CN103140475A - 沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法 - Google Patents

沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103140475A
CN103140475A CN2011800226784A CN201180022678A CN103140475A CN 103140475 A CN103140475 A CN 103140475A CN 2011800226784 A CN2011800226784 A CN 2011800226784A CN 201180022678 A CN201180022678 A CN 201180022678A CN 103140475 A CN103140475 A CN 103140475A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bms
compound
alkyl
phenyl
schiff
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800226784A
Other languages
English (en)
Inventor
M·拉特卡
T·比尔詹
M·马林科维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Assia Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Assia Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Assia Chemical Industries Ltd filed Critical Assia Chemical Industries Ltd
Publication of CN103140475A publication Critical patent/CN103140475A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供沙格列汀席夫碱、沙格列汀的多晶型物和(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，制备沙格列汀水合物及其药物组合物的方法。

Description

沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法
发明领域
本发明涉及沙格列汀席夫碱、沙格列汀的多晶型物和(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，沙格列汀水合物的制备方法，及其药物组合物。
发明背景
沙格列汀，(1S，3S.5S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)-乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，具有如下的化学结构：
Figure BPA00001657627300011
被报道为一种二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。沙格列汀以商标名称为ONGLYZA
Figure BPA00001657627300012
被百时美-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)推出上市，其用于治疗2型糖尿病。
沙格列汀，及其盐酸盐和三氟乙酸盐公开于US 6,395,767中，以及US7,420,079公开了沙格列汀及其盐酸盐、三氟乙酸和苯甲酸盐，以及沙格列汀一水合物。
U.S.2009/054303及其相应的WO 2008/131149公开了多种沙格列汀以及沙格列汀盐的晶型。在该专利申请中报道的沙格列汀的晶型为一水合物(以H-1的形式表示)，半水合物(以H0.5-2的形式表示)，以及无水形式(以N-3的形式表示)。
WO 2005/117841(′841申请)描述了沙格列汀环化形成非治疗活性的环状脒。′841申请报道该环化可在固态和液态下发生。
多晶型现象，不同晶型的出现，是某些分子和分子配合物的性质。单一的分子，如沙格列汀，可产生多种具有不同晶体结构和物理性质的多晶型物，所述物理性质为例如熔点、X射线衍射(XRD)图、红外吸收指纹谱和固态NMR光谱。一种多晶型物可产生不同于另一多晶型物的热行为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)以及多晶型物中溶剂的含量等技术进行测量，这已被用于区分多晶型。
不同多晶型的物理性质的差异，是由于散装固体内邻近分子或配合物的取向和分子间相互作用造成的。因此，与相同化合物或者配合物的其它多晶型相比，多晶型是共用相同的分子式，但是具有不同的有利的物理性质的不同固体。
药物化合物的最重要的物理性质之一是它们在水溶液中的溶解度，特别是它们在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，通常期望在患者的胃或肠内条件下不稳定的药物缓慢溶解，以使它不在有害的环境下积聚。相同药物化合物的不同多晶型形式或者多晶型物可能具有，且据报道确实具有不同的水中溶解度。
沙格列汀和沙格列汀中间体的新的多晶型的发现会为改善活性药物成分(API)的合成和性能特征提供新的机会。它会使制剂学家在设计如具有靶向释放特性或其它所需特征的药物剂型时，有更多的物质可供使用。
因此，需要另外的固态形式的沙格列汀以及沙格列汀中间体，和另外的制备沙格列汀晶型的方法，以有效提供沙格列汀并能用于工业规模。
发明概述
在一个实施方案中，本发明包括沙格列汀席夫碱。
在另一个实施方案中，本发明包括式I的沙格列汀席夫碱(其中立体化学未定义)：
Figure BPA00001657627300031
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基取代。
在又一个实施方案中，本发明包括式I的沙格列汀席夫碱(其中立体化学未定义)：
Figure BPA00001657627300032
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是或C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基取代。
在另一个实施方案中，本发明包括具有按照下式Ia的固定的立体化学的沙格列汀席夫碱：
Figure BPA00001657627300033
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选的实施方案中，R1和R2相同，并优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基并特别是甲基或乙基。优选地，R1和R2为甲基。
在另一个实施方案中，本发明包括具有按照下式Ia的固定的立体化学的沙格列汀席夫碱：
Figure BPA00001657627300041
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选实施方案中，R1和R2相同，并优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基并特别是甲基或乙基。优选地，R1和R2为甲基。
在另一个实施方案中，本发明包括(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，此处是指化合物M：
Figure BPA00001657627300042
在另一个实施方案中，本发明包括晶体化合物M。晶体化合物M可用选自以下的数据表征：粉末XRD图在11.2、12.6、14.0、16.6和19.5±0.2度2-θ处具有峰，粉末X-射线衍射(XRD)图基本上如图7所描述，及其组合。
在另一个实施方案中，本发明包括沙格列汀的席夫碱，特别是根据式I和Ia的上述化合物和化合物M，其用于药物制剂的制备。
在另一个实施方案中，本发明包括沙格列汀的席夫碱，特别是上述根据式I和Ia的化合物和化合物M，其用于制备(a)沙格列汀及其多晶型物；(b)沙格列汀盐，优选沙格列汀盐酸盐及其多晶型物；以及(c)沙格列汀或沙格列汀盐的制剂，优选沙格列汀盐酸盐的制剂。
在又一个实施方案中，本发明包括一种制备沙格列汀，沙格列汀盐及其多晶型物的方法；其包括通过本发明的方法制备沙格列汀的席夫碱，特别是上述根据式I和Ia的化合物和化合物M，并将它们转化为沙格列汀、沙格列汀盐及其多晶型物。
在一个实施方案中，本发明包括晶体的沙格列汀，以FI型表示，其特征为粉末XRD图在7.4、8.6、15.3、17.1和18.0±0.2度2-θ处具有峰。
在又一个实施方案中，本发明包括上述沙格列汀多晶型物，其用于制备治疗2型糖尿病的的药物。
在又一个实施方案中，本发明包括包含上述沙格列汀多晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明包括一种制备沙格列汀一水合物H-1型晶体的方法，如下所述。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的方法，如下所述。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的混合物的方法，如下所述
附图说明
图1显示了以FI型表示的晶体沙格列汀在与沙格列汀一水合物H-1晶体混合物中的粉末X-射线衍射(XRD)图。
图2显示了沙格列汀一水合物H-1型晶体的粉末XRD图。
图3显示了沙格列汀一水合物H-1型晶体的傅立叶变换红外(FT-IR)光谱。
图4显示了沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的粉末XRD图。
图5显示了沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的FT-IR光谱。
图6显示了沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的混合物的粉末XRD图。
图7显示了晶体(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(晶体化合物M)的粉末XRD图
图8显示了晶体(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(晶体化合物M)的FT-IR光谱。
图9显示了晶体(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(晶体化合物M)的傅立叶变换(FT)拉曼光谱。
图10显示了晶体(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(晶体化合物M)的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图11显示根据实施例17制备的沙格列汀一水合物H-1型晶体的粉末XRD图。
图12显示了无定形沙格列汀的粉末XRD图.
