TW201932132A - 藍綠藻生物質於治療b型肝炎病毒感染之用途 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提出藍綠藻生物質於治療B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染之用途，特別是慢性HBV感染。根據本揭示內容多種實施例，當投予所述的藍綠藻生物質至少一個月時，能夠顯著減低接受治療的個體體內可偵測到的B型肝炎病毒表面抗原(surface antigen of hepatitis B virus，HBsAg)量，及/或緩減與慢性HBV感染相關的失眠。

Description

藍綠藻生物質於治療B型肝炎病毒感染之用途
本揭示內容一般係關於B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染之治療。具體來說，本揭示內容是關於使用藍綠藻生物質來治療HBV感染。
HBV是屬於肝病毒科的小型的雙殼病毒。HBV會造成急性與慢性感染。HBV急性感染與急性病毒性肝炎相關，此種疾病在出現黃疸前的典型症狀包括：全身乏力、噁心、嘔吐、頭痛、發燒、皮膚紅疹、關節痛、關節炎及/或暗色尿液。對於大多數的患者，此一疾病可能持續數週並逐漸好轉，不過，約有1%到2%的急性感染患者會發展成猛暴性肝功能衰竭(fulminant hepatic failure，ALF)。
急性HBV感染患者之後發展成慢性感染的比例會隨著年齡與免疫力而有所不同。研究指出，對於由母體感染或在嬰兒時期感染的嬰兒，約有90%會成為慢性感染。在1到5歲間感染HBV的兒童，此一比例約為30%至50%。成人得到慢性HBV感染的比例約為5%，相較於免疫系統健全的成人，免疫系統不佳或缺失的患者較為容易發展成慢性HBV感染。慢性感染造成了大多數和HBV相關的病症以及死亡，包括慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭以及肝癌。
目前通常是基於對HBV抗原與抗體的血清試驗來診斷HBV感染。HBV帶有非常多種的抗原成分，包括B型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、B型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen，HBcAg)以及B型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，其中HBsAg是和HBV複製與感染力相關的蛋白，也是HBV感染診斷最常用的標記。一般而言，在感染後30至60天，可在血清中偵測到HBsAg，並會持續一段不等的時間。在HBV感染後的恢復期中，患者體內通常會產生抗HBsAg的抗體(抗HBs或HBsAb)，此種抗體可中和HBV感染性並會將在循環HBsAg與具感染性的HBV粒子自周邊血液清除。HBsAg持續存在6個月以上代表患者成為慢性帶原者或患有慢性HBV感染。
目前在許多國家已核准有兩種主要的抗病毒治療方法，以治療慢性HBV感染；第一種是干擾素α (interferon alpha，IFN-α)或聚乙二醇化IFN-α (PEG-IFNα)，第二種則包含多種核苷或核苷酸類似物(如，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定以及替諾福韋)。然而，這些藥物只能停止或減少病毒複製，且都無法清除感染。因此，大多數的慢性HBV感染患者需要長期接受治療，以持續壓制病毒複製。
有鑒於此，本領域需要能夠用以治療慢性HBV感染的新穎藥物。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明具體實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。發明內容的唯一目的在於對此處揭示的某些概念提供簡化的說明，以利理解後文所述的實施方式。
本揭示內容的一種態樣是關於對有需要的個體治療B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引發之感染。如同此處所具體實現與充分描述地，本治療方法能夠有效治療HBV感染，包括慢性HBV感染。再者，此處提出的方法能夠有效降低個體體內可偵測到的B型肝炎病毒表面抗原(surface antigen of hepatitis B virus，HBsAg)，且在某些情形中，可導致HBsAg的血清清除。更有甚者，此處提出的方法亦可有效預防或延緩與慢性HBV感染相關的肝臟疾病(如，肝纖維化、肝硬化或肝功能失代償)的發病。此外，此處提出的方法能夠有效緩減與慢性HBV感染相關的失眠。
