CN1500782A - 核苷类似物的非对映选择合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式(1)化合物的非对映选择方法:其中,W是S,S=O,SO2,或O;X是S,S=O,SO2,或O;R1是氢或酰基;和R2是嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物或衍生物。
Description
技术领域:
本申请是1995年4月21日提交的中国专利申请95193466.X(发明名称为“核苷类似物的非对映选择合成方法”)的分案申请。本发明涉及制备光学活性的顺式核苷类似物和衍生物的非对映选择方法。
背景技术:
核苷和它们的类似物和衍生物是一类重要的治疗剂。例如,许多核苷类似物显示对逆转录病毒,如人体免疫缺乏病毒(HIV)、乙肝B病毒(HBV)和人体T亲淋巴病毒(HTLV)的抗病毒活性(PCT公开WO89/05662和欧洲专利公开0349242A2)。
尤其是在国际申请PCT/GB91/00706,公开号WO91/17159中公开的可由下式表示的4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮:
(也称之为3TCTM或lamivudine)和其可药用的衍生物被描述具有抗病毒活性,尤其是抗逆转录病毒,例如人体免疫缺乏病毒(HIV′s),AIDS的病原体(WO91/17159)和乙肝B病毒(HBV)(欧洲专利公开№0474119)。
大多数核苷和核苷类似物和衍生物含有至少两个手性中心(在式(A)中用*表示),并以两对光学异构体的形式存在(即,两个顺式构型和两个反式构型)。然而,通常仅顺式异构体显示有用的生物活性。因而,通用的立体选择合成顺式核苷类似物的方法是一个重要的目的。
然而,同一顺式核苷类似物的不同对映异构体形式可能具有很不同的抗病毒活性,M M Mansuri等,“作为可能抗HIV药剂的DDC、DDA、D4C和D4T的几何异构体的制备”,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1(1),pp65-68(1991)。因而,具生物活性的顺式核苷类似物对映体的一个通用的和经济上有吸引力的立体选择合成方法是一个重要的目的。
国际专利申请公开№WO92/20669公开了一个用以制备式(1)的光学活性顺式核苷类似物和衍生物的非对映选择方法:
其中,
W是S,S=O,SO2,或O;
X是S,S=O,SO2,或O;
R1是氢或酰基;和
R2是所需的嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物或衍生物;
该方法包括使所需的嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物与式(IIa)或(IIb)的中间体反应的步骤:
其中
R3是取代的羰基或羰基衍生物;和
L是离去基团;
使用式(III)的路易斯酸:
其中
R5、R6和R7独立地选自氢;任意地被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基;任意地被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基;任意地被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基;三烷基甲硅烷基;氟;溴;氯和碘;和
R8选自氟;溴;氯;碘;被氟、溴、氯或碘任意取代的C1-20磺酸酯;被氟、溴、氯或碘任意取代的C1-20烷基酯;多价卤化物;通式(R5)(R6)(R7)Si的三取代的甲硅烷基(其中,R5、R6和R7是如上定义的);饱和或不饱亚硒酰基(selenenyl)C6-20芳基;取代或未取代C6- 20芳基亚磺酰基;取代或未取代的C6-20烷氧基烷基;和三烷基甲硅烷氧基。
WO92/20669的方法可由(IIa)和(IIb)的等摩尔混合物立体控制地合成外消旋顺式核苷类似物,和如果起始物料是光学纯(IIa)或(IIb),则可给出高光学纯度的所需顺式核苷类似物的指定旋光体。然而,WO92/20669的方法依赖于使用式(III)的路易斯酸。
