JP7440730B2 - 医薬組成物及び抗骨粗鬆症薬の調製における応用 - Google Patents
医薬組成物及び抗骨粗鬆症薬の調製における応用 Download PDFInfo
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Description
本発明は糖尿病の治療技術分野に属し、具体的には医薬組成物及び抗骨粗鬆症薬物の製造
における応用に関する。
における応用に関する。
糖尿病骨粗鬆症は糖尿病合併骨量減少、骨微細構造変化、骨脆性増加など骨折が発生しや
すい全身性、代謝性骨格疾患である。糖尿病患者の中で発病率は60%に達し、長期にわた
って深刻な痛みと機能障害の主な原因となっている。
すい全身性、代謝性骨格疾患である。糖尿病患者の中で発病率は60%に達し、長期にわた
って深刻な痛みと機能障害の主な原因となっている。
現在の糖尿病骨粗鬆症の臨床治療において、骨吸収抑制剤（例えばビスリン酸塩、ホルモ
ン、カルシトニンなど）と骨形成促進剤（例えば甲状腺ホルモン類似ペプチドなど）が一
般的に用いられている。しかし、上述の治療薬は依然として多くの不足が存在し、主に：
（1）骨吸収抑制剤の長期服用後、下顎部壊死、非典型大腿骨骨折、心臓病と乳癌の多発
などの副作用が現れやすい、（2）骨形成促進剤は骨肉腫または他の骨腫瘍を引き起こす
リスクがある。
ン、カルシトニンなど）と骨形成促進剤（例えば甲状腺ホルモン類似ペプチドなど）が一
般的に用いられている。しかし、上述の治療薬は依然として多くの不足が存在し、主に：
（1）骨吸収抑制剤の長期服用後、下顎部壊死、非典型大腿骨骨折、心臓病と乳癌の多発
などの副作用が現れやすい、（2）骨形成促進剤は骨肉腫または他の骨腫瘍を引き起こす
リスクがある。
糖尿病骨粗鬆症の発病機序は比較的に複雑であるため、骨粗鬆症を治療する薬物あるいは
糖尿病薬物だけで治療を行うだけでは糖尿病骨粗鬆症の肝心な病理段階を遮断することが
できず、治療効果が理想的ではない。そのため、糖尿病骨粗鬆症を効果的に治療するため
には、血糖降下機能と骨代謝機能を同時に備えた薬物が必要である。
糖尿病薬物だけで治療を行うだけでは糖尿病骨粗鬆症の肝心な病理段階を遮断することが
できず、治療効果が理想的ではない。そのため、糖尿病骨粗鬆症を効果的に治療するため
には、血糖降下機能と骨代謝機能を同時に備えた薬物が必要である。
本発明の目的は、血糖降下および糖尿病性骨粗鬆症の予防および治療として機能する医薬
組成物および抗骨粗鬆症薬の調製におけるその応用を提供することである。
上記発明の目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
組成物および抗骨粗鬆症薬の調製におけるその応用を提供することである。
上記発明の目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明は、７．６４～４０．９０重量％のマンゴシド（ｍａｎｇｉｆｅｒｉｎ）と、４．
２６～７．３９重量％のテトラヒドロベルベリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｅｐｉｂｅｒｂ
ｅｒｉｎｅ）と、２４．３３～３５．３１重量％のフラビン（ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｉ
ｎｅ）と、１０．１１～１４．６４重量％のモクレン塩基（ｍａｇｎｏｆｌｏｒｉｎｅ）
と、２．３０～４．２６重量％のヒドロキシオキシベルベリン（１３－ｈｙｄｒｏｘｙｏ
ｘｙｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）と、０．１２～０．２９重量％のバマルティン（ｐａｌｍａｔ
ｉｎｅ）と、１７．９６～３０．７１重量％のベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）とを含
有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、血糖値を著しく低下させるだけでなく、糖尿病性骨粗鬆症のゼブ
ラフィッシュの頭部骨格エリアを著しく向上（Ｐ＜０．０１）し、頭部骨格光学密度（Ｐ
＜０．０１）を著しく向上（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、アルカリホスファ
ターゼ活性を向上（Ｐ＜０．０１）し、骨形成関連遺伝子（ａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２
）の発現を促進（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、抗酒石酸酸性ホスファターゼ
活性を低下（Ｐ＜０．０１）し、骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ
）の発現を低減（Ｐ＜０．０１）することができ、さらに、該医薬組成物は、生体に毒性
や副作用がなく、安全性と信頼性が高く、血糖降下薬、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗骨粗鬆
症薬の研究開発の見通しが良好である。
これに基づき、本発明はまた、血糖降下薬、抗糖尿病合併症薬および抗骨粗鬆症薬の調製
における上記の医薬組成物の応用を提供する。
該抗糖尿病合併症薬は、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗糖尿病性腎症薬、抗糖尿病性神経障害
薬および抗糖尿病性血管合併症薬の少なくとも１種類を含む。
該抗糖尿病合併症薬には、抗糖尿病性骨粗鬆症薬が含まれる。
本発明はまた、血糖降下薬、抗糖尿病合併症薬および抗骨粗鬆症薬を提供し、上記の薬剤
