CN102086172A - 沙格列汀的药用盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了沙格列汀新的药用盐，尤其是甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐及其制备方法，具有稳定性好，不易降解的优点，可与药学上可接受的载体通过常规的制剂技术生产出各种具有质量可控、成本低廉和适合工艺化生产的制剂，用于治疗和/或预防糖尿病。

Description

沙格列汀的药用盐及其制备方法

1、技术领域

本发明属于药物学领域，更具体而言，涉及二肽基-肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂沙格列汀的新的药用盐及其制备方法和在糖尿病治疗中的应用。 

2、背景技术

糖尿病是一种严重危害健康的多病因代谢疾病，全世界大约有5％的人患有这种慢性终身疾病，被认为是一种世界范围的流行疾病，尤其是它的慢性并发症，具有致残、致死率高的特点，严重影响患者的身心健康。随着我国人们生活方式的改变和老龄化进程的加速，糖尿病的患病率正在快速上升，其发病率已由1979年的0.67％上升到近年来的5.6％，患者总数超过7000万，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性疾病，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。 

糖尿病一般可分为I型和II型糖尿病，而90％以上的患者属于II型糖尿病，即非胰岛素依耐型糖尿病，与I型糖尿病(胰岛素依耐型糖尿病)患者相比，对II型糖尿病患者的治疗药物具有重要的作用。从1956年第一个治疗糖尿病的药物甲苯磺丁脲(甲磺宁)问世以来，人们针对II型糖尿病形成的4个主要原因：葡萄糖摄入过多、肝脏糖异生过多、外周组织摄取不足、胰岛素分泌不足，开发了许多口服降糖药，目前临床用药主要有：刺激胰岛素释放的磺酰脲类、促进糖代谢的二甲双胍类、胰岛素增敏剂的噻唑烷类和抑制小肠α糖苷酶的α-糖苷酶抑制剂等，它们各有优缺点和特定适用人群。 

但是目前患者一般都存在对胰岛素抵抗和胰岛β细胞缺陷的情况，其中几乎90％的患者会产生胰岛素抵抗，而为了克服胰岛素抵抗，长期的胰岛β细胞代偿功能增加，从而“损耗”β细胞，会导致其产生功能缺陷和数量减少。因此通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素的磺酰脲和格列奈类药物，或胰岛素增敏剂噻唑烷类降糖药，这种掠夺式地“促进”胰岛素分泌，往往最终“累坏”了胰腺，病人只能依赖注射胰岛素。而双胍类降糖药只能减少肝脏葡萄糖的输出，同时又有半衰期短、服用次数多、乳酸酸中毒等缺点；α-糖苷酶抑制剂主要是延缓碳水化合物的 吸收，仅适用于餐后血糖高者，即使这样，也只有2成半的患者糖化血红蛋白达标——这是考察降糖的金标准。 

由于治疗靶点的种类有限，面对以上的这些情况，即使是最有经验的医生也常常感到束手无策。因此，寻找新的治疗靶点、开发新结构类型的药物成了当前药物研究工作者亟需解决的问题。随着对糖尿病基础理论研究的深入，医药界加深了对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，最近发现了一种丝氨酸蛋白水解酶——二肽基肽酶IV(DPP-IV)，它的作用底物包括在II型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠降血糖素：胰高血糖样肽1(GLP-1)片段和抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，调节血糖浓度，而DPP-IV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GIP_3-42和GLP_19-36，该产物均丧失了胰岛素诱导活性(Currentopinion in pharmacology，2004，vol.4(6)：589-586；Biochem Biophys Res Commun.2003，302(4)：849-54)。因此，通过抑制DPP-IV的活性可以增强GLP-1和GIP的活性，具有很好的降糖作用。 

DPP-4抑制剂是“生理性降糖”，与以前降糖药物根本的区别是，只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低，或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，DPP-4才会产生药效(Journal of BiologicalChemistry，2003，278(25)：22418-23)。DPP-4抑制剂因其“先进”的作用机制，已成为国外研制新型糖尿病药物的热点。百时美施贵宝公司开发的DPP-4抑制剂沙格列汀(Saxagliptin，BMS-477118)(Journal of Medicinal Chemistry，2005，48(15)：5025-5037)，具有很好的治疗糖尿病疗效和安全性。 

PCT专利WO2001/68603公开了沙格列汀盐酸、三氟乙酸和苯甲酸的三种盐，但是试验中发现，沙格列汀和其上述三种盐都有稳定性差，易降解等缺点。例如沙格列汀最初用于临床研究的是其苯甲酸盐，但是在临床试验时由于发现其苯甲酸盐的不稳定性，无法解决制剂生产过程中药物降解的技术难题，导致制剂工艺无法放大生产，在其临床试验的中期不得不停止其苯甲酸盐进一步的临床研究，最终改为沙格列汀盐酸盐，于2009年7月经美国食品与药品管理局批准用于治疗成人II型糖尿病，规格为2.5mg、5mg两种，商品名为Onglyza。 