使用这类路易斯酸带来了许多缺点。尤其是,它们是高反应性的和不稳定的化合物,因而,它们在使用时是危险的。此外,它们是昂贵的,并具有明显的毒性作用。这些缺点对于在工厂生产过程中大规模生产核苷类似物是尤其重要的。
我们现在发现,通过审慎地选择中间体(IIa)和(IIb)中的离去基团L,它们与嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物的反应,可在不添加路易斯酸催化剂的情况下,尤其在不添加式(III)路易斯酸的情况下成功地进行。
发明内容:
本发明提供了制备式(1)的顺式核苷类似物和衍生物的立体选择方法:
其中,
W是S,S=O,SO2,或O;
X是S,S=O,SO2,或O;
R1是氢或酰基;和
R2是嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物;
该方法包括使嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物或衍生物与式(IVa)或
(IVb)的中间体糖基化的步骤:
其中R3是取代的羰基或羰基衍生物;和
G表示卤素、氰基或R9SO3-,其中R9表示任意地被一个或多个卤素取代的烷基或任意取代的苯基;
其特征在于糖基化反应在不添加路易斯酸催化剂的情况下进行。
在优选实施方案中,本发明提供了制备如上定义的式(1)的顺式核苷类似物和衍生物的立体选择方法,该方法包括使嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物或衍生物与如上定义的式(IVa)或(IVb)的中间体反应的糖基化步骤,其特征在于糖基化反应是在不添加如下式(III)路易斯酸的情况下进行:
其中
R5、R6和R7独立地选自氢;任意地被氟、溴、氯、碘、C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代的C1-20烷基;任意地被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C7-20芳烷基;任意地被氟、溴、氯、碘、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的C6-20芳基;三烷基甲硅烷基;氟;溴;氯和碘;和R8选自氟;溴;氯;碘;被氟、溴、氯或碘任意取代的C1-20磺酸酯;被氟、溴、氯或碘任意取代的C1-20烷基酯;多价卤化物;通式(R5)(R6)(R7)Si的三取代的甲硅烷基(其中,R5、R6和R7是如上定义的);饱和或不饱和亚硒酰基(selenenyl)C6-20芳基;取代或未取代C6-20芳基亚磺酰基;取代或未取代的C6-20烷氧基烷基;和三烷基甲硅烷氧基。
显然,如果使用中间体(IIa)和(IIb)的等摩尔混合物进行糖基化步骤,将得到顺式核苷类似物的外消旋混合物。然而,优选使用式(IVa)或(IVb)的光学纯化合物进行糖基化反应,从而制备高光学纯度的所需顺式核苷类似物。
“核苷”定义为由连接戊糖的嘌呤或嘧啶碱组成的任何化合物。
本文中使用的“核苷类似物或衍生物”是指含有连接嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物的1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二氧戊环或1,3-二硫戊环的化合物,它们可以由任一下述或如下方式其组合进行的结构修饰:碱基修饰,例如加入取代基(例如,5-氟胞嘧啶)或由电子等排基团置换一个基团(例如,7-脱氮杂腺嘌呤);糖的修饰,例如用任何取代基取代羟基或改变糖基与碱的连接位置(例如,通常在N-1位与糖连接的嘧啶碱可以,例如,在N-3或C-6位上连接,和通常在N-9位上连接的嘌呤可以,例如,连接在N-7位上)。
嘌呤或嘧啶碱指的是在天然存在的核苷中发现的嘌呤或嘧啶碱基。它们的类似物是一种碱,其模拟这类天然产生的碱,使得其结构(原子种类和它们的排列)与天然存在的碱相似,但可能具有附加的或失去某些天然存在的碱的功能性质。这些类似物包括通过用氮原子置换CH基团得到的化合物(例如,5-氮杂嘧啶,如5-氮杂胞嘧啶)或反之(例如,7-脱氮杂嘌呤,如7-脱氮杂腺嘌呤或7-脱氮杂鸟嘌呤)或两者兼有之(例如,7-脱氮杂,8-氮杂嘌呤)。这类碱的类似物或衍生物指的是那些碱,它们的环的取代基被由现有技术中已知的常规取代基,例如,卤素、羟基、氨基、C1-6烷基所引入、除去或修饰。这些嘌呤或嘧啶碱,类似物和衍生物是本领域技术人员已知的。
