. Cu toate acestea, când o bază organică se folosește ca agent de interconversie, cantitatea preferată este în general, mai mică decât 2 echivalențimol, bazat pe numărul total de izomeri Va și Vb prezenți.
Interconversia izomerilor poate fi condusă separat de prepararea amestecului izomeric; totuși, este convenabilă conducerea interconversiei izomerilor, concomitent cu prepararea lor.
De asemenea, interconversia poate fi folosită pentru a crește puritatea izomerică a Va sau Vb, izolați.
Prin intermediul procedeului de interconversie, randamentul de izolare a izomerului dorit, Va sau Vb poate fi crescut la mai mult de 50% față de teoretic (pe baza formării tuturor stereoizomerilor), tipic, între aproximativ 60 până la aproximativ 90% față de teoretic; dar nu este exclus ca randamente apropiate de 100% față de teoretic să se poată obține.
O realizare preferată în mod special a procedeului prezentei invenții folosind l-mentol ca auxiliar chiral este reprezentată în Schema I și este descrisă în exemplele următoare.
• h2o
RO 117916 Β1
345
Se dă, în continuare, un exemplu de preparare a derivaților, conform invenției,
4-Amino-1 -(2R-hidroximetil)-[1,3]oxatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-onă
a) Esterul 2S-izopropil-5R-metil-1R-ciclohexil al acidului (2R,5R)-5-hidroxi-[1,3] oxatiolan-2-carboxilic
Un amestec de 25 g de hidrat de glioxilat de l-mentil și 2,5 ml acid acetic în 125 ml toluen se agită și se încălzește până la reflux. Se îndepărtează apa prin distilare azeotropică cu un separator Dean-Stark. Soluția care rezultă de glioxilat de l-mentil se concentrează prin distilare la presiune redusă colectând circa 70 ml distilat și apoi, se răcește la 20-25°C. Volumul se corectează până la 75 ml prin adăugarea a 15 ml toluen, se adaugă 8,25 g ditiandiol și amestecul se încălzește la reflux pentru aproximativ o oră. Amestecul se răcește, până la aproximativ 80°C și se clarifică. Filtratul se răcește, până la aproximativ 0-5°C și se adaugă o soluție de 1,5 ml trietilamină în 150 ml hexan, timp de circa 1,25 h, la 0-5°C. Suspensia rezultată se agită, la 0-5°C, timp de aproximativ 6 h, apoi produsul se izolează prin filtrare. Produsul se spală cu un amestec de 2 x 50 ml toluen și hexan T.3 și se usucă la vid, la 40-45°C, până la greutate constantă.
b) Esterul 2S-izopropil-5R-metil-1R-ciclohexil al acidului (2R,5R)-5-(4-amino-2-oxo2H-pirimidin-1 -il)-[1,3]oxatiolan-2-carboxilic
O soluție de ester 2S-izopropil-5R-metil-1 R-ciclohexil al acidului (2R,5S)-5-clor-[1,3] oxatiolan-2-carboxilic se prepară după cum urmează:
O soluție în cantitate de 300 g de ester 2S-izopropil-5R-metil-1 R-ciclohexil al acidului (2R,5R)-5-hidroxi-[1,3]oxatiolan-2-carboxilic în 3000 ml diclormetan conținând 0,7 ml acid metansulfonic se tratează cu 85 ml dimetilformamidă, se răcește la circa 8°C și se adaugă 80 ml clorură de tionil, timp de circa 10 min. Soluția rezultată se agită la 10-15°C, pentru circa 1,5 h, apoi se concentrează prin distilare la presiune atmosferică pe durata a circa 1,5 h, colectându-se circa 2,1 Ide distilat. Soluția se răcește la 20-25°C.
Se prepară o soluție de sililcitozină după cum urmează:
O suspensie de 115,5 g de citozină, 0,7 ml acid metansulfonic și 242 ml de hexametildisilazan se încălzește în 290 ml toluen, la reflux, până ce se obține o soluție clară, în circa 1,5 h.