针对沙格列汀盐酸盐的不稳定、易降解等问题，PCT专利WO2005/117841公开了一种包衣技术，通过制剂学策略，将不稳定的并且易分解的沙格列汀与盐酸水溶液反应生成其盐酸盐后，搅拌，用盐酸调至适当PH值，从而制备成一种包衣混悬液，均匀喷至制备好的空白片芯上，形成一层含药包衣层，然后在其外面再采用普通包衣粉包一层保护包衣。但是沙格列汀和其盐酸盐，即使在溶液或固态状态下，与之前的苯甲酸盐一样不稳定，特别是在水溶液中，沙格列汀非常容易发生分子内环化，生成并非人们想要的没有活性的降解物环脒，其降解反应机理如下(见式1)。

但是按上述专利WO2005/117841所公开的技术，在含沙格列汀盐酸盐的制剂制备过程中，必须将沙格列汀溶于水溶液中，经过溶解、与盐酸反应生产沙格列汀盐酸盐、调PH值、包衣等操作过程，由于沙格列汀长时间的暴露在水溶液中，不可避免的会产生降解产物环脒等杂质，降低了药效，并给药物的质量和安全性都带来了隐患，而且采用这种含药包衣的方式，载药量较小，仅为2.5mg或5mg，并且由于包衣过程的特点，药物损耗较大，并且难以精确控制药物的含量以及含量均匀度，工艺重复性较差。该方法工艺较为复杂，操作步骤多，过程参数不易控制，对生产设备和操作人员要求非常高，生产成本较高。 

随着进一步研究表明，市售药品沙格列汀盐酸盐的不稳定性几乎超出所有的想象，除了它们在固态或溶液状态下易降解外，甚至在制粒、碾压或压片等制剂过程中都会发生分子内环化反应产生降解产物环脒；同时也发现沙格列汀的盐酸盐与大部分赋形剂混合时，或沙格列汀的盐酸盐与赋形剂比例增加时，都会加速环化反应的速率，生成更多的降解产物环脒，无法用常规赋形剂或常规制造方法来制造沙格列汀及其盐酸盐的口服剂型。因此，制造沙格列汀及其盐酸盐的常规口服剂型，特别是制造片剂和胶囊等常用剂型是不可行的。 

由于沙格列汀盐酸盐的常规口服制剂难以实现工业化生产，质量难以控制，制剂工艺复杂和生产成本高等，严重地限制其临床大规模的广泛应用。本发明的目的就是为了寻找性质稳定、质量可控、成本低廉、适合工业化大生产的常规口服制剂新的沙格列汀药用盐，方便用于需要长时间给药的慢性疾病糖尿病的治疗。 

3、发明内容

本发明的目的是提供一类新的沙格列汀的药用盐，与沙格列汀盐酸盐比，具有良好的稳定性和不易降解，可以用常规的制剂技术生产出质量安全可控、生产成本低，适合工艺化生产的常规口服剂型，可广泛应用于治疗和/或预防糖尿病。 

本发明提供了式I沙格列汀的药用盐。 

本领域技术人员应该意识到，本发明所述的药用盐包括但并不限于沙格列汀与无机酸或有机酸所生成的酸加成盐：其中无机酸例如磷酸、亚磷酸、高氯酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、庚酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、肉桂酸、苯乙酸、扁桃酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、棕榈酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。其中优选的药用盐为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐，其结构式和分子式列举如下： 

沙格列汀甲磺酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·CH₃SO₃H)的结构式如下： 

沙格列汀苯磺酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₆H₆O₃S)的结构式如下： 

沙格列汀对甲苯磺酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₇H₈O₃S)的结构式如下： 

沙格列汀乳酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₃H₆O₃)的结构式如下： 

沙格列汀马来酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₄H₄O₄)的结构式如下： 

沙格列汀马来酸盐(2C₁₈H₂₅N₃O₂·C₄H₄O₄)的结构式如下： 

沙格列汀苹果酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₄H₆O₅)的结构式如下： 

沙格列汀苹果酸盐(2C₁₈H₂₅N₃O₂·2C₄H₆O₅)的结构式如下： 

沙格列汀丁二酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₄H₆O₄)的结构式如下： 

沙格列汀丁二酸盐(2C₁₈H₂₅N₃O₂·C₄H₆O₄)的结构式如下： 

沙格列汀枸橼酸盐(C₁₈H₂₅N₃O₂·C₆H₈O₇)的结构式如下： 

沙格列汀枸橼酸盐(2C₁₈H₂₅N₃O₂·C₆H₈O₇)的结构式如下： 

沙格列汀枸橼酸盐(3C₁₈H₂₅N₃O₂·C₆H₈O₇)的结构式如下： 

本发明还涉及式II沙格列汀药用盐的水合物，在制备的过程中，为了保持特有结构形态，常常会含有一定得水分子，其分子结构式如下： 

其分子式为n(C₁₈H₂₅N₃O₂)·HA·mH₂O，其中HA为上面所述的能与沙格列汀成盐的无机酸或有机酸；n＝1、2或3，表示分子式中沙格列汀与酸HA的摩尔比；m为每分子药用盐所含结晶水的个数，m可以是整数，也可以是小数，取值范围为0.5～5，优选m的取值范围为1～3。 

