CN101269040A

CN101269040A - 盐酸吡格列酮缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269040A
Application number: CNA2008101118382A
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以盐酸吡格列酮为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗II型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有释药可控，奏效时间长，服药次数少，血药浓度平稳，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂盐酸吡格列酮缓释滴丸。本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸，以盐酸吡格列酮为化学原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成。

Description

盐酸吡格列酮缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以盐酸吡格列酮为原料制备而成的一种药物组合物缓释口服制剂。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是由于机体胰岛素组织破坏不能产生足够的胰岛素或机体不能适当地利用胰岛素从而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合症，随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱得不到很好的控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏、器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。

II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性，一问世便受到临床的广泛关注。

[药理作用]吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。动物实验表明，本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。由于本品提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗)，因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

[适应证]II型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病，NADDM)。

[临床评价]临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年，在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者，患者经吡格列酮治疗，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC则无一致性的改变。

糖尿病属于终身性疾病，根据现代医药科技水平还无法治愈糖尿病，只能控制和缓解。对于糖尿病患者来说得常年服用药物进行治疗和缓解，所以现急需一种奏效时间长，服药次数少的一种药物，来满足患者的要求，本发明正是满足了这一要求。

治疗糖尿病药物吡格列酮，现国内上市的有盐酸吡格列酮片和盐酸吡格列酮胶囊。

盐酸吡格列酮片，是以盐酸吡格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。

由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不平稳，服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

中国发明专利公开了一种专利号为200510066001.7的盐酸吡格列酮滴丸及其制备方法，该专利虽然克服了片剂、胶囊等口服制剂之不足，具有生物利用度高，快速释药，快速显效等优点，但具有患者每天服药次数多，不具有长效功能。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有用于治疗II型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有释药可控，奏效时间长，服药次数少，血药浓度平稳，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂盐酸吡格列酮缓释滴丸。本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸，以盐酸吡格列酮为化学原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸：

[主要原料]

1.盐酸吡格列酮

[英文名称]Pioglitazonehydrochloride

[商品名称]Actos

[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐

[化学结构式]

2基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

2.1亲水性骨架材料：聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

2.2疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸由10-40％盐酸吡格列酮和60-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

4.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为50℃～80℃。

上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。

上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。

[有益效果]

发明专利公开了一种专利号为200510066001.7的盐酸吡格列酮滴丸及其制备方法，该专利虽然克服了片剂、胶囊等口服制剂之不足，具有生物利用度高，快速释药，快速显效等优点，但具有患者每天服药次数多，不具有长效功能。

本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸与上述剂型相比具有以下有益效果：

1.本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与盐酸吡格列酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，因基质有亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用。又因基质有疏水性，使药物具有缓释释药，达到长效功能。

2.本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。

3.本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸把盐酸吡格列酮与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述盐酸吡格列酮缓释滴丸的制备方法作进一步说明。

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 25％，PEG6000 20％，PEG1500 15％，硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯15％，原料盐酸吡格列酮10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为50℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为37～52％，6小时累积释放百分率为61～80％，10小时累积释放百分率为80～92％，圆整度较好，硬度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 10％，聚乙烯吡咯烷酮5％，硬脂酸10％，巴西棕桐酸5％，原料盐酸吡格列酮40％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为48％～66％，6小时累积释放百分率为65～82％， 10小时累积释放百分率为82～97％，圆整度较好，硬度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG1500 10％，聚乙烯吡咯烷酮5％，单硬脂酸甘油酯17％，巴西棕桐酸3％，原料盐酸吡格列酮35％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为3℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为37％～60％，6小时累积释放百分率为62～81％，10小时累积释放百分率为80～94％，圆整度较好，硬度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，聚乙烯吡咯烷酮15％，单硬脂酸甘油酯7％，硬脂酸20％，巴西棕桐酸3％，原料盐酸吡格列酮15％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为50℃，底部的温度为10℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～60％，6h累积释放百分率为61～78％，10h累积释放百分率为72～91％，圆整度较好，硬度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 40％，PEG1500 25％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯5％，原料盐酸吡格列酮20％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为8℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为45％～68％，6h累积释放百分率为65～83％，10h累积释放百分率为78～94％，圆整度较好，硬度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG1500 17％，硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯3％，巴西棕桐酸5％，原料盐酸吡格列酮20％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为38％～62％，6h累积释放百分率为65～77％，10h累积释放百分率为80～93％，圆整度较好，硬度较好。

Claims

1.一种用于治疗2型糖尿病的盐酸吡格列酮缓释滴丸，以盐酸吡格列酮为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体按一定组分构成一起制备而成，其中：

1.1盐酸吡格列酮

[英文名称]Pioglitazonehydrochloride

[化学结构式]

1.2所述亲水性骨架材料是由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.3所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.4所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸吡格列酮缓释滴丸由10-40％盐酸吡格列酮和60-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

2.根据权利要求1所述盐酸吡格列酮缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：

先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸吡格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为50℃～80℃。

4 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。

5 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。