Soluția de sililcitozină se tratează cu 145 ml de trietilamină, se adaugă soluția de ester 2S-izopropil-5R-metil-1 R-ciclohexil al acidului (2R,5S)-5-clor-[1,3]oxatiolan-2-carboxilic menținând un reflux blând și se spală cu 300 ml diclormetan. Amestecul rezultat se încălzește la reflux, timp de 4 h și se adaugă, la un amestec de 73 ml trietilamină și 1200 ml apă ținută la 30-35°C, timp de 1,5 h. Suspensia rezultată se agită, timp de circa 45 min, apoi se adaugă 1200 ml hexan, timp de 10 min, la 30-35°C. Suspensia se agită, la temperatura ambiantă, peste noapte și apoi, se filtrează. Produsul solid se spală cu 2 x 600 ml apă și cu 2 x 600 ml acetat de izopropil și se usucă în vid la 40-45°C până la greutate constantă.
Ή RMN (D6-DMSO) δΗ 0,75 (3H,d); 0,89 (d), 0,9 (m), 0,91 (d), 1,0-1,2 (m) (9H); (9H,m); 1,43, 1,50 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,9-2,0 (2H,m); 3,14 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 4,69 (1H,dt); 5,70 (1 H.s); 5,80 (1H,d); 6,36 (1H,dd), 7,28 (brs), 7,33 (brs) (2H); 7,97 (1H,d).
c) Monosalicilat de 4-amino-1-(2R-hidroximetil-[1,3]oxatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-onă O soluție de 137 g fosfat acid dipotasic în 150 ml apă se agită la circa 20°C și se adaugă 100 g de ester 2S-izopropil-5R-metil-1 R-ciclohexil al acidului (2R,5R)-5-(4-amino-2oxo-2H-pirimidin-1-il)-[1,3]oxatiolan-2-carboxilic. Se adaugă 750 ml IMS și suspensia se agită, timp de 10 min. Se adaugă o soluție de 20 g borohidrură sodiu în 200 ml apă conținând 2 ml soluție de hidroxid de sodiu 25% vol/vol, pe o perioadă de 70 min, păstrând temperatura, în intervalul 15-30°C. Pâlnia de adăugare se clătește cu 50 ml apă și amestecul se agită la 15-30°C, până când reacția se consideră completă, fiind monitorizată prin HPLC (150 min). Amestecul este lăsat în repaus și stratul apos inferior se îndepărtează. Se
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 117916 Β1 corectează pH-ul fazei organice rămase până la 4-4,5 cu 27 ml de soluție concentrată de acid clorhidric, în timp ce se menține temperatura, în intervalul 20-25°C. Pâlnia de adăugare se clătește cu 20 ml apă, apoi se corectează pH-ul soluției la 6,8-7,2 cu 110 ml soluție 2M de hidroxid de sodiu. Pâlnia de adăugare se clătește cu 20 ml apă și amestecul de reacție se transferă într-un vas de distilare, se spală cu 50 ml apă și soluția se încălzește la reflux. Soluția se concentrează la circa 6,45 voi la presiune atmosferică, apoi se răcește la 20-25°C. Se îndepărtează mentolul prin extracție cu 500 ml și 2 x 200 ml toluen, faza apoasă se diluează cu 255 ml apă, apoi se tratează cu 36 g acid salicilic și se spală cu 40 ml apă. Amestecul se încălzește la 71°C pentru a rezulta o soluție, apoi se răcește la 58°C. Soluția se însămânțează cu salicilat de lamivudină originală, apoi se răcește la 5-10°C pe durata a circa 4 h. Suspensia se amestecă, timp de o oră la această temperatură, apoi se filtrează. Produsul se spală cu 1 x 100 ml și 2 x 200 ml apă și se usucă în vid, la 45-50°C, până la greutate constantă.
Ή RMN (D6-DMSO) δΗ 3,11 (dd), 3,45 (dd) (2H); 3,77 (2H, m); 5,20 (1H, m); 5,82 (1H,d);
6,22 (1H, m); 6,91 (2H,m); 7,48 (1H,m); 7,62 (2H, br); 7,80 (1 H,dd); 7,92 (1H,2d).
