KR102165434B1 - 2형 당뇨병 및 다른 장애의 치료를 위한 glp1r 작용제 및 메트포민의 조합 및 이것들의 사용법 - Google Patents

2형 당뇨병 및 다른 장애의 치료를 위한 glp1r 작용제 및 메트포민의 조합 및 이것들의 사용법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포민과 조합하여 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 작용제의 사용을 제공한다. 사용법은 2형 당뇨병의 치료, 혈당 저하, 및 메트포민의 치료 유효성 개선을 포함한다. 본 발명은 또한 GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

2형 당뇨병 및 다른 장애의 치료를 위한 GLP1R 작용제 및 메트포민의 조합 및 이것들의 사용법{COMBINATIONS OF A GLP1R AGONIST AND METFORMIN AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 메트포민 및 글루카곤-유사 단백질 1 수용체의 작용제 (GLP1R)의 조합을 제공한다. 본 발명은 또한 2형 당뇨병 및 관련된 장애의 치료를 위해 메트포민과 조합으로 GLP1R 작용제의 사용법을 제공한다. 본 발명은 또한 GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
2형 당뇨병은 질환의 진행이 다음 중 하나 이상을 특징으로 할 수도 있는 대사 장애이다: 말초 조직 인슐린 저항성, 고혈당증(hyperglycemia), 섬형 b-세포 보상작용(islet b-cell compensation), 고인슐린증(hyperinsulinemia), 이상지질혈증(dyslipidemia), 증가된 간 글루코스 신생(gluconeogenesis), 또는 베타-세포 질량 및 기능의 궁극적 손실. 이상 글루코스 및 지질 대사의 병리생리학적 결과는 신장, 눈, 말초 신경, 맥관 구조, 및 심장과 같은 기관에 독성이다.
2형 당뇨병의 치료는 β-세포 기능을 자극하거나 인슐린에 대한 대상체의 조직 민감도를 향상시키는 일반적인 약제의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 약제가 β-세포 기능을 자극하는 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 및 레파글리니드와 같은 술포닐유레아를 포함한다. 다른 약제는 메트포민과 같이, 인슐린에 대한 조직 민감도를 향상시키는 것으로 알려져 있다.
이러한 일반적인 약제는 2형 당뇨병의 치료에 널리 사용되지만, 치료법은 종종 만족스럽지 못한 결과로 이어진다. 많은 대상체에서, 이러한 치료는 혈당 (BG) 수준을 원하는 정도로 정상화하지는 않는데, 이것은 대상체를 추가의 당뇨 합병증에 걸릴 더 큰 위험에 처하게 한다. 게다가, 이 치료들은 많은 대상체에서 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 술포닐유레아는 단독으로 또는 다른 약제와 조합으로 섭취될 때 저혈당증(hypoglycemia)을 유발할 수도 있다. 그리고 메트포민이 술포닐유레아와 같은 정도로 저혈당증을 유발하지 않는 한편, 그것은 다른 부작용을 갖는다. 예를 들어, 메트포민은 위장통(gastrointestinal distress)을 유발할 수도 있는데, 이러한 고통의 발생률은 더 높은 용량에 따라 증가할 수도 있다. 메트포민의 장기간 사용은 또한 증가된 호모시스테인 수준을 유발할 수 있고 비타민 B12의 흡수부전증(malabsorption)으로 이어질 수 있다. 메트포민은 또한 락테이트의 생산을 유발할 수도 있는데, 이것은 일부 환자 집단에서 젖산증(lactic acidosis)에 기여할 수 있다. 최근에, 메트포민은 다른 항당뇨병제와 조합으로 사용이 승인되었다. 예를 들어, 메트포민은 글리피지드 및 글리벤클라미드를 포함하는 특정 술포닐유레아와 조합되었다. 메트포민은 또한 피오글리타존 및 로시글리타존과 같이 PPAR-γ 수용체를 자극하는 약제, 및 레파글리니드와 같이, 췌장으로부터 인슐린의 방출을 자극하는 약제와 조합되었다. 하지만 어떤 조합 치료법에서도, 메트포민은 여전히 상기 설명된 것들을 포함하는 부작용을 나타낼 수 있다. 그러므로, 메트포민과 함께 사용될 때, 혈당 조절과 관련된 유익한 효과를 나타낼 수도 있는 약제를 발견할 필요가 있다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP1)은 식품 섭취에 반응하여 장의 L-세포로부터 분비된 신경 내분비 펩티드 호르몬의 인크레틴 과의 멤버이다. GLP1은 항당뇨병 약제에 매력적인 다수의 대사 효과를 갖는다. GLP1의 주요 기능은 글루코스-의존적 인슐린 분비를 향상시키기 위한 췌장 베타-세포 상에서 그것의 수용체, GLP1R을 활성화하는 것이다. GLP1의 긍정적인 대사 유용성은 과도한 글루카곤 생산의 억제, 감소된 식품 섭취, 지연된 위 배출, 및 베타-세포 질량 및 기능의 개선을 포함할 수도 있지만, 이에 제한되지 않는다. 베타-세포 질량 및 기능에 대한 GLP1의 긍정적인 효과는 GLP1-기반 치료법이 초기 단계 질환 진행을 지연시킬 수도 있다는 전망을 제안한다. 게다가, GLP1R 작용제, 예를 들어, 인슐린은 또한 1형 당뇨병에 걸린 대상체에서 조합 치료에 유용할 수도 있다. 불행하게도, GLP1의, 비활성 대사 산물로의 신속한 단백질 가수 분해는 치료제로서 그것의 사용을 제한한다.