应该说明的是，沙格列汀盐含有的结晶水通常受到结晶方法、结晶环境(如温度、蒸气压)、有机溶剂的含水量、晶种诱导结晶和预处理等条件的影响，因此，本发明规定了m的取值范围为0.5～5，通常m的值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5，分别称之为沙格列汀盐的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物。特别的，优选m的取值范围为1～2，是指沙格列汀盐一水合物或二水合物，即m＝1或2。 

本发明还涉及沙格列汀药用盐的制备方法：将沙格列汀(其制备方法见Journal of Medicinal Chemistry，2005，48(15)：5025-5037；Drugs of the Future 2008，33(7)：577-586)和酸(例如甲磺酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、枸橼酸等)，在低级醇、醚、酯或烷等有机溶剂或含水有机溶剂中进行成盐反应，成盐反应温度最好在-10～60℃范围内，然后静置0.5～10小时，为了进一步放置析晶，最好在低温或常温下放置1～24小时。为了提高纯度，所得粗品还可再溶于溶剂，进行 重结晶，制得精制品。 

关于制备沙格列汀的甲磺酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、枸橼酸的药用盐更详尽的资料见实施例。 

根据本发明，本发明化合物的溶解度可用常规溶解度测定方法测定，如按《中华人民共和国药典》2005版二部凡例五(2)。称取研成细粉的沙格列汀的药用盐适量，至于25℃不同容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解。本发明的沙格列汀的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐溶解度在室温水溶液或中性缓冲溶液中，其中甲磺酸盐的溶解度(22mg/ml)与盐酸盐的溶解度(18mg/ml)相近，而其他的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐溶解度都大于30mg/ml，因此可以提高沙格列汀口服的生物利用度，比沙格列汀盐酸盐发挥更好的疗效。 

本发明的沙格列汀的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐在高温60℃的条件下放置5天、10天与沙格列汀的盐酸盐比较，结果表明沙格列汀的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐耐高温性能优于盐酸盐。结果见表1。 

表1沙格列汀新的药用盐和沙格列汀盐酸盐在高温60℃条件下稳定性的比较 

本发明的沙格列汀新的药用盐稳定性可用常规的稳定性测定方法测定，参考中国药典2005版附录中指定的《药物稳定性试验指导原则》中指定的方法。分析方法可以用高效液相色谱等技术分析主要成份及有关物质的变化情况。在加速40℃/RH 75％和长期25℃/RH 60％的条件下的稳定性实验中，在 0，1，2，3，6月的加速和长期0，3，6，9，12月的稳定性考察中：沙格列汀盐酸盐在在加速和长期条件下，含量降低明显(大于2.8％)，主要是生成无活性的降解产物环脒(大于2.6％)，而本发明的沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐，含量稳定、降解产物环脒和有关物质没有显著增加，具有良好的稳定性，证明本品在加速和长期条件下稳定，明显优于沙格列汀盐酸盐，更详尽的资料见实施例10和实施例11。 

本发明还涉及一种药用组合物，包含沙格列汀的药用盐或其盐的水合物或溶剂化物和可药用辅助剂、稀释剂或载体。 

本发明沙格列汀药用盐的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选静脉或肌内非肠道给药和口服。 

本发明沙格列汀药用盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是固体剂型、液体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如冻干粉针剂、水针、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。 

用于口服给药的固体剂型中，沙格列汀的药用盐与至少一种常规惰性赋形剂混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：1.淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸或葡萄糖等填料；2.羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶或蔗糖等联合剂；3.甘油等保湿剂；4.琼脂、碳酸钙、淀粉、藻酸或碳酸钠等崩解剂；5.石蜡等缓溶剂；6.滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等润滑剂。 

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂、和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣或其他领域公知的材料，其可以包含不透明剂，并且这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。也可以采用的包合组分的实例是聚合物质或蜡类物质。 

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水；增容剂或乳化剂，如乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、特别是花生油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、玉米油或棉籽油等。除了稀释剂外，也可以包含助溶剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、 矫味剂或香料。 

根据本发明，本发明化合物按照常规的口服制剂生产工艺，称取处方量过筛后的沙格列汀的药用盐、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微品纤维素、淀粉等辅料，混匀，得混合物；向混合物中加适量粘合剂2％HPMC溶液，制软材，过筛制粒；湿颗粒烘干后整粒；按处方比例加入硬脂酸镁，混合均匀；测定颗粒中主药含量，计算片重，压片；包衣；最后质量检查合格后包装。 

本发明的沙格列汀新的药用盐片剂，其稳定性可用标准的稳定性测定方法测定，参考中国药典2005版附录中指定的《药物稳定性试验指导原则》中指定的方法。分析方法可以用高效液相色谱等技术分析主要成份及有关物质的变化情况。在加速40℃/RH 75％和长期25℃/RH 60％的条件下的稳定性实验中，本发明的沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的常规片剂，在加速0，1，2，3，6的月和长期0，3，6，9，12月的稳定性考察中：沙格列汀盐酸盐在加速和长期条件下，含量降低明显，约大于3.2％，主要是生成无活性的降解产物环脒(大于3.0％)，而本发明的沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐，含量稳定、降解产物环脒和有关物质没有显著增加，具有良好的稳定性，证明本品在加速和长期条件下稳定，明显优于沙格列汀盐酸盐，质量易于控制，降低了生产工艺技术难度和成本，适合大规模生产，更详尽的资料见实施例12和实施例13。 

