CN101156856A

CN101156856A - 泛昔洛韦分散片及其制备方法

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Publication number: CN101156856A
Application number: CNA2007101641116A
Authority: CN
Inventors: 刘全胜
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-09-29
Filing date: 2007-09-29
Publication date: 2008-04-09

Abstract

本发明公开了一种泛昔洛韦分散片，其特征在于由下述重量百分含量的组分组成：40～55％的泛昔洛韦，15～35％的预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或一种以上，15～30％的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，0.3～1％的糖精钠或阿司巴甜，0.25～1％的硬脂酸镁，0.25～2％的滑石粉或微粉硅胶，适量聚乙烯吡咯烷酮。本发明的分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等独特性能，而其生产工艺不需要特殊设备，生产成本较低。

Description

泛昔洛韦分散片及其制备方法

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及一种制药方法，具体涉及一种泛昔洛韦分散片的制备方法。

背景技术

泛昔洛韦(famciclovir FCV)，化学名称为2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二酸酯。泛昔洛韦的化学结构式如下：

泛昔洛韦(Famciclovir；FCV)是第二代开环核苷类抗疱疹病毒药物，为鸟嘌呤核苷类似物。由Hamden于1985年合成研制，英国史克一比切姆公司开发成功，1993年首先在英国上市，1994年获美国FDA批准，用于治疗急性带状疱疹病毒，1997年后在美国获准用于其附加适应证——治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染(生殖器疱疹和唇疱疹)，这是第一个在美国获准用于此症的口服药。经临床研究已证实FCV是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物。

泛昔洛韦(Famciclovir；FCV)对单纯疱疹I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹病毒(VZV)，治疗HIV感染患者的复发性皮肤单纯疱疹感染，还用于治疗或抑制有免疫活性患者的复发性生殖器疱疹，同时也作为治疗慢性乙型肝炎的新药。

泛昔洛韦是喷昔洛韦(penciclovir PVC)的前体药物，口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在单纯疱疹I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)感染细胞中，喷昔洛韦被病毒的胸苷激酶转化为单磷酸喷昔洛韦，再被其他细胞酶转化为三磷酸喷昔洛韦，而三磷酸喷昔洛韦为脱氧鸟嘌呤核苷的类似物，因此其与脱氧鸟嘌呤核苷竞争DNA聚合酶，与DNA链结合最终导致延伸的中止，从而使病毒DNA的合成和复制受到抑制。同时，人体正常的细胞内没有胸苷激酶，从而避免了泛昔洛韦对人体正常细胞的损害，保证了用药安全。同时泛昔洛韦对乙型肝炎病毒也有很好的疗效，用药后在感染细胞中能形成少量的PCV-IP，但具有极大的亲和力，对乙肝病毒DNA聚合酶的亲和力比对细胞DNA聚合酶的亲和力高4000倍，因此对乙肝病毒复制有较强抑制作用。

与喷昔洛韦相比，泛昔洛韦克服了直接口服喷昔洛韦生物利用度低的缺陷，生物利用度达到了75～77％，约1小时达到最大血药浓度。研究表明其血液半衰期约为2小时，而在病毒感染细胞中，三磷酸喷昔洛韦的半衰期为10-12小时。其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异。

由于本品的单剂量较大(125～500mg)，普通片具有较大体积且只能吞服，这给老人、儿童、中风患者及吞服困难的患者带来不便。而分散片具有服用方法多样的优点，克服了只能吞服这种给药方式给吞咽困难者带来的麻烦。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种置水中可快速崩解，服用方便灵活(可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、儿童、中风患者及吞服困难的患者服用)的泛昔洛韦分散片。

另外，本发明还提供了一种泛昔洛韦分散片的制备方法。

为实现本发明的第一个目的，本发明提供的技术方案是：由下述重量百分含量的组分组成：

40～55％的泛昔洛韦，

15～35％的预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或一种以上，

15～30％的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，

0.3～1％的糖精钠或阿司巴甜，

0.25～1％的硬脂酸镁，

0.25～2％的滑石粉或微粉硅胶，

粘合剂量的聚乙烯吡咯烷酮。

本发明还提供了上述分散片的制备方法，取泛昔洛韦，以及预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或一种以上，和羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，还有糖精钠或阿司巴甜，过筛混合均匀，将0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液加入上述混合物中制软材，16～24目筛制粒，40～60℃干燥4～6小时，16～24目筛整粒，加入硬脂酸镁，滑石粉或微粉硅胶，混合均匀，压片即得所需分散片。

上述配制聚乙烯吡咯烷酮所用乙醇为20～50％体积比的乙醇水溶液。

本发明的优点和积极效果：

本发明的分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等独特性能，而其生产工艺不需要特殊设备，生产成本较低。含药量比较大的水溶性药物制成的片剂，其崩解机理为溶蚀，而非吸水膨胀。本发明的分散片在室温(15～25℃或19～21℃)的水中，3分钟之内全部崩解、分散，颗粒能通过2号筛。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

下面的实施例中，配制聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液所用乙醇为30～90％体积比的乙醇水溶液。

