CN104370800B - 一种沙格列汀盐及其制备方法 - Google Patents

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    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Abstract

本发明涉及一种沙格列汀盐及其制备方法，该盐具有式Ⅱ所示的结构，即沙格列汀游离碱与对甲苯磺酸在不同的溶液体系下成盐并得到稳定晶型的沙格列汀对甲苯磺酸盐。通过稳定性研究也表明：相对于沙格列汀一水合物、沙格列汀盐酸盐，沙格列汀对甲苯磺酸盐有更好的热稳定性。同时该盐制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种沙格列汀盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及新型降糖药物沙格列汀盐及其制备方法。
技术背景
Saxagliptin(沙格列汀)是由美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的一种高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP-4）抑制剂，商品名为安立泽（Onglyza），通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖,是首个由两大全球性制药企业联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物。
专利US6395767沙格列汀的合成，并涉及沙格列汀三氟乙酸盐及盐酸盐的制备。
WO2008131149公开了沙格列汀一水合物和盐酸盐的多种晶型。
2009年7月美国FDA批准沙格列汀盐酸盐上市，其PCTWO2005/117841公开了该盐酸盐的制备方法，即通过制剂学策略，将原料药沙格列汀一水物在包衣过程中与盐酸水溶液反应生成盐酸盐。上述制剂工艺复杂、重复性差、生产成本较高，并且沙格列汀一水物和其盐酸盐，即使在溶液和固态状态下，特别是在水溶液中，沙格列汀非常容易发生分子内环化，生成并非有活性的降解物环脒，其降解反应机理如下所示：
沙格列汀 环眯
鉴于目前上市的沙格列汀盐酸盐复杂的制剂工艺及稳定性问题，有必要寻找性质更稳定且质量可控并适合工业化大生产的沙格列汀新盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的稳定的沙格列汀盐及制备方法。
本发明提供了沙格列汀对甲苯磺酸盐，具有式Ⅱ所示的结构：
本发明还提供了沙格列汀对甲苯磺酸盐的晶型，其X-射线粉末衍射图图谱如图1所示，其中2θ值特征峰位于：7.32、11.38、13.53、14.61、15.80、15.93、17.51、17.7、18.64、20.33、20.63、21.9、22.70、24.07，2θ值精确度为±0.2°，其中7.32和14.61处是特征峰。
所述的沙格列汀对甲苯磺酸盐的晶型，热重分析和差示扫描量热法分析图谱如图2所示，表明该晶型有3.29%的水热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在187～190℃处有吸热峰。
本发明还提供了上述沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型的制备方法，具体如下所述：
(a)室温下将沙格列汀溶于一种有机溶剂中，配置成混悬液。
(b)向(a)所述的混悬液加入对甲苯磺酸使其成盐。
(c)向(b)所述的混合物中加入另一种溶剂，加热使沙格列汀对甲苯磺酸盐完全溶解，缓慢降温析出的固体便是沙格列汀对甲苯磺酸盐。
上述制备方法中，步骤(a)所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇；步骤(b)所述的对甲苯磺酸与沙格列汀的摩尔质量比为1.5:1～1:1，优选1.2:1～1:1；步骤(c))所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯；步骤(c)使用的溶剂的量与步骤(a)使用的溶剂的量体积比为10:1～1:1，优选10:1～5:1。
本发明所提供的沙格列汀对甲苯磺酸盐与原研上市的沙格列汀一水合物、沙格列汀盐酸盐相比较有更好的稳定性，并且所制备的沙格列汀对甲苯磺酸盐纯度高，操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为根据本发明实施例1得到的沙格列汀对甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
图2根据本发明实施例1得到的沙格列汀对甲苯磺酸盐的热重分析和差示扫描量热法分析图谱(TGA-DSC)。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用X′Pert Pro MPD(Multi-PurposeDiffractometer)测定的，光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR；电压电流：45kV,40mA；测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm；狭缝：DS=2°,SS=1/2°,mask=15mm,RS=5.0mm；探测器：X′Celerator超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：20s；扫描总时间：6min。
2、DSC-TGA是由美国TA公司的SDT Q600测定，测试条件为120ml/min N2,升温速度10℃/min。
实施例1
室温下，称取500mg沙格列汀游离碱，加入到2ml甲醇溶液中，搅拌下沙格列汀混悬于溶液体系中，向混悬液中加入320mg对甲苯磺酸，再加入10ml乙酸异丙酯溶液，升温至60℃继续搅拌至完全溶解，缓慢降温3h至室温析出固体，过滤、干燥得到沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型，1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ0.75-0.79(m,1H),1.00-1.05(m,1H),1.45-1.50(m,6H),1.58(d,J=11.6,2H),1.64(d,J=11.6,3H),1.94-1.97(m,1H),2.16(s,2H,NH2),2.45(dd,J=2.0,1H),2.30(m,3H),4.07(dt,J1=2.4,J2=6.4,1H),4.20(s,1H),4.61(s,1H),5.24(dd,J=2.0,1H),7.12(d,J=7.6,2H),7.47(d,J=8.0,2H)。
实施例2
室温下，称取2.0g沙格列汀游离碱，加入到2ml甲醇溶液中，搅拌下达沙格列汀悬于溶液体系中，向混悬液中加入1.2g对甲苯磺酸，再加入20ml乙酸乙酯溶液，升温至60℃继续搅拌至完全溶解，缓慢降温5h至室温析出固体，过滤、干燥得到沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型。
实施例3
室温下，称取500mg沙格列汀游离碱，加入到4ml异丙醇溶液中，搅拌下沙格列汀混悬于溶液体系中，向混悬液中加入320mg对甲苯磺酸，再加入8ml乙酸乙酯溶液，升温至60℃继续搅拌至完全溶解，缓慢降温3h至室温析出固体，过滤、干燥得到沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型。
实施例4
室温下，称取500mg沙格列汀游离碱，加入到2ml乙醇溶液中，搅拌下沙格列汀混悬于溶液体系中，向混悬液中加入320mg对甲苯磺酸，再加入20ml四氢呋喃溶液，升温至60℃继续搅拌至完全溶解，缓慢降温3h至室温析出固体，过滤、干燥得到沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型。
参考例1
将1g的沙格列汀、1ml异丙醇、1ml水的混合物加热至65℃完全溶解，再向溶液中加入4乙酸乙酯，缓慢降温至25℃有固体析出，过滤、干燥得到沙格列汀一水合物。
参考例2
室温下，称取500mg沙格列汀游离碱，3.6ml0.5M HCl的甲醇溶液混合均匀，加入4ml甲醇升温至60℃，搅拌使其完全溶解，再向溶液中加入10ml乙酸异丙酯，继续搅拌保温半个小时，缓慢降温3h至室温析出固体，过滤、干燥得到沙格列汀对盐酸盐。
实施例5稳定性考察
将实施例1制备得到的沙格列汀对甲苯磺酸盐、参考例1制备的沙格列汀盐酸盐和参考例2制备的沙格列汀游离碱在40℃、相对湿度75%条件下放置0天、1周、2周、3周、4周后分别取样进行检测，其中环脒和主成份含量检测结果列于表1：
表1
从表1可以，沙格列汀对甲苯磺酸盐与沙格列汀盐酸盐、沙格列汀游离碱一水物相比有更好的稳定性。
差示扫描量热法分析图谱显示沙格列汀对甲苯磺酸盐熔点为187～190℃，而盐酸盐熔点为110～120℃，因此沙格列汀对甲苯磺酸盐的热稳定性比盐酸盐好的多。