根據本揭示內容某些實施例，本方法包含對該個體投予有效量的藍綠藻生物質之步驟。
根據本揭示內容部分實施例，所述藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。
在多種實施例中，所述個體為哺乳類動物，包括人類。
在某些實施例中，所述個體患有慢性HBV感染。在另一些實施例中，所述個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化或肝功能失代償。在另一些實施例中，所述個體患有與慢性HBV感染相關的失眠。在另一些實施例中，所述個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化。
在視需要而採用的實施例中，所述有效量為1至1,000毫克/公斤體重/日；較佳為20-200毫克/公斤體重/日。同樣視需要地，所述有效量為1至20克/日。根據又一實施例，藍綠藻生物質係透過口服投予。
根據本揭示內容某些實施例，持續至少一個月每日投予所述藍綠藻生物質。在視需要的情形中，持續至少六個月每日投予所述藍綠藻生物質。
在某些視需要而採用的實施例中，用以治療HBV感染的方法還包含投予有效量的抗病毒劑之步驟，上述抗病毒劑譬如一干擾素α (interferon alpha，IFN-α)、聚乙二醇化IFN-α、核苷類似物或核苷酸類似物。核苷類似物或核苷酸類似物包括但不限於：阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidaribine)、利巴韋林(ribavirin)、帶狀皰疫-免疫球蛋白(zoster-immuneglobulin，ZIG)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定（clevudine）或替諾福韋(tenofovir)。
根據本揭示內容部分實施例，所述個體患有慢性HBV感染，且持續投予該藍綠藻生物質至少一個月以降低個體體內可偵測到的B型肝炎病毒表面抗原(surface antigen of hepatitis B virus，HBsAg)量。
根據本揭示內容另一些實施例，所述個體患有與慢性HBV感染相關的失眠，且持續投予該藍綠藻生物質至少三個月以緩減失眠。
根據本揭示內容另一些實施例，所述個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化，且持續投予該藍綠藻生物質至少三個月以緩減肝纖維化。根據本揭示內容另一些實施例，所述個體患有與慢性HBV感染相關的肝臟疾病(如，肝硬化或肝功能失代償)或因慢性HBV感染而易於罹患所述肝臟疾病，且持投予藍綠藻生物質至少一個月以預防或延遲該肝臟疾病的發病。
本揭示內容的另一態樣是關於用以治療HBV感染(包括慢性HBV感染)的藥學或健康食品組合物。其他涵蓋於本揭示內容之標的包含藍綠藻生物質於製備藥物或健康食品組合物的用途，所述藥物或健康食品組合物可用以治療HBV感染，包括慢性HBV感染。
所述的藥學或健康食品組合物亦可用於治療與慢性HBC感染相關的失眠或肝臟疾病。在某些實施例中，投予此處提出的藥學或健康食品組合物能夠有效降低個體的HBsAg值，且因而可以造成某些個體體內的HBsAg血清清除。
根據某些實施方式，所述藥學或健康食品組合物包含有效量的藍綠藻生物質以及藥學上或健康食品上可接受的賦型劑。
根據本揭示內容部分實施例，所述藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。
在某些實施例中，將所述藥學或健康食品組合物製成適於口服投予的配方，譬如錠劑、膠囊錠劑、膠囊、或液態劑型(如分散液或懸浮液)。根據某些實施方式，將所述藥學或健康食品組合物製成錠劑，且所用的藥學上或健康食品上可接受的賦型劑為二氧化矽或蔗糖脂肪酸酯。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
[相關申請案交互參照]
本揭示內容與2017年11月17日提出的美國臨時專利申請案第62/587,488號相關並主張其優先權，此處將其全文引用納入作為參照。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
為了便於說明，此處整理了說明書、實施例與附隨申請專利範圍中所用的某些詞彙。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」與「一或更多」等表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