치료 양식으로서 GLP1R 작용제의 검증은 엑센딘-4 (BYETTA™, Amylin Pharmaceuticals, Inc.), 2형 당뇨병의 치료에 대하여 최근 일부 국가에서 승인된 펩티드 GLP1 수용체 작용제에 의해 달성되었다. 피하 투여에 의한 엑센딘-4의 투입은 혈당을 낮추고 HbA1c 수준을 감소시키는데, 이것은 질환 제어를 위한 중요한 바이오마커 측정값이다. 따라서, 경구 GLP1 수용체 작용제는 혈당 조절을 제공해야 하는 한편 경구 투입의 편의성을 제안한다.
GLP1 수용체 (GLP1R)는 중요한 생리학적 및 병리생리학적 공정을 조절하는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 상과의 B 등급 수용체 하위 등급에 속한다. 모든 GPCR 과 멤버에 특유한 7개의 막관통 도메인 이외에, B 등급 GPCR은 비교적 큰 N-말단 도메인을 함유한다. 큰 천연 펩티드 리간드에 의한 이 수용체들의 결합 및 활성화는 수용체의 N-말단 도메인 및 막관통 도메인 둘 다가 필요하다고 생각된다. B 등급 GPCR에 결합하고 이것을 활성화시키는 저분자량 비-펩티드 분자의 확인은 어려운 것으로 증명되었다.
GLP1과 같은 펩티드는 경구용 약물로서 고려해야 하는 충분한 경구 생체 이용률이 부족할 수도 있기 때문에, 경구 생체 이용률을 가진 GLP1R의 소분자 조절자가 필요하다. 제WO 2009/111700호 및 제WO 2010/114824호는 다양한 소분자 GLP1R 작용제를 설명한다.
본 발명은 2형 당뇨병 및 다른 장애의 치료에 유용할 수도 있는 메트포민 및 글루카곤-유사 단백질 1 수용체의 작용제 (GLP1R)의 조합을 제공한다. 한 구체예에서, GLP1R 작용제는 경구로 생체 이용 가능하다.
한 양태에서, 본 발명은 경구용 GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이러한 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 등과 같은 하나 이상의 추가적인 물질을 더 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 고체 상태 조성물이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 액체 조성물이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 경구용 약학적 조성물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 메트포민과 조합하여 GLP1R 작용제를 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, GLP1R 작용제는 경구로 생체 이용 가능하다. 일부 구체예에서, GLP1R 작용제 및 메트포민은, 별개의 투약 형태 또는 같은 투약 형태로, 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, GLP1R 작용제 및 메트포민은 동시에 투여되지 않지만, 그 대신 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GLP1R 작용제 또는 메트포민은 두 개의 양이 동시에 대상체에 존재하도록 다른 하나의 다음에 투여된다 (예를 들어, 대상체의 혈액 또는 혈장 분석에 의해 결정된 바와 같음)
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 메트포민과 조합하여 GLP1R 작용제를 투여함으로써 대상체의 혈당을 낮추는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, GLP1R 작용제는 경구로 생체 이용 가능하다. 일부 구체예에서, GLP1R 작용제 및 메트포민은, 별개의 투약 형태 또는 같은 투약 형태로, 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 경구용 GLP1R 작용제 및 메트포민은 동시에 투여되지 않지만, 그 대신 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GLP1R 작용제 또는 메트포민은 두 개의 양이 동시에 대상체에 존재하도록 다른 하나의 다음에 투여된다 (예를 들어, 대상체의 혈액 또는 혈장 분석에 의해 결정된 바와 같음).
본 발명의 추가적인 특징 및 양태는 하기 설명된다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "OAD1"는 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산을 나타낸다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "OAD2"는 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 나타낸다.
초기 단계에서, 2형 당뇨병에 걸린 대상체는 식후 혈당 수준을 제어하기 위해 충분한 인슐린을 분비하는 췌장의 감소하는 능력을 나타낼 수도 있다. 처음에, 2형 당뇨병 환자는 낮은 혈당 지수를 가진 식품의 소모와 같은 식사 제한을 따름으로써 질환의 진행을 제어할 수도 있다. 하지만, 질환 진행에 따라, 식이요법 단독으로는 혈당 수준을 제어하는데 불충분하다. 따라서, 의학적 개입이 필요하게 된다. 이 단계에서 (또는 이 단계 이전에도), 의사는 혈당 조절을 돕기 위해 경구용 항당뇨병 약제를 처방할 수도 있다. 일반적인 경구용 항당뇨병 약제는 술포닐유레아, 예를 들어, 글리벤클라미드, 및 비구아니드, 예를 들어, 메트포민을 포함한다.
이 일반적인 당뇨병 치료제는 결국 특정 환자 집단에서 원하지 않는 부작용을 가질 수도 있고, 또한 결국 바람직한 수준의 혈당 조절을 제공하는데 실패할 수도 있다. 따라서, 과학자들은 이 일반적인 당뇨병 치료제의 사용을 대체하거나 보충할 수 있는 화합물을 계속해서 찾아왔다. 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체의 작용제 (GLP1R 작용제)는 이러한 등급의 하나의 화합물을 나타낸다.
다양한 GLP1R 작용제가 알려져 있다. 예를 들어, OAD1 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 및 약학적 사용은 제WO 2009/111700호에서 설명된다.
OAD1 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 불량한 수용성을 가질 수도 있다. 예를 들어, OAD1의 염산 염의 수용성은 7보다 높은 pH 수준에서 증가하지만 pH 7 또는 pH 7 미만에서는 0.01 mg/mL 미만이다. pH 6 내지 7에서 이 불량한 수용성은 경구로 투여될 때 OAD1 염산염에 대한 불량한 흡수율 또는 불량한 약물동역학에 해당할 수도 있다. 따라서, OAD1 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 투약 조성물을 제공할 필요가 있는데, OAD1 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 개선된 용해율 및/또는 흡수율은 개선된 경구 생체 이용률으로 이어진다. OAD1 외에 GLP1R 작용제 경구 투약 조성물의 생체 이용률을 증가시키는 염기성 성질을 입증하는 산의 금속염의 사용은 미국 특허 공개 번호 제2011/0064806호에서 제공된다. 하지만, 이 금속염, 예를 들어, 나트륨 카보네이트 및/또는 나트륨 바이카보네이트는 일부 경우에서 GLP1R 작용제에 관하여 2:1의 중량비로 사용되었다. 미국 공개 번호 제2011/0064806호의 실시예 19를 참고하면 된다.
따라서, 본 발명은 GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물 및 대상체에게 메트포민과 조합하여 GLP1R 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법은 메트포민을 포함하지 않는 약학적 조성물 및 치료 방법과 비교하여 GLP1R 작용제에 대하여 대상체에서 개선된 용해율, 흡수율, 경구 노출, 및/또는 생체 이용률 프로파일을 가질 수도 있다. 대안으로, GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법은 단일요법으로서 같은 용량의 메트포민 또는 GLP1R 작용제와 비교하여 대상체에서 메트포민 또는 GLP1R 작용제의 치료 유효성을 개선할 수도 있다.
메트포민
N,N-디메틸이미도디카르보니미딕 디아미드는 종종 메트포민 또는 1,1-디메틸비구아니드로 불린다. 메트포민은 유리 염기로서 존재할 수 있거나, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 염산염 (예를 들어, 일염산염)을 포함하는 염을 형성할 수도 있다. Remington's, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)을 참고하면 된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "메트포민"은 유리 염기에 제한되는 것은 아니지만, 또한 메트포민 염, 예를 들어, 메트포민의 약학적으로 허용 가능한 염, 메트포민의 염산염, 및 일염산염을 포함한다. 한 구체예에서, 메트포민은 메트포민 염산염일 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "1,1-디메틸비구아니드"는 본문에서 염화된 형태가 또한 고려된다는 것을 분명하게 지시하지 않으면 유리 염기만을 나타낸다.
메트포민은 어떤 적합한 투약 형태로도 포함될 수 있다. 예를 들어, 메트포민은 분말, 타블렛, 캡슐, 등으로 존재할 수도 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 일부 구체예에서, 지속적 방출, 제어된 방출, 장내 방출, 등을 제공하기 위해 특수 코팅, 매트릭스, 등을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 메트포민은 경구용 GLP1R 작용제를 가진 투약 형태로 존재할 수도 있다. 일부 구체예에서, 경구용 GLP1R 작용제는 OAD1, OAD2, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 생물학적으로 바람직하지 않은 것들이 아니고, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 또는 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 유리 산 또는 유리 염기의 염을 나타낸다. 용어는 1,1-디메틸비구아니드, 및 GLP1R 작용제 (유리산 또는 유리 염기 기능성을 가짐), 등을 포함하는 어떤 화합물에 관해서도 사용될 수 있다. 대표적인 염은 다음 염들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 중염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 염산염, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 일칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 트리메틸암모늄 및 발러레이트. 산성 치환기, 예를 들어, -COOH가 존재할 때 (예를 들어, GLP1R 작용제에서), 투약 형태로서 사용되는 암모늄, 모폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘염, 등이 형성될 수 있다. 염기성 기, 예를 들어, 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 기, 예를 들어, 피리딜이 존재할 때 (예를 들어, GLP1R 작용제 또는 1,1-디메틸비구아니드에서), 산성 염은, 예를 들어, 염산염, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 피크레이트 등을 형성할 수 있고, Stephen M. Berge, et al, Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, pp. 1-19 (1977)에서 나열된 약학적으로 허용 가능한 염에 관련된 산을 포함할 수 있다.
GLP1R 작용제
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "GLP1R 작용제"는 세포가 포유동물 췌장 베타 세포이면 세포의 GLP1수용체에 결합하고 고리형 AMP의 증가된 합성 및 인슐린의 방출을 초래하는 아데닐레이트 시클라제 경로의 자극을 유도하는 화합물이다. 제WO 2009/111700호 및 제WO 2010/114824호 각각은 GLP1R 작용제인 화합물의 비-제한 목록을 제공한다. 일부 구체예에서, GLP1R 작용제는 소분자, 예를 들어, 200 amu 내지 2000 amu, 또는 200 amu 내지 1200 amu, 또는 500 amu 내지 1000 amu의 분자량을 가진 분자이다. 일부 구체예에서, GLP1R 작용제는 경구로 생체 이용 가능하다 ("경구용 GLP1R 작용제"로 불림). 일부 구체예에서, 경구용 GLP1R 작용제는 대상체에게 경구 투여 후 적어도 1%, 또는 적어도 2%, 또는 적어도 3%, 또는 적어도 4%, 또는 적어도 5%, 또는 적어도 6%, 또는 적어도 7%, 또는 적어도 8%, 또는 적어도 9%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 11%, 또는 적어도 12%, 또는 적어도 13%, 또는 적어도 14%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 16%, 또는 적어도 17%, 또는 적어도 18%, 또는 적어도 19%의 절대적 생체 이용률을 갖는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 접속사 "또는"은, 군을 한정하기 위해 사용될 때, 군 멤버 중 하나 이상이 존재하는 방식으로 군을 한정한다. 따라서, 구절 "A, B, 또는 C"는 다음 비-제한 구체예를 포함한다: A는 존재하지만, B 및 C는 아니다; A 및 B는 존재하지만, C는 아니다; A, B, 및 C가 모두 존재한다. 따라서, 군의 하나의 멤버의 존재가 반드시 어느 다른 것들의 부재를 나타내는 것은 아니다. 그에 반해, 접속서 "및"은, 군을 한정하기 위해 사용될 때, 군의 열거된 멤버 중 적어도 각각이 존재한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 치료 방법은 대상체에게 투여 시 메트포민을 포함하지 않는 약학적 조성물 및/또는 치료 방법에 비해 GLP1R 작용제 (예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염)의 개선된 용해율, 흡수율, 경구 노출, 및/또는 생체 이용률을 나타낼 수도 있다. 대안으로, GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법은 단일요법으로서 같은 양의 메트포민 또는 GLP1R 작용제와 비교하여 대상체에서 메트포민 또는 GLP1R 작용제의 치료 유효성을 개선할 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "개선된 생체 이용률"은 GLP1R 작용제의 생체 이용률이 메트포민의 부재 시 GLP1R 작용제의 생체 이용률에 비해 증가된다는 것을 의미한다. 예를 들어, GLP1R 작용제의 생체 이용률의 개선은 메트포민의 부재 시 GLP1R 작용제의 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배일 수도 있다. 업계에서 일반적으로 허용된 방법을 사용하여 화합물 또는 조성물의 생체 이용률을 결정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 예를 들어, 혈장에서 OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 최대 농도 (C최대), 또는 투약 후 혈장에서 OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 전체 양, 예를 들어, 곡선 아래 면적 (AUC)이 비교에 사용될 수도 있다. 이 약물동역학적 측정값은 통상적인 기술에 의해 결정될 수도 있다. 예를 들어, 다양한 구체예에서, 혈장에서의 농도는 아세토니트릴로의 단백질 침전 단계 후 LC-MS/MS 검정에 의해 결정될 수도 있다. 추가의 구체예에서, 약물동역학적 분석은 WinNonlin™ 소프트웨어 프로그램을 사용하여 수행될 수도 있는데, 이것은 Pharsight, Inc. of Mountain View, California, USA로부터 이용 가능하다. 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-t)은 측정 가능한 약물 농도로 최초 시점 (0분)에서 최종 시점까지 계산될 수도 있다. AUC0-inf는 AUC0-t와 Cpred/λz의 합계로서 계산될 수도 있는데, Cpred는 최종 정량화 가능한 농도의 시점에서 예측되는 농도였다.
조합 치료
본 발명의 일부 구체예에서, 메트포민은 GLP1R 작용제와 조합하여, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여된다. 한 구체예에서, GLP1R 작용제는 경구로 생체 이용 가능하다. 전형적으로 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위해 인간과 같은 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투여하다" 또는 "투여하는"은 도입하는 것, 예를 들어, 대상체에게 화합물 또는 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 용어는 어떤 특정한 방식의 전달에 제한되지 않으며, 예를 들어, 피하 전달, 정맥 내 전달, 근육 내 전달, 낭내 전달, 주입 기술에 의한 전달, 경피 전달, 경구 전달, 비강 전달, 및 직장 전달을 포함할 수도 있다. 게다가, 전달의 방식에 따라, 투여는, 예를 들어, 건강 관리 전문가 (예를 들어, 의사, 간호사, 등), 약사, 또는 대상체 (즉, 자가 투여)를 포함하는 다양한 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 다음 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: 질환, 장애, 또는 질병 진행의 지연; 질환, 장애, 또는 질병의 제어; 질환, 장애, 또는 질병 발병의 지연; 질환, 장애, 또는 질병에 특유한 하나 이상의 증상의 개선; 또는 질환, 장애, 또는 질병 및 그것의 특유한 증상의 성질에 따라 질환, 장애, 또는 질병, 또는 이것들의 특유한 증상 재발의 지연.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는, 제한은 아니지만, 인간, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 래트, 개, 고양이, 및 영장류, 예를 들어, 침팬지, 고릴라, 및 붉은털 원숭이(rhesus monkey)와 같은 어떤 포유동물도 나타낸다. 한 구체예에서, "대상체"는 인간이다. 또 다른 구체예에서, "대상체"는 질환, 장애, 또는 질병에 특유한 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 또 다른 구체예에서, "대상체"는 GLP1 수용체가 수반되는 질환, 장애, 또는 질병에 걸린 인간이다. 용어 "대상체"는 병원, 진료소, 또는 연구 시설에 대하여 어떤 특정 상태를 갖는 사람 (예를 들어, 입원한 환자, 연구 참가자, 등)을 필요로 하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조합하여"는, 예를 들어, 또 다른 화합물과 조합하여 화합물을 투여한다는 맥락에서 사용될 때, 투여가 두 화합물을 공통의 시점에서 대상체에게 동시에 생체 이용 가능하게 하는 한, 투여의 방법, 방식, 형태, 등에 대한 제한을 두지 않는다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구체예에서, 메트포민은 GLP1R 작용제와 조합하여, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여된다. 일부 이러한 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제는, 예를 들어, 경구 투여를 통해 동시에 투여된다. 예를 들어, 메트포민 및 GLP1R 작용제는 공통의 투약 형태로 전달되는데, 투약 형태는 메트포민 및 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 둘 다를 포함한다. 또 다른 예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제는 거의 동시에 (예를 들어, 서로 30분 미만 이내, 또는 15분 미만 이내, 또는 10분 미만 이내, 또는 5분 미만 이내, 또는 2분 미만 이내) 투여되는 둘 이상의 별개의 투약 형태로 전달되는데, 제1 투약 형태는 메트포민을 포함하고 제2 투약 형태는 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1 또는 OAD2를 포함한다. 추가의 이러한 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제는 바람직하게 경구 투여를 통해서 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 메트포민 또는 GLP1R 작용제는 약 30분 간격, 또는 약 1시간 간격, 또는 약 2시간 간격, 또는 약 4시간 간격, 또는 약 8시간 간격, 또는 약 12시간 간격으로 투여될 수 있는데, 메트포민이 GLP1R 작용제보다 먼저 투여되거나, 또는 그 반대이다. 추가의 이러한 구체예에서, 메트포민 또는 GLP1R 작용제는, 투여가 두 화합물을 공통의 시점에서 대상체에게 동시에 생체 이용 가능하게 하는 한, 다른 것의 다음에 투여된다. 예를 들어, 하나는 다른 하나의 투여 후 약 30분 후, 또는 약 1시간 후, 또는 약 2시간 후, 또는 약 4시간 후, 또는 약 8시간 후, 또는 약 12시간 후에 투여될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 일부 구체예에서, 메트포민 및/또는 GLP1R 작용제는 약학적 조성물 내에 포함될 수도 있다. 일부 이러한 구체예에서, 단일 약학적 조성물은 메트포민 및 GLP1R 작용제 둘 다를 포함한다. 추가의 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제 둘 다를 포함하는 단일 약학적 조성물은 경구용 약학적 조성물일 수도 있다. 일부 추가의 이러한 구체예에서, 둘 이상의 약학적 조성물이 제공되는데, 적어도 하나의 약학적 조성물은 메트포민을 포함하고 적어도 하나의 다른 약학적 조성물은 GLP1R 작용제를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 약학적 활성 성분 (예를 들어, 메트포민 및/또는 GLP1R 작용제) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 과립화된 분말 또는 액체)을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 투여된 양에서 생물학적으로 바람직하지 않은 물질을 나타낸다. 일부 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제는 별개의 약학적 조성물에 포함되며, 이것들 각각은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 다른 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제가 같은 약학적 조성물에 포함되며, 이것들은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 메트포민 및 GLP1R 작용제 둘 다를 포함하는 단일 약학적 조성물은 경구용 약학적 조성물일 수도 있고 GLP1R 작용제는 200 내지 2000 amu의 분자량을 가질 수도 있다.
투약 형태
본원에서 설명된 약학적 조성물은 캡슐, 타블렛, 사셰(sachet), 등과 같은 별개의 단위 (즉, 투약 형태)로서 경구 투여용 형태로 포장될 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 형태로 고체 조성물의 제조는 당업자의 능력 내에 있으며, 약학적으로 우아하고 맛있는 조제물을 제공하기 위해 상기 나열된 군으로부터 약학적으로 허용 가능한 추가 성분의 선택을 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 약학 제형 업계에서 알려져 있는 방법으로 제조될 수도 있는데, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)을 참고하면 된다.
일부 구체예에서, GLP1R 작용제와 조합하여 메트포민의 투여는 메트포민 및 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투약 형태의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투약 형태는, 결과로 초래된 것이 경구로 쉽게 투여될 수 있는 한, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포민의 어떤 적합한 양도 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 투약 형태는 1 mg 내지 1000 mg, 또는 25 mg 내지 800 mg, 또는 50 mg 내지 750 mg, 또는 75 mg 내지 600 mg, 또는 100 mg 내지 400 mg, 또는 150 mg 내지 300 mg, 또는 1 mg 내지 200 mg, 또는 1 mg 내지 150 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg, 또는 1 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 50 mg, 또는 25 mg 내지 75 mg, 또는 50 mg 내지 100 mg, 또는 75 mg 내지 125 mg, 또는 100 mg 내지 150 mg, 또는 125 mg 내지 175 mg, 또는 150 mg 내지 200 mg, 또는 175 mg 내지 225 mg의 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수도 있다. 이 구체예들 중 어떤 것에서도, 투약 형태는 또한 10 mg 내지 1000 mg, 또는 100 mg 내지 1000 mg, 또는 200 mg 내지 800 mg, 또는 400 mg 내지 800 mg의 메트포민을 포함할 수도 있다. 추가의 구체예에서, 투약 형태는 메트포민 염산염을 포함할 수도 있다. 추가의 구체예에서, 투약 형태는 250 mg, 500 mg, 850 mg, 또는 1000 mg의 메트포민 염산염을 포함할 수도 있다.
일부 추가의 구체예에서, GLP1R 작용제와 조합하여 메트포민의 투여는 둘 이상의 투약 형태의 투여를 포함할 수 있는데, 제1 투약 형태는 메트포민을 포함하고 제2 투약 형태는 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 투약 형태는 1 mg 내지 1000 mg, 또는 25 mg 내지 800 mg, 또는 50 mg 내지 750 mg, 또는 75 mg 내지 600 mg, 또는 100 mg 내지 400 mg, 또는 150 mg 내지 300 mg, 또는 1 mg 내지 200 mg, 또는 1 mg 내지 150 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg, 또는 1 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 50 mg, 또는 25 mg 내지 75 mg, 또는 50 mg 내지 100 mg, 또는 75 mg 내지 125 mg, 또는 100 mg 내지 150 mg, 또는 125 mg 내지 175 mg, 또는 150 mg 내지 200 mg, 또는 175 mg 내지 225 mg의 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수도 있다. 이 구체예들 중 어떤 것에서도, 제1 투약 형태는 10 mg 내지 1000 mg, 또는 100 mg 내지 1000 mg, 또는 200 mg 내지 800 mg, 또는 400 mg 내지 800 mg의 메트포민을 포함할 수도 있다. 추가의 구체예에서, 투약 형태는 메트포민 염산염을 포함할 수도 있다. 추가의 구체예에서, 투약 형태는 250 mg, 500 mg, 850 mg, 또는 1000 mg의 메트포민 염산염을 포함할 수도 있다.
투약량
본 발명의 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 메트포민과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 투여된 GLP1R 작용제의 양은 대상체의 중량, 대상체의 질환의 성질 및/또는 정도, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제의 1 mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 25 mg/일 내지 800 mg/일, 또는 50 mg/일 내지 750 mg/일, 또는 75 mg/일 내지 600 mg/일, 또는 100 mg/일 내지 400 mg/일, 또는 1 mg 내지 200 mg/일, 또는 1 mg 내지 150 mg/일, 또는 1 mg 내지 100 mg/일, 또는 1 mg 내지 50 mg/일, 또는 10 mg 내지 50 mg/일, 또는 25 mg 내지 75 mg/일, 또는 50 mg 내지 100 mg/일, 또는 75 mg 내지 125 mg/일, 또는 100 mg 내지 150 mg/일, 또는 125 mg 내지 175 mg/일, 또는 150 mg 내지 200 mg/일, 또는 175 mg 내지 225 mg/일의 범위에 있는 양으로 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 추가의 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 메트포민과 조합하여, 메트포민의 약 100 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 250 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 700 mg/일, 또는 약 800 mg/일, 또는 약 850 mg/일, 또는 약 1000 mg/일, 또는 100 mg 내지 3000 mg/일의 양으로 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 추가의 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 메트포민과 조합하여, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 이 구체예들 중 각각에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여될 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의학 박사, 환자 또는 다른 임상의에 의해 조사되고 있는 조직, 계통, 또는 대상체에서 생물학적 또는 악용 반응을 유도하는 활성 성분 (예를 들어, 메트포민 또는 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염)의 양을 나타내는데, 이것은 치료되는 질환의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다.
단일요법으로서, 메트포민은 1000 mg/일 내지 2500 mg/일의 양으로 인간 대상체에게 투여될 수도 있다. Remington's, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)을 참고하면 된다. 더 적은 용량으로, 메트포민은 단일요법으로서 투여될 때 미량의 치료적 이익을 제공할 수도 있다. 상기 문헌의 pp. 1455를 참고하면 된다.
본 발명의 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은, 메트포민의 양과 조합하여, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된 메트포민의 양은 250 mg/일 내지 2500 mg/일, 또는 350 mg/일 내지 2000 mg/일, 또는 400 mg/일 내지 1500 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 2500 mg/일의 범위에 있다. 일부 추가의 구체예에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된 메트포민의 양은 약 1000 mg/일, 또는 약 1250 mg/일, 또는 약 1500 mg/일, 또는 약 1750 mg/일, 또는 약 2000 mg/일, 또는 약 2250 mg/일, 또는 약 2500 mg/일이다.
본 발명의 일부 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포민의 부최적량(suboptimal amount)과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 메트포민에 관하여 본원에서 사용된 바와 같이, "부최적량"은 전형적인 대상체 (예를 들어, 인간 대상체, 또는 2형 당뇨병으로 고통받는 인간 대상체, 또는 혈당 조절이 필요한 인간 대상체)에서 단일요법으로서 치료적 유효량보다 더 적은 양이다. 일부 이러한 구체예에서, 메트포민의 부최적량은 0.01 mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 10 mg/일 내지 850 mg/일, 또는 37 mg/일 내지 750 mg/일, 또는 50 mg/일 내지 700 mg/일, 또는 75 mg/일 내지 600 mg/일, 또는 100 mg/일 내지 500 mg/일의 범위에 있는 양이다. 본 발명의 일부 구체예에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포민과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는데, GLP1R 작용제의 양은 부최적이다. GLP1R 작용제에 관하여 본원에서 사용된 바와 같이, "부최적량"은 전형적인 대상체 (예를 들어, 인간 대상체, 또는 2형 당뇨병으로 고통받는 인간 대상체, 또는 혈당 조절이 필요한 인간 대상체)에서 단일요법으로서 치료적 유효량보다 더 적은 양이다. 일부 이러한 구체예에서, GLP1R 작용제의 부최적량은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 250 mg/일 미만, 200 mg/일 미만, 150 mg/일 미만, 100 mg/일 미만, 50 mg/일 미만, 25 mg/일 미만, 10 mg/일 미만의 양이다. 또 다른 구체예에서, GLP1R 작용제의 부최적량은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 1 mg/일 내지 250 mg/일, 또는 5 mg/일 내지 200 mg/일, 또는 10 mg/일 내지 150 mg/일, 또는 15 mg/일 내지 100 mg/일, 또는 20 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 1 mg/일 내지 200 mg/일, 또는 1 mg/일 내지 150 mg/일, 또는 1 mg/일 내지 100 mg/일, 또는 1 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 10 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 25 mg/일 내지 75 mg/일, 또는 50 mg/일 내지 100 mg/일, 또는 75 mg/일 내지 125 mg/일, 또는 100 mg/일 내지 150 mg/일, 또는 125 mg/일 내지 175 mg/일, 또는 150 mg/일 내지 200 mg/일, 또는 175 mg/일 내지 225 mg/일인 양이다.
메트포민 및 GLP1R 작용제를 함유하는 약학적 조성물
본 발명의 추가의 양태에서, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포민에 들어있는 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 고체이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 액체이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 현탁액이다.
일부 구체예에서, GLP1R 작용제 및 메트포민은 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체의 존재 시 혼합되는데, GLP1R 작용제 및 메트포민은 조성물 전체에 걸쳐 균질하게 분포된다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 GLP1R 작용제 및 메트포민 둘 다, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는데, GLP1R 작용제 및 메트포민은 조성물 전체에 걸쳐 균질하기 분포되지 않는다. 비-제한 예로서, 조성물은 이중층 과립을 포함하는 고체 조성물일 수도 있는데, 과립의 한 층은 GLP1R 작용제에서 풍부하며 과립의 다른 층은 메트포민에서 풍부하다.
이러한 과립은 업계에 알려져 있는 어떤 적합한 과립화 방법에 의해서도 만들어질 수 있으며, 다양한 건식 과립화 및 습식 과립화 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 과립의 입자 크기 및 입자 크기의 분포는 방출 프로파일, 용해율, 등을 달성하기 위해 알려져 있는 기술에 따라 조정될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 각각 GLP1R 작용제 및 메트포민을 포함하는 과립을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 이러한 구체예에서, 상기 과립의 적어도 80 중량%, 또는 적어도 85 중량%, 또는 적어도 90 중량%, 또는 적어도 95 중량%는 1 μm 내지 1 mm의 입자 크기를 갖는다. 게다가, 일부 이러한 구체예에서, 상기 과립의 적어도 80 중량%, 또는 적어도 85 중량%, 또는 적어도 90 중량%, 또는 적어도 95 중량%는 1 μm 내지 500 μm인 입자 크기를 갖는다.
한 구체예에서, 메트포민은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 되어 있을 수도 있다. 추가의 구체예에서, 메트포민은 염산염의 형태로 되어 있을 수도 있다. 별개의 구체예에서, 메트포민은 1,1-디메틸비구아니드 (즉, 유리 염기)의 형태로 되어 있을 수도 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, GLP1R 작용제의 양은 부최적량이다. 한 구체예에서, GLP1R 작용제의 부최적량은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 250 mg 미만, 200 mg 미만, 150 mg 미만, 100 mg 미만, 50 mg 미만, 25 mg, 또는 10 mg 미만이다. 또 다른 구체예에서, GLP1R 작용제의 부최적량은 1 mg 내지 250 mg, 또는 5 mg 내지 200 mg, 또는 10 mg 내지 150 mg, 또는 15 mg 내지 100 mg, 또는 20 mg 내지 50 mg, 또는 1 mg 내지 200 mg, 또는 1 mg 내지 150 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg, 또는 1 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 50 mg, 또는 25 mg 내지 75 mg, 또는 50 mg 내지 100 mg, 또는 75 mg 내지 125 mg, 또는 100 mg 내지 150 mg, 또는 125 mg 내지 175 mg, 또는 150 mg 내지 200 mg, 또는 175 mg 내지 225 mg이다. 추가의 구체예에서, 약학적 조성물에서 메트포민의 양은 100 mg 내지 1000 mg, 또는 100 mg 내지 900 mg, 또는 100 mg 내지 800 mg, 또는 100 mg 내지 700 mg, 또는 100 mg 내지 600 mg, 또는 100 mg 내지 500 mg, 또는 100 mg 내지 400 mg, 또는 50 mg 내지 150 mg, 또는 100 mg 내지 200 mg, 또는 150 mg 내지 250 mg, 또는 200 mg 내지 300 mg, 또는 250 mg 내지 350 mg, 또는 300 mg 내지 400 mg, 또는 350 mg 내지 450 mg, 또는 400 mg 내지 500 mg, 또는 450 mg 내지 550 mg, 또는 500 mg 내지 600 mg, 또는 550 mg 내지 650 mg, 또는 600 mg 내지 700 mg, 또는 650 mg 내지 750 mg, 또는 700 mg 내지 800 mg, 또는 750 mg 내지 850 mg, 또는 800 mg 내지 900 mg, 또는 850 mg 내지 950 mg, 또는 900 mg 내지 1000 mg이다. 추가의 구체예에서, GLP1 작용제 대 메트포민의 부최적량의 중량 대 중량비(weight to weight ratio)는 1:2 또는 그 이상, 예를 들어 1:2 내지 1:100, 또는 1:2 내지 1:50, 또는 1:2 내지 1:25, 또는 1:2 내지 1:20, 또는 1:2 내지 1:10, 또는 1:3 내지 1:50, 또는 1:3 내지 1:25, 또는 1:3 내지 1:10, 또는 1:4 내지 1:50, 또는 1:4 내지 1:25, 또는 1:4 내지 1:10, 또는 1:5 내지 1:50, 또는 1:5 내지 1:25, 또는 1:5 내지 1:10, 또는 1:3 내지 1:6이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명은 OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 250 mg 미만의 양이며, 메트포민의 양은 100 mg 내지 1000 mg이고, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 대 메트포민의 중량 대 중량비는 1:2 내지 1:100일 뿐만 아니라, 모든 가능한 부조합이 이 단락에서 또는 본원에 포함된 구체예 중 어떤 것에서 제공된다. 추가의 구체예에서, GLP1 작용제 대 메트포민의 부최적량의 분자비는 약 1:1, 예를 들어 1:0.5 내지 1:2, 또는 1:0.9 내지 1:1.1이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명은 OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 250 mg 미만의 양이이며, 메트포민의 양은 100 mg 내지 1000 mg이고, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 대 메트포민의 분자비는 1:0.9 내지 1:1.1이다. 추가의 구체예에서, 메트포민은 메트포민 염산염이다. 추가의 구체예에서, 메트포민은 1,1-디메틸비구아니드이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, 메트포민의 양은 부최적량이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 메트포민을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, GLP1 작용제 및 메트포민의 양은 부최적량이다.
