CN116473934A - 一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，提供了一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法和应用。本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片包括二甲双胍缓释片芯、隔离层、达格列净上药层和薄膜包衣层。本发明采用包衣上药的方式将达格列净包覆在二甲双胍片芯外面，达格列净的含量容易通过增重进行控制，有利于提高药物含量的均匀度；同时，本发明在二甲双胍缓释片芯和达格列净上药层之间设置隔离层，达格列净层包覆在隔离层表面，能增加药物含量的均匀性、保证达格列净的有效溶出。本发明提供的制备方法步骤简单，效率高，原料损耗少，成本低。

Description

一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药材料技术领域，尤其涉及一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，根据发病机制，糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病，其中2型糖尿病是临床上最常见的类型，占总体糖尿病人群的90％以上。2020年国内糖尿病用药市场第一品类为胰岛素及其类似物，占比高达45.1％，其次分别为双胍类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服糖尿病药物，占比分别为13.2％、12.1％，三大品类占比之和超过70％。
目前，联合用药是一种重要治疗手段，复方降糖药将迎来高速增长。从各国糖尿病治疗指南看，二甲双胍联合各类降糖药进行二联甚至三联治疗既利于快速提升降糖幅度，又利于防治糖尿病的各种并发症，已成为治疗糖尿病的重要手段。近年国外药企相继推出各类复方降糖药，一方面通过互补机制提高疗效，一方面延长产品生命周期，未来复方降糖药仍将维持高增长态势。
达格列净二甲双胍缓释片是一种复方制剂，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。达格列净/缓释型盐酸二甲双胍的多个剂量规格目前均已获得FDA批准，规格包括2.5mg/1000mg、5mg/500mg、5mg/1000mg、10mg/500mg和10mg/1000mg，商品名XIGDUO XR，目前该药暂未进入中国，无国产达格列净二甲双胍缓释片产品上市。
中国专利CN115414347A中公开了一种达格列净二甲双缓释制剂，其中包括含有二甲双胍的第一层，含有达格列净的第二层，以及包覆所述第一层和第二层的薄膜包衣层。该专利中二甲双胍和达格列净为双层片形式，由于二甲双胍和达格列净用量悬殊，将二者制备成双层片的形式容易出现含量均匀度不符合要求的情况。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法和应用。本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片含量均匀性好，成本低，且药物成分的溶出效果好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，从内到外依次包括二甲双胍缓释片芯、隔离层、达格列净上药层和薄膜包衣层；
所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、粘合剂、亲水凝胶骨架缓释材料、助流剂和润滑剂；
所述隔离层的组分包括羟丙纤维素、增塑剂和抗粘剂；
所述达格列净上药层的组分包括达格列净、稀释剂、增塑剂、崩解剂和抗粘剂。
优选的，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述二甲双胍缓释片芯中各个组分的质量百分含量为：盐酸二甲双胍40～79％，粘合剂2～7％，亲水凝胶骨架缓释材料10～40％，助流剂0.1～2％，润滑剂1～10％；
以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述隔离层中各组分的质量百分含量为：羟丙纤维素0.5～3％，增塑剂1.5～4％，抗粘剂0.05～1.2％；
以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述达格列净上药层中各组分的质量百分含量为：达格列净0.2～2％，稀释剂2～15％，增塑剂0.5～4％，崩解剂1.5～5％，抗粘剂0.05～3％。
优选的，所述薄膜包衣层的成分为欧巴代包衣粉，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述欧巴代包衣粉的质量百分含量为1～4％。
优选的，所述粘合剂为聚维酮、淀粉浆、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇和蔗糖中的一种或多种；
所述亲水凝胶骨架缓释材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐和脱乙酰壳多糖中的一种或多种；
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；
所述助流剂为胶态二氧化硅和/或滑石粉。
优选的，所述隔离层和达格列净上药层中使用的增塑剂独立地剂为聚乙二醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性表面活性剂中的一种或多种；