在此處，「核苷類似物」或「核苷酸類似物」等詞係指一分子的結構與一核苷或核苷酸類似，且能夠展現該核苷或核苷酸的至少部分生化功能。具體來說，「核苷酸類似物」一詞係指一分子的結構與一天然核苷酸類似，且其功能亦與該天然存在的核苷酸相近(如，能夠展現與一天然存在鹼基配對之類似能力)。「核苷類似物」一詞在此處係指該分子的結構與天然核苷類似，且其功能亦與該天然存在的核苷類似(如，在DNA複製時被加入DNA鏈中的類似能力)。
「治療」一詞係指預防性(如，預防用藥)、療癒性或緩和性的處置。具體來說，治療在此係指對於可能患有一醫療疾患(即，HBV感染或慢性HBV感染)、與該疾患相關的症狀(如，失眠、疲倦、全身乏力、關節痛)、該疾患的次級疾病或異常(如，肝硬化或肝功能失代償)、或易於罹患上述疾患的個體施用或投予本發明所述的藍綠藻生物質或包含此藍綠藻生物質的藥學或健康食品組合物，以期能部分地或完全地緩和、改善、減輕特定異常和/或病症的一或多種症狀或特徵，或是延緩其發生、阻礙其進展、減輕其嚴重性和/或減低發生率。亦可對尚未表出現疾病、異常和/或病症徵兆的個體和/或出現早期徵兆的個體進行治療，以期降低發展出與該疾病、異常和/或病症相關的病理變化的風險。於較佳實施方式中，此處提出的藍綠藻生物質可用以在活體內緩減或預防失眠或肝硬化。此外，投予此處提出的藍綠藻生物質會使造成體內HBsAg的血清清除(seroclearance)。。因此，此處提出的方法能夠實質地自宿主生物體根除病原體，而使得宿主體內無法偵測到病毒。
「個體」(subject)或「患者」(patient)等詞在此可交互使用，且是指可接受本揭示內容之此處提出的藍綠藻生物質、藥學或健康食品組合物、和/或方法處置的動物(包含人類)。除非另有指明，「個體」或「患者」一般包含雄性與雌性。
所述「施用」(application)與「投予」(administration)等詞在此可交替使用，其係指將本發明之此處提出的藍綠藻生物質或藥學或健康食品組合物提供給需要治療的個體。舉例來說，所述個體可能患有或疑似患有慢性HBV感染。
在此處「有效量」(effective amount)一詞係指此處提出的藍綠藻生物質的用量足以招致所欲的治療反應。基於治療之目的，所述有效量為也是其有益的治療效益勝過任何毒性或負面效益時的用量。藥劑的有效量不必然能夠治癒疾病或病症，但能夠延緩、阻礙或防止該疾病或病症的發生，或是可緩減與疾病或病症相關的病徵。可將治療有效量可分成一、二或更多劑，而以適當的劑型在指定期間內施用一次、二次或更多次。具體的治療有效量或足夠劑量取決於多種因素，例如欲治療的特定狀況、個體的生理條件(如，個體體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳類動物或動物類型、治療持續時間、併行治療(如果有的話)的本質、所用的具體配方以及活性成分或其衍生物的結構。可利用任何適當的方式來表示有效量，譬如可將其表示為藍綠藻生物質的總重量(譬如以克、毫克或微克來表示)或表示成藍綠藻生物質相對於體重的比例(譬如表示為每公斤體重多少毫克(mg/kg))。或者是，可將有效量表示為活性成分(如，此處提出的藍綠藻生物質)的濃度，譬如莫耳濃度、重量濃度、體積濃度、質量莫耳濃度、莫耳分率、質量分率及混合比例。
在此處「健康食品或藥學上可接受賦型劑」(nutraceutically- or pharmaceutically-acceptable excipient)係指一材料、組合物或媒劑(vehicle)，諸如液體或固體填充物、稀釋劑(diluent)、載體(carrier)、溶劑或包覆材料，其可用以攜帶或運送標的成分由身體的一器官或部分到達身體的另一器官或部份。「可接受」的賦型劑係指其可和組合物中的其他成分相容。健康食品或藥學製劑(formulation)包含本案所述的藍綠藻生物質，以及一或多種健康食品或藥學上可接受載體。上述賦型劑可以是固態、半固態或液態稀釋劑、乳霜或膠囊。這些健康食品或藥學配方亦屬於本發明之範圍。一般來說，在藥學配方中，藍綠藻生物質的重量通常佔總重的0.1-95%，在腸胃外投予時約佔總重的0.2-20%，且在口服投予時約佔總重的1-50%。於臨床上運用本發明時，可將本案所述的健康食品或藥學組合物配製成適合所欲給藥途徑(譬如口服給藥)的劑型配方。
在此處，「生物質(biomass)」一詞係指衍生自含有 極大節螺藻之培養物的生物質。此一用語包含活的以及死亡的生物體，以及現成的、乾燥、冷凍或經其他方式處理的生物質。
在慢性HBV感染中，自發性的HBsAg血清清除非常罕見。先前的研究指出，在不同國家中，自發性的HBsAg血清清除每年的發生率約為0.1至2.5%。患有慢性HBV感染的個體必須持續服用抗病毒藥物，以抑制個體體內HBV病毒的複製。在抗病毒治療的早期階段，抗病毒藥物可以有效降低個體體內可偵測到的HBsAg量(基於諸多因素，不同個體的含量可能不同)；然而，在後續療程中，HBsAg量會保持穩定，且當HBsAg達到個體穩定值直後，利用現有抗病毒療法通常很難進一步降低個體體內的HBsAg值。