らはすべて本発明の医薬組成物を含有する。
上記医薬組成物は、７．６４～４０．９０重量％のマンゴシドと、４．２６～７．３９重
量％のテトラヒドロベルベリンと、２４．３３～３５．３１重量％のフラビンと、１０．
１１～１４．６４重量％のモクレン塩基と、２．３０～４．２６重量％のヒドロキシオキ
シベルベリンと、０．１２～０．２９重量％のバマルティンと、１７．９６～３０．７１
重量％のベルベリンとを含有する。
上記医薬組成物は、１９．６９重量％のマンゴシドと、６．０１重量％のテトラヒドロベ
ルベリンと、３３．２６重量％のフラビンと、１２．９４重量％のモクレン塩基と、２．
９２重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２２重量％のバマルティンと、２４．
９６重量％のベルベリンとを含有する。
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ｅｒｉｎｅ）と、２４．３３～３５．３１重量％のフラビン（ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｉ
ｎｅ）と、１０．１１～１４．６４重量％のモクレン塩基（ｍａｇｎｏｆｌｏｒｉｎｅ）
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ｘｙｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）と、０．１２～０．２９重量％のバマルティン（ｐａｌｍａｔ
ｉｎｅ）と、１７．９６～３０．７１重量％のベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）とを含
有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、血糖値を著しく低下させるだけでなく、糖尿病性骨粗鬆症のゼブ
ラフィッシュの頭部骨格エリアを著しく向上（Ｐ＜０．０１）し、頭部骨格光学密度（Ｐ
＜０．０１）を著しく向上（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、アルカリホスファ
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活性を低下（Ｐ＜０．０１）し、骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ
）の発現を低減（Ｐ＜０．０１）することができ、さらに、該医薬組成物は、生体に毒性
や副作用がなく、安全性と信頼性が高く、血糖降下薬、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗骨粗鬆
症薬の研究開発の見通しが良好である。
これに基づき、本発明はまた、血糖降下薬、抗糖尿病合併症薬および抗骨粗鬆症薬の調製
における上記の医薬組成物の応用を提供する。
該抗糖尿病合併症薬は、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗糖尿病性腎症薬、抗糖尿病性神経障害
薬および抗糖尿病性血管合併症薬の少なくとも１種類を含む。
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本発明はまた、血糖降下薬、抗糖尿病合併症薬および抗骨粗鬆症薬を提供し、上記の薬剤
らはすべて本発明の医薬組成物を含有する。
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ルベリンと、３３．２６重量％のフラビンと、１２．９４重量％のモクレン塩基と、２．
９２重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２２重量％のバマルティンと、２４．
９６重量％のベルベリンとを含有する。
本発明の医薬組成物は、血糖値を著しく低下させるだけでなく、糖尿病性骨粗鬆症のゼブ
ラフィッシュの頭部骨格エリアを著しく向上（Ｐ＜０．０１）し、頭部骨格光学密度（Ｐ
＜０．０１）を著しく向上（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、アルカリホスファ
ターゼ活性を向上（Ｐ＜０．０１）し、骨形成関連遺伝子（ａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２
）の発現を促進（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、抗酒石酸酸性ホスファターゼ
活性を低下（Ｐ＜０．０１）し、骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ
）の発現を低減（Ｐ＜０．０１）することができ、さらに、該医薬組成物は、生体に毒性
や副作用がなく、安全性と信頼性が高く、血糖降下薬、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗骨粗鬆
症薬の研究開発の見通しが良好である。
ラフィッシュの頭部骨格エリアを著しく向上（Ｐ＜０．０１）し、頭部骨格光学密度（Ｐ
＜０．０１）を著しく向上（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、アルカリホスファ
ターゼ活性を向上（Ｐ＜０．０１）し、骨形成関連遺伝子（ａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２
）の発現を促進（Ｐ＜０．０１）することができ、そして、抗酒石酸酸性ホスファターゼ
活性を低下（Ｐ＜０．０１）し、骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ
）の発現を低減（Ｐ＜０．０１）することができ、さらに、該医薬組成物は、生体に毒性
や副作用がなく、安全性と信頼性が高く、血糖降下薬、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗骨粗鬆
症薬の研究開発の見通しが良好である。
以下、本発明の技術的態様について、図面及び具体的な実施形態に基づいてさらに詳細に
説明する。
説明する。
実施例１
１９．６９重量％のマンゴシドと、６．０１重量％のテトラヒドロベルベリンと、３３．
２６重量％のフラビンと、１２．９４重量％のモクレン塩基と、２．９２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．２２重量％のバマルティンと、２４．９６重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
本実施例の医薬組成物の抗糖尿病性骨粗鬆症機能を研究するために、Ａ、Ｂ組のゼブラフ
ィッシュを試験対象とし、それぞれ幼魚実験と成魚実験を行った。このうち、幼魚実験は
頭部骨格の骨量と光学密度に対する医薬組成物の影響を観察するために用いられ、成魚実
験は骨形成の促進と骨吸収の抑制における医薬組成物の役割を観察するために用いられる
。
１９．６９重量％のマンゴシドと、６．０１重量％のテトラヒドロベルベリンと、３３．
２６重量％のフラビンと、１２．９４重量％のモクレン塩基と、２．９２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．２２重量％のバマルティンと、２４．９６重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
本実施例の医薬組成物の抗糖尿病性骨粗鬆症機能を研究するために、Ａ、Ｂ組のゼブラフ
ィッシュを試験対象とし、それぞれ幼魚実験と成魚実験を行った。このうち、幼魚実験は
頭部骨格の骨量と光学密度に対する医薬組成物の影響を観察するために用いられ、成魚実
験は骨形成の促進と骨吸収の抑制における医薬組成物の役割を観察するために用いられる
。
（１）頭部骨格の骨量と光学密度
幼魚飼育水体にストレプトゾシン（０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加することにより、糖尿
病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュモデルを作製した。健康幼魚をブランク群とし、糖尿病性
骨粗鬆症ゼブラフィッシュをモデル群と治療群（医薬組成物１０ｍｇ／Ｌ投与）に分けた
。１週間の連続治療後、各群ゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１
と図２に示す。
図１と図２から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群のゼブラフィッシュの
頭部骨格骨量と頭部骨格光学密度がいずれも顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。一方、モ
デル群と比較して、治療群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが
顕著に向上し（Ｐ＜０．０１）、頭部骨格光学密度が向上した（Ｐ＜０．０１）。
幼魚飼育水体にストレプトゾシン（０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加することにより、糖尿
病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュモデルを作製した。健康幼魚をブランク群とし、糖尿病性
骨粗鬆症ゼブラフィッシュをモデル群と治療群（医薬組成物１０ｍｇ／Ｌ投与）に分けた
。１週間の連続治療後、各群ゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１
と図２に示す。
図１と図２から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群のゼブラフィッシュの
頭部骨格骨量と頭部骨格光学密度がいずれも顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。一方、モ
デル群と比較して、治療群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが
顕著に向上し（Ｐ＜０．０１）、頭部骨格光学密度が向上した（Ｐ＜０．０１）。
（２）成魚試験
成体ゼブラフィッシュを採取し、ストレプトゾシン３５０ｍｇ／ｋｇを腹腔注射して糖尿
病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュモデルを作製した。健康ゼブラフィッシュをブランク群と
し、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュをモデル群、低用量治療群（医薬組成物０．１ｍ
ｇ／ｋｇ投与）、中用量治療群（医薬組成物１ｍｇ／ｋｇ投与）、高用量治療群（医薬組
成物１０ｍｇ／ｋｇ投与）及び陽性対照群（メトホルミン３ｍｇ／ｋｇ投与）に分けた。
２週間の連続治療後、各群のゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。
１）骨形成促進作用の研究
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内のアルカリホスファターゼの活性を測
定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果は図３に示す。同時に、ＲＴ-ＰＣ
