CN103221037A

CN103221037A - 新药物组合物

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Publication number: CN103221037A
Application number: CN2011800545845A
Authority: CN
Inventors: S.B.巴利克; K.E.克鲁斯; D.J.梅尔顿; R.A.桑弗特莱本; A.W.伍德
Original assignee: Glaxo Group Ltd; Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd; Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2011-11-10
Publication date: 2013-07-24
Also published as: WO2012062835A1

Abstract

本发明涉及在单一剂型中包含拉米夫定和阿德福韦酯的新药物组合物以及这类组合物在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染中的用途。

Description

新药物组合物

发明领域

本发明涉及在单一剂型中包含拉米夫定和阿德福韦酯的新药物组合物，以及这类组合物在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染中的用途。

HBV感染是能导致急性和慢性疾病的侵袭肝的病毒感染。病毒通过与感染者的血液或其它体液接触传播，例如通过从感染或携带母亲垂直传播至它们的后代。在其中所述疾病常见的那些世界地区，在早年的垂直传播导致高比例的感染个体变为乙型肝炎的慢性携带者。全世界有大约20亿人已经感染病毒并有约3.5亿人长期感染乙型肝炎。每年有多达60万人死于急性或慢性乙型肝炎的结果。

拉米夫定(还称为(2R,顺)-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-嘧啶-2-酮、(-)-顺-4-氨基-1-(2-羟基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮、3TC™、EPIVIR™、EPIVIR-HBV™、ZEFFIX™或HEPTODIN™)和阿德福韦酯(还称为双(新戊酰基氧基甲基)(9-[(R)-2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤)、9-[2-[[双[(新戊酰基氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤)、双-POM PMEA或HEPSERA™)，已证实其各自对HBV具有抗病毒活性。长期频繁使用拉米夫定导致耐药性HBV突变体的出现。然而，已知阿德福韦酯抑制野生型和耐拉米夫定的HBV的复制。因此，例如，在日本推荐拉米夫定-阿德福韦酯联合疗法作为突破肝炎的标准疗法。

当以单一药物产品形式使用时，将拉米夫定和阿德福韦酯各自配制为包含各种赋形剂的压缩片剂。用于治疗HBV感染的拉米夫定片剂包含100 mg拉米夫定以及羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨醇酯80、红色氧化铁、羟乙酸淀粉钠、二氧化钛和黄色氧化铁。用于治疗HBV感染的阿德福韦酯片剂包含10 mg阿德福韦酯以及预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、滑石和硬脂酸镁。

患者依从性在病毒感染的治疗中是重要问题。配制多种活性物为单一剂型可提高患者依从性导致显著临床效益。然而，为了成为药物有效的，这种单一剂型必须满足多种可展性要求如稳定性。例如，单一剂型必须足够稳定以提供可接受的保质期，例如至少约24个月的保质期。

亟需提供在单一剂型中包含拉米夫定和阿德福韦酯的稳定的药物组合物。

发明概述

本发明涉及在单一剂型中包含拉米夫定和阿德福韦酯的稳定的药物组合物。具体地，本发明涉及含包含约100 mg的拉米夫定和约10 mg的阿德福韦酯的混合物的胶囊形式的药物组合物。

尽管根据本发明，当以单一活性物形式使用时将拉米夫定和阿德福韦酯各自配制为压缩片剂，但已经发现包含约100 mg的拉米夫定和约10 mg的阿德福韦酯的胶囊形式的药物组合物提供了在单一剂型中包含拉米夫定和阿德福韦酯的稳定的组合物。在优选的实施方案中，本发明胶囊的稳定性使得阿德福韦酯组分的稳定性至少一样好，优选好于包含10 mg阿德福韦酯、7.5 mg预胶化淀粉、9 mg交联羧甲基纤维素钠、113 mg乳糖一水合物、9 mg滑石和1.5 mg硬脂酸镁的压缩片剂中阿德福韦酯的稳定性。