所述隔离层和达格列净上药层中使用的抗粘剂独立地为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅和月桂醇硫酸盐中的一种或多种；
所述稀释剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、无机钙盐和糖粉的一种或多种；
所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和干淀粉中的一种或多种。
优选的，所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、聚维酮、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠，或包括盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠；
所述隔离层的成分包括羟丙纤维素、聚乙二醇和滑石粉；
所述达格列净上药层的成分包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、乳糖和羟丙纤维素，或包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、甘露醇和羟丙纤维素。
优选的，每片所述达格列净二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍的含量为400～1200mg，达格列净的含量为1～12mg；每片所述达格列净二甲双胍缓释片的重量为850～1800mg。
本发明还提供了上述方案所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍和粘合剂润湿后进行湿法制粒，将所得药物颗粒和亲水凝胶骨架缓释材料、润滑剂以及助流剂混合进行压片，得到二甲双胍缓释片芯；
将隔离层的组分与水混合，得到隔离层衣浆；采用所述隔离层衣浆对所述二甲双胍缓释片芯进行隔离层包衣，得到二甲双胍缓释隔离包衣片；
将达格列净上药层的组分和水混合，得到上药溶液；采用所述上药溶液对所述二甲双胍缓释隔离包衣片进行上药，得到达格列净二甲双胍缓释素片；
采用薄膜包衣层衣浆对所述达格列净二甲双胍缓释素片进行薄膜层包衣，得到所述达格列净二甲双胍缓释片。
优选的，所述隔离层包衣、上药和薄膜层包衣均在包衣锅中进行；所述隔离层包衣的操作参数包括：隔离层衣浆的喷速为50～100g/min，包衣锅的转速为3～8r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃；
所述上药的操作参数包括：上药溶液的喷速50～230g/min，包衣锅的转速为3～12r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃；
所述薄膜层包衣的操作参数包括：薄膜层衣浆的喷速为50～100g/min，包衣锅的转速为3～8r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃。
本发明还提供了上述方案所述的达格列净二甲双胍缓释片或上述方案所述制备方法制备的达格列净二甲双胍缓释片在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
本发明提供了一种达格列净二甲双胍缓释片，从内到外依次包括二甲双胍缓释片芯、隔离层、达格列净上药层和薄膜包衣层；所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、粘合剂、亲水凝胶骨架缓释材料、助流剂和润滑剂；所述隔离层的组分包括羟丙纤维素、增塑剂和抗粘剂；所述达格列净上药层的组分包括达格列净、稀释剂、增塑剂、崩解剂和抗粘剂。本发明本发明采用包衣上药的方式将达格列净包覆在二甲双胍片芯外面，达格列净的含量容易通过增重进行控制，有利于提高药物含量的均匀度；同时，本发明在二甲双胍缓释片芯和达格列净上药层之间设置隔离层，能够增加药物含量的均匀性，实施例结果表明，本发明制备的达格列净二甲双胍缓释片的均匀性为A+2.2S≤8.2；并且，达格列净物料粒径小，易吸附，若直接在二甲双胍缓释片芯表面进行上药，容易出现达格列净原料吸附溶出滞后的问题，本发明通过设置隔离层，能够避免上述问题，保证达格列净的有效溶出。
进一步的，本发明对达格列净上药层的组分和配比进行控制，能够进一步提高上药均匀性。
本发明还提供了上述方案所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，常规方法中将二甲双胍和达格列净制备成双层片，需要使用双层压片机，工艺复杂，成本较高，且压片过程中容易出现物料损耗，增加制备成本，而本发明采用包衣的方法将隔离层、上药层和薄膜包衣层依次包覆在二甲双胍缓释片芯表面，操作方法简单，无需采用双层压片机，解决了现有技术中生产成本高、效率低下的问题；并且，达格列净上药层采用上药包衣的方式进行制备，避免了干法制粒过程以及压片过程中原料的损耗，降低成本的同时使得工艺更加简单，生产效率大大提高。
附图说明
图1为实施例1～7中制得的达格列净二甲双胍缓释片中二甲双胍的溶出曲线；
图2为实施例1～7中制得的达格列净二甲双胍缓释片中达格列净的溶出曲线；
图3为受试制剂与参比制剂的二甲双胍血药浓度与时间的关系图；
图4为受试制剂与参比制剂的达格列净血药浓度与时间的关系图；