Ｒ技術を用いて骨形成関連遺伝子（ａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２）の発現レベルを測定し
、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果を図４、図５及び図６に示す。
成体ゼブラフィッシュを採取し、ストレプトゾシン３５０ｍｇ／ｋｇを腹腔注射して糖尿
病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュモデルを作製した。健康ゼブラフィッシュをブランク群と
し、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュをモデル群、低用量治療群（医薬組成物０．１ｍ
ｇ／ｋｇ投与）、中用量治療群（医薬組成物１ｍｇ／ｋｇ投与）、高用量治療群（医薬組
成物１０ｍｇ／ｋｇ投与）及び陽性対照群（メトホルミン３ｍｇ／ｋｇ投与）に分けた。
２週間の連続治療後、各群のゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。
１）骨形成促進作用の研究
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内のアルカリホスファターゼの活性を測
定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果は図３に示す。同時に、ＲＴ-ＰＣ
Ｒ技術を用いて骨形成関連遺伝子（ａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２）の発現レベルを測定し
、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果を図４、図５及び図６に示す。
図３から、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュのアルカリホスファターゼ
活性が顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群ゼブ
ラフィッシュのアルカリホスファターゼ活性は顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。
図４、図５及び図６から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッ
シュ中の骨形成関連遺伝子ａｌｐ（Ｐ＜０．０１）、ｏｐｇ（Ｐ＜０．０１）、ｒｕｎｘ
２（Ｐ＜０．０１）の発現レベルは全て著しく低下した。一方、モデル群と比較して、低
用量治療群、中用量治療群及び高用量治療群の骨形成関連遺伝子ａｌｐの発現レベルはい
ずれも顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。中用量治療群と高用量治療群の骨形成関連遺伝
子ｏｐｇの発現レベルはいずれも顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。低用量治療群、中用
量治療群及び高用量治療群の骨形成関連遺伝子ｒｕｎｘ２の発現レベルは顕著に上昇した
（Ｐ＜０．０１）。中用量群および高用量群のａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２の発現は、陽
性対照群に匹敵するか、または陽性対照群よりも高かった。
以上の研究結果により、本発明の医薬組成物は骨形成を促進する作用を果たすことができ
、糖尿病性骨粗鬆症の捻転に顕著な効果があることが明らかになった。
活性が顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群ゼブ
ラフィッシュのアルカリホスファターゼ活性は顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。
図４、図５及び図６から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッ
シュ中の骨形成関連遺伝子ａｌｐ（Ｐ＜０．０１）、ｏｐｇ（Ｐ＜０．０１）、ｒｕｎｘ
２（Ｐ＜０．０１）の発現レベルは全て著しく低下した。一方、モデル群と比較して、低
用量治療群、中用量治療群及び高用量治療群の骨形成関連遺伝子ａｌｐの発現レベルはい
ずれも顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。中用量治療群と高用量治療群の骨形成関連遺伝
子ｏｐｇの発現レベルはいずれも顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。低用量治療群、中用
量治療群及び高用量治療群の骨形成関連遺伝子ｒｕｎｘ２の発現レベルは顕著に上昇した
（Ｐ＜０．０１）。中用量群および高用量群のａｌｐ、ｏｐｇ、ｒｕｎｘ２の発現は、陽
性対照群に匹敵するか、または陽性対照群よりも高かった。
以上の研究結果により、本発明の医薬組成物は骨形成を促進する作用を果たすことができ
、糖尿病性骨粗鬆症の捻転に顕著な効果があることが明らかになった。
２）骨吸収抑制作用の研究
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内の抗酒石酸酸性ホスファターゼの活性
を測定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果は図７に示す。同時に、ＲＴ-
ＰＣＲ技術を用いて骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ）の発現レベ
ルを測定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果を図８、図９及び図１０に示