图13显示了晶体(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(晶体化合物M)的固态核磁共振(NMR)光谱。
发明详述
本发明涉及(1S，3S.5S)-2-(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，即沙格列汀的席夫碱。本发明的沙格列汀席夫碱，特别是化合物M，可被用作制备沙格列汀及其多晶型物，特别是沙格列汀水合物(如沙格列汀H-1型和H0.5-2型，特别是H-1型)和沙格列汀盐及其多晶型物(特别是沙格列汀盐酸盐)的新颖中间体。本发明也提供了一种新颖的沙格列汀的晶型，以及制备沙格列汀水合物以及包含这些形式的沙格列汀的药物组合物的方法。
该新颖的沙格列汀席夫碱中间体，特别是式I(或Ia)的席夫碱，例如，化合物M，可被用于纯化沙格列汀及其盐。特别是，式I(或Ia)和式M 化合物在纯化沙格列汀及其多晶型，特别是沙格列汀水合物(尤其是H-1型和H0.5-2型，以及特别是H-1型)以及沙格列汀盐及其多晶型(特别是沙格列汀HCl盐)中被特别地用作中间体。另外，该中间体可用于直接制备沙格列汀盐，例如沙格列汀HCl盐。
该新颖的沙格列汀席夫碱，特别是式I和式Ia的席夫碱，例如，化合物M，具有选自以下的至少一个有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、表面波度或结晶习性以及稳定性-例如储存稳定性。式I和式Ia的席夫碱，以及特别是本发明的M型晶体化合物具有有利的增强的化学稳定性，例如当与沙格列汀一水合物H-1型比较时。
晶型在本文中可以被提到以“如附图中所示的”图解数据为特征。这样的数据包括，例如，粉末X射线衍射图、FT-IR光谱和固态NMR光谱。本领域技术人员会理解，此类图示的数据可由于本领域技术人员公知的因素，如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化而发生例如峰相对强度和峰位置的小变化。但是，本领域技术人员能够容易地将本文附图中的图解数据与未知晶型生成的图解数据进行比较并确认这两组图解数据是表征相同晶型还是两种不同晶型。
晶型(或多晶型)在本文中可以被提到为基本上不含任何其它晶体(或多晶型物)形式。在本文的上下文中所用的，措辞“基本上不含”应被理解为是指晶型含有20％或更少，10％或更少，5％或更少，2％或更少，或1％或更少的所测试的本发明化合物的任何其它晶型，例如，通过粉末XRD所测定的。因此，本文中沙格列汀席夫碱的多晶型物，沙格列汀或沙格列汀盐酸盐描述为基本上不含任何其它多晶型物将被理解为包含多于80％(w/w)，多于90％(w/w)，多于95％(w/w)，多于98％(w/w)，或多于99％(w/w)的本发明的沙格列汀或沙格列汀盐酸盐的多晶型物。因此，在本发明的某些实施方案中，所描述的沙格列汀或沙格列汀盐酸盐的多晶型物可包含1％至20％(w/w)，5％至20％(w/w)，或5％至10％(w/w)的一种或多种沙格列汀或沙格列汀盐酸盐的晶型。
如本文所用的，术语沙格列汀一水合物H-1型晶体是指用合适的分析技术表征的沙格列汀一水合物H-1型晶体(例如如在US 2009/0054303中公开的)，例如：粉末XRD图在12.4、13.3、13.6、14.7、16.2、18.2、19.9、20.9、21.9和22.4度2-θ±0.1度2-θ处具有峰，粉末XRD图基本上如图2或图11的描绘；FT-IR图基本上如图3中的描绘，或这些分析数据的组合。
如本文所用的，术语沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体是指通过分析数据表征的沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体(例如如在US 2009/0054303中公开的)，例如：基本上如图4中描绘的粉末XRD图，基本上如图5中描绘的FT-IR图，选自图4的粉末XRD图或图5的FT-IR图的特征峰(其将H0.5-2型与其他沙格列汀半水合物晶型区别开)，或这些分析数据的组合。
除非另有说明，本文中提及的粉末XRD峰是指使用具有1.54184埃的波长的铜辐射源测定。
除非另有说明，本文中提及的HPLC峰％是指使用具有220nm波长的UV检测测定。
如本文所用的，措辞″室温″或″RT″是指大约20℃至大约30℃的温度。室温通常在约20℃至约25℃的范围内。
如本文所用的，措辞″大气压″是指当地大气压，即大约1atm或大约760mmHg的压力。
如本文所用的，术语“整夜”是指大约15至大约20小时，通常大约16至大约20小时之间的时间段。
如本文所用的，除非另有说明，术语″无水的″涉及沙格列汀晶体时，是指如通过TGA测定的，其中含有少于1％，优选不超过0.5％(w/w)的水或有机溶剂的沙格列汀晶体。
如本文所用的，术语″湿晶型″是指未使用任何常规技术进行干燥以除去残留溶剂的多晶型物。
如本文所用的，术语″干燥晶型″是指使用任何常规技术干燥，例如真空干燥，以除去残留溶剂的多晶型物。
本发明包括沙格列汀席夫碱。
在一个实施方案中，本发明包括式I的沙格列汀席夫碱(其中立体化学未定义)：
Figure BPA00001657627300091