本揭示內容至少部分是基於發現到當搭配抗病毒劑並以口服方式持續一段時間投予此處提出之藍綠藻生物質時，能夠進一步降低個體體內的HBsAg值，且可能在患有慢性HBV感染的個體實現HBsAg的血清清除。透過降低HBsAg值甚至由患者血清中清除HBsAg，能夠減少患者發展出肝硬化、肝功能失代償，和/或肝癌的機率。有鑒於此，本揭示內容提出的治療HBV感染(包括慢性HBV感染)的方法。本揭示內容某些實施例係關於治療與所述HBV感染相關或次於或由HBV感染造成之症狀與異常。此外，本揭示內容亦提供了所述藍綠藻生物質於治療HBV感染的用提，以及其用以製備用於上述治療目的之藥物或健康食品組合物之用途。所述藥物(即，藥學組合物)或健康食品組合物當然也屬於本案請求保護之標的。
本揭示內容的一種態樣是關於一種治療方法，其可用以對有需要的個體治療由HBV引發之感染或與所述所述HBV感染相關或次於或由該所述HBV感染引發之症狀或異常。
藍菌(cyanobacteria)是一種顯微細菌，生存於陸地、淡水、鹹水或海洋中。藍菌會進行光合作用而產生氧氣，正因如此，水生藍菌常被稱為藍綠藻(blue-green algae)。目前藍菌門中有超過兩千種物種。藍菌富含多種生物活性成分，譬如病毒、抗菌、抗真菌等。由藍菌中分離出來的化合物包含聚酮(polyketides)、醯胺(amides)、生物鹼(alkaloids)、脂肪酸(fatty acids)、吲哚(indoles)及脂肽(lipopeptides)等。相關領域已投注大量心力以鑑別具有所欲治療效果的活性萃取物餾分或化合物。
螺旋藻(Spirulina)係指鈍頂節螺藻(Arthrospira platensis)及極大節螺藻(A. maxima )的乾燥生物質所製得的食品補充劑。極大節螺藻又稱極大螺旋藻(Spirulina maxima)常見於熱帶或亞熱帶地區的鹹水或鹼性水域中。舉例來說，極大節螺藻常見於非洲的查德湖(Lake Chad)以及墨西哥的特斯科科湖(Lake Texcoco)。先前曾將上述兩物種分類為螺旋藻屬，但近來的分類學研究認為此一分類並不適當，應將這兩種物種歸類為節螺藻屬，然而迄今上述舊分類仍廣為使用，且由其製得的膳食補充劑仍然使用舊稱，即螺旋藻。從古老的阿茲特克(Aztec)時期就開始將螺旋藻作為食物來源。然而，本發明乃首度發現其可用以進一步減低患有慢性HBV感染之個體體內的HBsAg值，並實際運用此一發現。
根據本揭示內容部分實施例，所述藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。根據又一實施例，所述藍綠藻生物質係透過口服投予。根據本揭示內容某些實施例，所述藍綠藻生物質係以乾燥粉末的型式提供；然而，本揭示內容不限於此。或者是，可將乾燥粉末進一步加工製成錠劑、膠囊錠劑、膠囊。又或者是，可將藍綠藻生物質製成液態製劑，譬如含有有效量之藍綠藻生物質的分散液或懸浮液。
在不同實施方式中，所述個體為任何可因本揭示內容的處置而獲益的哺乳類動物。在此處，所述「哺乳類動物」涵蓋哺乳動物綱的所有成員，包括人類、靈長類動物(如猴子與黑猩猩)、家畜和農畜(如狗、貓、兔子、豬、綿羊、山羊、乳牛、馬、肉牛)、動物園動物或競賽用動物、寵物，以及齧齒類動物(如，小鼠、大鼠和天竺鼠)。於例示性的實施方式中，所述患者為人類。
在某些實施例中，所述個體患有慢性HBV感染。患有慢性HBV感染的患者有較高的風險發展為肝硬化，故對患者投予藍綠藻生物質可能降低該患者發展出肝臟疾病(如，肝硬化或肝功能失代償)的風險。在另一些實施例中，所述個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化，且持續投予所述藍綠藻生物質一足夠時期(如，至少一個月)以抑制或延緩肝硬化的進程。
已知患有進行性肝臟疾病(如，肝硬化及肝功能失代償等)的患者同常會伴有睡眠模式紊亂(如，失眠)的問題。在另一些實施方式中，所述與慢性HBV感染相關的個體患有失眠或睡眠模式紊亂，且投予所述藍綠藻生物質以緩減個體的失眠並改善睡眠品質。在某些實施例中，對患有慢性HBV感染的個體投予所述藍綠藻生物質以降低蓋個體罹患肝癌的風險。有鑒於此，此處提出的方法涉及對患有HBV或慢性HBV感染的個體投予藍綠藻生物質，此種手段可作為治療用、預防用或健康保健用。
在視需要而採用的實施例中，藍綠藻生物質的有效量為約1至1,000毫克/公斤體重/日；較佳為約20-200毫克/公斤體重/日；更佳為40至120毫克/公斤體重/日。舉例來說，所述有效量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1,000毫克/公斤體重/日。同樣視需要地，所述有效量為1至20克/日，譬如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20克/日。根據另一些實施例，每日投予一次、兩次或三次所述藍綠藻生物質。
根據本揭示內容某些實施例，至少一個月持續投予所述藍綠藻生物質。可任選地，至少持續投予所述藍綠藻生物質六個月。同樣視需要地，至少持續投予所述藍綠藻生物質九個月甚至一年以上。根據本揭示內容部分實施例，每天投予所述藍綠藻生物質並持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多個月。當可理解，由於長久以來已習於將藍綠藻生物質作為膳食添加劑，長期投予藍綠藻生物質的安全性已受認可。因此，可基於治療、預防或健康食品等目的，在較長的期間中使用藍綠藻生物質而不會引發實質的安全性問題。
在某些視需要而採用的實施例中，用以治療HBV感染的方法還包含投予有效量的抗病毒劑之步驟；上述抗病毒劑譬如干擾素α (interferon alpha，IFN-α)、聚乙二醇化IFN-α、核苷類似物或核苷酸類似物。核苷類似物或核苷酸類似物包括但不限於：阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidaribine)、利巴韋林(ribavirin)、帶狀皰疫-免疫球蛋白(zoster-immuneglobulin，ZIG)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定（clevudine）或替諾福韋(tenofovir)。或者是，所述抗病毒劑可以是(1)小型干擾RNA (small interfering RNA，siRNA)，其可干擾和/或抑制HBV的複製；(2)可干擾和/或抑制HBV進入肝細胞的分子(如，myrcludex B)；(3)可干擾和/或抑制病毒衣殼形成的分子(如，莫菲賽定(morphothiadin，GLS4)、NVR 3-778、JNJ56136379、AB-423等)；或(4)可干擾和/或抑制病毒抗原產生或表現的分子(如，Rep 2139、Rep 2165、RO7020322 (RG7834)等)。可在投予抗病毒劑之前、同時或之後，投予所述藍綠藻生物質。或者是，所述藍綠藻生物質與抗病毒劑可採用不同的給藥方案，故在療程中，可以不同的給藥間隔投藥。
本揭示內容的又一態樣是關於用以治療HBV或慢性HBV感染的藥學或健康食品組合物。根據多種實施例，所述藥學或健康食品組合物可用以治療或預防和慢性HBC感染相關的失眠或肝硬化。根據可任選的實施例，所述藥學或健康食品組合物亦可用以降低個體罹患肝癌的風險。在某些實施例中，相較於僅接受抗病毒劑的個體，將此處提出的藥學或健康食品組合物和抗病毒劑一同投予能夠有向降低個體的HBsAg值。長期投予此處提出的藥學或健康食品組合物可望在某些個體體內造成HBsAg的血清清除。
根據某些實施方式，所序藥學或健康食品組合物包含有效量的藍綠藻生物質(如，來自極大節螺藻的死亡生物質)以及藥學上或健康食品上可接受的賦型劑。
在某些實施例中，將所述藥學或健康食品組合物製成適合口服投予的製劑，譬如固態劑型(如，膠囊、扁膠囊、藥錠、藥丸、喉片(lozenges)、粉末或顆粒)與液態劑型(如，溶液、懸浮液、乳液、微乳液或分散液)。
上述固態劑型可視需要而包含塗層與殼層，譬如腸衣層以及用於改變任何成分的釋放速率的塗層。此種塗層的例子為本領域所熟知。於一實施例中，本揭示內容的藥學組合物為藥錠，如速效藥錠。於又一實施例中，將本揭示內容的藥學組合物調製為緩釋劑型。於另一實施例中，本揭示內容的藥學組合物為裝填於軟式與硬式膠囊內的粉末。
隨著所欲的目的不同，此處提出的組合物之藥學上或健康食品上可接受的賦型劑可以是水溶性賦型劑或非。例示的水溶性賦型劑包括但不限於：甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、氫化麥芽糖、麥芽四糖、果糖、乳果糖、乳糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇及其組合。例示的非水溶性賦型劑包括但不限於：纖維素衍生物、微結晶纖維素、乙基纖維素、二氧化矽、交聯聚維酮(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、甲基丙烯酸酯聚合物、玉米澱粉、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其組合。
所述的液態製劑可更包括一緩衝劑，以將其pH值維持在所欲的條件。亦可將液態製劑天容於軟的明膠膠囊內。
在較佳的情形中，所述藥學上或健康食品上可接受的賦型劑在組合物中所的比例約為0.01%至約85%，如，0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85%，以上皆為重量百分比；較佳為約0.01%至約50% (重量百分比)；更佳為約0.01%至約10% (重量百分比)；以上皆以該成分重量佔組合物總重來計算。
根據本揭示內容一特定實施例，所述藥學上或健康食品上可接受的賦型劑為二氧化矽或蔗糖脂肪酸酯，且其在本藥學或健康食品組合物總重中所佔的重量比為約0.01%至10%。
本揭示內容的組合物亦可包含各種本領寓所之添加物。譬如可使用溶劑(包含相對少量的乙醇)以促使某些活性成分溶解。其他視需要而採用的藥學上或健康食品上可接受的添加物包括乳白劑(opacifiers)、抗氧化劑、香料、色素、膠化劑、增稠劑、安定劑、介面活性劑及與其相似者。亦可加入其他成分，譬如抗菌劑，以預防於儲存時損壞；即，抑制微生物如酵母菌、霉菌等的生長。此處提出的組合物中亦可添加滲透促進劑和/或減緩刺激添加物。其他實施例包括溶劑、分散基質、包覆層、介面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(如，抗菌劑、抗真菌劑)、等張劑(isotonic agent)、延遲黏著劑(adhesion delaying agent)、安定劑、凝膠、黏著劑、賦型劑、崩散劑(disintegration agent)、潤滑劑、甜味劑、調味劑與色素，與其相似者及其組合，其例示皆為本發明所述技術領域中具有通常知識者可輕易想見。
可將包含藍綠藻生物質的組合物製成膳食補充劑，其可進一步包含一或更多種額外的營養成分，譬如維他命、礦物質、纖維、脂肪酸或胺基酸。或者是，所述膳食補充劑可包含一或可多種可食用的載體，其可對此處提出的藍綠藻生物質帶來依或更多種額外的好處。此種可食用載體的例示包括：澱粉、 環糊精、麥芽糊精、甲基纖維素、甲氧羰基纖維素、三仙膠及其液態溶液。
本揭示內容的又一態樣是關於藍綠藻生物質於製備藥品或健康食品組合物之用途，上述藥品或健康食品組合物可用以治療HBV感染或與HBV感染相關或次於或由該所述HBV感染引發之症狀或異常。本揭示內容的又另一態樣是關於藍綠藻生物質的用途，其可用於治療HBV感染或與HBV感染相關或次於或由該所述HBV感染引發之症狀或異常。相似地，此處提出的多種藍綠藻生物質亦可適用於這些態樣。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明。不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。
＜＜實驗例＞＞
＜材料與方法＞
＜FEM102品系分析＞
萃取FEM102品系的染色體DNA。以聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction，PCR)擴增後，以ABI 3730 DNA分析儀搭被ABI BigDye V3.1軟體分析16S-23S rDNA序列。分析結果顯示FEM102品系的16S-23S核糖體RNA (ribosomal RNA，rRNA)基因包含序列編號1所示的核苷酸序列。利用美國國家生物技術資訊中心(Nation Center for Biotechnology Information，NCBI)提供的線上核苷酸BLAST資料庫查詢，發現本序列在多種節螺藻屬物種間有高度保留，包含極大節螺藻(亦稱為極大螺旋藻)、鈍頂節螺藻(亦稱為鈍頂螺旋藻)、鄂爾多斯節螺藻(A. erdosensis )、紡錘節螺藻(A. fusiformis )、印度節螺藻(A. indica )以及鑽頭節螺藻(A. terebriformis )。
＜FEM102錠的製備＞
乾燥FEM102粉末的製備方法如下。首先，利用表1至3所述之培養基(350,000 L)於25至32°C下將FEM-102品系(培養用原種：350 L；O.D. 0.2) 培養20至28天。利用50-μm濾篩收集生物質，並以乾淨的水沖洗五次以減少生物質中的鹽分與其他污染物。在利用50-μm濾篩過濾後，將生物質離心以移除水分(＜95%，重量比)，並將沈澱物噴乾。約350,000升的培養液可得到約120至180公斤的FEM102粉末。本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可理解，此處所述之培養基成分僅為例示，且不應視為對本發明範圍之限制。反之，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可視情形而調整或改變培養基。
其後，將FEM102粉末和二氧化矽或蔗糖脂肪酸酯混合，並壓製成錠(下稱「FEM102錠”」，其中每一FEM102錠(500 mg)包含495 mg的FEM-102品系及5 mg的二氧化矽/蔗糖脂肪酸酯。
表1培養基成分
* A5金屬原液的成分如表2。
**微量營養素溶液的成分如表3。
表2 A5金屬原液成分



表3微量營養素溶液成分
＜臨床試驗＞
設計單中心、隨機、開放式臨床試驗，以決定共同給予藍綠藻生物質與抗病毒劑是否能夠降低患有慢性HBV感染患者體內可偵測的HBsAg血清值。臨床試驗程序以及知情同意書經過台北市立萬芳醫院倫理委員會審核通過。
患者納入標準包括：年齡介於20至75歲間的男性與女性；經診斷患有慢性B型肝炎且已服用恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)或替諾福韋(tenofovir)口服抗病毒藥物至少一年；且HBV DNA值低於20 IU/mL。本試驗排除對海鮮過敏的患者。
共評估了350名患者的適格性，並排出了247名患者，且有43名患者拒絕加入。將60名符合納入與排除標準且已簽署知情同意書的患者隨機分為以下三組：僅服用抗病毒劑(20人，對照組)、服用抗病毒劑加每日3克FEM102錠(20人，低劑量組)或抗病毒劑加每日6克FEM102錠(20人，高劑量組)，每組皆至少服藥6個月。在試驗開始以及第1、3、6個月評估肝臟與腎臟功能、qHBsAg量、HBeAg量、B12量以及脂肪變性/纖維化程度。統計分析採用等級和檢定。患者族群與基線特徵列於表4。


表4患者族群與基線特徵
如表4所示，在試驗開始前，對照組、低劑量組與高劑量組間的以下特徵並無明顯差異：年齡、性別、丙胺酸轉胺酶(alanine aminotransferase，ALT)、定量HBsAg與HBeAg值、纖維化程度嚴重性以及脂肪變性程度等。
具體來說，每一組的患者分別依建議劑量接受其原本所服用的抗病毒劑：恩替卡韋(每錠500 mg；一天一錠)、替比夫定(每錠600 mg；一天一錠)或替諾福韋(每錠300 mg；一天一錠)。低劑量組與高劑量組每天服用6顆500 mg的FEM102錠或12顆500 mg的FEM102錠，上述劑量分三次服用。具體來說，低劑量組的患者在每餐前服用兩錠，而高劑量組患者則在每餐前服用四錠。
在試驗期間，12名對照組的患者並未繼續服藥，而低劑量組與高劑量組分別有4名與8名患者未持續服藥。
＜結果：FEM102錠的生理影響＞
在首次給藥後1、3及6個月分別取得每組患者的血液樣本並以酵素結合免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)分析以決定HBsAg值。圖1及表5摘要整理了每一組qHBsAg值的變化；此一數值係指每一名患者在特定時間點所測量到的qHBsAg值減去該患者是試驗開始時的qHBsAg測量值。
圖1與表5所示的結果顯示，相較於對照組，服用FEM102錠的組別中，qHBsAg值的變化呈現劑量相依性。在高劑量組與對照組間，於第1、3、6個月都可以觀察到顯著差異。
表5 FEM102錠對HBsAg值的影響
利用Fibroscan®來評估患者的肝臟硬化程度，Fibroscan®是一種非侵入性裝置，能夠平出纖維化與脂肪變性程度，分析結果摘要整理於圖2及表6。所得到的Fibroscan (FS)值可作為肝臟纖維化嚴重性的指標。一般來說，FS值高於7.0 kPa代表患者有明顯的纖維化；FS值高於9.1 kPa代表患者有嚴重的纖維化；而FS值高於12.5 kPa代表患者患有肝硬化。摘要整理於表6的資料指出，共同投予抗病毒劑 (如，恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋)與FEM102錠(6克)能夠顯著降低患者的FS值其中肝臟纖維化較不嚴重(7.521 KPa (6個月)以及9.242 KPa (基線)，p = 0.005)，這意味著此一方案能夠改善患者的肝臟狀況。
表6．服用FEM-102錠與抗病毒劑6個月對肝臟硬化程度的影響
總結來說，以上資料顯示出投予藍綠藻生物質(如，衍生自乾燥極大節螺藻的FEM102錠)可幫助清除患有慢性HBV感染患者體內的HBV病毒粒子並可減緩肝臟纖維化。由於HB病毒粒子與肝臟纖維化被視為造成這些患者睡眠模式問論或失眠的原因之一，進一步探究此處提出的FEM102錠是否可改善患者的睡眠品質。
利用多種與睡眠相關的參數來評估睡眠品質並予以評分，包括入睡所需時間、睡眠時間中醒來的持續時間、總睡眠時間以及該日的心智狀況(譬如記憶、認知與注意力表現)等。所得到的分數和睡眠品質成反比；以及，睡眠品質越差時，所得到的分數越高。結果摘要整理於表7。
表7的結果顯示，共同投予抗病毒劑與FEM102錠的患者之睡眠品質明顯優於僅以抗病毒劑治療的患者。
表7 FEM102錠對會者睡眠狀態的影響
總結來說，本揭示內容提出一種藍綠藻生物質(如，衍生自極大節螺藻的生物質)、包含此種藍綠藻生物質的藥學組合物(譬如，FEM102錠)以及其用於治療慢性HBV感染的用途。具體來說，此處提出的藍綠藻生物質可用以減少慢性HBV感染患者體內的HBV病毒粒子(以患者血清中可偵測到之HBsAg值來表示)，且可改善其肝硬化狀況以及睡眠品質。
當可理解，上文對實施方式的說明僅為例示，且本發明所屬技術領域中具有通常知識者可對其進行各種修飾。上文的說明書、實驗例與資料構成了本發明例示性實施方式的結構與用途的完整描述。雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
圖1的折線圖示出經所述治療之個體體內的qHBsAg變化；以及
圖2的資料顯示經所述治療之個體的肝臟硬化程度變化。

Claims (26)

  1. 一種用以治療一個體內B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的方法，包含以下步驟：對該個體投予一有效量的一藍綠藻生物質。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。
  3. 如請求項1所述的方法，其中該有效量為1至1,000毫克/公斤體重/日。
  4. 如請求項3所述的方法，其中該有效量為20至200毫克/公斤體重/日。
  5. 如請求項1所述的方法，其中該有效量為1至20克/日。
  6. 如請求項1所述的方法，其中該藍綠藻生物質經每日投予並持續至少一個月。
  7. 如請求項1所述的方法，其中該藍綠藻生物質係透過口服投予。
  8. 如請求項6所述的方法，還包含該以下步驟：投予一有效量的一抗病毒劑。
  9. 如請求項8所述的方法，其中該抗病毒劑為干擾素α (interferon alpha，IFN-α)、聚乙二醇化IFN-α、核苷類似物或核苷酸類似物。
  10. 如請求項8所述的方法，其中該抗病毒劑為例如阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidaribine)、利巴韋林(ribavirin)、帶狀皰疫-免疫球蛋白(zoster-immuneglobulin，ZIG)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定（clevudine）或替諾福韋(tenofovir)。
  11. 如請求項8所述的方法，其中該個體患有慢性HBV感染，且該藍綠藻生物質經持續投予至少一個月以降低該個體體內可偵測到的B型肝炎病毒表面抗原(surface antigen of hepatitis B virus，HBsAg)量。
  12. 如請求項8所述的方法，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的失眠，且該藍綠藻生物質經持續投予至少一個月以緩減失眠。
  13. 如請求項8所述的方法，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的肝纖維，且該藍綠藻生物質經持續投予至少三個月以緩減肝纖維化。
  14. 一種藍綠藻生物質的用途，其係用以製備用以治療有需要個體體內HBV感染的一藥物或一健康食品組合物。
  15. 如請求項14所述的用途，其中該藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。
  16. 如請求項14所述的用途，其中該個體患有慢性HBV感染。
  17. 如請求項14所述的用途，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的失眠。
  18. 如請求項14所述的用途，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化。
  19. 如請求項14所述的用途，其中該藍綠藻生物質係用於一合併療法，其中該合併療法包含一抗病毒劑。
  20. 一種用以治療有需要個體體內HBV感染的藥學組合物，其中該藥學組合物包含一有效量的一藍綠藻生物質以及一藥學上可接受賦型劑。
  21. 如請求項20所述的藥學組合物，其中該藍綠藻生物質係衍生自極大節螺藻(Arthrospira maxima )。
  22. 如請求項20所述的藥學組合物，其中該個體患有慢性HBV感染。
  23. 如請求項20所述的藥學組合物，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的失眠。
  24. 如請求項20所述的藥學組合物，其中該個體患有與慢性HBV感染相關的肝硬化。
  25. 如請求項20所述的藥學組合物，其中該藥學組合物係製成一固態劑型。
  26. 如請求項25所述的藥學組合物，其中該藥學上可接受賦型劑為二氧化矽或蔗糖脂肪酸酯。
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