图5为对比例1制备的达格列净二甲双胍缓释片的达格列净溶出曲线；
图6为对比例2制备的达格列净二甲双胍缓释片的达格列净溶出曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种达格列净二甲双胍缓释片，从内到外依次包括二甲双胍缓释片芯、隔离层、达格列净上药层和薄膜包衣层；
所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、粘合剂、亲水凝胶骨架缓释材料、助流剂和润滑剂；
所述隔离层的组分包括羟丙纤维素、增塑剂和抗粘剂；
所述达格列净上药层的组分包括达格列净、稀释剂、增塑剂、崩解剂和抗粘剂。
如无特殊说明，本发明采用的各个原料均为市售产品。
本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片包括二甲双胍缓释片芯。在本发明中，所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、粘合剂、亲水凝胶骨架缓释材料、助流剂和润滑剂；所述粘合剂优选为聚维酮、淀粉浆、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇和蔗糖中的一种或多种，更优选为聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种；所述羟丙纤维素作为粘合剂使用时，优选为高取代羟丙纤维素(H-HPC)，所述高取代羟丙纤维素(H-HPC)的取代度优选为53.4～77.5％。
在本发明中，所述亲水凝胶骨架缓释材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐和脱乙酰壳多糖(壳聚糖)中的一种或多种，更优选为羟丙甲纤维素；在本发明中，所述羟丙甲纤维素的甲基取代度优选为17.5～24.5％，更优选为20.2％，羟丙基取代度优选为22.5～27.5％，更优选为25.4％；所述羟丙甲纤维素的表观粘度优选为80000～120000cp；所述表观粘度以羟丙甲纤维素水溶液的形式进行测试，所述羟丙甲纤维素水溶液的浓度为2wt％。
在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种，更优选为硬脂富马酸钠；所述助流剂优选为胶态二氧化硅和/或滑石粉，更优选为胶态二氧化硅。
在本发明中，所述二甲双胍缓释片芯的组分优选包括盐酸二甲双胍、聚维酮、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠，或包括盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠。
在本发明中，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述二甲双胍缓释片芯中各个组分的质量百分含量优选为：盐酸二甲双胍40～79％，更优选为50～75％，进一步优选为60～75％；粘合剂2～7％，更优选为2～7％，进一步优选为2～5％；亲水凝胶骨架缓释材料10～40％，更优选为18～28％，进一步优选为18～25％；助流剂0.1～2％，更优选为0.5～2％，进一步优选为0.5～1.5％；润滑剂1～10％，更优选为1～8％，进一步优选为0.5～5％。
本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片包括包覆在所述二甲双胍缓释片表面的隔离层。在本发明中，所述隔离层的组分包括羟丙纤维素、增塑剂和抗粘剂；所述隔离层中使用的羟丙纤维素的取代度优选为53.4％～77.5％；所述增塑剂优选为聚乙二醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性表面活性剂中的一种或多种，所述水溶性表面活性剂优选为硬脂酸甘油单酯和/或月桂醇硫酸钠；在本发明的具体实施例中，所述增塑剂优选为聚乙二醇；所述聚乙二醇优选为聚乙二醇3350和/或聚乙二醇6000；所述抗粘剂优选为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅和月桂醇硫酸盐中的一种或多种；所述月桂醇硫酸盐优选为月桂醇硫酸钠和/或月桂醇硫酸镁。
在本发明中，所述隔离层的成分优选包括羟丙纤维素、聚乙二醇和滑石粉。
以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述隔离层中各组分的质量百分含量优选为：羟丙纤维素0.5～3％，更优选为1～2％，进一步优选为1.25～1.75％；增塑剂1.5～4％，更优选为2～3.5％，进一步优选为2.5～3.2％；抗粘剂0.05～1.2％，更优选为0.1～1％，进一步优选为0.3～0.6％。
本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片包括包覆在所述隔离层表面的达格列净上药层。在本发明中，所述达格列净上药层的组分包括达格列净、稀释剂、增塑剂、崩解剂和抗粘剂；所述达格列净优选以达格列净丙二醇一水合物的形式使用，在本发明中，所述达格列净的质量均以所述达格列净丙二醇一水合物的质量计，后续不再赘述。在本发明中，所述稀释剂优选为乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、无机钙盐和糖粉的一种或多种，所述无机钙盐优选为硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述乳糖优选为无水乳糖；所述稀释剂能够降低原料占比，提高上药均匀性。