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基取代。根据某些实施方案，苯基可被一个、两个或三个基团取代，其可相同或不同，选自C1-4烷基、卤素(特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，和C1-4烷氧基。
特别是，本发明包括以下式I的沙格列汀席夫碱(其中立体化学未定义)：
Figure BPA00001657627300092
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特特别是Cl，Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选实施方案中，R1和R2相同，以及优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基以及特别是甲基或乙基优选地，R1和R2为甲基。
在优选实施例中，本发明包括按照下式Ia的具有固定的立体化学的沙格列汀席夫碱：
Figure BPA00001657627300101
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选实施方案中，R1和R2相同，并优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基和特别是甲基或乙基。优选地，R1和R2是甲基。在更优选实施例中，本发明包括按照如下式Ia的具有固定的立体化学的沙格列汀席夫碱：
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选实施例中，R1和R2相同，并优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基并特别是甲基或乙基。优选地，R1和R2为甲基。
本发明特别包含(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，称作化合物M：
Figure BPA00001657627300111
式M化合物可用如下的数据表征，例如NMR，FT-IR，MS或其组合。
化合物M可用选自以下的数据表征：1HNMR(CDCl3，600MHz)在0.83-0.89，0.92-0.97，1.50-1.73，1.80，185，2.10，2.23，2.30，2.42-2.49，3.82，3.97以及5.00ppm处具有峰；13C NMR(CDCl3，150MHz，)在12.1，17.6，19.6，29.7，29.9，30.6，30.7，35.6，37.0，38.0，38.5，41.6，44.7，44.8，45.7，47.1，69.1，73.7，120.0，169.8和169.9ppm处具有峰；及其组合。
式I、Ia化合物，以及特别是化合物M可以为分离形式，优选晶体形式。如本文所用的，术语″分离的″涉及式I、Ia和化合物M时，对应于如从其形成的反应混合物中经物理分离的式I、Ia化合物和化合物M。优选式I、Ia化合物和化合物M包含5％或更少，优选4％或更少，更优选2％或更少，或1％或更少，以及最优选0.5％或更少的起始沙格列汀。
优选地，式I、Ia化合物和化合物M各自具有(如通过HPLC或通过wt％测定的)至少约95％，更优选至少约97％，还更优选至少约98％，以及最优选至少约99％的纯度。优选地，式I、Ia化合物和化合物M各自含有少于约2％(如通过HPLC或通过wt％测定的)，优选少于约1％，更优选少于约0.5％以及最优选少于约0.4％的沙格列汀的环状脒杂质：
Figure BPA00001657627300112
式I，Ia的席夫碱，以及化合物M存储稳定。特别是，根据本发明的式I，Ia化合物以及化合物M及其晶型在典型室温条件下稳定(室温，大气压，相对湿度为约40％)。特别是，式I，Ia的化合物，以及化合物M及其晶型对已知发生于沙格列汀形成上述环状脒杂质的分子内环化作用是稳定的。(参见例如WO 2005/117841)。优选地，式I和Ia化合物，特别是化合物M，是储存稳定的：
(i)在40℃和40％相对湿度超过至少1个月的时期
(ii)在40℃和40％相对湿度超过至少2个月的时期
(iii)在50℃和0％相对湿度超过至少1个月的时期
(iv)在50℃和0％相对湿度超过至少2个月的时期
″储存稳定的″是指式I、Ia化合物或化合物M的％纯度(如通过重量计或通过HPLC测定)，在上述条件下存储后[优选在条件(iii)或(iv)下存储，并更优选在条件(iv)下]，减少不超过约0.8％，优选不超过约0.6％，典型地不超过约0.4％以及更优选不超过约0.25％(在制备后的纯度百分比(时间零点)。优选地，术语″储存稳定的″是指式I、Ia化合物或化合物M在上述条件下存储后[优选在条件(iii)或(iv)下存储，并更优选在条件(iv)下存储后]具有(如通过HPLC或通过重量计的)至少大约98％，优选至少大约98.5％，以及更优选至少大约99％的纯度。
典型地，制备后的即刻(时间零点)的环状脒杂质的量为0.4％(通过重量计或通过HPLC)或更少，更优选约0.3％或更少，以及最优选约0.2％或更少。因此，优选地，″储存稳定″是指，在上述条件下存储后[优选在条件(iii)或(iv)下存储，并更优选在条件(iv)下存储后]的环状脒杂质的％(通过重量计或通过HPLC)，为约0.8％或更少，优选约0.7％或更少，更优选约0.6％或更少以及最优选约0.4％或更少。