本发明的沙格列汀的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐常规口服片剂，采用常用的固体制剂用辅料，通过湿法制粒常规工艺制备。制备过程中，通过一定的分析方法，比如高效液相色谱等技术分析测定药物主要成份及有关物质的变化情况。分析结果表明沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐片剂，所得制剂产品与原料相比，药物含量稳定、有关物质增加不明显，其中降解产物环脒小于0.2％，说明本品可以采用常规的口服固体制剂生产工艺，能够生产出合格的产品，明显优于很难用常规制剂工艺生产出合格产品的沙格列汀盐酸盐(环脒约为0.5％)，同时也避免了其盐酸盐制剂在制剂的过程中将沙格列汀与盐酸反应生成其盐酸盐，由于沙格列汀在水溶液中易产生降解杂质环脒等缺点，更详尽的资料见实施例12和实施例13加速和长期中0月的有关数据。 

进一步的研究表明，本发明的沙格列汀新的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐及其制剂，比沙格列汀盐酸盐及其制剂的稳定性好，除了它们的晶体类型、粒径大小等因素可能会导致其稳定性的有差别外，最大的可能性是本发明沙格列汀新的药用盐的PH小于其盐酸盐(PH值为6.9)，例如马来酸盐(1∶1)、苹果酸盐(1∶1)、丁二酸盐(1∶1)和枸橼酸盐(1∶1)的PH值分别为3.3、3.6、3.5和2.9；甲磺酸盐、马来酸盐(2∶1)、苹果酸盐(2∶1)、丁二酸盐(2∶1)和枸橼酸盐(3∶1)的PH值分别为5.8、6.3、6.2、6.4和6.0。沙格列汀降解产生环脒的基本原理是：沙格列汀结构中的富电子游离氨基进攻氮杂双环中缺电子氰基，非常容易通过发生亲核反应最终生产降解产物环脒(见式1)，而沙格列汀结构中的氨基在酸性条件下会与氢离子反应生成缺点电子的铵根离子，该反应为可逆反应，当酸性越强，即PH值越小的条件下，该平衡向右移动生成含有铵根离子A，即沙格列汀以氨基形式存在的比例减少，以铵根离子形式存在的比例增加，而缺电子的铵根离子不能像富电子氨基那样，很难与氮杂双环中缺电子氰基发生亲核反应，从而抑制了沙格列汀降解生产环脒的途径，使其稳定性有显著的提高(见式2)。 

另外需要指出，本发明沙格列汀的药用盐针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医生的主管判断。这里优选使用剂量介于0.01-10mg/Kg体重/天。 

必须认识到，最佳给药剂量和间隔是由沙格列汀的药用盐性质和诸如给药的形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。 

本发明沙格列汀的药用盐的DPP-4抑制活性的测试方法如下(中国药理学通报，25(3)：411-414)：实验分为4组，每组设3个复孔，分别为阴性对照组(酶+缓冲液+底物)，空白对照组(底物+缓冲液)，样品组(待测沙格列汀盐+酶+缓冲液+底物)和样品空白对照组(待测沙格列汀盐+缓冲液+底物)。首先 将酶、缓冲液及样品在37℃温度下分别水浴30min，然后按照样品、酶、缓冲液、底物的顺序依次加入96孔板内，加入量详见表6，每孔的总体积为100μl，其中样品粉末逐一用缓冲液70mmol/L Tris-HCl(pH 8.2)溶解，以10μl体积加入反应体系，使反应体系中沙格列汀盐终浓度(以沙格列汀计算)为10、100nmol·L^-1，反应条件为酶量0.5U·L^-1、底物浓度0.262μmol·L^-1、温度37℃、pH8.2和反应的时间为60min。酶标仪在405nm处测量吸光度大小，沙格列汀盐抑制率的计算公式如下： 

抑制率/％＝[(OD阴性对照组-OD空白对照组)-(OD样品-OD样品空白对照组)]/(OD阴性对照组-OD空白对照组)×100％。 

体外药理活性结果表明：本发明的沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐与其盐酸盐表现出相同或相近的抑制DDP-4活性，具体方法见实施例15。 

本发明沙格列汀的药用盐的降血糖活性可用四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的方法测得(《药理实验方法学》，第三版，1517-1529)，体内药理活性结果表明：本发明的沙格列汀的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐与其盐酸盐表现出相同或相近的降血糖活性，具体方法见实施例16。 

本发明的沙格列汀新的甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐，及它们的常用口服固体制剂，在高温、加速和长期的稳定性试验中，其性状和含量稳定，降解产物环脒及有关物质增加不明显，而沙格列汀的盐酸盐含量降低明显(约大于2.8％)，特别是生成降解产物环脒的含量大于2.6％。根据人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)分别于2002年2月及2003年2月颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》(简称Q3A(R))与《新制剂的杂质研究指导原则》(简称Q3B(R))的要求，从保证药品的安全性与从严控制产品质量的角度出发，对于沙格列汀盐酸盐的不稳定性，特别是其原料和制剂都易降解产生超过1％的无药效的环脒，都是不能接受的，而本品很好的解决了沙格列汀不稳定、杂质过多的缺点。 