本文中使用的卤素指的是溴、氯、氟或碘。
本文中使用的烷基,除非另有说明,指的是直链、支链或环状饱和烃基,或它们的混合物。
任意取代的苯基指的是未取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基、硝基、氨基、卤素或氰基取代的苯基。
R2优选是嘧啶碱,更优选R2是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。
R3是连接氢、羟基、三烷基甲硅烷基、三烷基甲硅烷氧基、C1-30烷基、C7-30芳烷基、C1-30烷氧基、C1-30烷基氨基(仲或叔)、C1-30烷硫基、C6-20芳基、C2-20烯基、C2-20炔基;
或R3是1,2-二羰基,例如,任意地被C1-6烷基或C6-20芳基取代的下式基团;
或R3是酐,例如,任意地被C1-6烷基或C6-20芳基取代的下式基团;
或R3是在氮原子上与氢、C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1-20二烷基氨基和在碳原子上与氢、C1-20烷基,或C1-20烷氧基连接的甲亚胺;
或R3是被羟基、C1-20烷氧基,或C1-10烷硫羟取代的硫代羰基(C=S)。
R3优选表示基团-C(=O)OR4,其中R4表示任意取代的烷基。R4优选表示手性助剂。
术语“手性助剂”描述了一种不对称分子,它是用于影响外消旋混合物的化学拆分。这类手性助剂可具有一个手性中心,例如α-甲基苄胺或几个手性中心,例如薄荷醇。一旦手性助剂进入起始物料,手性助剂的作用是能够简单分离所得到的非对映混合物。参见,例如,J Jacquesct al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions,pp.251-369,John Wiley& Sons,New York(1981)。
手性助剂R4优选选自(d)-基、(l)-基、(d)-8-苯基基、(l)-8-苯基基、(+)-降麻黄碱和(-)-降麻黄碱。更优选R4是(l)-基或(d)-基,最优选是(l)-基。
W优选是O。
X优选是S。
G优选表示卤素,例如Cl、Br或I,更优选为Cl。
式(IVa)和(IVb)中间体可被分离或它们可方便地就地产生。
适当地,式(IVa)和(IVb)的中间体,可通过与适于引入基团G的试剂反应,由相应的式(Va)和(Vb)的反式醇制备:
其中R3,W和X是如上定义的,或来自式(Vc)和(Vd)的差向异构顺式醇。
引入基团G的合适试剂对于本领域技术人员来说是显而易见的,包括卤化剂,例如草酰溴,优选的卤化剂是Vilsmeier型试剂,它可方便地通过使N,N-二取代的酰胺,例如二甲基甲酰胺(DMF)和卤化剂反应就地制备,这些卤化剂包括,例如草酰卤,如草酰氯、亚硫酰卤,例如,亚硫酰氯、卤化磷,例如三氯化磷或氧氯化磷、烷基或苯基磺酰卤或酐。卤化反应可在常规条件下适当地进行。
式(IVa)或(IVb)中间体可方便地在合适的有机溶剂,例如甲苯;卤代烃,例如二氯甲烷;腈,例如乙腈;酰胺,例如二甲基甲酰胺;酯,例如乙酸乙酯;醚,例如四氢呋喃;或酮,例如丙酮;或它们的混合物中。优选在高温,例如所选溶剂的回流温度下与甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱反应。
甲硅烷基化的嘌呤和嘧啶碱可如WO92/20669中所述制备,其内容列为本文参考文献,例如使嘌呤或嘧啶碱与甲硅烷基化剂,例如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三甲基甲硅烷基氯,并在需要时与酸或碱催化剂反应。合适的方法在实施例中详细描述。
由式(I)化合物与嘌呤或嘧啶碱或它们的类似物反应得到的顺式核苷类似物可随后还原得到式(I)的指定的立体异构体。合适的还原剂对于本领域技术人员是容易想到的,其包括,例如氢化物还原剂,例如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠。我们发现,在磷酸盐或硼酸盐缓冲剂,例如磷酸氢二钾存在下,使用硼氢化钠作为还原剂保持了立体完整性。