在一个实施方案中，本发明包括晶体化合物M，其特征在于选自以下的数据：粉末XRD图在11.2、12.6、14.0、16.6和19.5±0.2度2-θ处具有峰；粉末XRD图基本上如于图7中的描绘；固态NMR在171.43、42.13和29.83ppm±0.2ppm处具有峰；固态NMR图基本上如于图13中的描绘；及其组合。
上述化合物M晶体可进一步用数据表征，其选自：另外的粉末XRD峰在14.5、19.1和30.2±0.2度2-θ处；固态NMR在43.59和37.23ppm±0.2ppm处具有额外的峰；FT-IR光谱基本上如图8中的描绘；FT拉曼光谱基本上如图9中的描绘；DSC热分析图基本上如图10中的描绘；及其组合。
式I或Ia化合物和化合物M可通过沙格列汀碱与下式的醛或酮反应制备：
Figure BPA00001657627300131
其中R1和R2具有如上述式I提及的相同定义。因此，R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，其中苯基可被例如，C1-4烷基、卤素(特别是Cl、Br或I，更优选Cl或Br)，或C1-4烷氧基取代。优选苯基上的取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，R1是C1-4烷基。R2优选是C1-4烷基或未取代的苯基。更优选地，R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。在优选实施方案中，R1和R2相同，并优选选自C1-4烷基，特别是C1-3烷基并特别是甲基或乙基。优选地，R1和R2为甲基。
典型地，式I(或Ia)化合物，以及特别是化合物M，和其结晶形式可通过包括溶解或悬浮沙格列汀碱于酮溶剂或醛溶剂中并沉淀式I(或Ia)化合物的方法制备，酮溶剂为例如甲基乙基酮(″MEK″)、甲基异丁基酮(″MIBK″)、苯乙酮或丙酮；醛溶剂为例如，甲醛、乙醛或苯甲醛。该方法包括提供沙格列汀碱于上述溶剂中的溶液或悬浮液，优选在大约室温，以及沉淀。溶液或悬浮液可保持一段时间，例如约3小时至约48小时，优选从大约过夜至约24小时，在温度例如室温下。然后式I(或Ia)化合物可从悬浮液中回收，例如通过过滤和干燥。干燥可在真空下完成，例如在温度例如大约室温至约40℃，持续约2小时.
特别是，本发明包括一种制备化合物M及其晶型的方法；所述方法包括溶解或悬浮沙格列汀碱于上述溶剂中，优选于丙酮中，并沉淀化合物M。
化合物M也可通过包括保持沙格列汀，优选无定形沙格列汀于丙酮氛围中的方法制备。该方法可在干燥器中完成，在温度例如室温下，持续大约12小时至约48小时，优选24小时。
沙格列汀的席夫碱，特别是上述式I(和Ia)化合物和化合物M，以及其结晶形式可被用于制备和纯化沙格列汀及其盐，例如，沙格列汀HCl盐。
在一个实施方案中，本发明包括沙格列汀、沙格列汀盐及其多晶型物的制备，其制备是通过包括制备沙格列汀席夫碱，特别是式I或Ia的沙格列汀席夫碱，或化合物M以及将该化合物转化为沙格列汀的方法来进行的。该制备沙格列汀及其多晶型物，特别是沙格列汀水合物的转化方法，可包含水解如上定义的沙格列汀席夫碱。典型地，水解是通过将如上定义的沙格列汀席夫碱暴露于水中进行。该方法可在例如，通过保持化合物M于约100％的相对湿度(RH)持续约24小时；或作为选择，悬浮化合物M于水中而完成。
在另一个实施方案中，本发明包括通过包括以下步骤的方法制备沙格列汀盐：
a)溶解制备沙格列汀席夫碱，特别是式I、Ia的沙格列汀席夫碱和化合物M于合适的溶剂中，优选水可混溶的溶剂，更优选丙酮；
b)加入酸(优选无机酸，以及更优选盐酸)，和任选地加入水；以及
c)回收沙格列汀盐。
特别是，本发明包括一种制备沙格列汀HCl盐的方法，其包含将根据式I或Ia的席夫碱，例如，化合物M，和足够量的HCl反应。该方法典型地包含溶解化合物M于合适的溶剂例如丙酮或乙酸乙酯中；和加入HCl，优选HCl水溶液，以1至2摩尔当量，例如，大约1.1摩尔当量的量，以得到悬浮液，从中得到沙格列汀HCl沉淀。任选地，水可在回收沙格列汀HCl盐前加入悬浮液中。
沙格列汀HCl盐可从悬浮液中回收，例如通过过滤和干燥。干燥可包括空气干燥。
本发明包括沙格列汀的席夫碱，特别是上述式I(和Ia)化合物，和化合物M，用于制备(a)沙格列汀；(b)沙格列汀盐，优选沙格列汀盐酸盐；以及(c)沙格列汀或沙格列汀盐的制剂，优选沙格列汀盐酸盐。
本发明也包括沙格列汀的席夫碱，特别是上述式I(和Ia)化合物和化合物M，用于制备药物制剂。该药物制剂可用于治疗2型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明包括沙格列汀晶体，以FI型表示。FI型的特征可作用粉末XRD图在7.4、8.6、15.3、17.1和18.0度2-θ±0.2度2-θ处具有峰。FI型的特征可进一步为在16.6、21.7、24.1和27.0度2-θ±0.2度2-θ处的另外的粉末XRD峰。
作为选择，沙格列汀FI型的特征可在于粉末XRD图在7.4，8.6，15.3，16.6，17.1，18.0，21.7，24.1和27.0度2-θ±0.2度2-θ处具有峰。另外，沙格列汀FI型的特征在于上述数据的任意组合。
FI型可与H1晶型混合。该混合物的特征可基本上如图1的粉末XRD图中的描述。典型地，混合物中H1晶型的存在可通过采用在13.2、13.6和18.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰的粉末XRD检测。