す。
図７から、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュの抗酒石酸酸性ホスファタ
ーゼ活性が顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群
ゼブラフィッシュの抗酒石酸酸性ホスファターゼ活性は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、
ブランク群に匹敵した。
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内の抗酒石酸酸性ホスファターゼの活性
を測定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果は図７に示す。同時に、ＲＴ-
ＰＣＲ技術を用いて骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ）の発現レベ
ルを測定し、３回繰り返し測定し、平均値を取り、測定結果を図８、図９及び図１０に示
す。
図７から、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュの抗酒石酸酸性ホスファタ
ーゼ活性が顕著に上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群
ゼブラフィッシュの抗酒石酸酸性ホスファターゼ活性は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、
ブランク群に匹敵した。
図８、図９及び図１０から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィ
ッシュ中の骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ）の発現レベルはいず
れも著しく上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、低用量治療群、中用
量治療群及び高用量治療群の骨吸収関連遺伝子ａｃｐ５αの発現レベルはいずれも顕著に
低下した（Ｐ＜０．０１）。中用量治療群と高用量治療群の骨吸収関連遺伝子ｓｏｓｔの
発現レベルはいずれも顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）且つ陽性対照群に匹敵するか、また
は陽性対照群よりも低かった。低用量治療群、中用量治療群及び高用量治療群の骨吸収関
連遺伝子ｒａｎｋｌの発現レベルはいずれも顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。
以上より、本医薬組成物は糖尿病による骨形成抑制を逆転するだけでなく、糖尿病による
骨吸収の向上を抑制することもでき、抗糖尿病性骨粗鬆症薬物の調製に用いることができ
る。
ッシュ中の骨吸収関連遺伝子（ａｃｐ５α、ｓｏｓｔ、ｒａｎｋｌ）の発現レベルはいず
れも著しく上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、低用量治療群、中用
量治療群及び高用量治療群の骨吸収関連遺伝子ａｃｐ５αの発現レベルはいずれも顕著に
低下した（Ｐ＜０．０１）。中用量治療群と高用量治療群の骨吸収関連遺伝子ｓｏｓｔの
発現レベルはいずれも顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）且つ陽性対照群に匹敵するか、また
は陽性対照群よりも低かった。低用量治療群、中用量治療群及び高用量治療群の骨吸収関
連遺伝子ｒａｎｋｌの発現レベルはいずれも顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。
以上より、本医薬組成物は糖尿病による骨形成抑制を逆転するだけでなく、糖尿病による
骨吸収の向上を抑制することもでき、抗糖尿病性骨粗鬆症薬物の調製に用いることができ
る。
３）血糖降下作用の研究
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内のブドウ糖レベルを測定し、３回繰り
返し測定し、平均値を取り、測定結果は図１１に示す。
図１１から、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュのブドウ糖レベルが顕著
に上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群ゼブラフィッシ
ュのブドウ糖は顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。
ＥＬＩＳＡ法を用いて各群のゼブラフィッシュ体内のブドウ糖レベルを測定し、３回繰り
返し測定し、平均値を取り、測定結果は図１１に示す。
図１１から、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュのブドウ糖レベルが顕著
に上昇した（Ｐ＜０．０１）。一方、モデル群と比較して、高用量治療群ゼブラフィッシ
ュのブドウ糖は顕著に低下した（Ｐ＜０．０１）。
４）薬物単用と併用の違い
幼魚飼育水体にストレプトゾバクチンを加えることにより、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィ
ッシュモデルを作製した。健康幼魚をブランク群とし、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシ
ュをモデル群と治療群（医薬組成物と単用医薬のそれぞれの投与量は１０ｍｇ／Ｌ）に分