本发明所提供的沙格列汀新的药用盐，特别是其甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐与沙格列汀盐酸盐比，具有以下优点： 

1)、与沙格列汀盐酸盐比，沙格列汀甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐具有更优的水溶性，因此可以提高本品的口服生物利用度，发挥更好的疗效。 

2)、在60℃高温稳定性试验中，结果表明沙格列汀甲磺酸盐、马来酸盐、 苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐耐高温性能显著优于沙格列汀盐酸盐。 

3)、在长期和加速试验中，结果表明沙格列汀马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐，在长期和加速的条件下具有良好的稳定性，显著优于沙格列汀盐酸盐。 

4)、在0个月降解产物环脒的测定结果表明，沙格列汀马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的常规口服固体制剂，具有良好的稳定性，避免了其盐酸盐制剂在制剂的过程中将沙格列汀与盐酸水溶液反应生成其盐酸盐，由于沙格列汀在水溶液中易产生降解杂质环脒及其制剂必须用一种复杂的包衣生产工艺等缺点，而本品可以用常规的制剂技术生产出合格的口服固体制剂，能有效的控制本品的质量，制剂工艺简单可靠，生产成本低，适合工艺化生产。 

5)、在长期和加速的稳定性试验中，结果表明沙格列汀马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的常规口服片剂，具有良好的稳定性，明显优于沙格列汀盐酸盐的片剂。 

综上所述，本发明所提供的沙格列汀新的药用盐，通过高温、长期和加速的稳定性试验表明，不管是他们的原料药还是制剂，与沙格列汀盐酸盐及其制剂比，具有稳定性好、不易分解、制剂工艺简单可靠、生产成本低和适合工艺化生产的优点，特别是克服了由于上市药品沙格列汀盐酸盐(Onglyza)的不稳定性，不能通过常规制剂技术生产出符合ICH质量要求的制剂的缺点。 

以下结合具体实施例，进一步阐述本发明，但不用来限制本发明的范围。 

4、具体实施方式

¹H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率400MHz。LC-MSMicromass ZabSpec质谱仪。安捷伦1100高效液相色谱仪。SPECTRA maxPLUS 384型连续光谱酶标仪。PHS-3TC型精密数显pH计。ONE TOUCH血糖仪。 

实施例1沙格列汀甲磺酸盐的制备 

将沙格列汀(0.50g，1.59mmol)溶于8ml乙醇溶液中，搅拌，加热到40℃，缓慢加入含有甲磺酸(0.15g，1.59mmol)的2ml乙醇，加完后降温至室温，加入乙醚16ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃ 真空干燥，得到0.43g浅黄色粉末状固体，收率66.2％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.94(m，1H)，1.10(m，1H)，1.52-1.88(m，12H)，2.02(m，1H)，2.27(s，2H)，2.34(m，1H)，2.60(m，1H)，2.89(s，3H)，3.93(m，1H)，4.28(s，1H)，5.20(m，1H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₁₉H₂₉N₃O₅S·H₂O)：测试值(％)：C，53.02；H，7.35；N，9.63(计算值(％)：C，53.13；H，7.27；N，9.78)。 

实施例2沙格列汀马来酸盐(1∶1)的制备 

将沙格列汀(3.50g，11.1mmol)溶于25ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入马来酸(1.29g，11.1mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷25ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到3.46g白色粉末状固体，收率72.2％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.95(m，1H)，1.12(m，1H)，1.54-1.88(m，12H)，2.01(m，1H)，2.27(s，2H)，2.34(m，1H)，2.61(m，1H)，3.93(m，1H)，4.28(s，1H)，5.19(m，1H)，6.28(s，2H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₂₂H₂₉N₃O₆)：测试值(％)：C，61.09；H，6.81；N，9.48(计算值(％)：C，61.24；H，6.77；N，9.74)。 

实施例3沙格列汀马来酸盐(2∶1)的制备 

将沙格列汀(0.50g，1.59mmol)溶于5ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入马来酸(0.09g，0.78mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷5ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到0.38g白色粉末状固体，收率64.4％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.95(m，2H)，1.10(m，2H)，1.52-1.86(m，24H)，2.00(m，2H)，2.28(s，4H)，2.34(m，2H)，2.61(m，2H)，3.93(m，2H)，4.28(s，2H)，5.19(m，2H)，6.30(s，2H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₄₀H₅₄N₆O₈)：测试值(％)：C，64.47；H，7.35；N，11.09(计算值(％)：C，64.32；H，7.29；N，11.25)。 

实施例4沙格列汀苹果酸盐(1∶1)的制备 

将沙格列汀(3.50g，11.1mmol)溶于25ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入苹果酸(1.49g，11.1mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷25ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到3.27g浅黄色粉末状固体，收率65.5％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.97(m，1H)，1.12(m，1H)，1.56-1.88(m，12H)，2.01(m，1H)，2.29(s，2H)，2.32-2.41(m，2H)，2.50(m，1H)，2.61(m，1H)，3.90(m，1H)，3.99(m，1H)，4.28(s，1H)，5.19(m，1H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₂₂H₃₁N₃O₇)：测试值(％)：C，58.49；H，7.04；N，9.21(计算值(％)：C，58.78；H，6.95；N，9.35)。 