沙格列汀FI型可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
本发明也包括用于制备沙格列汀一水合物H-1型晶体、沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体和沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的混合物的新方法。
用于制备沙格列汀一水合物H-1型晶体的方法包括保持无定形沙格列汀在选自乙醇96％(v/v)，二丁基醚，和水的溶剂的氛围下，在约80％至约100％相对湿度；在大约室温的温度下持续大约24小时至约48小时的时间。
用于制备沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的方法包括保持无定形沙格列汀在乙酸乙酯的氛围下，在大约室温的温度下持续大约24小时的时间。
用于制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体的混合物的方法包括保持无定形沙格列汀在选自：甲苯、乙醚、乙酸甲酯、乙酸异丁基酯、1-辛醇、茴香醚和1-丁醇溶剂的氛围下；在大约室温的温度下持续约48小时的时间。
本发明进一步包括1)包含任意一种或如上所述的固态形式的组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物；和2)一种或多种如上所述的固态形式的组合在制备药物组合物中的应用。该药物组合物可用于治疗2型糖尿病。本发明也提供如上所述的晶型用作药物，优选用于治疗2型糖尿病。
通过参考某些优选的实施方案描述了本发明，其它实施方案对于本领域技术人员通过说明书的理解来说将变得显而易见，本发明通过参考详细描述组合物的制备和本发明的方法应用的下面的实施例进行进一步的限定。在不脱离本发明的范围下，对原料和方法的许多修饰对本领域技术人员将是显而易见的。
粉末X射线衍射方法
在使用研钵和捣锤研磨成粉后，样品直接用于硅片支架。X-射线粉末衍射图使用配有铜辐射源＝1.54184埃，X′Celerator检测器(2.022°2θ)的Philips X′Pert PRO X-射线粉末衍射仪测定。扫描参数：角度范围：3-40度，步长：0.0167，和每步时间37秒，连续扫描。在某些实施例中，加入作为内标的硅粉，硅(Si)峰的位置被标示于相关图中。描述的FI型沙格列汀和化合物M的峰位置使用硅粉作为与测试样品的混合物中的内标而测定。硅(Si)峰的位置被校正至硅理论峰：28.45度2θ，并分别校正实测峰的位置。在附图中描述的衍射图没有进行校正。
FT-IR方法
IR光谱使用配有KBr分光镜和DTGS探测器的Nicolet 6700 FT-IR光谱仪记录。对每个光谱在4000-400cm-1的范围进行16次扫描记录，分辨率为4.0cm-1。将样品制备为KBr压片。空气(空白样品室)用于背景光谱采集。
FT拉曼方法
拉曼光谱使用配有NXR FT-拉曼组件的Nicolet 6700干涉仪获得。使用一种Nd-YAG激光(1064nm，500mW)激发样品。光谱仪使用CaF2分光镜和液氮冷却Ge探测器。以4.0cm-1的分辨率记录光谱。使用NMR玻璃管作为样品支架。
差示扫描量热DSC方法
DSC分析在Q 1000 MDSC TA设备上进行，加热速率为10℃/min，氮气流为50ml/min。使用密封铝密封具有洞的封闭盘，样品质量为大约1-5mg。
核磁共振(NMR)方法
1H(600MHz)和13C(APT)(150MHz)NMR光谱使用Bruker AvanceDRX 600 NMR分光计记录。CDCl3用作溶剂。化学位移(δ)以ppm计，参考TMS作为内标。
固态NMR方法
固态13C NMR光谱使用在125MHz和环境温度(大约25℃-未控制)下运行的BRUKER Avance II+分光计在可变振幅交叉极化、幻角旋转和高功率质子去耦下记录固态13C NMR谱。采用使用4mm o.d.氧化锆转子的探针。运行条件为：接触时间：2毫秒；再循环延迟：25秒，256次扫描；旋转速率11kHz。通过甘氨酸替代样品参照化学位移(羧基碳化学位移相对于四甲基硅烷的信号被赋值为176.03ppm)。
高效液相色谱(HPLC)方法
仪器和色谱条件
仪器：配有UV探测器的HPLC系统
·流速：大约1mL/min
·注入体积：大约10μL
·柱：Waters XBridge C8，150mm x 4.6mm，3.5μm
·柱温：25℃
·探测器：DAD(UV)在220nm波长
·流动相：用溶液A和溶液B(参见表1)进行梯度洗脱
溶液A：缓冲溶液约24.0g的辛基-1-磺酸钠于1000mL的容量瓶中溶于水中，用水调节体积并用磷酸调节pH值至3.3。
溶液B：乙腈，HPLC级
表1-梯度洗脱
  t[min]  ％B   流速[mL/min]
  0.0   15   1.00
  10.0   60   1.00
  10.1   60   0.90
  18.0   75   0.90
  25.0   75   0.90
·停止时间：25分钟
·投入时间(Post time)：5分钟
·稀释剂：制备25％的乙腈溶液，25％甲醇，和50％的缓冲溶液(用于梯度洗脱的溶液).
应使用以下化学品(或等价物)：
辛基-1-磺酸钠，99％
磷酸，p.a.
乙腈，HPLC级
制备用于杂质的溶液：
1.空白：使用稀释液。
2.样品制备：用大约1.0mg/mL的浓度制备SXG样品溶液一式两份
步骤
在HPLC系统达到稳定基线。
注入稀释液
色谱仪中注入样品溶液
实施例
实施例1：制备起始原料：无定形沙格列汀
Sdf(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-[(1，1-二甲氧基)羰基]氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(″Boc-沙格列汀″)(5.25g；12.63mmo1)溶解于2-PrOH(6.7mL)并加入水(6.3mL)。在室温、搅拌下加入HCl(0.21mL，2.52mmol，浓)。得到的混合物加热至65℃以及经5分钟将浓HCl(1.27mL；15.14mmol)逐滴加入至反应混合物中，同时保持温度在65℃。将反应混合物在65℃搅拌2小时，然后冷却至室温导致沉淀形成。将水(10.5mL)和二氯甲烷(31.5mL)加入至反应混合物中，然后加入10M的NaOH(1.10mL；12.67mmol)和1.05mL的水用于洗涤。加入碳酸钾(25％wt.溶液，5.6mL)以调节pH至9。然后加入水(1.05mL)和NaCI(6.56g；0.115mol)。在该点，pH降至8.48，因此加入额外的量的K2CO3溶液(1.0mL)以调节pH回到9。然后混合物在室温搅拌30分钟，之后分离两相混合物。分离的水层用二氯甲烷(4x50mL)萃取。合并有机层并减压蒸发至干，得到4.11g的粗品沙格列汀。
粗品沙格列汀残留物用快速色谱法纯化，洗脱液为CH2Cl2/McOH/NH3(25％wt.溶液)5∶1∶0.1。合并包含纯产物的部分，伴有适当加热(40-43℃)下减压蒸发至干，得到为白色泡沫的3.43g(86％)的沙格列汀。
实施例2：制备与沙格列汀H-1型晶体混合的沙格列汀FI型晶体
在室温下，在2-丙醇的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现一种与沙格列汀一水合物H-1型晶体混合的新的沙格列汀晶型(FI)。
实施例3：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体
无定形沙格列汀在室温下，乙醇(96％，商用变性乙醇)的氛围中，放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀一水合物H-1型晶体。
实施例4：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体
在室温下，二丁基醚的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀一水合物H-1型晶体。
实施例5：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体
在室温下，在水氛围，100％相对湿度(用数字湿度计确定)下，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀一水合物H-1型晶体。
实施例6：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体
在室温下，在水氛围，80％相对湿度(用数字湿度计确定)下，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀一水合物H-1型晶体。
实施例7：制备沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体
在室温下，乙酸乙酯的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型晶体。
实施例8：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2 型晶体的混合物
在室温下，甲苯的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例9：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物H0.5-2 型晶体的混合物
在室温下，乙醚的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例10：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物 H0.5-2型晶体的混合物
在室温下，乙酸甲酯的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例11：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物 H0.5-2型晶体的混合物
在室温下，乙酸异丁酯的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例12：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物 H0.5-2型晶体的混合物
在室温下，1-辛醇的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例13：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物 H0.5-2型晶体的混合物
在室温下，茴香醚的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品使用粉末XRD检测。发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例14：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体和沙格列汀半水合物 H0.5-2型晶体的混合物
在室温下，1-丁醇的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。48h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀半水合物H0.5-2型和一水合物H-1型晶体的混合物。
实施例15：制备(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚 烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈晶体(化合物M)
使沙格列汀H-1型(100mg)悬浮于丙酮(1ml)中。悬浮液于室温搅拌24小时，之后过滤并在空气中干燥，得到54mg的晶体产物。
1HNMR(CDCl3，600MHz)δ0.83-0.89(m，1H)，0.92-0.97(m，1H)，1.50-1.73(m，12H)，1.80(m，1H)，1.85(s，3H)，2.10(s，3H)，2.23(m，2H)，2.30(m，1H)，2.42-2.49(m，1H)，3.82(m，1H)，3.97(m，1H)，5.00(m，1H)。13C NMR(CDCl3，150MHz.)δ12.1，17.6，19.6，29.7，29.9，30.6，30.7，35.6，37.0，38.0，38.5，41.6，44.7，44.8，45.7，47.1，69.1，73.7，120.0，169.8，169.9。
实施例16：制备(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚 烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈晶体(化合物M)
在室温下，丙酮的氛围中，将无定形沙格列汀放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，获得化合物M晶体。
实施例17：制备沙格列汀一水合物H-1型晶体
在室温下，水氛围，100％相对湿度(用数字湿度计确定)下，将化合物M晶体放置于干燥器中的陪替氏培养皿中。24h后，样品通过粉末XRD检测，发现沙格列汀一水合物H-1型晶体，粉末XRD如图11所述，样品使用硅标准测定，图中未实施校正。
实施例18：沙格列汀碱的制备
纯化的Boc-沙格列汀(15.9g)溶解于2-PrOH，p.a.(95.4mL)。向该溶液加入等体积的水(95.4mL)。测定的pH为8.2。溶液的pH通过加入6.4mL的浓HCl调节至1.0。将所得溶液加热至回流并在回流下搅拌4小时。该时间之后，所有Boc-沙格列汀转化为沙格列汀碱(HPLC)。然后溶液冷却至室温并加入二氯甲烷(DCM)(159mL)。在加入DCM后，检测的pH为1.03。通过加入70.8mL的1MNaOH调节pH至9.03。分离所得的两相混合物的各层。向上层(水层)加入62g的NaCl，且所得水相用96mL的DCM洗涤两遍。合并多次获得的DCM层，用MgSO4干燥并蒸发至干以提供12.3g的白色泡沫状产物。
实施例19：制备沙格列汀席夫碱-化合物M
室温下，使沙格列汀碱(10.2g)溶于33mL的丙酮，p.a.(MgSO4干燥)中。将所得澄清溶液在室温下，于密闭瓶中放置搅拌过夜。获得灰白色晶体产物。过滤产物并在40℃/0mbar干燥2小时。(收率Yield＝63.02％)。
实施例20：制备Boc-沙格列汀