けた。１週間の連続治療後、各群ゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定し、結果を図
１２に示す。
図１２から明らかなように、モデル群と比較して、マンゴシド治療群、テトラヒドロベル
ベリン治療群（Ｐ＜０．０５）、モクレン塩基治療群（Ｐ＜０．０１）、ヒドロキシオキ
シベルベリン治療群（Ｐ＜０．０５）、ベルベリン治療群（Ｐ＜０．０１）および医薬組
成物治療群のゼブラフィッシュは、１週間の投与治療後、いずれも頭部骨格エリアが顕著
に増加し（Ｐ＜０．０１）、医薬組成物治療群の治療効果はさらに良かった。一方、バマ
ルティン治療群とフラビン治療群は糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュの頭部骨格エリア
が増加できなかった。
幼魚飼育水体にストレプトゾバクチンを加えることにより、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィ
ッシュモデルを作製した。健康幼魚をブランク群とし、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシ
ュをモデル群と治療群（医薬組成物と単用医薬のそれぞれの投与量は１０ｍｇ／Ｌ）に分
けた。１週間の連続治療後、各群ゼブラフィッシュ（ｎ＝６）の徴候を測定し、結果を図
１２に示す。
図１２から明らかなように、モデル群と比較して、マンゴシド治療群、テトラヒドロベル
ベリン治療群（Ｐ＜０．０５）、モクレン塩基治療群（Ｐ＜０．０１）、ヒドロキシオキ
シベルベリン治療群（Ｐ＜０．０５）、ベルベリン治療群（Ｐ＜０．０１）および医薬組
成物治療群のゼブラフィッシュは、１週間の投与治療後、いずれも頭部骨格エリアが顕著
に増加し（Ｐ＜０．０１）、医薬組成物治療群の治療効果はさらに良かった。一方、バマ
ルティン治療群とフラビン治療群は糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシュの頭部骨格エリア
が増加できなかった。
実施例２
７．６４重量％のマンゴシドと、７．３９重量％のテトラヒドロベルベリンと、３５．０
６重量％のフラビンと、１４．６４重量％のモクレン塩基と、４．２６重量％のヒドロキ
シオキシベルベリンと、０．２９重量％のバマルティンと、３０．７１重量％のベルベリ
ンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例３
１０．４０重量％のマンゴシドと、７．０６重量％のテトラヒドロベルベリンと、３５．
３１重量％のフラビンと、１３．８６重量％のモクレン塩基と、３．６３重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、４．２６重量％のバマルティンと、２９．４７重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例４
３４．３９重量％のマンゴシドと、４．３２重量％のテトラヒドロベルベリンと、２８．
０６重量％のフラビンと、１０．２２重量％のモクレン塩基と、２．４２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．１５重量％のバマルティンと、２０．４４重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例５
４０．９０重量％のマンゴシドと、４．２６重量％のテトラヒドロベルベリンと、２４．
３３重量％のフラビンと、１０．１１重量％のモクレン塩基と、２．３０重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．１２重量％のバマルティンと、１７．９６重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
７．６４重量％のマンゴシドと、７．３９重量％のテトラヒドロベルベリンと、３５．０
６重量％のフラビンと、１４．６４重量％のモクレン塩基と、４．２６重量％のヒドロキ
シオキシベルベリンと、０．２９重量％のバマルティンと、３０．７１重量％のベルベリ
ンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例３
１０．４０重量％のマンゴシドと、７．０６重量％のテトラヒドロベルベリンと、３５．
３１重量％のフラビンと、１３．８６重量％のモクレン塩基と、３．６３重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、４．２６重量％のバマルティンと、２９．４７重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例４
３４．３９重量％のマンゴシドと、４．３２重量％のテトラヒドロベルベリンと、２８．
０６重量％のフラビンと、１０．２２重量％のモクレン塩基と、２．４２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．１５重量％のバマルティンと、２０．４４重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例５
４０．９０重量％のマンゴシドと、４．２６重量％のテトラヒドロベルベリンと、２４．
３３重量％のフラビンと、１０．１１重量％のモクレン塩基と、２．３０重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．１２重量％のバマルティンと、１７．９６重量％のベルベ
リンとを含有する医薬組成物。
各原料を上記物質の量で混合することにより、本実施例の医薬組成物を得た。
実施例２～５で調製した医薬組成物をそれぞれ採取し、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシ
ュに対して治療（投与量１０ｍｇ／Ｌ）を行い、１週間の連続治療後、各ゼブラフィッシ
ュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１３に示す。
図１３から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュの頭部骨
格骨量は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、一方、モデル群と比較して、各医薬組成物治療
群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが顕著に向上し（Ｐ＜０．
０１）、その中で実施例１の併用医薬群は更に顕著で、ブランク群に匹敵した。
ュに対して治療（投与量１０ｍｇ／Ｌ）を行い、１週間の連続治療後、各ゼブラフィッシ
ュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１３に示す。
図１３から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュの頭部骨
格骨量は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、一方、モデル群と比較して、各医薬組成物治療
群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが顕著に向上し（Ｐ＜０．
０１）、その中で実施例１の併用医薬群は更に顕著で、ブランク群に匹敵した。
対比例１
７．４８重量％のテトラヒドロベルベリンと、４１．４２重量％のフラビンと、１６．１
２重量％のモクレン塩基と、３．６３重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２８
重量％のバマルティンと、３１．０８重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例２
２０．９５重量％のマンゴシドと、３５．３９重量％のフラビンと、１３．７７重量％の
モクレン塩基と、３．１０重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２４重量％のバ
マルティンと、２６．５５重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例３
２９．５０重量％のマンゴシドと、９．００重量％のテトラヒドロベルベリンと、１９．
３９重量％のモクレン塩基と、４．３７重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．３
３重量％のバマルティンと、３７．４０重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例４
２２．６２重量％のマンゴシドと、６．９０重量％のテトラヒドロベルベリンと、３８．
２１重量％のフラビンと、３．３５重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２６重
量％のバマルティンと、２８．６７重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例５
２０．２８重量％のマンゴシドと、６．１９重量％のテトラヒドロベルベリンと、３４．
２６重量％のフラビンと、１３．３３重量％のモクレン塩基と、０．２３重量％のバマル
ティンと、２５．７１重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例６
１９．７３重量％のマンゴシドと、６．０２重量％のテトラヒドロベルベリンと、３３．
３４重量％のフラビンと、１２．９７重量％のモクレン塩基と、２．９２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、２４．９６重量％のベルベリンと、を含有する医薬組成物。
対比例７
２４重量％のマンゴシドと、８．０１重量％のテトラヒドロベルベリンと、４４．３２重
量％のフラビンと、１７．２５重量％のモクレン塩基と、３．８９重量％のヒドロキシオ
キシベルベリンと、０．３０重量％のバマルティンと、を含有する医薬組成物。
７．４８重量％のテトラヒドロベルベリンと、４１．４２重量％のフラビンと、１６．１
２重量％のモクレン塩基と、３．６３重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２８
重量％のバマルティンと、３１．０８重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例２
２０．９５重量％のマンゴシドと、３５．３９重量％のフラビンと、１３．７７重量％の
モクレン塩基と、３．１０重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２４重量％のバ
マルティンと、２６．５５重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例３
２９．５０重量％のマンゴシドと、９．００重量％のテトラヒドロベルベリンと、１９．
３９重量％のモクレン塩基と、４．３７重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．３
３重量％のバマルティンと、３７．４０重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例４
２２．６２重量％のマンゴシドと、６．９０重量％のテトラヒドロベルベリンと、３８．