在本发明中，所述崩解剂优选为羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和干淀粉中的一种或多种；所述羟丙纤维素作为崩解剂使用时，优选为低取代羟丙纤维素(L-HPC)，所述低取代羟丙甲纤维的取代度优选为7～16％，更优选为8～12％；所述达格列净上药层中使用的增塑剂和抗粘剂的可选种类优选和上述方案一致，在此不再赘述；本发明在达格列净上药层中加入抗粘剂，能够防止包衣过程中出现粘连。
在本发明中，所述达格列净上药层的成分优选包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、乳糖和羟丙纤维素，或包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、甘露醇和羟丙纤维素；所述羟丙纤维素优选为低取代羟丙纤维素，所述低取代羟丙甲纤维的取代度和上述方案一致，在此不再赘述。
在本发明中，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述达格列净上药层中各组分的质量百分含量优选为：达格列净0.2～2％，更优选为0.5～1.5％，进一步优选为0.5～1％；稀释剂2～15％，更优选为5～10％，增塑剂0.5～4％，优选为0.6～3.5％，进一步优选为0.8～3.2％；崩解剂1.5～5％，优选为1.7～4.5％，进一步优选为2～4％；抗粘剂0.05～3％，更优选为0.05～2％，进一步优选为0.05～1.5％。
本发明提供的达格列净二甲双胍缓释片包括包覆在所述达格列净上药层表面的薄膜包衣层。在本发明中，所述薄膜包衣层成分优选为欧巴代包衣粉，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述欧巴代包衣粉的质量百分含量优选为1～4％，更优选为1.2～3.5％。
在本发明中，每片所述达格列净二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍的含量优选为400～1200mg，更优选为800～1000mg，达格列净的含量优选为1～12mg，更优选为5～12mg，每片所述达格列净二甲双胍缓释片的重量优选为850～1800mg。
本发明还提供了上述方案所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍和粘合剂润湿后进行湿法制粒，将所得药物颗粒和亲水凝胶骨架缓释材料、润滑剂以及助流剂混合进行压片，得到二甲双胍缓释片芯；
将隔离层的组分与水混合，得到隔离层衣浆；采用所述隔离层衣浆对所述二甲双胍缓释片芯进行隔离层包衣，得到二甲双胍缓释隔离包衣片；
将达格列净上药层的组分和水混合，得到上药溶液；采用所述上药溶液对所述二甲双胍缓释隔离包衣片进行上药，得到达格列净二甲双胍缓释素片；
采用薄膜包衣层衣浆对所述达格列净二甲双胍缓释素片进行薄膜层包衣，得到所述达格列净二甲双胍缓释片。
本发明将盐酸二甲双胍和粘合剂润湿后进行湿法制粒，将所得药物颗粒和亲水凝胶骨架缓释材料、润滑剂以及助流剂混合进行压片，得到二甲双胍缓释片芯。在本发明中，所述盐酸二甲双胍优选过筛后使用，所述过筛用筛网的目数优选为20目，本发明通过过筛去除原料中的结块；所述润湿用润湿剂优选为纯化水；所述润湿剂的用量优选为所述盐酸二甲双胍质量的2～4％；本发明对所述湿法制粒的具体操作条件没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的即可；所述湿法制粒所得药物颗粒优选进行干燥，然后再和亲水凝胶骨架缓释材料等进行混合；所述压片的压力优选为12～20N，所述压片优选采用椭圆形异型冲压机进行压片。
得到二甲双胍缓释片芯后，本发明将隔离层的组分与水混合，得到隔离层衣浆；采用所述隔离层衣浆对所述二甲双胍缓释片芯进行隔离层包衣，得到二甲双胍缓释隔离包衣片。在本发明中，所述隔离层衣浆的固含量优选为10～20wt％，更优选为13～17wt％；所述隔离层包衣优选在包衣锅中进行；所述隔离层包衣的操作参数优选包括：隔离层衣浆的喷速为50～100g/min，优选为60～80g/min，包衣锅的转速为3～8r/min，优选为4～6r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃，优选为40～42℃；所述隔离层包衣优选增重4～10％，更优选为5～8％。
得到二甲双胍缓释隔离包衣片后，本发明将达格列净上药层的组分和水混合，得到上药溶液；采用所述上药溶液对所述二甲双胍缓释隔离包衣片进行上药，得到达格列净二甲双胍缓释素片。本发明对所述将上药层组分和水混合的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可，具体的如剪切，优选将达格列净上药层的组分和水以1000rpm的转速高速剪切5min；所述上药溶液的固含量优选为15～35wt％，更优选为20～30wt％；所述达格列净的粒径优选小于10μm。
在本发明中，所述上药优选在包衣锅中进行；所述上药的操作参数优选包括：上药溶液的喷速50～230g/min，优选为80～200/min，包衣锅的转速为3～12r/min，优选为5～10r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃，优选为40～42℃；所述上药优选增重210～260mg，更优选为220～250mg。