于0℃，使(S)-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4，5-甲撑脯氨酰胺(″AMSG″)(23g，53.05mmol)溶解于三井圆底烧瓶中的技术蒸馏二氯甲烷(DCM)(115mL)中。获得无色至淡黄色溶液。向该溶液加入三乙胺(22.1ml，159.15mmol)而未发生任何可见变化，和所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。于0℃下，在30分钟期间，逐滴加入于技术蒸馏DCM(69mL)中的三氯乙酰氯(7.7ml，68.9mmol)。在加入过程中观察到白烟。温度未升高超过7℃。三氯乙酰氯加入完成后5分钟，将反应混合物加热至约10℃，和加入230ml的H2O，充分搅拌混合物。在分液漏斗中分离各层。向上层(水层)加入NaCl(2/3NaCl饱和溶液)，和该水层用50ml的技术蒸馏DCM萃取两次。合并多次获得的DCM层，用140ml的20％的KHCO3溶液洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发至干，提供24g的白色至类白色泡沫状产物。
实施例21：粗品Boc-沙格列汀的纯化
使Boc-沙格列汀(23.8g))粗品悬浮于58ml的2-PrOH，p.a.中。搅拌下加热悬浮液并加热至回流，获得澄清溶液。从回流中除去澄清溶液并在搅拌下逐滴加入185ml的水，以形成悬浮液。悬浮液室温下搅拌另外的2小时并形成晶体。过滤晶体并于40℃/0mbar下干燥2小时以提供15.9g的白色固体。(收率＝66.8％)。
实施例22：制备沙格列汀一水合物H-1型
使沙格列汀的席夫碱(化合物M，7.27g)悬浮于25ml的水中。得到的悬浮液于封闭的烧瓶中于室温搅拌过夜。过滤产物并于40℃/0mbar下干燥2小时。收率＝80.1％)HPLC 100％，粉末XRD-H-1
实施例23：由化合物M起始制备沙格列汀盐酸盐
使沙格列汀的席夫碱(化合物M，500mg)溶解于丙酮(4ml)，并加入HCl(0.131ml，36.5％)。将得到的悬浮液搅拌30min。加入水(0.6ml)并持续搅拌另外的45min。液然后过滤悬浮，得到沙格列汀盐酸盐，H2-1型(375mg)。
实施例24：无定形沙格列汀碱的制备
使沙格列汀一水合物(300mg)溶解于水(40ml)中并冻干得到无定形沙格列汀。
实施例25：晶体化合物M和沙格列汀一水合物H-1型的稳定性
制备显体化合物M和沙格列汀一水合物H-1型的样品且用HPLC在时间零点(＝时间0)检测沙格列汀的量和环状脒的量。晶体化合物M和沙格列汀一水合物H-1型的样品在如下表描述的条件下保持2周，1个月和两个月。之后通过HPLC检测沙格列汀的量和环状脒的量。
Figure BPA00001657627300241
CA＝环状脒，SXG＝沙格列汀，RH＝相对湿度。

Claims (29)

1.沙格列汀席夫碱。
2.一种根据权利要求1的沙格列汀席夫碱，其是式I化合物：
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是-H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
4.根据权利要求1的式Ia化合物：
Figure FPA00001657627200012
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是-H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中R1是C1-4烷基。
7.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R2是C1-4烷基或未取代的苯基。
8.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地选自C1-4烷基。
9.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2相同。
10.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2选自C1-4烷基。
11.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2是甲基或乙基。
12.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2是甲基。
13.化合物M：
Figure FPA00001657627200021
14.根据权利要求13的化合物M，其中化合物包含由选自以下的数据表征的晶型：粉末XRD图在11.2、12.6、14.0、16.6和19.5±0.2度2-θ处具有峰；粉末XRD图基本如图7所示；固态NMR在171.43、42.13以及29.83ppm±0.2ppm处具有峰；固态NMR图基本如图13所示；及其组合。
15.根据权利要求13的化合物M晶体，其由选自以下的数据进一步表征：在14.5，19.1和30.2±0.2度2-θ处的另外的粉末XRD峰；FT-IR光谱基本如图8所示；FT拉曼光谱基本如图9所示；DSC热分析图基本如图10所示；及其组合。
16.一种制备沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物的方法，所述方法包括制备如权利要求1-15的任一项所定义的沙格列汀席夫碱并将其转化为沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
17.根据权利要求16的方法，其中沙格列汀席夫碱通过水解转化为沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
18.根据权利要求17的方法，其中水解通过将沙格列汀席夫碱暴露于水中进行。
19.根据权利要求16-18的任一项的方法，其中沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物通过包括保持沙格列汀席夫碱在约100％的相对湿度约24小时的时间的方法制备。
20.根据权利要求16-18的任一项的方法，其中沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物通过以下方法制备，包括：
a)使沙格列汀席夫碱悬浮于水中；以及
b)任选地回收沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
21.根据权利要求16或权利要求17的方法，其中沙格列汀盐通过包括以下步骤的方法制备：
a)溶解权利要求1-13的任一项所定义的沙格列汀席夫碱化合物于合适的溶剂中，优选水可溶混的溶剂，更优选丙酮；
b)加入酸(优选无机酸，以及更优选盐酸)，和任选地加入水；以及
c)回收沙格列汀盐。
22.一种制备沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物的方法，所述方法包括：
a.水解根据式Ia的化合物：
Figure FPA00001657627200031
其中R1是-H或C1-4烷基以及R2是-H或C1-4烷基、苯基或取代的苯基；和
b.回收沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
23.根据权利要求22的方法，其中式Ia化合物是化合物M：
Figure FPA00001657627200032
24.权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱在制备沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物中的用途。
25.权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱作为纯化沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物的中间体的用途。
26.一种纯化沙格列汀的方法，其包括制备如权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱。
27.权利要求1-15的任一项所定义的化合物，其用作药物。
28.根据权利要求27的化合物，其中该药物用于治疗2型糖尿病。
29.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15的任一项定义的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
CN2011800226784A 2010-05-05 2011-05-05 沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法 Pending CN103140475A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33152610P 2010-05-05 2010-05-05
US61/331526 2010-05-05
US34520010P 2010-05-17 2010-05-17
US61/345200 2010-05-17
US201161452504P 2011-03-14 2011-03-14
US61/452504 2011-03-14
PCT/US2011/035343 WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-05-05 Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103140475A true CN103140475A (zh) 2013-06-05

