CN112546013B - 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备工艺，所述双层片由缓释片芯和速释外层组成；所述缓释片芯包括下述重量的原辅料：盐酸二甲双胍150‑300份，羟丙甲纤维素30‑80份，润湿剂10‑40份，润滑剂1‑10份；所述速释外层包括下述重量的原辅料：沙格列汀2.5‑10份、亲水性稀释剂100‑350份、润滑剂1‑10份。本发明所述沙格列汀二甲双胍双层片能够实现二甲双胍缓释和沙格列汀速释，并且药品稳定性、含量均匀度、片重差异等指标优异，所述制备工艺简单，易于操作，适合工业化大生产。

Description

一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备工艺。
背景技术
2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)的主要病理表现为胰岛β细胞功能进行性损害，是临床表现为以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病。世界卫生组织(WHO)统计结果显示，全世界有3.47亿例糖尿病患者，其中90％属于T2DM。严格的血糖控制是治疗T2DM的关键。
二甲双胍(metformin，MET)是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物，其有效性和安全性已得到临床的肯定。沙格列汀(saxagliptin，SAXA)是一种高效的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，主要通过增强胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的反应以控制血糖。近年来，在MET基础上的联合用药成为临床一线治疗方案。相关临床研究表明，与MET组相比，SAXA+MET组在降低HbA1c水平和FPG水平方面均优于MET组，但在低血糖发生率方面，SAXA+MET组与MET组的差异无统计学意义。SAXA+MET能有效控制2型糖尿病患者的血糖。
目前国内已经上市销售的二者复方制剂为百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的沙格列汀二甲双胍缓释片(商品名：
Figure BDA0002868874000000011
)，二者复方可在2型糖尿病的三个关键缺陷上起协同作用，通过葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌，降低肝葡萄糖的再生和增加外周葡萄糖的摄取与利用，改善患者对胰岛素的敏感性，具有临床应用价值。然而，仅仅依赖制剂进口远远满足不了国内市场的需求，且成本较高。因此，亟待开发一种国产化沙格列汀二甲双胍复方制剂。
发明内容
基于上述技术问题，本发明提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片，所述沙格列汀二甲双胍双层片能够实现二甲双胍缓释和沙格列汀速释。本发明主要通过处方优化设计，尤其是辅料的筛选，使所获得沙格列汀二甲双胍双层片杂质少，药品稳定性、含量均匀度、片重差异等指标优异。特别是，在溶出度、有关物质、稳定性等方面优于原研制剂。另外，本发明还提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺，所述工艺简单，易于操作，常规设备即可满足生产要求，质量可控，适合工业化大生产。
本发明技术方案具体如下：
一种沙格列汀二甲双胍双层片，所述双层片由缓释片芯和速释外层组成；所述缓释片芯包括下述重量的原辅料：盐酸二甲双胍150-300份，羟丙甲纤维素30-80份，润湿剂10-40份，润滑剂1-10份；所述速释外层包括下述重量的原辅料：沙格列汀2.5-10份、亲水性稀释剂100-350份、润滑剂1-10份。
优选地，所述缓释片芯包括下述重量的原辅料：盐酸二甲双胍200-250份、羟丙甲纤维素40-60份、润湿剂15-30份、润滑剂1-5份。
优选地，所述缓释片芯中羟丙甲纤维素的粘度为10000-100000mPa.s。
优选地，所述缓释片芯中润湿剂为纯水或乙醇。
优选地，所述速释外层中沙格列汀与亲水性稀释剂的重量比为1:30-80。
优选地，所述速释外层中亲水性稀释剂选自一水乳糖、甘露醇、山梨醇中一种或多种的组合。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中一种或多种的组合。
本发明还提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺，包括如下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍与羟丙甲纤维素混合均匀，喷入润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，得缓释混合颗粒；
(2)将沙格列汀溶解于pH为1-3的盐酸溶液中，得沙格列汀-盐酸溶液；向亲水性稀释剂中喷入沙格列汀-盐酸溶液湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，经双层压片机压片，包衣，即得沙格列汀二甲双胍双层片。
优选地，所述沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺，包括如下步骤：
(1)将盐酸二甲双胍与羟丙甲纤维素混合均匀，喷入润湿剂制软材，12-20目筛网制粒，50-70℃干燥，30-40目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，得缓释混合颗粒；
(2)将沙格列汀溶解于pH为1-3的盐酸溶液中，得沙格列汀-盐酸溶液；向亲水性稀释剂中喷入沙格列汀-盐酸溶液制软材，12-20目筛网制粒，40-60℃干燥，30-40目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，得速释混合颗粒；
(3)将缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，经双层压片机压片，包衣，即得沙格列汀二甲双胍双层片。
优选地，所述缓释混合颗粒与速释混合颗粒的重量比为25-110:1；更优选为55:1。
优选地，所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。
优选地，所述包衣时采用欧巴代Ⅱ包衣预混剂，包衣增重为2％-5％。
有益效果：
(1)本申请发明人在研发过程中发现，现有的盐酸二甲双胍缓释片芯中常用的羧甲基纤维素钠，其作用微乎其微，甚至它的加入使得缓释混合颗粒的粉末密度和流动性降低，不利于压片的进行。本发明所述缓释片芯处方中，省去了羧甲基纤维素钠，组分更加简单，所得缓释混合颗粒粉体学指标优异，同时得到的样品依旧能保持盐酸二甲双胍的平稳释放，更趋于“零级释放”，优于原研制剂
Figure BDA0002868874000000041
(2)本发明所述速释外层处方中，采用亲水性辅料作为稀释剂，控制亲水性稀释剂与沙格列汀的配比，解决了小规格沙格列汀稳定性差、含量均匀度难以控制的技术问题，进一步与工艺配合，由此得到的沙格列汀二甲双胍双层片中沙格列汀有关物质含量明显低于原研制剂
Figure BDA0002868874000000042
(3)本发明采用双层压片工艺，避免了沙格列汀的包衣上药，缩短了包衣时间，有利于降低包衣过程持续时间长对沙格列汀稳定性的不良影响，提高了药品质量，并且工艺简单，生产效率高，易于实现工业化生产。
附图说明
图1实施例1-4自制制剂与原研制剂
Figure BDA0002868874000000043
盐酸二甲双胍的溶出曲线
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
实施例1
1、缓释混合颗粒制备
取足量盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，将200份粉碎后的盐酸二甲双胍和55份羟丙甲纤维素(型号为：K15M，粘度为：15000mPa.s)，在高效湿法制粒机中混合5min，喷入30份纯水，剪切制粒5min，制得的软材用18目筛网湿整粒，在流化床中60℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入1份硬脂酸镁，混匀，得到缓释混合颗粒。
2、速释混合颗粒制备
将5份沙格列汀溶解于20份pH1.0的盐酸溶液中，在高效湿法制粒机中，向200份一水乳糖中喷入上述沙格列汀-盐酸溶液，制得的软材用18目筛网制粒，在流化床中50℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入1份硬脂酸镁，混匀，得到速释混合颗粒。
3、压片
使用双层压片机，缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为55:1，控制预压压力为2kg/cm2，压制成素片。
4、包衣
将
Figure BDA0002868874000000051
Ⅱ包衣预混剂溶解于纯水中，配成包衣液，取素片采用高效包衣机进行包衣，包衣增重2.5％，即得沙格列汀二甲双胍双层片。对制备得到的沙格列汀二甲双胍双层片性能测试，具体如下：
(1)外观良好，颜色均一，薄膜衣完整无破损。
(2)沙格列汀含量均匀度测试：照《中国药典》2020年版四部0941含量均匀度检查法，取10份实施例1制备得到的沙格列汀二甲双胍双层片样品，分别记作样品1-10，测定每一片沙格列汀的含量，具体数据见下表1。
表1、沙格列汀含量均匀度数据
Figure BDA0002868874000000052
Figure BDA0002868874000000061
由以上数据可以看出，本发明制备得到的沙格列汀二甲双胍双层片中沙格列汀品含量均匀度良好。
(3)溶出度：照《中国药典》2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法，取实施例1制备得到的沙格列汀二甲双胍双层片进行溶出度测试，溶出条件为100rpm，1000ml@pH6.8，具体数据见下表2。
表2、实施例1沙格列汀二甲双胍双层片溶出数据
Figure BDA0002868874000000062
Figure BDA0002868874000000071
由以上数据可以看出，本发明所述沙格列汀二甲双胍双层片中沙格列汀释放迅速，属于“非常快速溶出”，盐酸二甲双胍释放缓慢，符合体外溶出要求。
实施例2
1、缓释混合颗粒制备
取足量盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，将200份粉碎后的盐酸二甲双胍和55份羟丙甲纤维素(型号为：K15M，粘度为：15000mPa.s)，在高效湿法制粒机中混合5min，喷入30份纯水，剪切制粒5min，制得的软材用18目筛网湿整粒，在流化床中60℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入1份硬脂酸镁，混匀，得到缓释混合颗粒。
2、速释混合颗粒制备
将5份沙格列汀溶解于20份pH2.0的盐酸溶液中，在高效湿法制粒机中，向300份甘露醇中喷入上述沙格列汀-盐酸溶液，制得的软材用18目筛网制粒，在流化床中50℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入1份硬脂酸镁，混匀，得到速释混合颗粒。
3、压片
使用双层压片机，缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为55:1，控制预压压力为2kg/cm2，压制成素片。
4、包衣
将
Figure BDA0002868874000000072
Ⅱ包衣预混剂溶解于纯水中，配成包衣液，取素片采用高效包衣机进行包衣，包衣增重3.5％。
实施例3
1、缓释混合颗粒制备
取足量盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，将150份粉碎后的盐酸二甲双胍和30份羟丙甲纤维素(型号为：K100M，粘度为：100000mPa.s)，在高效湿法制粒机中混合3min，喷入10份70％乙醇，剪切制粒3min，制得的软材用12目筛网湿整粒，在流化床中50℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入5份硬脂富马酸钠，混匀，得到缓释混合颗粒。
2、速释混合颗粒制备
将2.5份沙格列汀溶解于10份pH2.0的盐酸溶液中，在高效湿法制粒机中，向100份甘露醇中喷入上述沙格列汀-盐酸溶液，制得的软材用12目筛网制粒，在流化床中40℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入5份硬脂富马酸钠，混匀，得到速释混合颗粒。
3、压片
使用双层压片机，缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为25:1，控制预压压力为5kg/cm2，压制成素片。
4、包衣
将
Figure BDA0002868874000000081
Ⅱ包衣预混剂溶解于纯水中，配成包衣液，取素片采用高效包衣机进行包衣，包衣增重3％。
实施例4
1、缓释混合颗粒制备
取足量盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，将300份粉碎后的盐酸二甲双胍和80份羟丙甲纤维素(型号为：K10M，粘度为：10000mPa.s)，在高效湿法制粒机中混合6min，喷入40份70％乙醇，剪切制粒6min，制得的软材用20目筛网湿整粒，在流化床中70℃下干燥水分至3％以内，再用40目筛网整粒，加入10份硬脂酸，混匀，得到缓释混合颗粒。
2、速释混合颗粒制备
将10份沙格列汀溶解于40份pH1.0的盐酸溶液中，在高效湿法制粒机中，向350份山梨醇中喷入上述沙格列汀-盐酸溶液，制得的软材用20目筛网制粒，在流化床中60℃下干燥水分至3％以内，再用40目筛网整粒，加入10份硬脂酸，混匀，得到速释混合颗粒。
3、压片
使用双层压片机，缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为110:1，控制预压压力为5kg/cm2，压制成素片。
4、包衣
将
Figure BDA0002868874000000091
Ⅱ包衣预混剂溶解于纯水中，配成包衣液，取素片采用高效包衣机进行包衣，包衣增重5％。
在本发明所述沙格列汀二甲双胍双层片研发过程中，将实施例制备得到的自制制剂与原研制剂
Figure BDA0002868874000000092
进行了对比实验，主要对溶出度以及有关物质进行了考察，具体如下：
实验例1盐酸二甲双胍的溶出曲线对比
考察方式及条件：取实施例1～4制备得到的沙格列汀二甲双胍自制制剂和原研制剂，检测盐酸二甲双胍的溶出曲线，溶出条件：Apparatus I，100rpm，1000ml@pH6.8，具体数据见下表3，溶出曲线见附图1。
表3、实施例1-4自制制剂和原研制剂盐酸二甲双胍的溶出数据
Figure BDA0002868874000000093
Figure BDA0002868874000000101
由以上数据可以看出，本发明所述沙格列汀二甲双胍双层片中盐酸二甲双胍的释放均与原研制剂相似，且溶出曲线上表现更为平稳，更趋于“零级释放”。
实验例2沙格列汀的溶出曲线对比
考察方式及条件：取实施例1～4制备得到的沙格列汀二甲双胍自制制剂和原研制剂。检测沙格列汀的溶出曲线，溶出条件为Apparatus I，100rpm，1000ml@pH1.2，具体数据见下表4。
表4、沙格列汀在pH1.2盐酸溶液中的释放度
时间点/min 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 原研制剂
5 72.4％ 73.6％ 60.5％ 58.4％ 80.4％
10 86.9％ 90.5％ 85.6％ 80.7％ 92.5％
15 97.1％ 96.2％ 92.9％ 90.2％ 96.0％
20 98.3％ 99.4％ 96.4％ 96.8％ 98.4％
30 99.7％ 100.1％ 98.3％ 99.1％ 99.6％
由以上数据可以看出，本发明制备得到的沙格列汀释放迅速，均属于“非常快速溶出”，与原研制剂相比，均具有相似性。
实验例3有关物质对比
实验条件：在加速条件下(40℃，75％RH)对有关物质测试，实验数据见下表5。
表5、实施例1自制制剂和原研制剂有关物质数据
Figure BDA0002868874000000111
注：BMS-537679、BMS-794372均为沙格列汀杂质。N/A表示未检出。
由以上数据可以看出，在加速条件下，本发明所述自制制剂中沙格列汀有关物质含量相较于原研制剂更低。主要归因于通过对沙格列汀速释外层辅料和工艺优化，提高了沙格列汀的稳定性。
除了以上对比实验，本发明还对二甲双胍缓释片芯配方进行了考察，具体如下：
实验例4二甲双胍缓释混合颗粒粉体学特性
样品1：本发明实施例1制备得的的缓释混合颗粒；
样品2：按照如下处方和工艺制备得到：取足量盐酸二甲双胍原料粉碎，使得粒度在80目以上的细粉大于95％，将200份粉碎后的盐酸二甲双胍与15份羧甲基纤维素钠，在高效湿法制粒机中混合5min，喷入30份纯水，剪切制粒5min，制得的软材用18目筛网湿整粒，在流化床中60℃下干燥水分至3％以内，再用30目筛网整粒，加入40份羟丙甲纤维素和1份硬脂酸镁，混匀，得到样品2。
对以上样品1和样品2进行粉体学特性测试，实验数据见下表6。
表6、二甲双胍缓释混合颗粒粉体学特性数据
Figure BDA0002868874000000121
由以上数据可以看出，本发明制备得到的二甲双胍缓释混合颗粒(样品1)颗粒密度更大，可压性更好，并且流动性上优势明显。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，所述双层片由缓释片芯包括下述重量的原辅料：盐酸二甲双胍200份，羟丙甲纤维素K15M 55份，润湿剂为纯水 30份，润滑剂为硬脂酸镁1份；所述速释外层包括下述重量的原辅料：沙格列汀5份、亲水性稀释剂为一水乳糖200份、润滑剂为硬脂酸镁1份；
所述沙格列汀二甲双胍双层片通过如下制备方法制备：
（1）缓释混合颗粒制备
将盐酸二甲双胍与羟丙甲纤维素混合均匀，喷入润湿剂制软材，18目筛网制粒，60℃干燥，30目筛网整粒，加入润滑剂，混合均匀，得缓释混合颗粒；
（2）速释混合颗粒制备
将沙格列汀溶解于pH1.0的盐酸溶液中，得沙格列汀-盐酸溶液，向一水乳糖中喷入上述沙格列汀-盐酸溶液制软材，18目筛网制粒，50℃干燥，加入润滑剂，混合均匀，得到速释混合颗粒；
（3）压片
使用双层压片机，缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，两者的比例控制为55:1，控制预压压力为2kg/cm2，压制成素片，包衣，即得。
2.根据权利要求1所述的沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，所述包衣所用材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。
3.根据权利要求2所述的沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，所述包衣步骤采用欧巴代Ⅱ包衣预混剂，包衣增重为2%-5%。
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