d) 4-Amino- 1-(2R-hidroximetil-[ 1,3]oxatiolan-5S-il)-1 H-pirimidin-2-onă
Se amestecă 66,7 g de monosalicilat de 4-amino-1-(2R-hidroximetil-[1,3]oxatiolan5S-il)-1H-pirimidin-2-onă cu 470 ml IMS și se încălzește, până la 70-75°C pentru a se obține o soluție. Soluția se limpezește într-un vas de cristalizare cu încă 170 ml IMS. Se adaugă 26 ml de trietilamină și soluția se distila până rămân 280 ml. Soluția se răcește la 70°C,timp de 20 min, se însămânțează, apoi se adaugă 600 ml de acetat de izopropil ținut la 60°C, timp de 2,25 h, menținând temperatura mai sus de 55°C. Amestecul se răcește, la temperatura camerei peste noapte, apoi se răcește la 8-10°C și se agită, timp de o oră. Produsul este izolat prin filtrare după ce se transferă pe un filtru cu 30 ml acetat de izopropil, se spală cu 2 x 130 ml acetat de izopropil și se usucă în vid, la 40-45°C, până la greutate constantă.
Ή RMN (D6-DMSO) δΗ 3,10 (1 H,dd); 3,39 (1H,dd); 3,72 (2H,m); 5,15 (1H,t); 5,29 (1 H,t); 5,72 (1 H.d); 6,19 (1H, dd); 7,17 (1 H.brs); 7,22 (1H,brs); 7,80 (1H,d).
Revendicări

Claims (19)

1. Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivați sau analogi cisnucleozidici, cu formula I;
X în care; W este S, SO, SO2 sau O; X este S, SO, SO2 sau O; R, este hidrogen sau acil și R2 este o bază purinică sau pirimidinică sau un analog sau derivat al acesteia,prin reacția unei baze purinice sau pirimidinice sau analogului acestora cu un intermediar cu formula IVa sau IVb:
(IVb)
RO 117916 Β1 în care: R3 este carbonil sau un derivat carbonil substituit, G reprezintă halogen, ciano sau R9 SO2-, în care, R9 reprezintă alchil opțional substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau fenil opțional substituit, caracterizat prin aceea că, reacția cu baza purinică sau pirimidinică sau analogul acestora se efectuează fără adăugarea unui acid Lewis drept catalizator, urmată opțional de reducerea grupării R3 la R^CHj.
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, etapa de reducere se realizează prin utilizarea de borohidrură de sodiu în prezența unui tampon borat sau fosfat.
3. Procedeu, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizat prin aceea că, R2 este o bază pirimidinică.
4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, R2 este citozină sau 5-fluorocitozină.
5. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 ...4, caracterizat prin aceea că, R3 reprezintă o grupare -C(=O)OR4, în care, R4 reprezintă o grupare alchil opțional substituită.
6. Procedeu, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, R4 reprezintă un auxiliar chiral.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că, R4 este ales dintre (d)-mentil, (l)-mentil, (d)-8-fenilmentil, (l)-8-fenilmentil, (+)-norefedrină și (-)-norefedrină.
8. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1...7, caracterizat prin aceea că, W este O și X este S.
9. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1...8, caracterizat prin aceea că, G reprezintă CI, Br sau I.
10. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1...9, caracterizat prin aceea că, se izolează compusul cu formula I sub formă de sare insolubilă în apă.
11. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1... 10, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula I este 4-amino-1-(2R-hidroximetil-(1,3)oxatiolan-5S-il)-1H-piridin-2onă sau o sare salicilat a acestuia.
12. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1...11, caracterizat prin aceea că, intermediarii cu formulele IVa și IVb sunt obținuți din trans-alcoolii sau din c/s-alcoolii epimerici,cu formulele Va și Vb:
440
445
450
455
460
465
470
475 în care: R3, W și X sunt definiți mai sus, prin reacție cu un reactiv adecvat, care introduce gruparea G.
13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, intermediarii cu formulele IVa și IVb sunt obținuți in situ.
14. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, în scopul creșterii randamentului trans izomerilor Va și Vb din amestecul de izomeri trans și cis, cuprinde tratarea amestecului de trans și cis izomeri, cel puțin parțial în soluție cu un agent capabil să efectueze interconversia izomerilor fără să inhibe complet cristalizarea izomerilor trans.
480
485
RO 117916 Β1
15. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, în scopul creșterii randamentului unui singur enantiomer, cu formula Va sau Vb, dintr-un amestec de izomeri, cuprinde tratarea amestecului de izomeri, cel puțin parțial, în soluție cu un agent capabil să efectueze interconversia izomerilor fără a inhiba complet cristalizarea enantiomerului singur dorit, Va sau Vb.
16. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, cuprinde cristalizarea selectivă a compușilor cu formula Va, în care, R3 reprezintă -C(=O)OR4, în care R4 este l-mentil, dintr-un amestec de stereoizomeri care conține alcoolii Va și Vb și c/s-alcoolii epimerici.
17. Procedeu, conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că, cuprinde cristalizarea selectivă a compușilor cu formula Vb, în care, R3 reprezintă -C(=O)OR4, în care, R4 este d-mentil, dintr-un amestec de stereoizomeri care conține alcoolii Va și Vb și c/s-alcoolii epimerici.
18. Procedeu, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, cuprinde cristalizarea selectivă a esterului 2-S-izopropil-5R-metil-1R-ciclohexil al acidului (2R,5R)-5-hidroxi(1,3)oxatiolan-2-carboxilic.
19. Procedeu, conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, agentul capabil să efectueze interconversia izomerilor fără a inhiba complet cristalizarea enantiomerului dorit este trietilamină.
RO96-02034A 1994-04-23 1995-04-21 Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici RO117916B1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408103A GB9408103D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Chemical compounds
GB9408091A GB9408091D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
GB9408112A GB9408112D0 (en) 1994-04-23 1994-04-23 Process
PCT/EP1995/001503 WO1995029174A1 (en) 1994-04-23 1995-04-21 Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117916B1 true RO117916B1 (ro) 2002-09-30

Family

ID=27267157

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-02034A RO117916B1 (ro) 1994-04-23 1995-04-21 Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici
ROA200101248A RO118714B1 (ro) 1994-04-23 1995-04-21 Analog nucleozidic

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101248A RO118714B1 (ro) 1994-04-23 1995-04-21 Analog nucleozidic

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6051709A (ro)
EP (1) EP0757684B1 (ro)
JP (2) JP4056558B2 (ro)
KR (1) KR100241842B1 (ro)
CN (2) CN1151146C (ro)
AP (1) AP704A (ro)
AT (1) ATE181326T1 (ro)
AU (1) AU696612B2 (ro)
BG (1) BG62810B1 (ro)
BR (1) BR9507499A (ro)
CZ (1) CZ293827B6 (ro)
DE (1) DE69510347T2 (ro)
DK (1) DK0757684T3 (ro)
EE (1) EE03442B1 (ro)
ES (1) ES2133769T3 (ro)
FI (1) FI120401B (ro)
GR (1) GR3031043T3 (ro)
HK (1) HK1004221A1 (ro)
HU (1) HU218044B (ro)
IL (1) IL113432A (ro)
IS (1) IS1844B (ro)
NO (2) NO307179B1 (ro)
NZ (1) NZ285396A (ro)
PL (1) PL180090B1 (ro)
RO (2) RO117916B1 (ro)
RU (1) RU2158736C2 (ro)
SK (1) SK281327B6 (ro)
TW (1) TW487704B (ro)
UA (1) UA43362C2 (ro)
WO (1) WO1995029174A1 (ro)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
EP0869953A1 (en) * 1994-10-22 1998-10-14 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing thereof
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6215004B1 (en) * 1998-08-12 2001-04-10 Emory University Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
PT1574512E (pt) * 2001-03-01 2008-03-05 Abbott Lab Formas polimórficas e outras formas cristalinas de cis-ftc
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
WO2003027106A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Cadila Healthcar Limited Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US20050187913A1 (en) 2003-05-06 2005-08-25 Yoram Nelken Web-based customer service interface
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
WO2009037538A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of lamivudine form i
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
BRPI0820226A2 (pt) 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Processo para o preparo de um 1,3-oxatiolana, para o preparo de lamivudina e para isolar lamivudina, lamivudina e composição farmacêutica
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