２１重量％のフラビンと、３．３５重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０．２６重
量％のバマルティンと、２８．６７重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例５
２０．２８重量％のマンゴシドと、６．１９重量％のテトラヒドロベルベリンと、３４．
２６重量％のフラビンと、１３．３３重量％のモクレン塩基と、０．２３重量％のバマル
ティンと、２５．７１重量％のベルベリンとを含有する医薬組成物。
対比例６
１９．７３重量％のマンゴシドと、６．０２重量％のテトラヒドロベルベリンと、３３．
３４重量％のフラビンと、１２．９７重量％のモクレン塩基と、２．９２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、２４．９６重量％のベルベリンと、を含有する医薬組成物。
対比例７
２４重量％のマンゴシドと、８．０１重量％のテトラヒドロベルベリンと、４４．３２重
量％のフラビンと、１７．２５重量％のモクレン塩基と、３．８９重量％のヒドロキシオ
キシベルベリンと、０．３０重量％のバマルティンと、を含有する医薬組成物。
対比例１～７で調製した医薬組成物をそれぞれ採取し、糖尿病性骨粗鬆症ゼブラフィッシ
ュに対して治療（投与量１０ｍｇ／Ｌ）を行い、１週間の連続治療後、各ゼブラフィッシ
ュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１３に示す。
ュに対して治療（投与量１０ｍｇ／Ｌ）を行い、１週間の連続治療後、各ゼブラフィッシ
ュ（ｎ＝６）の徴候を測定した。結果を図１３に示す。
図１４から明らかなように、ブランク群と比較して、モデル群ゼブラフィッシュの頭部骨
格骨量は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、一方、モデル群と比較して、対比例１～７の各
医薬組成物治療群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが顕著に向
上した（Ｐ＜０．０１）。しかし、治療効果はいずれも実施例１ほど顕著ではなかった。
格骨量は顕著に低下し（Ｐ＜０．０１）、一方、モデル群と比較して、対比例１～７の各
医薬組成物治療群のゼブラフィッシュは１週間の投与治療後、頭部骨格エリアが顕著に向
上した（Ｐ＜０．０１）。しかし、治療効果はいずれも実施例１ほど顕著ではなかった。
Claims (10)
- 医薬組成物であって、
７．６４～４０．９０重量％のマンゴシドと、４．２６～７．３９重量％のテトラヒドロ
ベルベリンと、２４．３３～３５．３１重量％のフラビンと、１０．１１～１４．６４重
量％のモクレン塩基と、２．３０～４．２６重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０
．１２～０．２９重量％のバマルティンと、１７．９６～３０．７１重量％のベルベリン
と、
を含有することを特徴とする医薬組成物。 - ７．６４～４０．９０重量％のマンゴシドと、４．２６～７．３９重量％のテトラヒドロ
ベルベリンと、２４．３３～３５．３１重量％のフラビンと、１０．１１～１４．６４重
量％のモクレン塩基と、２．３０～４．２６重量％のヒドロキシオキシベルベリンと、０
．１２～０．２９重量％のバマルティンと、１７．９６～３０．７１重量％のベルベリン
と、
を含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。 - １９．６９重量％のマンゴシドと、６．０１重量％のテトラヒドロベルベリンと、３３．
２６重量％のフラビンと、１２．９４重量％のモクレン塩基と、２．９２重量％のヒドロ
キシオキシベルベリンと、０．２２重量％のバマルティンと、２４．９６重量％のベルベ
リンと、
を含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。 - 血糖降下薬の調製における、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 抗糖尿病合併症薬の調製における、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使
用。 - 抗糖尿病合併症薬の調製における、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使
用であって、
前記抗糖尿病合併症薬は、抗糖尿病性骨粗鬆症薬、抗糖尿病性腎症薬、抗糖尿病性神経障
害薬および抗糖尿病性血管合併症薬の少なくとも１種類を含む、
抗糖尿病合併症薬の調製における医薬組成物の使用。 - 抗骨粗鬆症薬の調製における、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、血糖降下薬。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、抗糖尿病合併症薬。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、抗骨粗鬆症薬。
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|---|---|
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| JP2011504470A (ja) | 2007-11-22 | 2011-02-10 | ハイナン ディーズ ドラッグ リサーチ コーポレーション リミテッド | 新規なマンゴー配糖体カルシウム塩、その製造方法及びその使用 |
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