Family

ID=44902342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800226784A Pending CN103140475A (zh) 2010-05-05 2011-05-05 沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8501960B2 (zh)
EP (1) EP2539321A1 (zh)
JP (1) JP5373996B2 (zh)
KR (1) KR20130038258A (zh)
CN (1) CN103140475A (zh)
EA (1) EA201291169A1 (zh)
IL (1) IL222649A0 (zh)
WO (1) WO2011140328A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370800A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海科胜药物研发有限公司 一种沙格列汀盐及其制备方法
CN104649953A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种沙格列汀倍半水合物化合物
CN106432026A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 重庆医科大学 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物
CN114113419A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 尚科生物医药（上海）有限公司 沙格列汀及其异构体的色谱分离方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
CA2885957C (en) 2012-05-24 2019-10-22 Apotex Pharmachem India Pvt. Ltd Salts of saxagliptin with organic acids
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
CN103265473A (zh) * 2013-06-04 2013-08-28 上海同昌生物医药科技有限公司 一种生产沙格列汀的方法
US9416105B2 (en) 2013-08-28 2016-08-16 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1427826A (zh) * 2000-03-10 2003-07-02 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
CN101687793A (zh) * 2007-04-20 2010-03-31 百时美施贵宝公司 沙格列汀的晶形及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
TW200538122A (en) 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20060035954A1 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
EP2608788A1 (en) * 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1427826A (zh) * 2000-03-10 2003-07-02 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途
CN101687793A (zh) * 2007-04-20 2010-03-31 百时美施贵宝公司 沙格列汀的晶形及其制备方法
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCOTT A. SAVAGE,等: "Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-IV Inhibitor", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 13, no. 6, 16 October 2009 (2009-10-16), pages 1169 - 1176, XP002645166, DOI: doi:10.1021/OP900226J *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370800A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海科胜药物研发有限公司 一种沙格列汀盐及其制备方法
CN104370800B (zh) * 2013-08-13 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种沙格列汀盐及其制备方法
CN104649953A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种沙格列汀倍半水合物化合物
CN106432026A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 重庆医科大学 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物
CN114113419A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 尚科生物医药（上海）有限公司 沙格列汀及其异构体的色谱分离方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201291169A1 (ru) 2013-04-30
WO2011140328A1 (en) 2011-11-10
EP2539321A1 (en) 2013-01-02
KR20130038258A (ko) 2013-04-17
US8501960B2 (en) 2013-08-06
JP2013528592A (ja) 2013-07-11
IL222649A0 (en) 2012-12-31
JP5373996B2 (ja) 2013-12-18
US20110275687A1 (en) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103140475A (zh) 沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法
EP2303901B2 (en) Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US20120083517A1 (en) Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
JP6374436B2 (ja) 純粋なエルロチニブ
TWI794433B (zh) 吡啶并吡唑類化合物的晶型、鹽型及其製備方法
KR20200108828A (ko) 발베나진의 고상 형태
JP2006528202A (ja) レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ
US10399942B2 (en) Process and novel polymorphic form of Apremilast
CA3108134C (en) Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
CN109422798A (zh) 一种苯基丙酰胺类衍生物的游离碱晶型及其制备方法
US20210300950A1 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
JP2921760B2 (ja) フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
WO2021184958A1 (zh) 血管生成抑制剂、其制备方法和应用
CN112079785A (zh) 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途
JP2004155756A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
CN115991678A (zh) 一种二酮基哌嗪类化合物、制备方法及其应用
US20090062546A1 (en) Dolasetron trifluoroacetate, polymorphs of dolasetron trifluoroacetate and process for preparation thereof
JPH09278722A (ja) 光学活性プロパノール誘導体
JP2014513044A (ja) ホスアンプレナビルカルシウム結晶およびその調製方法
CN111484488A (zh) 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130605