根据本发明的方法,以及WO92/20669中描述的方法,最终化合物通常作为在极性溶剂,例如,含水溶剂中的溶液得到。这存在一个实际的问题,即,式(I)化合物在极性介质中有高的溶解性,使得它们从这类介质难以有效地分离。现在我们发现,通过形成具有差的水溶解性的盐,式(I)化合物可有效地从极性溶剂的溶液中分离出来。如果需要,该水不溶性盐可随后通过常规方法转化为游离碱,或转化为它们的其他的盐。我们进一步发现,水杨酸盐尤其适合于此用途。
于是,本发明提供了如上文所述的方法,它进一步包括分离式(I)化合物为水不溶性盐,尤其为水扬酸盐的步骤。
式(I)化合物的水杨酸盐在欧洲专利申请№0382526,公开号№WO91/17159描述和要求保护的可药用的衍生物的范围内,但未在上述文献中具体地公开。因而这类盐是新的,并构成本发明的另一个方面。
进一步地或另一方面,本发明提供了式(I)化合物的水杨酸盐或它们的水合物。
特别是我们发现,形成4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(Iamivudine,3TCTM)的水杨酸盐提供了从极性溶剂中分离该化合物的相当大的优点。
因此,在本发明的优选实施方案中,提供了4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的水杨酸盐或其水合物。
Iamivudine的水杨酸盐是可药用的盐,它和它的水合物可如WO91/17159中所述用作抗病毒剂,该WO专利列为本文参考文献。
Iamivudine的水杨酸盐或它的水合物可如WO91/17159中所述配制成药物组合物。
式(I)化合物的水杨酸盐可通过用水杨酸处理含有式(I)化合物的溶液制备。合适的溶剂包括,例如,水和极性溶剂,如醚,如四氢呋喃或二噁烷和醇,例如,甲醇和乙醇,或溶剂的混合物,尤其为含有有机溶剂和水的混合物。
如果需要,通过用碱,合适地为叔胺,例如三乙胺,可将水杨酸盐方便地转化为相应的游离碱。
其他合适的水不溶解性盐和它们的制备方法和转化成游离碱的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。
中间体醇(Va)和(Vb)和差向异构顺式醇(Vc)和(Vd)可通过WO92/20669中描述的方法制备,例如,通过还原相应的羰基化合物或通过使式R3-CHO的醛或它们的衍生物与羟基乙醛或巯基乙醛或它们的合适的衍生物缩合制备。该醇更详细的制备方法可在实施例中找到。
根据本发明的方法,式(Va)和(Vb)的化合物是制备对映纯的顺式核苷类似物或衍生物的关键中间体。在(Va)或(Vb)中基团R3、W和X的绝对立体化学可保持在所得到的式(I)的顺式核苷类似物或衍生物中。
用于制备式(Va)和(Vb)和它们的顺式差向异构体(Vc)和(Vd)的醇的反应通常导致形成异构体的混合物。当式(Va)或(Vb)化合物从含有它们的对映体和/或它们的顺式立体异构体中结晶分离时,产率会受存在于溶液中的所需异构体(Va)或(Vb)的比例的限制。
我们现在发现,反式异构体(Va)和(Vb)要比相应的顺式异构体(Vc)和(Vd)易于结晶析出。当R3是手性基团时,可由顺式和反式异构体(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的混合物中结晶出反式异构体(Va)和(Vb)的1∶1混合物。
因此,进一步或另一方面,本发明提供了提高由反式和顺式异构体中得到反式异构体(Va)和(Vb)产率的方法,该方法包括用一种试剂处理至少部分在溶液中的顺式和反式混合物;该试剂能够影响异构体间的互相转换但又不完全抑制反式异构体的结晶析出。
我们还进一步发现,当R3是手性基团时,可由立体异构体的混合物中选择性地结晶析出式(Va)或(Vb)的单个反式对映体。
于是,例如式(Va)化合物,其中R3表示-C(=O)R4,其中R4是l-基,可由立体异构体的混合物,特别是含有醇(Va),(Vb)和差向异构顺式醇(Vc)和(Vd)的混合物中选择性地结晶析出。
同样,其中R3表示-C(=O)R4,其中R4是d-基的式(Vb)化合物可由立体异构体的混合物,尤其为含有醇(Va),(Vb)和差向异构顺式醇(Vc)和(Vd)的混合物中选择性地结晶析出。
