CN101229178A - 一种含有阿德福韦酯的复方药用组合物及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途。它是以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为药用活性成分,与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物,可用于乙型病毒肝炎的治疗。本发明内容以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为原料,加入一些特定的种类和比例的辅料,按照本发明所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等各种口服制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途,属于医药技术领域。
背景技术
长期核苷(酸)类似物治疗所面临的主要问题之一是抗病毒耐药突变株的选择。耐药突变株得以筛选的发生率与治疗前的血清HBV DNA水平、病毒抑制的速度、疗程及以往核苷(酸)类似物治疗史等因素有关。基因型耐药的发生率还与耐药突变检测方法的敏感性及所检测的患者群体有关。
HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升,一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定,IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加,需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变,形成新的病毒基因序列,一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性,给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究,具有重要的生物学及临床意义。
HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V),分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代,形成YIDD或YVDD变异,这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区。有研究表明,拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关,异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸,使侧链氨基酸长度缩短,使逆转录酶dNTP结合区增大,不适于拉米夫定结合,从而诱发耐药性。此外,位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M),可增加HBV的复制能力和耐药性。
拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加,第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14%、38%、49%和66%。当变异株成为优势株时,就可能出现耐药,病毒重新活跃复制,病毒载量升高。
阿德福韦酯是第一个核苷酸类似物,它的二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶,进而抑制HBV复制。它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定,这也是HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。阿德福韦酯的抗病毒疗效与拉米夫定类似,只是在初始阶段病毒负荷下降的速度较慢。在长期接受阿德福韦酯治疗的病例中也发现了耐药变异株(N236T或A181V),但其发生率很低。对于HBeAg阳性病人,应用阿德福韦酯1年、2年、3年时耐药发生率分别为0、1.6%和3.1%。HBeAg阴性患者1年、2年、3年的耐药发生率分别为0、3.0%和5.9%~11%。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦酯均敏感,而阿德福韦酯耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止,还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的病毒株。
根据阿德福韦酯初始治疗作用慢、耐药率低的特点,比较适用于肝脏基础稍差的病人,能尽可能减少因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦酯有这样的特点,不适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人,在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时,要与拉米夫定重叠使用1~3个月,根据病毒和肝功能的情况调整治疗。
恩替卡韦是环氧羟碳脱氧鸟苷,三磷酸结构形式的恩替卡韦主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。恩替卡韦可抑制耐拉米夫定毒株的复制,但抗病毒活性降低。体外实验表明,拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性低于野毒株,HBV变异位点为rt184、rt202、rt250,可能是通过限制恩替卡韦与HBV多聚酶的结合从而导致耐药发生。恩替卡韦对不同变异病毒株抗病毒活性降低程度不同,对M204I变异株要求恩替卡韦浓度增高(约30倍)。III期临床研究结果显示,对发生YMDD变异者将恩替卡韦剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时对恩替卡韦的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%,只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人,才会出现恩替卡韦耐药表型。