发明详述

本发明涉及含包含约100 mg的拉米夫定和约10 mg的阿德福韦酯的混合物的胶囊形式的药物组合物(下文“本发明的药物组合物”)。

在一个方面中，本发明涉及包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；和

iii) 约25%至约66% w/w的淀粉。

在一个实施方案中，本发明提供了包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约25%至约66% w/w的淀粉；和

iv) 约0.5%至约2% w/w的硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本发明提供了包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约88 mg的淀粉；和

iv) 约2 mg的硬脂酸镁。

在其它实施方案中，本发明提供了包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物由下列组成：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约88 mg的淀粉；和

iv) 约2 mg的硬脂酸镁。

适用于本发明的药物组合物的淀粉可为未加工淀粉，例如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、木薯淀粉或小麦淀粉；预胶化淀粉或部分预胶化，例如部分预胶化玉米淀粉如Starch 1500™；共同加工的淀粉赋形剂，例如共同加工的淀粉赋形剂，其为常规药物可接受的赋形剂、玉米淀粉和预胶化淀粉如StarCap 1500™的共同加工的混合物；或其混合物。在一个实施方案中，淀粉为部分预胶化淀粉如Starch 1500™。在另一实施方案中，淀粉为共同加工的淀粉赋形剂如StarCap 1500™。在其它实施方案中，淀粉为部分预胶化淀粉如Starch 1500™和共同加工的淀粉赋形剂如StarCap 1500™的的混合物。

为了制备具有一致填充重量的胶囊，必须确保含拉米夫定和阿德福韦酯的混合物具有适当的流动性。流动不良的混合物可能导致胶囊中混合物的不一致的量，因此导致差的填充重量再现性或剂量均匀性。流动不良的实例包括在混合器卸料时物质不通过重力自由流动和包封机器漏斗中存在“鼠洞（Rat holing）”。“鼠洞”是指流动发生在出口上狭窄通道内同时外围上的物质保持静止。

在一个实施方案中，已经发现在本发明的药物组合物中，除了淀粉在稳定性方面的可能作用外，可通过控制淀粉水平和/或使用显示更好流动特性的等级的淀粉代替一些或所有淀粉改善包含拉米夫定和阿德福韦酯的混合物的流动。

在一个实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉以约25% w/w至约66% w/w的量存在。在另一实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉以约25% w/w至约57% w/w的量存在。在另一实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉以约30% w/w至约50% w/w的量存在。在另一实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉以约35% w/w至约45% w/w的量存在。在其它实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉以约44%的量存在。

在一个实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉是不同粒度等级的淀粉混合物，例如，较小粒度等级的淀粉如Starch 1500™和较大粒度等级如StarCap 1500™的混合物，例如75%的Starch 1500™和25%的StarCap 1500™的混合物，50%的Starch 1500™和50%的StarCap 1500™的混合物或25%的Starch 1500™和75%的StarCap 1500™的混合物。在其它实施方案中，在本发明的药物组合物中，淀粉是较大粒度等级的淀粉如StarCap 1500™。

在其它方面中，本发明涉及包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约1%至约5% w/w的预胶化淀粉；

iv) 约1%至约5% w/w的交联羧甲基纤维素钠；

v) 约40%至约50% w/w的乳糖一水合物；

vi) 约1%至约5% w/w的滑石；和

vii) 约0.5%至约2% w/w的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本发明涉及包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约7.5 mg的预胶化淀粉；

iv) 约9 mg的交联羧甲基纤维素钠；

v) 约113 mg的乳糖一水合物；

vi) 约9 mg的滑石；和

vii) 约2.5 mg的硬脂酸镁。

在其它实施方案中，本发明涉及包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物由下列组成：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约7.5 mg的预胶化淀粉；

iv) 约9 mg的交联羧甲基纤维素钠；

v) 约113 mg的乳糖一水合物；

vi) 约9 mg的滑石；和

vii) 约2.5 mg的硬脂酸镁。

可从不降低混合物稳定性的任何合适材料形成用于本发明药物组合物的胶囊壳。在一个实施方案中，胶囊为羟丙基甲基纤维素或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。认为HPMC胶囊由于它们相对低的水含量而特别适用于本发明的用途。例如，HPMC胶囊通常具有约2% w/w至约6% w/w的水含量。通过比较，明胶胶囊通常具有约13% w/w至约16% w/w的水含量。

胶囊可为任何合适的型号，例如从3号至00号。在一个实施方案中，胶囊为1或2号。在另一实施方案中，胶囊为1号。在其它实施方案中，胶囊为2号。适用于本发明用途的胶囊可从供应商商购，例如Capsugel™、Qualicaps™和Shanghai Guang De Li Capsules Co. Ltd.， No. 18 Zone 220, Bei Wu Road, 上海，中国200241。如技术人员理解的，尽管对于胶囊型号没有工业标准，但胶囊供应商通常制备大小足够接近公差的胶囊使得能在整个工业的设备上可交换地使用一定型号的所有胶囊，例如3号、2号、1号、0号或00号。例如，可在它们的网站(http://www.capsugel.com/products/vcaps chart.php)上获得得自Capsugel™的VCaps™胶囊的技术信息。Capsugel™2号VCaps™ 胶囊通常具有60±4 mg的平均重量、根据0.37ml的体积的容量、15.27±0.46mm的体长度、8.94±0.46mm的帽长度、6.07mm的体外径、6.35mm的帽外径和18.0±0.30mm的锁合后总长。