因此,在优选方面,本发明提供了提高由异构体混合物中得到式(Va)或(Vb)的单个对映体产率的方法,该方法包括用一种试剂处理至少部分在溶液中的顺式和反式混合物;该试剂能够影响异构体间的互相转换但又不完全抑制所需单一对映体(Va)或(Vb)的结晶析出。
能够影响异构体的互变而不完全抑制反式异构体结晶的试剂包括例如,醇,例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和有机碱,尤其是叔胺,例如吡啶和三乙胺和Hunig碱。优选的试剂是三乙胺。
异构体的互变可在不与式(Va)或(Vb)的醇或它们的顺式异构体反应的任一合适溶剂或溶剂混合物中,在允许所需异构体或异构体结晶,而不会导致所需异构体或异构体明显降解的浓度和温度条件下进行。合适的溶剂可包括例如,脂族或芳族烃、醚、酯和氯代烃。互变优选在约-20至120℃,更优选-10至80℃,例如0至50℃的温度下进行。
对于本领域技术人员来说,显然可根据异构体中存在的基团R3、X和W的性质,对溶剂、温度、互变剂和,特别是互变剂的量的选择最好是作为一个整体实验进行。然而,当有机碱用作互变剂时,优选的量通常为小于基于存在的所有(Va)和(Vb)异构体的总量两摩尔当量。
优选的反应条件的更进一步的指南可由所附的实施例中得出。
异构体的互变可与异构体混合物的制备过程分别进行,然而,与制备过程同时进行是便利的。
互变过程也可用于增加分离(Va)或(Vb)异构体的纯度。
通过互变过程,所需异构体(Va)或(Vb)的分离产率可提高到大于理论值(基于形成所有的立体异构体)的50%,通常为约理论值的60%至90%之间;但并不排除可得到接近于理论值的100%的产率。
使用l-薄荷醇作为手性助剂的本发明的特别优选的实施方案在流程1中说明,并在实施例中详细说明,实施例用于说明本发明,而不是对其进行限制。
反应流程1
具体实施方式:
用如下非限制性的实施例进一步说明本发明。所有温度为摄氏度,DMSO表示二甲基亚砜。
实施例1
4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-
1H-嘧啶-2-酮
(a)(2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S
-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯
将l-基乙醛酸酯水合物(25g)和乙酸(2.5ml)在甲苯(125ml)中的混合物搅拌和回流加热。经Dean-Stark捕集器通过共沸蒸馏除去水。将得到的l-基乙醛酸酯的溶液经减压蒸馏浓缩,收集约70ml蒸馏物,随后冷却至20-25℃。通过加入约15ml甲苯调节体积至75ml,加入二噻烷二醇(8.25g),混合物回流加热约1小时。将混合物冷却至约80℃,并澄清。将滤液冷却至0-5℃,在约1.25小时内在0-5℃下加入三乙胺(1.5ml)在己烷(150ml)中的溶液,将得到的悬浮液在0-5℃搅拌6小时,然后,经过滤分离产物,产物用甲苯和己烷混合物(1∶3,2×50ml)洗涤,在40-45℃下真空干燥至恒重。
(b)(2R,5R)-5-(4-氨基-2-氢代-嘧啶-1-基)-[1,
3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯
(2R,5S)-5-氯-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯的溶液制备如下:
用二甲基甲酰胺(85ml)处理含有甲磺酸(0.7ml)的(2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯(300g)在二氯甲烷(3000ml)中的溶液,冷却至约8℃,在约10分钟内加入亚磺酰氯(80ml)。将得到的溶液在10-15℃下搅拌约1.5小时,然后,经常压蒸馏浓缩(约1.5小时),收集约2.1l蒸馏物,将溶液冷却至20-25℃。
甲硅烷基胞嘧啶的溶液制备如下:
将胞嘧啶(115.5g)、甲磺酸(0.7ml)和六甲基二硅氮烷(242ml)悬浮液在甲苯(290ml)中回流加热,直到得到透明溶液(约1.5小时)。