我公司经过药理学研究,发现:当阿德福韦酯与其它另外一种类核苷(酸)抗病毒药物合用时,能显著预防其耐药性的形成。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物,其特征在于,它是阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物形成的活性成分,与药学上可接受的辅料混合形成的复方药用组合物。
以上所述的另外的类核苷(酸)抗病毒药物,包括但不限于拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦等中的一种或几种。
当这些药物形成复方药用组合物,其活性成分的组成可以是:阿德福韦酯+拉米夫定、阿德福韦酯+替比夫定、阿德福韦酯+替诺福韦、阿德福韦酯+恩替卡韦。
在以阿德福韦酯+拉米夫定为活性成分组成的复方药用组合物时,单位剂量中阿德福韦酯的用量为10mg~20mg,拉米夫定的用量为25mg~400mg。优选为50mg~200mg。其所能组成的复方包含但不仅限于:阿德福韦酯10mg+拉米夫定100mg;阿德福韦酯20m+拉米夫定100mg。
在以阿德福韦酯+替比夫定为活性成分组成的复方药用组合物时,单位剂量中阿德福韦酯的用量为10mg~20mg,替比夫定的用量为150mg~1200mg。优选为300mg~800mg,其所能组成的复方包含但不仅限于:阿德福韦酯10mg+替比夫定600mg;阿德福韦酯20mg+替比夫定600mg。
在以阿德福韦酯+替诺福韦为活性成分组成的复方药用组合物时,单位剂量中阿德福韦酯的用量为10mg~20mg,替诺福韦的用量为75mg~900mg。优选为150mg~600mg,其所能组成的复方包含但不仅限于:阿德福韦酯10mg+替诺福韦300mg;阿德福韦酯20mg+替诺福韦300mg。
在以阿德福韦酯+恩替卡韦为活性成分组成的复方药用组合物时,单位剂量中阿德福韦酯的用量为10mg~20mg,恩替卡韦的用量为0.125mg~2mg。优选为0.25mg~1mg,其所能组成的复方包含但不仅限于:阿德福韦酯10mg+恩替卡韦0.5mg;阿德福韦酯20mg+恩替卡韦0.5mg。
当这些药物形成复方药用组合物时为口报制剂。
这些供口服的药用组合物,可制成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等。
通过以下实验进一步说明本复方在用于耐药乙肝病毒的作用:
1)新组方的药效学试验:细胞株及实验设计所用细胞为YMDD变异HBV DNA转染的Hep G22.2.15细胞株。该细胞含有整合的YMDD变异HBV DNA,在培养过程中,能持续、稳定地向培养液中分泌HBsAg及HBV DNA。Hep G22.2.15细胞在含10%的胎牛血清培养液中生长到70%培养瓶面积(约3×106细胞,25crn2培养瓶)时,改用含2%的胎牛血清培养液,并开始给予新组方治疗(治疗组1(阿德夫韦8ugml1+拉米夫定80ugml1)、治疗组2(阿德夫韦8ugml1+替比夫定24ugm1)、治疗组3(阿德夫韦8ugml1+替诺福韦24ugml1)、治疗组4(阿德夫韦8ugml1+恩替卡韦0.4ugml1),总培养液量5ml/25cm2),并应用相同的细胞不含药物同期培养作对照(对照组),每2d换培养液一次。治疗组补充新的相同浓度的新组方,并治疗10d。细胞上清液收集后,进行HBV病毒学指标的检测。
HBsAg的ELISA定量监测 应用美国Abbott公司提供的试剂盒定量检测细胞培养液中HBsAg的量。
HBVDNA定量检测应用美国Chiron公司提供的试剂盒,应用分支链DNA法(bDNA),定量检测细胞培养液中HBV DNA含量。
细胞生长及毒性监测 在治疗期间及治疗结束时,每日观察细胞形态。在收集细胞时.先用胰蛋白酶处理,并用Trypan蓝染色计数。细胞毒性应用荧光分光光度法测定总细胞DNA量来反映。
统计学处理定量检测的HBsAg、HBV DNA结果,在对照组及治疗组应用t检验进行统计学处理。
结果发现:新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图1。图1表明,在各治疗组,细胞培养液中的HBsAg,在治疗的第2天起,开始下降,至治疗结束时(第10天),HBsAg明显降低。而在对照组,Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展,稳定、持续地分泌,经统计学处理,两组之间在治疗第6天开始,差异有显著性(P<005.n=6)。
新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图2。图2表明,在新组方治疗第2天起,细胞外HBVDNA即开始下降,在治疗过程中及治疗结束时,细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组,细胞外HBV DNA,随着培养时间的进展,持续、稳定地分泌表达。经统计学处理,从治疗第4天起,差异有显著性.而在治疗结束时(第10天),差异有高度显著性(P<0.01,n=6)。
2)新组方的细胞毒性评价。
在治疗过程中,对照组及治疗的细胞形态,每日用相差显微镜观察,未发现明显的变化。治疗完成时,
应用Trypan蓝染色计数,两组的细胞总数,二者之间差异无显著性(P>0 05,n=6)应用荧光分光光度法,测定细胞总DNA。在对照组及治疗组之间,细胞总DNA量,差异无显著性(P>0.05,n=6)。结果表明:在新组方治疗过程及治疗完成时,与对照组相比,新组方对Hep G22.2.15细胞的形态、分裂与生长及细胞DNA的合成无明显的影响,在该实验药物浓度下,新组方细胞毒性作用不明显。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的阿德福韦酯和其他的类核苷(酸)类药物组成的复方制剂做进一步具体说明,但并不仅限于以下实例。
实施例1 复方阿德福韦酯拉米夫定片
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯拉米夫定微晶纤维素CMS-Na硬脂酸镁共制成 | 10g100g80g6g4g1000片 |
制备方法:
将阿德福韦酯、拉米夫定分别过80目筛,采用等量递增法混合均匀,备用;将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁其中中,充分混合均匀,粉木直接压片,即得。
实施例2:复方阿德福韦酯拉米夫定胶囊剂
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯拉米夫定预胶化淀粉滑石粉共制成 | 20g100g20g5g1000粒 |
制备方法:
将阿德福韦酯、预胶化淀粉分别过80目筛,采用等量递增法混合均匀,备用;加入到已过80目筛的拉米夫定中,充分混合均匀,最后加入滑石粉,分装,即得。
实施例3:复方阿德福韦酯替比夫定咀嚼片剂
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯替比夫定木糖醇甘露醇甜橙香精阿斯巴甜2%PVP-k30乙醇溶液硬脂酸镁共制成 | 20g600g250g250g15g15g适量10g1000粒 |
制备方法:
将阿德福韦酯等原辅料分别过80目筛,采用等量递增法混合均匀,备用;加入2%PVP-k30乙醇溶液,制软材,16目筛制粒,干燥,20目筛整粒,加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂混合均匀,压片,即得。
实施例4:复方阿德福韦酯替诺福韦分散片剂
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯替诺福韦微晶纤维素PPVPL-HPC甜菊苷甜橙香精微粉硅胶75%乙醇溶液共制成 | 10g300g150g12g3g4g10g1g适量1000片 |
制备方法:
将阿德福韦酯、替诺福韦等原辅料分别过80目筛,采用等量递增法混合均匀,备用;加入75%乙醇溶液,制软材,16目筛制粒,干燥,20目筛整粒,加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂、崩解剂等混合
均匀,压片,即得。
实施例5:复方阿德福韦酯恩替卡韦口腔崩解片
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯恩替卡韦预胶化淀粉L-HPC山梨醇蛋白糖菠萝香精微粉硅胶共制成 | 20g0.5g456g50g3g3g2g1000片 |
制备方法:
取以上各原辅料,均过100目筛,备用。取恩替卡韦,按照等量递加法与微粉硅胶、部分预胶化淀粉、阿德福韦酯混合均匀后,再加入等量其他辅料混合均匀,采用粉末直接压片法进行压片,即得。
实施例6:复方阿德福韦酯恩替卡韦滴丸剂
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯恩替卡韦PEG6000Ploxamer 188共制成 | 10g0.5g30g4.8g1000粒 |
制备方法:
将阿德福韦酯和恩替卡韦过80目筛,备用;另将PEG6000、Ploxamer188混合后加热至约60℃使熔融;将阿德福韦酯和恩替卡韦加至熔融液中搅拌均匀,移至滴斗中,保温约60℃,调节滴头大小,以-25℃的二甲基硅油为冷却相,进行滴制,过滤,洗涤、选丸,即可。
实施例6:复方阿德福韦酯恩替卡韦软胶囊剂
处方:
组分 | 用量 |
阿德福韦酯恩替卡韦PEG400丙二醇吐温-80共制成 | 10g0.5g180g4.8g1.7g1000粒 |
制备方法:
先将约80%PEG400加热至40~60℃,加入阿德福韦酯、恩替卡韦,搅拌使溶解,再加入处方量的丙二醇、甘油、吐温-80,搅拌均匀后,续加余量PEG400,得到澄明溶液,调配好胶皮成分,使之称胶态,压制软胶囊,即可。
附图说明:
图1 是新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图
图2 是新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图
Claims (10)
1.本发明为一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物,其特征在于,它是阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物形成的活性成分,与药学上可接受的辅料混合形成的复方药用组合物。
2.如权利要求1所述的另外的类核苷(酸)抗病毒药物,其特征在于,包括但不限于拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦等中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的复方药用组合物,其活性成分的组成可以是:阿德福韦酯+拉米夫定、阿德福韦酯+替比夫定、阿德福韦酯+替诺福韦、阿德福韦酯+恩替卡韦。
4.如权利要求3所述的复方药用组合物,其特征在于,所述各个组方中的阿德福韦酯的用量为每单位剂量为2mg~80mg。优选为5mg~40mg。特别优选为10mg、20mg。
5.如权利要求3所述的阿德福韦酯+拉米夫定复方药用组合物,其特征在于,所述的拉米夫定的用量为每单位剂量为25mg~400mg。优选为50mg~200mg。特别优选为100mg。
6.如权利要求3所述的阿德福韦酯+替比夫定复方药用组合物,其特征在于,所述的替比夫定的用量为每单位剂量为150mg~1200mg。优选为300mg~800mg。特别优选为600mg。
7.如权利要求3所述的阿德福韦酯+替诺福韦复方药用组合物,其特征在于,所述的替诺福韦的用量为每单位剂量为75mg~900mg。优选为150mg~600mg。特别优选为300mg。
8.如权利要求3所述的阿德福韦酯+恩替卡韦复方药用组合物,其特征在于,所述的恩替卡韦的用量为每单位剂量为0.125mg~2mg。优选为0.25mg~1mg。特别优选为0.5mg。
9.如权利要求1所述的复方药用组合物,其特征在于,这种药用组合物为口服制剂。所述的口服制剂可制成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等。
10.权利要求1~8所述的复方药用组合物,可用于乙型病毒肝炎的初期治疗或是已经产生耐药性的乙型病毒肝炎的治疗。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080730 |