夯实填充工艺广泛用于填充粉末至胶囊中，由此形成物质的压缩塞并分配在胶囊壳中。然而，目前发现，夯实降低了根据本发明使用的混合物的稳定性。因此，优选使用较少或不使用夯实填充本发明的胶囊。在一个方面中，在本发明的药物组合物中，胶囊包含未压缩或未夯实的混合物，其中没有或有最低的塞形成或压缩。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含未压缩或未夯实的混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定和约10 mg的阿德福韦酯。在另一实施方案中，本发明涉及包含未压缩或未夯实的混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定、约10 mg的阿德福韦酯和约25% w/w至约66% w/w淀粉。在另一实施方案中，本发明提供了包含未压缩或未夯实的混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定、约10 mg的阿德福韦酯、约25% w/w至约66% w/w的淀粉和约0.5% w/w至约2% w/w的硬脂酸镁。在另一实施方案中，本发明提供了包含未压缩或未夯实的混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定、约10 mg的阿德福韦酯、约88 mg的淀粉和约2 mg的硬脂酸镁。在其它实施方案中，本发明提供了包含未压缩或未夯实的混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定、约10 mg的阿德福韦酯、约88 mg的淀粉和约2 mg的硬脂酸镁。

如技术人员理解的，本发明胶囊的目标填充重量可变化。在一个实施方案中，目标填充重量为150 mg至300 mg。在另一实施方案中，目标填充重量为约200 mg。在其它实施方案中，目标填充重量为约251 mg。

可根据例如，WO95/29174和WO92/20669中描述的方法制备用于本发明组合物中的拉米夫定。

可根据例如，WO99/04774中描述的方法制备用于本发明组合物中的阿德福韦酯。

如本文使用的，术语“% w/w”是指基于重量/重量存在于药物组合物中的物质的百分比，即1g/100g等于1% w/w。

本发明的治疗方法包括给予需要其的患者安全和有效剂量的本发明的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了通过给予需要其的患者安全和有效量的本发明的药物组合物治疗HBV感染的方法。

如本文使用的，关于本发明药物组合物的“安全和有效量”是指在合理医学判断范围内足以治疗患者的疾病状态但足够低以避免严重副作用的量(处于合理的受益/风险比)。

通常，每天给予一次本发明的药物组合物。

给予本发明药物组合物的持续时间可依赖受治疗患者的病史、同时治疗的性质、预期的治疗效果和技术人员知识和专业技能范围内的类似因素。这类技术人员能够进一步理解，考虑个别患者对给药方案的反应或随时间当个别患者需要改变时，合适的给药方案可能需要调整。

如本文使用的，“患者”是指人(包括成人和儿童)或其它动物。在一个实施方案中，“患者”是指人。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗HBV感染的方法，其包括给予需要其的患者安全和有效量的本发明的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗HBV感染的本发明的药物组合物。在其它实施方案中，本发明提供了本发明的药物组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。

本发明的药物组合物可包含一种或多种另外的药物赋形剂。如本文使用的，“药物可接受的赋形剂”是指与给予药物组合物形状或一致性有关的药物可接受的物质、组合物或溶媒。各个赋形剂在混合时必需与药物组合物的其它成分相容以便避免当给予患者时大幅降低功效的相互作用和将导致并非药物可接受的药物组合物的相互作用。此外，各个赋形剂当然必需为足够高纯度的药物可接受的赋形剂。

可针对可使它们在组合物中起作用的特殊功能选择合适的药物可接受的赋形剂。例如，可针对它们促进产生均匀剂型的能力选择某些药物可接受的赋形剂。可针对它们促进产生稳定剂型的能力选择某些药物可接受的赋形剂。可针对它们一旦给予患者可促进携带或运送活性化合物从身体的一个器官或部分至身体的另一器官或部分的能力选择某些药物可接受的赋形剂。可针对它们提高患者依从性的能力选择某些药物可接受的赋形剂。

合适的药物可接受的赋形剂包括但不限于下列类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员理解，根据多少赋形剂存在于制剂中和什么其它赋形剂存在于制剂中，某些药物可接受的赋形剂可发挥多于一种功能并且可发挥替代功能。例如，预胶化淀粉可充当稀释剂、崩解剂和/或稳定剂。

技术人员具有本领域的知识和技能以使他们能够选择合适量的合适的药物可接受的赋形剂用于本发明。此外，存在许多技术人员可使用的描述药物可接受的赋形剂的资源并且可用于选择合适的药物可接受的赋形剂。实例包括Remington ’ s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。

例如，合适的稀释剂和填充剂包括但不限于乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如，玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如，微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。在一个实施方案中，适用于本发明用途的填充剂为乳糖一水合物。药物组合物还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、瓜尔豆胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如，微晶纤维素)。在一个实施方案中，适用于本发明用途的粘合剂为预胶化淀粉。药物组合物还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括但不限于交聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉。在一个实施方案中，适用于本发明用途的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。药物组合物还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。在一个实施方案中，适用于本发明用途的润滑剂为硬脂酸镁。

在一个实施方案中，发现在本发明的某些药物组合物中，一些赋形剂对稳定性不是必须的或对稳定性具有不利影响。因此，本发明还提供了包含一种混合物的胶囊形式的药物组合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；和

iii) 约25% w/w至约66% w/w的淀粉；

其中混合物不包含滑石、助流剂和/或崩解剂。

使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。本领域通常使用的一些方法在Remington ’ s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中描述。

可通过例如，在环境温度和大气压下混合制备适用于本发明药物组合物的混合物。

实施例

下列实施例例示本发明。这些实施例不意图限制本发明的范围，而是对技术人员提供指导以制备和使用本发明的组合物和方法。尽管描述了本发明的特殊实施方案，但技术人员理解在不违背本发明的实质和范围下能进行各种改变和修改。

快速稳定性筛选

与阿德福韦酯片剂对照相比，快速稳定性筛选技术帮助识别和选择具有合适的阿德福韦酯稳定性的胶囊组合物。

将填充在HPMC胶囊中的胶囊组合物样品储存在放置在暴露于环境条件的40℃/75% RH(相对湿度)室内的开口容器中。在一周和/或两周后测试样品杂质以确定主要降解杂质的形成。在相同条件下，将各个样品结果与对照（储存在开口容器中的阿德福韦酯片剂）比较。

对照阿德福韦酯片剂为包含10 mg阿德福韦酯、7.5 mg预胶化淀粉、9 mg交联羧甲基纤维素钠、113 mg乳糖一水合物、9 mg滑石和1.5 mg硬脂酸镁的压缩片剂。在筛选中，在一周后，对照片剂产生的总杂质水平相当于从最初增加2.7%。

测定滑石、助流剂和崩解剂水平对阿德福韦酯稳定性的影响

根据表1列举的配方制备混合物。手动制备包含一种混合物的1号HPMC胶囊并进行上述快速稳定性筛选。筛选添加滑石或煅制氧化硅作为助流剂(以改善物质流动性质)和崩解剂的影响以测定对阿德福韦酯稳定性的影响。该稳定性筛选的结果在表1中示出。

表1：滑石、助流剂和崩解剂水平对阿德福韦酯稳定性的影响

Figure 2011800545845100002DEST_PATH_IMAGE001

¹ 在40℃/75% RH(相对湿度)下储存的、暴露的-1号HPMC胶囊的一周稳定性结果。

该稳定性筛选的结果显示从配方中去除滑石和崩解剂对阿德福韦酯稳定性没有显著影响。基于对混合物A1观察到的增加的杂质水平，将助流剂(Cab-O-Sil)加入配方中对阿德福韦酯稳定性具有不利影响。

淀粉水平和类型对阿德福韦酯稳定性和物质流动性质的影响

为该筛选实验制备不同淀粉水平和等级的混合物以测定降低淀粉水平的影响并评价不同淀粉等级对阿德福韦酯稳定性和物质流动性质的影响。手动填充0号HPMC胶囊并进行上述快速稳定性筛选。稳定性结果在表2中示出。

表2：淀粉水平和等级对阿德福韦酯稳定性的影响

Figure 2011800545845100002DEST_PATH_IMAGE002

¹ 在40℃/75% RH(相对湿度)下储存的、暴露的-0号HPMC胶囊的一周稳定性结果。

当与前面的实验(表1)比较时，该实验结果表明在200 mg填充重量下使用44% w/w的淀粉水平达到最佳的阿德福韦酯稳定性。此外，如果有必要，使用较大粒度等级的淀粉(Starcap 1500)以提高流动对阿德福韦酯稳定性不具有显著负面影响。在包封时观察到在44% Starch 1500水平下提高的物质流动性质。基于从混合器中完全排出物质并且包封机器漏斗中没有“鼠洞”证实提高的流动特性。

胶囊型号和夯实力对阿德福韦酯稳定性的影响

为了评价胶囊体积/顶部空间和夯实力对阿德福韦酯稳定性的影响，在350 mg填充重量下将混合物A胶囊配方(上述表1中列出的)手动填充至各种胶囊型号并进行上述快速稳定性筛选时间为2周。对于1号胶囊，将手动填充的未夯实粉末与“夯实的”粉末比较。

此外，使替代配方概念(混合物C)进行相同快速稳定性筛选，评价胶囊型号和产生的顶部空间对阿德福韦酯稳定性的影响。混合物C是10 mg阿德福韦酯、7.5 mg预胶化淀粉、9 mg交联羧甲基纤维素钠、113 mg乳糖一水合物和9 mg 滑石与2.5 mg硬脂酸镁和100 mg拉米夫定的未压缩粉末的混合物。

来自两种不同组合胶囊配方上的该实验的稳定性筛选结果在表3中概述。

表3：在两种组合胶囊配方概念中观察到的胶囊型号和夯实力对阿德福韦酯稳定性的影响

Figure 2011800545845100002DEST_PATH_IMAGE003

¹在40℃/75% RH(相对湿度)下储存的、暴露的-在规定的胶囊型号中的一周和二周稳定性结果

²与表1混合物A配方相同

³ 混合物C配方在上文描述。

该实验结果显示胶囊型号对阿德福韦酯稳定性没有显著影响。比较填充至1号胶囊中的未夯实的粉末与“夯实的”粉末，杂质结果显示与散装-填充的粉末相比夯实的物质具有较差的阿德福韦酯稳定性。该观察结果与进行该快速稳定性筛选的两个配方一致。

Starch 1500 水平对阿德福韦酯稳定性的影响

在三种Starch 1500水平下，制备混合物并以散装粉末形式手动填充至00号胶囊中。该筛选实验的结果在表4中示出。

表4：Starch 1500水平对阿德福韦酯稳定性的影响

Figure 2011800545845100002DEST_PATH_IMAGE004

¹在40℃/75% RH(相对湿度)下储存的、暴露的-00号胶囊的一周和二周稳定性结果。

该实验结果显示具有小于66% w/w的Starch 1500水平观察到更好的阿德福韦酯稳定性。该结果与前面其中在44% w/w淀粉水平下观察到最佳阿德福韦酯稳定性的快速稳定性筛选实验数据一致。

拉米夫定 / 阿德福韦酯固定剂量组合胶囊非正式稳定性批次的制备

制备中试规模非正式稳定性批次以获得对机器填充的拉米夫定/阿德福韦酯固定剂量组合胶囊的稳定性数据。非正式稳定性批次的配方和得自一周快速稳定性筛选的结果在表5中概述。

表5：非正式中试规模稳定性批次配方的快速稳定性筛选结果

Figure 2011800545845100002DEST_PATH_IMAGE005

¹未压缩的阿德福韦酯混合物包含10 mg阿德福韦酯、7.5 mg预胶化淀粉、9 mg交联羧甲基纤维素钠、113 mg乳糖一水合物和9 mg滑石

²在40℃/75% RH下储存的、暴露的-2号胶囊的一周稳定性结果。

在混合物G的包封过程中，使用44% Starch 1500水平配方基于下列观察到提高的物质流动性质：

• 从混合器中完全排放物质而无手动干预，和

• 在包封过程中在机器漏斗中没有“鼠洞”。

Claims

1.胶囊形式的药物组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含约100 mg的拉米夫定和约10 mg的阿德福韦酯。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶囊包含一种混合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；和

iii) 约25%至约66% w/w的淀粉。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶囊包含一种混合物，所述混合物包含：

i) 约100 mg的拉米夫定；

ii) 约10 mg的阿德福韦酯；

iii) 约1%至约5% w/w的预胶化淀粉；

iv) 约1%至约5% w/w的交联羧甲基纤维素钠；

v) 约40%至约50% w/w的乳糖一水合物；

vi) 约1%至约5% w/w的滑石；和

vii) 约0.5%至约2% w/w的硬脂酸镁。

4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊为HPMC胶囊。

5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊为1号或2号。

6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述胶囊包含未压缩或未夯实的混合物。

7.治疗HBV感染的方法，其包括给予需要其的患者安全和有效量的权利要求1至6中任一项所定义的药物组合物。

8.权利要求1至6中任一项所定义的药物组合物，其用于治疗HBV感染。

9.权利要求1至6中任一项所定义的药物组合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的用途。