用三乙胺(145ml)处理甲硅烷基胞嘧啶溶液,在维持缓缓回流下加入(2R,5S)-5-氯-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯的溶液,用二氯甲烷(300ml)洗涤。将得到的混合物回流加热4小时,在约1.5小时内加入到保持在30-35℃的三乙胺(73ml)和水(1200ml)的混合物。将得到的悬浮液搅拌约45分钟,然后,在30-35℃下在约10分钟内加入己烷(1200ml)。悬浮液在室温下搅拌过夜,然后过滤。用水(2×600ml)和乙酸异丙基酯(2×600ml)洗涤固体,在40-45℃下真空干燥至恒重。
1H NMR (D6-DMSO)δH 0.75(3H,d);0.89(d),0.9(m),0.91(d),1.0-1.2(m)(9H);(9H,m);1.43,1.50(2H,m);1.67(2H,m);1.9-2.0(2H,m);3.14(1H,dd);3.55(1H,dd);4.69(1H,dt);5.70(1H,s);5.80(1H,d),6.36(1H,dd),7.28(brs),7.33(brs)(2H);7.97(1H,d)
(c)
4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基) -1H-嘧啶-2-酮单水杨酸盐
将磷酸氢二钾(137g)在水(150ml)中的溶液在约20℃下搅拌,加入(2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯(100g)。加入IMS(750ml),将悬浮液搅拌10分钟。在70分钟内,在保持15-30℃的温度下,加入含有25%w/w氢氧化钠溶液(2ml)的硼氢化钠(20g)在水(200ml)中的溶液。用水(50ml)洗涤加液漏斗,混合物在15-30℃下搅拌,直至由HPLC判断反应完成(150分钟)。将混合物静置,排出下层水层。保留的有机相的pH用浓盐酸(27ml)调节至4-4.5,期间保持温度20-25℃。用水(20ml)洗涤加液漏斗,然后用2M氢氧化钠溶液(110ml)调节溶液pH至6.8-7.2,用水(20ml)洗涤加液漏斗,将反应混合物移至蒸馏容器,用水(50ml)洗涤,将溶液回流加热。在常压下浓缩溶液至约6.45vol,随后,冷却至20-25℃。
用甲苯(500ml,2×200ml)提取除去薄荷醇,用水(255ml)稀释水相,然后用水杨酸(36g)处理,用水(40ml)洗涤。将混合物加热得到溶液(在71℃),然后,冷却至58℃。用标准样品Iamivudine水杨酸盐在溶液中加入晶种,随后,在约4小时内冷却至5-10℃,悬浮液在该温度下搅拌1小时,然后过滤。用水(1×100ml,2×200ml)洗涤产物,在45-50℃下真空干燥至恒重。1H NMR(D6-DMSO)δH 3.11(dd),3.45(dd)(2H);3.77(2H,m);5.20(1H,m);5.82(1H,d);6.22(1H,m);6.91(2H,m);7.48(1H,m);7.62(2H,br);7.80(1H,dd);7.92(1H,d).
(d)4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)
-1H-嘧啶-2-酮
将4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮单水杨酸盐(66.7g)与IMS(470ml)一起搅拌,加热至70-75℃得到溶液。溶液在结晶容器中澄清,再用170mlIMS洗涤。加入三乙胺(26ml),蒸馏溶液直至留下280ml。将溶液在20分钟内冷却至70℃,加入晶种,然后在2.25小时内加入保持60℃的乙酸异丙基酯(600ml),期间保持温度超过55℃。将混合物冷却至室温过夜,然后,冷却至8-10℃并搅拌1小时。经过滤分离出产物(用30ml乙酸异丙基酯转移至过滤器),用乙酸异丙基酯(2×130)洗涤,在40-45℃真空干燥至恒重。1H NMR(D6-DMSO)δH 3.10(1H,dd);3.39(1H,dd);3.72(2H,m);5.15(1H,t);5.29(1H,t);5.72(1H,d);6.19(1H,dd);7.17(1H,brs);7.22(1H,brs);7.80(1H,d).