得到达格列净二甲双胍缓释素片后，本发明采用薄膜包衣层衣浆对所述达格列净二甲双胍缓释素片进行薄膜层包衣，得到所述达格列净二甲双胍缓释片。在本发明中，所述薄膜包衣层衣浆优选由欧巴代包衣粉和水配制得到，具体可以采用市售的薄膜包衣预混剂(胃溶型)；所述薄膜包衣层衣浆的固含量优选为8～12wt％。
在本发明中，所述薄膜层包衣优选在包衣锅中进行；所述薄膜层包衣的操作参数优选包括：薄膜层衣浆的喷速为50～100g/min，优选为60～80mg/min，包衣锅的转速为3～8r/min，优选为4～7r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃，优选为40～42℃；所述薄膜层包衣优选增重0.5～4％，更优选为1～3％。
所述薄膜层包衣完成后，本发明优选还包括采用高密度聚乙烯瓶将所述达格列净二甲双胍缓释片进行包装。
本发明还提供了上述方案所述的达格列净二甲双胍缓释片或上述方案所述制备方法制备的达格列净二甲双胍缓释片在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用；本发明对所述应用没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下列实施例中，二甲双胍缓释片芯中使用的羟丙甲纤维素的甲基取代度为20.2％，羟丙基取代度为25.4％；隔离层中使用的羟丙纤维素的取代度为60％，达格列净上药层中使用的羟丙纤维素(崩解剂)的取代度为10％。
实施例1
达格列净二甲双胍缓释片组成如表1所示：
表1达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
达格列净二甲双胍缓释片制备方法如下：
将盐酸二甲双胍与聚维酮用纯化水润湿后进行湿法制粒，并将所得药物颗粒干燥，向干燥后的药物颗粒中加入羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合，使用椭圆形冲模进行压片，压力为15KN，得到二甲双胍缓释片芯(片重为1.405g)；
隔离层包衣：将隔离层的组分和水混合，形成固含量为10％的隔离层衣浆，在包衣锅中对二甲双胍缓释片芯进行包衣，得到二甲双胍缓释隔离包衣片，操作参数为：隔离层衣浆的喷速为50～100g/min，包衣锅的转速为3rpm，包衣锅内物料的温度为40℃(片重1.490g)。
上药：将达格列净丙二醇一水合物、低取代羟丙纤维素、无水乳糖、聚乙二醇3350、滑石粉溶于水中以1000r/min的速度高剪切5min，得到固含量为20％的上药溶液；在包衣锅中对二甲双胍缓释隔离包衣片进行包衣，得到达格列净二甲双胍缓释素片，操作参数为：上药溶液的喷速60～120g/min，包衣锅转速为3～10r/min，物料温度为40℃(片重1.644g)。
薄膜衣包衣：利用薄膜层衣浆对达格列净二甲双胍缓释素片进行包衣，将得到达格列净二甲双胍缓释片，操作参数为：薄膜层衣浆喷速60g/min，包衣锅转速为3r/min，物料温度40℃(片重为1.670g/片)。
后续实施例2～7以及对比例2～3中，均按照此工艺进行制备，各个步骤的片重误差控制在±3％以内。
实施例2
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例2中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表2：
表2达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
实施例3
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例3中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表3：
表3达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
实施例4
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例4中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表4：
表4达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
实施例5
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例5中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表5：
表5达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
/>
实施例6
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例6中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表6：
表6达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
/>
实施例7
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，仅对处方组成进行改变，实施例7中达格列净二甲双胍缓释片的处方组成见表7：
表7达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