WO2009069013A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form i of lamivudine and its preparation
US8350030B2 (en) * 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101362752B (zh) * 2008-09-18 2011-12-28 浙江教育学院 一种拉米夫定中间体的合成方法
CN101391997B (zh) * 2008-09-18 2010-12-22 江苏科本医药化学有限公司 一种恩曲他滨中间体的合成方法
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
CN101544632B (zh) * 2009-04-24 2011-09-07 湖南千金湘江药业股份有限公司 拉米夫定非对映选择合成方法
EP2488516B1 (en) 2009-10-14 2015-04-01 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof
SG10201707183TA (en) 2010-01-27 2017-10-30 Viiv Healthcare Co Antiviral therapy
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CN102167696B (zh) 2010-02-25 2013-09-18 南京正大天晴制药有限公司 拉米夫定草酸盐及其制备方法
AU2011222471B2 (en) 2010-03-04 2014-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
CN102399213A (zh) * 2010-09-08 2012-04-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法
CN103221037A (zh) 2010-11-12 2013-07-24 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 新药物组合物
CN103282369A (zh) 2011-04-08 2013-09-04 劳乐斯实验室私营有限公司 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物
CN102796088B (zh) * 2012-05-21 2015-06-10 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种拉米夫定的制备方法
CN103450166A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 上海迪赛诺药业有限公司 制备核苷化合物的方法
CN103864835A (zh) * 2013-03-26 2014-06-18 安徽贝克联合制药有限公司 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
US9571109B2 (en) * 2015-03-27 2017-02-14 International Business Machines Corporation Voltage controlled oscillator runaway prevention
CN106146481A (zh) * 2015-04-07 2016-11-23 江苏普信制药有限公司 一种核苷类似物的制备方法
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
DK0513917T4 (da) 1991-05-16 2001-06-25 Glaxo Group Ltd Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
FI964251A (fi) 1996-10-22
BG62810B1 (bg) 2000-08-31
BR9507499A (pt) 1997-09-23
EP0757684A1 (en) 1997-02-12
EE03442B1 (et) 2001-06-15
AU696612B2 (en) 1998-09-17
AU2447195A (en) 1995-11-16
JP2007217425A (ja) 2007-08-30
NO964487D0 (no) 1996-10-22
NO964487L (no) 1996-12-17
FI120401B (fi) 2009-10-15
CN1151146C (zh) 2004-05-26
FI964251A0 (fi) 1996-10-22
GR3031043T3 (en) 1999-12-31
JP4056558B2 (ja) 2008-03-05
NO995646D0 (no) 1999-11-17
US6051709A (en) 2000-04-18
UA43362C2 (uk) 2001-12-17
CN1290841C (zh) 2006-12-20
IL113432A (en) 2000-11-21
RO118714B1 (ro) 2003-09-30
NO313096B1 (no) 2002-08-12
EE9600134A (et) 1997-04-15
NZ285396A (en) 1998-10-28
SK281327B6 (sk) 2001-02-12
HK1004221A1 (en) 1998-11-20
IL113432A0 (en) 1995-07-31
NO307179B1 (no) 2000-02-21
KR100241842B1 (ko) 2000-03-02
HU218044B (hu) 2000-05-28
CZ293827B6 (cs) 2004-08-18
AP704A (en) 1998-12-04
DE69510347T2 (de) 1999-11-18
NO995646L (no) 1999-11-17
WO1995029174A1 (en) 1995-11-02
TW487704B (en) 2002-05-21
BG100916A (en) 1997-07-31
HU9602925D0 (en) 1996-12-30
PL180090B1 (pl) 2000-12-29
PL316904A1 (en) 1997-02-17
DK0757684T3 (da) 2000-01-17
IS4366A (is) 1996-09-27
ES2133769T3 (es) 1999-09-16
AP9600871A0 (en) 1996-10-31
IS1844B (is) 2003-01-30
ATE181326T1 (de) 1999-07-15
EP0757684B1 (en) 1999-06-16
JPH10502615A (ja) 1998-03-10
RU2158736C2 (ru) 2000-11-10
CN1149871A (zh) 1997-05-14
DE69510347D1 (de) 1999-07-22
CN1500782A (zh) 2004-06-02
CZ309696A3 (en) 1997-04-16
US6329522B1 (en) 2001-12-11
HUT76296A (en) 1997-07-28
SK135596A3 (en) 1997-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117916B1 (ro) Procedeu stereoselectiv pentru prepararea unor derivati si analogi cis-nucleozidici
FI106377B (fi) Menetelmiä nukleosidien diastereoselektiiviseen synteesiin
CZ293942B6 (cs) Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů
KR100304072B1 (ko) 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법
CA2188306C (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs