CN101269025A

CN101269025A - 泛昔洛韦缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269025A
Application number: CNA2008101117939A
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了一种抗病毒的药物组合物，特别涉及以泛昔洛韦为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成的一种口服制剂。本发明的目的，在于补充现有抗病毒的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，服药次数少，释药充分，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的泛昔洛韦缓释滴丸。本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸，以泛昔洛韦为原料，把亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作为基质的可药用载体一起制备而成。

Description

泛昔洛韦缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗病毒的药物组合物，特别涉及以泛昔洛韦为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料混合作为基质的可药用载体一起制备而成的一种口服制剂。

背景技术

泛昔洛韦(famciclovir：FCV)，化学名称为2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二酸酯。泛昔洛韦的化学结构式如下：

泛昔洛韦(Famciclovir；Fcv)是第二代开环核苷抗疱疹病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物。由Harnden于1985年合成研制，英国史克一比切姆公司开发成功，1993年首先在英国上市，1994年获美国FDA批准，用于治疗急性带状疱疹病毒，1997年后在美国获准用于其附加适应证一一治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染(生殖器疱疹和唇疱疹)，这是第一个在美国获准用于此症的口服药。经临床研究已证实FCV是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物。

泛昔洛韦(Famciclovir；FCV)对单纯疱疹I型(HSV-I)、11型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹病毒(VZV)，治疗HIV感染患者的复发性皮肤单纯疱疹感染，还用于治疗或抑制有免疫活性患者的复发性生殖器疱疹，同时也作为治疗慢性乙型肝炎的新药。

泛昔洛韦是喷昔洛韦(penciclovir PvC)的前体药物，口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在单纯疱疹I型(HSV-I)、11型(HSv-11)、带状疱疹病毒(vzv)感染细胞中，喷昔洛韦被病毒的胸苷激酶转化为单磷酸喷昔洛韦，再被其他细胞酶转化为三磷酸喷昔洛韦，而三磷酸喷昔洛韦为脱氧鸟嘌呤核苷的类似物，因此其与脱氧鸟嘌呤核苷竞争DNA聚合酶，与DNA链结合最终导致延伸的中止，从而使病毒DNA的合成和复制受到抑制。同时，人体正常的细胞内没有胸苷激酶，从而避免了泛昔洛韦对人体正常细胞的损害，保证了用药安全。同时泛昔洛韦对乙型肝炎病毒也有很好的疗效，用药后在感染细胞中能形成少量的PCV-IP，但具有极大的亲和力，对乙肝病毒DNA聚合酶的亲和力比对细胞DNA聚合酶的亲和力高4000倍，因此对乙肝病毒复制有较强抑制作用。

与喷昔洛韦相比，泛昔洛韦克服了直接口服喷昔洛韦生物利用度低的缺陷，生物利用度达到了75-77％，约1小时达到最大血药浓度。研究表明其血液半衰期约为2小时，而在病毒感染细胞中，三磷酸喷昔洛韦的半衰期为10-12小时。其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异。所以，有必要将泛昔洛韦制成缓释制剂。

目前，泛昔洛韦有片剂等口服剂型，泛昔洛韦片剂口服给药后，血药浓度变化较大，无论对于单独的抗病毒治疗或联合抗病毒治疗，这种变化都十分不利，针对目前临床上缺乏治疗乙肝良药的现状，有必要开发泛昔洛韦的新剂型。

另外片剂等口服剂型，由于制备技术等原因，服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。更不适合儿童、老年人应用，并且对儿童来讲，服用时分剂量服用，不够准确。片剂在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有抗病毒的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，药物含量高，服药次数少，释药充分，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的泛昔洛韦缓释滴丸。本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸，以泛昔洛韦为原料，把亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸：

[制备方法]

1.原料：泛昔洛韦

英文名：FamciclovirTablets

汉语拼音：FanxiluoweiPian

化学名：2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇-二乙酯。

分子式：C₁₄H₁₉N₅O₄

分子量：321.34

化学结构式：

2.基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

2.1亲水性骨架材料：聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

2.2疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸由10-40％泛昔洛韦和60-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

4.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～70℃。

上述制备方法中，所述冷凝液是大于100^#的二甲基硅油或液体石蜡。

上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～6℃。

[有益效果]

泛昔洛韦是新一代嘌呤核苷类抗病毒药物，化学名为6-脱氧喷昔洛韦双乙酸酯，是在喷昔洛韦的结构基础上研制出的喷昔洛韦的前体药物，由英国Smithkline Beecham公司在1994年开发上市，FCV具有广谱抗病毒作用，对疱疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性，临床上主要用于单纯性疱疹、带状疱疹、生殖器疱疹、乙型肝炎的治疗。

由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。注射剂虽然克服了常规口服制剂生物利用度低的缺点，但又存在着易发生过敏反应，使用不方便，患者痛苦大的缺点。再者，常规口服制剂和注射剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸与其它片剂等口服制剂相比具有以下有益效果：

1.利用本发明所提供的制备方法制备而成的泛昔洛韦缓释滴丸，所制得的产品圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。

2.本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与泛昔洛韦一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用，另外基质中有疏水性骨架材料存在，使药物具有缓释释药作用，使患者服药次数少，达到长效功能。

3.本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。

4.本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸，把含有药物活性成分与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述泛昔洛韦缓释滴丸的制备方法作进一步说明。

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG1500 10％，PEG6000 10％，PEG4000 40％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，原料泛昔洛韦10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为35～54％，6小时累积释放百分率为63～87％，10小时累积释放百分率为79～96％，硬度较好，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 15％，PEG4000 35％，聚乙烯吡格烷酮10％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯10％，十八烷醇5％，原料泛昔洛韦15％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为60℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-1℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为32％～45％，6小时累积释放百分率为55～74％，10小时累积释放百分率为79～95％，硬度较好，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 15％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯15％，巴西棕桐酸3％，原料泛昔洛韦17％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为45℃，底部的温度为3℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为37％～58％，6小时累积释放百分率为66～80％，10小时累积释放百分率为65～91％，硬度较好，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG1500 14％，微晶纤维素6％，硬脂酸10％，巴西棕桐酸7％，十八烷醇3％，原料泛昔洛韦30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为32％～53％，6h累积释放百分率为60～81％，10h累积释放百分率为79～90％，，硬度较好，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质PEG1500 15％，PEG6000 35％，硬脂酸12％，单硬脂酸甘油酯8％，原料泛昔洛韦30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为50℃，底部的温度为6℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为38％～63％，6h累积释放百分率为64～86％，10h累积释放百分率为79～93％，硬度较好，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，微晶纤维素15％，硬脂酸10％，十八烷醇5％，原料泛昔洛韦40％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～67％，6h累积释放百分率为71～87％，10h累积释放百分率为83～98％，硬度较好，圆整度较好。

第七组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 30％，聚乙烯吡咯烷酮15％，单硬脂酸甘油酯15％，十八烷醇5％，原料泛昔洛韦35％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为60℃，冷凝液上部的温度为50℃，底部的温度为1℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为36％～64％，6h累积释放百分率为71～83％，10h累积释放百分率为81～96％，硬度较好，圆整度较好。

第八组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 13％，微晶纤维素7％，单硬脂酸甘油酯15％，巴西棕桐酸5％，原料泛昔洛韦30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为55℃，底部的温度为1℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为39％～65％，6h累积释放百分率为77～89％，10h累积释放百分率为90～98％，硬度较好，圆整度较好。

Claims

1.一种用于抗病毒的泛昔洛韦缓释滴丸及其制备方法，是以泛昔洛韦为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料混合作为基质的可药用载体按一定组分构成一起制备而成的一种口服制剂。其中：

1.1所述亲水性骨架材料：聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.2所述疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物。

2.权利要求1所述泛昔洛韦缓释滴丸，其由下述制备方法制备：

2.1组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的泛昔洛韦缓释滴丸由10-40％泛昔洛韦和50-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料；

2.2制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泛昔洛韦，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

3.权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～70℃。

4.权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于100^#的二甲基硅油或液体石蜡。

5.权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～6℃。