测试实验
(1)达格列净二甲双胍缓释片中二甲双胍和达格列净的溶出性能测试：
测试实施例1～7制得的达格列净二甲双胍缓释片的溶出曲线，溶出介质为：pH6.8磷酸盐缓冲液、水、pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液；溶出条件为：溶出介质为1000mL，供试品12片置于沉降篮中，转速为75rpm，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、360min、480min、600min及720min取样测试，溶出结果如图1～2所示，采用的参比制剂为达格列净二甲双胍缓释片(XR，规格：10mg/1000mg；AstraZeneca Pharmaceuticals LP生产)。
图1为实施例1～7中制得的达格列净二甲双胍缓释片二甲双胍的溶出曲线；图2为实施例1～7中制得的达格列净二甲双胍缓释片达格列净的溶出曲线；根据图1～2可以看出，本发明制备的达格列净二甲双胍缓释片中，达格列净和二甲双胍的体外溶出曲线和参比制剂一致。
(2)均匀性测试
测试实施例1～7制得达格列净二甲双胍缓释片的含量均匀性，测试方法参照中国药典四部通则，测试结果如表8所示：
表8含量均匀性测试结果
(3)体内测试：
研究空腹与餐后状态下单次口服受试制剂达格列净二甲双胍缓释片(规格：10mg/1000mg，实施例1制备)与参比制剂达格列净二甲双胍缓释片(XR，规格：10mg/1000mg；AstraZeneca Pharmaceuticals LP生产)在健康受试者体内的药代动力学特征，评价空腹与餐后状态口服两种制剂的生物等效性。受试制剂与参比制剂的二甲双胍血药浓度与时间的关系如图3所示，达格列净血药浓度与时间的关系如图4所示。
根据图3～图4可以看出，本发明制备的达格列净二甲双胍缓释片与参比制剂的药代动力学特征相似，说明本发明制备的达格列净二甲双胍缓释片与参比制剂的体内药效一致。
对比例1
省略隔离层，处方组成见表9：
表9达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
制备方法如下：
将盐酸二甲双胍与聚维酮用纯化水润湿后进行湿法制粒，并将所得药物颗粒干燥，向干燥后的药物颗粒中加入羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混合，使用椭圆形冲模进行压片，压力为15KN，得到二甲双胍缓释片芯(片重约为1.405g)；
上药：将达格列净丙二醇一水合物、低取代羟丙纤维素、无水乳糖、聚乙二醇3350、滑石粉溶于水中以1000r/min的速度高剪切5min，得到浓度为10％的上药溶液；在包衣锅中对二甲双胍缓释隔离包衣片进行包衣，得到达格列净二甲双胍缓释素片，操作参数为：上药溶液的喷速60～120g/min，包衣锅转速为3～10r/min，物料温度为40℃(片重1.560g)。
薄膜衣包衣：利用薄膜层衣浆对达格列净二甲双胍缓释素片进行包衣，将得到达格列净二甲双胍缓释片，操作参数为：薄膜层衣浆喷速60g/min，包衣锅转速为3r/min，物料温度40℃(片重为1.584g/片)。
按照上述溶出性测试的方法对对比例1制备的达格列净二甲双胍缓释片的达格列净溶出曲线进行测试，并与实施例1进行对比，结果如图5所示。根据图5可以看出，省略隔离层后，二甲双胍缓释片芯中的隔离缓释材料对达格列净原料起到吸附作用，导致达格列净存在溶出滞后的问题。
对比例2
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，与实施例1的区别仅在于，将隔离层替换为欧巴代包衣粉，具体处方组成见表10：
表10达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
按照上述溶出性测试的方法对对比例1制备的达格列净二甲双胍缓释片的达格列净溶出曲线进行测试，并与实施例1进行对比，结果如图6所示。根据图6可以看出，采用普通的欧巴代包衣粉作为隔离层，无法起到隔离缓释材料对达格列净原料吸附的目的，仍然存在达格列净溶出滞后的问题。
对比例3
按照实施例1的方法制备达格列净二甲双胍缓释片，与实施例1的区别仅在于省略达格列净上药层中的稀释剂和崩解剂，具体处方组成见表11。
表11达格列净二甲双胍缓释片的处方组成
/>
对对比例3制备的达格列净二甲双胍缓释片的含量均匀性进行测试，结果见表12。
表12对比例3含量均匀性测试结果
达格列净含量平均值(％) SD A+2.2S
95.44 6.1 18.0
根据表12中的结果可以看出，省略上药层中的稀释剂和崩解剂后，达格列净含量的均匀性变差。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，从内到外依次包括二甲双胍缓释片芯、隔离层、达格列净上药层和薄膜包衣层；
所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、粘合剂、亲水凝胶骨架缓释材料、助流剂和润滑剂；
所述隔离层的组分包括羟丙纤维素、增塑剂和抗粘剂；
所述达格列净上药层的组分包括达格列净、稀释剂、增塑剂、崩解剂和抗粘剂。
2.根据权利要求1所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述二甲双胍缓释片芯中各个组分的质量百分含量为：盐酸二甲双胍40～79％，粘合剂2～7％，亲水凝胶骨架缓释材料10～40％，助流剂0.1～2％，润滑剂1～10％；