Claims (9)

1.沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型，具有式Ⅱ所示的结构：
所述晶型在X-射线粉末衍射图谱中2θ值有以下特征峰：7.32°、11.38°、13.53°、14.61°、15.80°、15.93°、17.51°、17.7°、18.64°、20.33°、20.63°、21.9°、22.70°、24.07°。
2.如权利要求1所述的沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于所述晶型有3.29％水热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在187～190℃处有吸热峰。
3.一种制备权利要求1所述的沙格列汀对甲苯磺酸盐晶型的方法，包括以下步骤：
(a)室温下将沙格列汀溶于一种有机溶剂中，配置成混悬液；
(b)向(a)所述的混悬液加入对甲苯磺酸使其成盐；
(c)向(b)所述的混合物中加入另一种溶剂，加热使沙格列汀对甲苯磺酸盐完全溶解，缓慢降温析出的沙格列汀对甲苯磺酸盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤(a)所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
5.如权利要求3所述的方法，其中步骤(b)所述的对甲苯磺酸与沙格列汀的摩尔质量比为1.5:1～1:1。
6.如权利要求5所述的方法，其中步骤(b)所述的对甲苯磺酸与沙格列汀的摩尔质量比为1.2:1～1:1。
7.如权利要求3所述的方法，步骤(c)所述的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环。
8.如权利要求3所述的方法，步骤(c)使用的溶剂的量与步骤(a)使用的溶剂的量体积比为10:1～1:1。
9.如权利要求8所述的方法，步骤(c)使用的溶剂的量与步骤(a)使用的溶剂的量体积比为10:1～5:1。
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