实施例1

泛昔洛韦 250g

微晶纤维素 200g

羧甲基淀粉钠 40g

低取代羟丙纤维素 35g

交联羧甲纤维素钠 65g(外加30g)

糖精钠 4g

滑石粉 3g

硬脂酸镁 3g

取处方量的泛昔洛韦、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、糖精钠过筛，混合均匀，用适量0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮(K30)的60％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥4小时，18目筛整粒，加入滑石粉、硬脂酸镁、剩余的交联羧甲纤维素钠混合均匀，压片即得。

实施例2

泛昔洛韦 250g

预胶化淀粉 176.8g

羧甲基淀粉钠 30g

低取代羟丙纤维素 35g

交联聚乙烯吡咯烷酮 45g(外加20g)

阿司巴甜 2.2g

滑石粉 5.5g

硬脂酸镁 5.5g

取处方量的泛昔洛韦、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司巴甜过筛，混合均匀，用适量0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮(K30)的60％醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥4小时，18目筛整粒，加入滑石粉、硬脂酸镁、剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片即得。

实施例3

泛昔洛韦 250g

乳糖 147g

羧甲基淀粉钠 15g

低取代羟丙纤维素 35g

交联聚乙烯吡咯烷酮40g(外加25g)

阿司巴甜 1.5g

微粉硅胶 10g

硬脂酸镁 1.5g

取处方量的泛昔洛韦、乳糖、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司巴甜过筛，混合均匀，用适量0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮(K30)的60％醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥4小时，18目筛整粒，加入滑石粉、硬脂酸镁、需外加的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片即得。

实施例4

泛昔洛韦 250g

微晶纤维素 100g

羧甲基淀粉钠 40g

低取代羟丙纤维素 35g

交联羧甲纤维素钠 25g

交联聚乙烯吡咯烷酮 35g(外加)

糖精钠 5g

滑石粉 7.5g

硬脂酸镁 2.5g

取处方量的泛昔洛韦、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、糖精钠过筛、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用适量0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮(K30)的60％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥4小时，18目筛整粒，加入滑石粉、硬脂酸镁、外加的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片即得。湿制颗粒法压片

下面通过试验检测说明本发明的有益效果：

本发明泛昔洛韦分散片以国内上市产品泛昔洛韦片为对照，进行了人体生物等效性试验，并对泛昔洛韦分散片做了分散均匀性试验，其试验方法与结果如下：

一、分散均匀性试验

试验条件：取实施例1-5中的泛昔洛韦分散片各2片，照分散均匀性检查法(中国药典2005年版二部附录I A)在20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛，其试验结果见表1：

表1分散均匀性试验结果

实施例	试验结果
实施例	试验结果	实施例1	2分11秒内全部崩解完全，并通过2号筛

实施例2实施例3实施例4实施例5

2分3秒内全部崩解完全，并通过2号筛1分26秒内全部崩解完全，并通过2号筛1分34秒内全部崩解完全，并通过2号筛1分18秒内全部崩解完全，并通过2号筛

试验结果表明本发明的泛昔洛韦分散片在20℃±1℃的水中，3分钟之内全部崩解并通过2号筛，分散均匀性良好。

二、人体生物等效性试验

20名健康受试者口服泛昔洛韦片和本发明的泛昔洛韦分散片，每片分别含泛昔洛韦250mg。试验结果表明本发明泛昔洛韦分散片与市售泛昔洛韦普通片其体内外特征相似。非参数秩和检验结果表明，泛昔洛韦分散片与市售泛昔洛韦普通片仅T_max有显著性差异(P＜0.05)。方差分析结果显示，泛昔洛韦分散片制剂的C_max较高(P＜0.05)，两制剂仅AUC_0→8h、AUC_0→∞无显著性差异(P＞0.05)。双单侧t检验结果表明，泛昔洛韦分散片制剂的C_max的90％置信区间落在市售泛昔洛韦普通片制剂的70％～140％之间，AUC的90％置信区间落在市售泛昔洛韦普通片制剂的80％～125％之间。

由于泛昔洛韦分散片与市售泛昔洛韦普通片相比，其T_max有较小(P＜0.05)，表明泛昔洛韦分散片的吸收速度较快。又T_max在等效性检验时仅供参考，因此两制剂具有生物等效性。

Claims

1.一种泛昔洛韦分散片，其特征在于由下述重量百分含量的组分组成：

40～55％的泛昔洛韦，

0.3～1％的糖精钠或阿司巴甜，

0.25～1％的硬脂酸镁，

0.25～2％的滑石粉或微粉硅胶，

适量聚乙烯吡咯烷酮。

2.一种如权利要求1所述的泛昔洛韦分散片的制备方法，其特征在于：取泛昔洛韦，以及预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或一种以上，和羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，还有糖精钠或阿司巴甜，过筛混合均匀，将0.05g/ml浓度的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液加入上述混合物中制软材，16～24目筛制粒，40～60℃干燥4～6小时，16～24目筛整粒，加入硬脂酸镁，滑石粉或微粉硅胶，混合均匀，压片即得所需分散片。

3.如权利要求2所述的泛昔洛韦分散片的制备方法，其特征在于：配制聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液所用乙醇为30～90％体积比的乙醇水溶液。