以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述隔离层中各组分的质量百分含量为：羟丙纤维素0.5～3％，增塑剂1.5～4％，抗粘剂0.05～1.2％；
以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述达格列净上药层中各组分的质量百分含量为：达格列净0.2～2％，稀释剂2～15％，增塑剂0.5～4％，崩解剂1.5～5％，抗粘剂0.05～3％。
3.根据权利要求1所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，所述薄膜包衣层的成分为欧巴代包衣粉，以所述达格列净二甲双胍缓释片的总质量百分含量为100％计，所述欧巴代包衣粉的质量百分含量为1～4％。
4.根据权利要求1所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、淀粉浆、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇和蔗糖中的一种或多种；
所述亲水凝胶骨架缓释材料为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐和脱乙酰壳多糖中的一种或多种；
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；
所述助流剂为胶态二氧化硅和/或滑石粉。
5.根据权利要求1所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，所述隔离层和达格列净上药层中使用的增塑剂独立地剂为聚乙二醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性表面活性剂中的一种或多种；
所述隔离层和达格列净上药层中使用的抗粘剂独立地为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅和月桂醇硫酸盐中的一种或多种；
所述稀释剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、无机钙盐和糖粉的一种或多种；
所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和干淀粉中的一种或多种。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，所述二甲双胍缓释片芯的组分包括盐酸二甲双胍、聚维酮、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠，或包括盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠；
所述隔离层的成分包括羟丙纤维素、聚乙二醇和滑石粉；
所述达格列净上药层的成分包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、乳糖和羟丙纤维素，或包括达格列净、聚乙二醇、滑石粉、甘露醇和羟丙纤维素。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的达格列净二甲双胍缓释片，其特征在于，每片所述达格列净二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍的含量为400～1200mg，达格列净的含量为1～12mg；每片所述达格列净二甲双胍缓释片的重量为850～1800mg。
8.权利要求1～7任意一项所述达格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将盐酸二甲双胍和粘合剂润湿后进行湿法制粒，将所得药物颗粒和亲水凝胶骨架缓释材料、润滑剂以及助流剂混合进行压片，得到二甲双胍缓释片芯；
将隔离层的组分与水混合，得到隔离层衣浆；采用所述隔离层衣浆对所述二甲双胍缓释片芯进行隔离层包衣，得到二甲双胍缓释隔离包衣片；
将达格列净上药层的组分和水混合，得到上药溶液；采用所述上药溶液对所述二甲双胍缓释隔离包衣片进行上药，得到达格列净二甲双胍缓释素片；
采用薄膜包衣层衣浆对所述达格列净二甲双胍缓释素片进行薄膜层包衣，得到所述达格列净二甲双胍缓释片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述隔离层包衣、上药和薄膜层包衣均在包衣锅中进行；所述隔离层包衣的操作参数包括：隔离层衣浆的喷速为50～100g/min，包衣锅的转速为3～8r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃；
所述上药的操作参数包括：上药溶液的喷速50～230g/min，包衣锅的转速为3～12r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃；
所述薄膜层包衣的操作参数包括：薄膜层衣浆的喷速为50～100g/min，包衣锅的转速为3～8r/min，包衣锅内物料的温度为38～45℃。
10.权利要求1～6任意一项所述的达格列净二甲双胍缓释片或权利要求7～9任意一项所述制备方法制备的达格列净二甲双胍缓释片在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
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