实施例5沙格列汀苹果酸盐(2∶1)的制备 

将沙格列汀(0.50g，1.59mmol)溶于5ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入苹果酸(0.10g，0.78mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷5ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到0.28g浅黄色粉末状固体，收率46.7％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.96(m，2H)，1.10(m，2H)，1.56-1.88(m，24H)，2.00(m，2H)，2.27(s，4H)，2.30-2.39(m，3H)，2.52(m，1H)，2.61(m，2H)，3.90(m，2H)，3.98(m，1H)，4.28(s，2H)，5.19(m，2H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

实施例6沙格列汀丁二酸盐(1∶1)的制备 

将沙格列汀(3.50g，11.1mmol)溶于25ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入丁二酸(1.31g，11.1mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷25ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到3.28g微黄色粉末状固体，收率68.2％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.96(m，1H)，1.10(m，1H)，1.55-1.88(m，12H)，2.00(m，1H)，2.25(s，2H)，2.36(m，1H)，2.49(s，4H)，2.63(m，1H)，3.91(m，1H)，4.27(s，1H)，5.17(m，1H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₂₂H₃₁N₃O₆)：测试值(％)：C，60.73；H，7.34；N，9.55(计算值(％)：C，60.95；H，7.21；N，9.69)。 

实施例7沙格列汀丁二酸盐(2∶1)的制备 

将沙格列汀(0.50g，1.59mmol)溶于5ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入苹果酸(0.09g，0.78mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷5ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到0.23g微黄色粉末状固体，收率40.0％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.96(m，2H)，1.10(m，2H)，1.54-1.87(m，24H)，2.03(m，2H)，2.28(s，4H)，2.36(m，2H)，2.50(s，4H)，2.62(m，2H)，3.94(m，2H)，4.28(s，2H)，5.19(m，2H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

实施例8沙格列汀枸橼酸盐(1∶1)的制备 

将沙格列汀(3.50g，11.1mmol)溶于30ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入枸橼酸(2.13g，11.1mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷30ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到3.97g微黄色粉末状固体，收率70.5％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.98(m，1H)，1.12(m，1H)，1.53-1.84(m，12H)，1.98(m，1H)，2.27(s，2H)，2.35(m，1H)，2.63(m，5H)，3.92(m，1H)，4.29(s，1H)，5.19(m，1H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

元素分析(C₂₄H₃₃N₃O₉)：测试值(％)：C，56.59；H，657；N，8.07(计算值(％)：C，56.80；H，6.55；N，8.28)。 

实施例9沙格列汀枸橼酸盐(3∶1)的制备 

将沙格列汀(0.50g，1.59mmol)溶于5ml乙酸乙酯溶液中，搅拌，加热到45℃，缓慢分批加入苹果酸(0.10g，0.53mmol)，加完后搅拌10分钟，降温至室温，缓慢加入环己烷5ml，继续搅拌1小时后，降温至0℃搅拌过夜，过滤，滤饼在30℃真空干燥，得到0.22g微黄色粉末状固体，收率36.7％。 

¹HNMR(CD₃OD)，δ(ppm)：0.95(m，3H)，1.10(m，3H)，1.55-1.90(m，36H)，2.01(m，3H)，2.28(s，6H)，2.35(m，3H)，2.62(m，7H)，3.92(m，3H)，4.27(s，3H)，5.18(m，3H)。 

ESI-MS m/z：316.2[M+H]⁺。 

实施例10沙格列汀新的药用盐的加速试验研究 

将沙格列汀盐酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐模拟上市包装的样品置于相对湿度为75％±5％的恒温箱(40±2℃)内，放置六个月。分别于第1、2、3和6个月各取样一次检测相关指标，试验结果见表2。 

表2沙格列汀新的药用盐和沙格列汀盐酸盐的加速试验结果 

注：沙格列汀盐的含量以0个月的含量为100％计，其它各月的含量是指与0月比。 

结果：沙格列汀新的药用盐经6个月的加速试验，马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的外观、干燥失重、有关物质及含量与0月样品相比均无 明显变化，证明本品在加速条件下稳定，而沙格列汀的盐酸盐与0月样品相比含量下降比较明显，约有3.1％的降解，主要是生产无药效作用的降解产物环脒，表明沙格列汀新的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐在加速条件下，比其盐酸盐具有更优的稳定性。 

实施例11沙格列汀新的药用盐的长期试验研究 

将沙格列汀盐酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐模拟上市包装的样品置于相对湿度为60％±5％的恒温箱(25±2℃)内，放置12个月。分别于第0、3、6、9和12个月各取样一次检测相关指标，试验结果见表3。 

表3沙格列汀新的药用盐和沙格列汀盐酸盐的长期试验结果 

注：沙格列汀盐的含量以0个月的含量为100％计，其它各月的含量是指与0月比。 

结果：沙格列汀新的药用盐经12个月的长期试验，马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的外观、干燥失重、有关物质及含量与0月样品相比均无明显变化，证明本品在长期留样12个月稳定，而沙格列汀的盐酸盐与0月样品相比含量下降比较明显，约有2.8％的降解，主要是生产无药效作用的降解产物环脒，表明沙格列汀新的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐在长期条件下，比其盐酸盐具有更优的稳定性。 

实施例12沙格列汀药用盐片剂的制备 

1)处方 

处方1 

沙格列汀药用盐            2.0～10.0g(以沙格列汀计) 

微晶纤维素                40.0g 

乳糖                      40.0g 

淀粉                      36.0g 

交联羧甲基纤维素钠        5.0g 

硬脂酸镁                  1.5g 

2％HPMC85％乙醇溶液       适量 

共制成                    1000片 

处方2 

沙格列汀马来酸盐(1∶1)    5.0g(以沙格列汀计) 

微晶纤维素                40.0g 

乳糖                      40.0g 

淀粉                      36.0g 

交联羧甲基纤维素钠        5.0g 

硬脂酸镁                  1.5g 

2％HPMC85％乙醇溶液       适量 

共制成                    1000片 

处方3 

沙格列汀苹果酸盐(1∶1)    5.0g(以沙格列汀计) 

微晶纤维素                40.0g 

乳糖                      40.0g 

淀粉                      36.0g 

交联羧甲基纤维素钠        5.0g 

硬脂酸镁                  1.5g 

2％HPMC85％乙醇溶液       适量 

共制成                    1000片 

处方4 

沙格列汀丁二酸盐(1∶1)    5.0g(以沙格列汀计) 

微晶纤维素                40.0g 

乳糖                      40.0g 

淀粉                      36.0g 

交联羧甲基纤维素钠        5.0g 

硬脂酸镁                  1.5g 

2％HPMC85％醇溶液         适量 

共制成                    1000片 

处方5 

沙格列汀枸橼酸盐(1∶1)    5.0g(以沙格列汀计) 

微晶纤维素                40.0g 

乳糖                      40.0g 

淀粉                      36.0g 

交联羧甲基纤维素钠        5.0g 

硬脂酸镁                  1.5g 

2％HPMC 85％醇溶液        适量 

共制成                1000片 

2)制备工艺 

(1)将沙格列汀药用盐、乳糖、淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛备用。称取处方量的沙格列汀药用盐、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉，混匀，得混合物I。 

(2)称取HPMC适量，溶于85％乙醇制成2％(W/W)的溶液，即得粘合剂。 

(3)向混合物I中加适量粘合剂，制软材。用18目筛制粒。 

(4)湿颗粒置烘箱中，在60℃条件下鼓风干燥。干燥完成后过16目筛整粒，所得颗粒称重。 

(5)按处方比例加入硬脂酸镁，混合均匀。 

(6)测定颗粒中主药含量，计算片重，压片。 

(7)配制包衣混悬液，100目筛滤过后，包衣，增重控制在约2％。 

(8)质量检查合格后包装。 

实施例13沙格列汀新的药用盐片剂的加速试验研究 

将沙格列汀盐酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的片剂模拟上市包装的样品置于相对湿度为75％±5％的恒温箱(40±2℃)内，放置6个月。分别于第1、2、3和6个月各取样一次检测相关指标，试验结果见表4。 

表4沙格列汀新的药用盐片剂和沙格列汀盐酸盐片剂加速试验结果 

注：沙格列汀盐的含量以0个月的含量为100％计，其它各月的含量是指与0月比。 

结果：沙格列汀新的药用盐片剂经6个月的加速试验，马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐片剂的外观、有关物质及含量与0月样品相比均无明显变化，证明本品在加速条件下稳定，而沙格列汀的盐酸盐与0月样品相比含量下降比较明显，约有3.5％的降解，主要是生产无药效作用的降解产物环脒，表明沙格列汀新的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐片剂在加速条件下，比其盐酸盐具有更优的稳定性。 

同时在0个月时，沙格列汀新的药用盐马来酸盐(0.11％)、苹果酸盐(0.15％)、丁二酸盐(0.18％)和枸橼酸盐(0.14％)片剂的降解产物环脒的含量明显低于盐酸盐(0.55％)，表明沙格列汀新的药用盐在制剂的过程中比盐酸盐稳定。 

实施例14沙格列汀新的药用盐的长期试验研究 

将沙格列汀盐酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐模拟上市包装的样品置于相对湿度为60％±5％的恒温箱(25±2℃)内，放置12个月。分别于第0、3、6、9和12个月各取样一次检测相关指标，试验结果见表5。 

表5沙格列汀新的药用盐和沙格列汀盐酸盐的长期试验结果 

注：沙格列汀盐的含量以0个月的含量为100％计，其它各月的含量是指与0月比。 

结果：沙格列汀新的药用盐片剂经12个月的长期试验，马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐的外观、有关物质及含量与0月样品相比均无明显变化，证明本品在长期留样12个月稳定，而沙格列汀的盐酸盐与0月样品相比含量下降比较明显，约有3.2％的降解，主要是生产无药效作用的降解产物环脒，表明沙格列汀新的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐片剂在长 期条件下，比其盐酸盐具有更优的稳定性。 

同时在0个月时，沙格列汀新的药用盐马来酸盐(0.18％)、苹果酸盐(0.12％)、丁二酸盐(0.21％)和枸橼酸盐(0.11％)片剂的降解产物环脒的含量明显低于盐酸盐(0.48％)，表明沙格列汀新的药用盐在制剂的过程中比盐酸盐稳定。 

实施例15体外对抑制DPP-4作用的药理活性评价 

1)试剂和仪器：酶DPP-4购于Sigma公司，底物甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-pro-PNA)和样品沙格列汀的盐酸盐(1∶1)、马来酸盐(1∶1)、苹果酸盐(1∶1)、丁二酸盐(1∶1)和枸橼酸盐(1∶1)自制；SPECTRA max PLUS 384型连续光谱酶标仪，PHS-3TC型精密数显pH计。 

2)方法：实验分为4组，每组设3个复孔，分别为阴性对照组(酶+缓冲液+底物)，空白对照组(底物+缓冲液)，样品组(待测沙格列汀盐+酶+缓冲液+底物)和样品空白对照组(待测沙格列汀盐+缓冲液+底物)。首先将酶、缓冲液及样品在37℃温度下分别水浴30min，然后按照样品、酶、缓冲液、底物的顺序依次加入96孔板内，加入量详见表6，每孔的总体积为100μl，其中样品粉末逐一用缓冲液70mmol/L Tris-HCl(pH 8.2)溶解，以10μl体积加入反应体系，使反应体系中沙格列汀盐终浓度(以沙格列汀计算)为10、100nmol·L^-1，反应条件为酶量0.5U·L^-1、底物浓度0.262μmol·L^-1、温度37℃、pH 8.2和反应的时间为60min，酶标仪在405nm处测量吸光度大小。沙格列汀盐对DPP抑制率的结果见表7。 

按公式计算沙格列汀盐的抑制率：抑制率/％＝[(OD阴性对照组-OD空白对照组)-(OD样品-OD样品空白对照组)]/(OD阴性对照组-OD空白对照组)×100％。 

OD阴性对照组：阴性对照组的吸光度均值 

OD空白对照组：空白对照组的吸光度均值 

OD样品：样品的吸光度均值 

OD样品空白对照组：样品空白对照组的吸光度均值 

表6酶促反应体系组成(μl) 

表7沙格列汀新的盐和沙格列汀盐酸盐对DPP-4的抑制作用(％) 

体外生物活性结果表明：与盐酸盐抑制DDP-4的活性比，本发明的沙格列汀新的马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐表现出相同或相近的作用。 

实施例16体内降血糖的药理活性评价 

1)材料：沙格列汀的盐酸盐(1∶1)、马来酸盐(1∶1)、苹果酸盐(1∶1)、丁二酸盐(1∶1)和枸橼酸盐(1∶1)自制；四氧嘧啶(Sigma公司)；昆明种小鼠，雄性，4-6周龄，体重18～22g，军事医学科学院实验动物中心提供；血糖仪(ONETOUCH^TM美国强生集团理康公司)，附加血糖试纸。 

2)方法：选取体重(20±2)g的昆明种小鼠，雄性，随机分笼，标记，随机分为正常对照组(NG)和待造模组。待造模组小鼠禁食24h后(不禁水)，尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液，剂量为200mg/kg。小鼠经过72h的自由饮食，禁食不禁水4h后，尾尖取血测定小鼠血糖，血糖值＞18.0mmol/L的小鼠，同时伴有多饮、多尿症状，被选为糖尿病小鼠56只。随机分成糖尿病模型组(MG)，每天灌胃0.9％生理盐水；沙格列汀的盐酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐组，每天灌胃给药1.0mg/kg(含有沙格列汀)。小鼠分笼饲养，每天灌胃一次，连续灌胃10d。自由进食饮水，禁食8h后进行末次灌胃，之后2h采血测定血糖值，降低率＝(第一次血糖值-第二次血糖值)/第二次血糖值，见表8。 

表8沙格列汀新的药用盐和沙格列汀盐酸盐对糖尿病小鼠血糖的影响( 

mmol/L) 

注：与CG相比，^*P＜0.01 

体内动物活性结果表明：沙格列汀新的药用盐与模型组比较(CG)，具有显著的降血糖作用(P＜0.01，组间差异采用t检验)；沙格列汀新的药用盐与其盐酸盐组比较：沙格列汀的丁二酸和枸橼酸与盐酸盐的降血糖作用相近；沙格列汀的马来酸和苹果酸的降血糖作用略优于盐酸盐。 

Claims (7)

1.沙格列汀的药用盐，所述药用盐为甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、或枸橼酸盐，所述沙格列汀的结构如式I所示：

2.如权利要求1所述的药用盐，其特征在于，分子式中的沙格列汀与甲磺酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、或枸橼酸的摩尔比为1∶1、2∶1、或3∶1。

3.如权利要求2所述的药用盐，其特征在于，分子式中的沙格列汀与甲磺酸、马来酸、苹果酸、丁二酸、或枸橼酸的摩尔比为1∶1。

4.如权利要求3所述的药用盐，其特征在于，分子式中的沙格列汀与马来酸、或苹果酸的摩尔比为1∶1。

5.如权利要求1-4任一项权利要求所述的化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病疾病的药物中的用途。

6.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项权利要求所述的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料或载体。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，该组合物为口服固体制剂。