Claims (6)
1.一种提高由反式和顺式异构体的混合物得到反式异构体(Va)和(Vb)产率的方法,该方法包括用一种试剂处理至少部分在溶液中的反式和顺式异构体的混合物,该试剂能影响异构体的互变而不完全抑制反式异构体的结晶析出。
2.一种提高由异构体混合物中得到式(Va)或(Vb)的单一对映体产率的方法,该方法包括用一种试剂处理至少部分在溶液中的异构体的混合物,该试剂能够影响异构体的互变而不完全抑制所需单一对映体(Va)或(Vb)结晶析出。
3.根据权利要求2的方法,用以从含有醇(Va),(Vb)和差向异构顺式醇的立体异构体的混合物中选择性结晶析出式(Va)的化合物,其中R3代表-C(=O)OR4,而R4为1-基。
4.根据权利要求2的方法,用于从由含有醇(Va),(Vb)和差向异构顺式醇的立体异构体的混合物中选择性结晶析出式(Vb)的化合物,其中R3表示-C(=O)OR4,而R4是d-基。
5.权利要求3的方法,用于选择性结晶析出(2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯。
6.根据权利要求5的方法,其中能够影响异构体的互变而不完全抑制所需单个对映体结晶的试剂是三乙胺。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
CN103694231A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
CA2203262A1 (en) * | 1994-10-22 | 1996-05-02 | Byeong Seon Jeong | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
CA2714085C (en) * | 1998-08-12 | 2013-02-05 | Emory University | Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides |
GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
AU2002335489B2 (en) * | 2001-03-01 | 2008-06-05 | Abbott Laboratories | Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC |
CA2351049C (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
WO2003027106A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Cadila Healthcar Limited | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine |
ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
US20050187913A1 (en) | 2003-05-06 | 2005-08-25 | Yoram Nelken | Web-based customer service interface |
CN101307048B (zh) * | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
WO2009037538A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the preparation of lamivudine form i |
EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
WO2009069013A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form i of lamivudine and its preparation |
BRPI0820224A2 (pt) * | 2007-11-29 | 2015-06-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a) |
US20100311970A1 (en) * | 2007-11-29 | 2010-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
WO2009084033A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-09 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine |
CN101362752B (zh) * | 2008-09-18 | 2011-12-28 | 浙江教育学院 | 一种拉米夫定中间体的合成方法 |
CN101391997B (zh) * | 2008-09-18 | 2010-12-22 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种恩曲他滨中间体的合成方法 |
US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
CN101544632B (zh) * | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
WO2011045815A2 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of lamivudine and novel salts in the manufacture thereof |
NZ627826A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-29 | Viiv Healthcare Co | Antiviral combinations involving (3s,11ar)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide |
US20120295930A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2013-09-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
CA2792044A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine |
CN102399213A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 拉米夫定单邻苯二甲酸盐及其合成方法 |
CN103221037A (zh) | 2010-11-12 | 2013-07-24 | 葛兰素惠尔康制造业私人有限公司 | 新药物组合物 |
CN103282369A (zh) | 2011-04-08 | 2013-09-04 | 劳乐斯实验室私营有限公司 | 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物 |
CN102796088B (zh) * | 2012-05-21 | 2015-06-10 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种拉米夫定的制备方法 |
CN103450166A (zh) * | 2012-05-31 | 2013-12-18 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备核苷化合物的方法 |
CN103864835A (zh) * | 2013-03-26 | 2014-06-18 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种提高拉米夫定中间体立体选择性制备方法 |
CN103288806A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-11 | 山东大学 | 一种曲沙他滨的合成方法 |
US9571109B2 (en) * | 2015-03-27 | 2017-02-14 | International Business Machines Corporation | Voltage controlled oscillator runaway prevention |
CN106146481A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏普信制药有限公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
CN105037340B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-08-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
HU226137B1 (en) * | 1989-02-08 | 2008-05-28 | Shire Canada Inc | Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
WO1992020344A1 (en) | 1991-05-16 | 1992-11-26 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
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1996
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1998
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-
1999
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- 1999-08-19 GR GR990402121T patent/GR3031043T3/el unknown
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-
2007
- 2007-05-16 JP JP2007130607A patent/JP2007217425A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101830893A (zh) * | 2010-05-31 | 2010-09-15 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺 |
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