메트포민 및/또는 GLP1R 작용제가 약학적 조성물에 포함되는 어떤 구체예에서도, 이러한 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 타블렛, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성, 또는 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)일 수도 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 어떤 알려져 있는 방법에 따라서도 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛있는 조제물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수도 있다. 타블렛은 타블렛의 제작에 적합한 비-독성 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이 부형제들은, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아(acacia); 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)일 수도 있다. 타블렛은 코팅되지 않을 수도 있거나 또는 그것들은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고 이로 인해 장기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 알려져 있는 기술에 의해 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수도 있다. 그것들은 또한 제어된 방출을 위해 삼투성 치료용 타블렛을 형성하기 위한 기술에 의해 코팅될 수도 있다.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 대상체의 혈당을 낮추는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 메트포민의 치료 유효성 (향상된 글루코스-저하 효과에 관하여)을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, GLP1R 작용제와 조합하여, 메트포민을 투여함으로써 GLP1R 1 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효성 (향상된 글루코스-저하 효과에 관하여)을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, GLP1R 작용제와 조합하여, 메트포민을 투여함으로써 GLP1R 1 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 생체 이용률 또는 경구 노출을 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 투여된 약학적 활성 성분의 양을 감소시키는 한편 유사하거나 또는 개선된 치료 유효성을 여전히 달성하는 방법을 제공하며, 대상체에게, 메트포민과 조합하여. GLP1R 1 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 약학적 활성 성분의 양의 감소는 단일요법으로서 하나 또는 둘 다의 약학적 활성 성분에 관한 것일 수도 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 질병은 대사 증후군(metabolic syndrome), 글루코스 과민증(glucose intolerance), 고혈당증, 이상지질혈증, 과트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), X 증후군(syndrome X), 인슐린 저항성, 내당능 장애 (impaired glucose tolerance; IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 과지질혈증(hyperlipidemia), 동맥 경화증(arteriosclerosis), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 다른 심혈관 질환, 고혈압(hypertension), GLP1R의 아고니즘(agonism)이 유익한 대사 장애, 또는 신경병증(neuropathy), 망막병증(retinopathy), 신장병증(nephropathy), 및 손상된 상처 치유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 당뇨병으로부터 발생하거나 이것과 연관된 합병증으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 1형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 위 배출을 느리게 하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 HbA1c 수준을 낮추는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 방법은 HbA1c를 필요로 하는 대상체에서 그것의 양을 적어도 0.1 퍼센트 포인트, 또는 0.2 퍼센트 포인트, 또는 0.3 퍼센트 포인트, 또는 0.4 퍼센트 포인트, 또는 0.5 퍼센트 포인트, 또는 0.6 퍼센트 포인트, 또는 0.7 퍼센트 포인트, 또는 0.8 퍼센트 포인트, 또는 0.9 퍼센트 포인트, 또는 1 퍼센트 포인트만큼 감소시킬 수도 있다. 다른 구체예에서, 방법은 HbA1c를 필요로 하는 대상체에서 그것의 수준을 7% 미만으로 감소시킬 수도 있다. 다른 구체예에서, HbA1c의 수준은 5 내지 6.5%의 수준으로 감소될 수도 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 글루코스-의존적 인슐린 분비를 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 글루카곤 분비를 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 식이 장애(eating disorder)를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 섹션에서 설명된 구체예 중 어떤 것에 따라 대상체에게, 메트포민과 조합하여, GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 인간 GLP1 수용체를 조절하는 방법을 제공한다.
메트포민 염
또 다른 양태에서, 본 발명은 GLP1R 작용제, 예를 들어, OAD1, OAD2와 메트포민 사이의 염을 제공하는데, GLP1R 작용제 활성자는 적어도 하나의 산성 기, 예를 들어, -C02H 기를 갖고 있다. 일반적으로, 메트포민 및 GLP1R 작용제 사이의 화학양론적 비(stoichiometric ratio)는 1대1이다. 본 발명에서 어떤 특정량의 염도 존재할 필요는 없다; GLP1R 작용제 및 메트포민 반대 이온 사이에서 단일 쌍은 충분하다. 더 많은 양의 염이 존재할 수 있다. 하지만, 예를 들어, 일부 구체예에서, 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 GLP1 작용제 (예를 들어, OAD1 또는 OAD2)는 염으로서 메트포민과 함께 조성물에 존재한다 (조성물에 존재하는 상기 GLP1R 작용제의 총 몰 수에 기초함). 일부 추가의 구체예에서, 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 메트포민은 염으로서 GLP1R 작용제 (예를 들어, OAD1 또는 OAD2)와 함께 조성물에 존재한다 (조성물에 존재하는 메트포민의 총 몰 수에 기초함). GLP1R 작용제 및 메트포민 사이의 염은 어떤 특정한 결정 구조 또는 결정화도의 정도를 가질 필요는 없다.
한 구체예에서, 본 발명은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 및 1,1-디메틸비구아니드의 염을 제공한다. 따라서, 구체예는 1,1-디메틸비구아니드의 양이온 및 GLP1R 작용제의 음이온을 포함하는 염이며, GLP1R 작용제는 S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산이다.
한 구체예에서, 본 발명은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 및 1,1-디메틸비구아니드의 염을 제공한다. 따라서, 구체예는 1,1-디메틸비구아니드의 양이온 및 GLP1R 작용제의 음이온을 포함하는 염이며, GLP1R 작용제는 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 GLP1R 작용제, 또는 OAD1 또는 OAD2의 메트포민 염을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이것들의 혼합물을 더 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 이러한 구체예에서, 약학적 조성물은 또한 메트포민 및/또는 GLP1R 작용제의 추가적인 양을 포함할 수도 있다.
상기 언급된 치료 방법 중 어떤 것에서도, 메트포민 및 GLP1R 작용제의 투여는 GLP1R 작용제의 메트포민 염을 투여함으로써, 전체적으로 또는 부분적으로, 수행될 수도 있다.
실시예
실시예 1: 메트포민 유리 염기의 제조
메트포민 유리 염기는 Bohuon, 미국 특허 제4,080,472호의 변형을 통해 제조한다. Dowex 1-X8 (C1 형태)의 200 mL 컬럼을 수중 슬러리로서 포장하고 1 컬럼 부피의 물, 1 컬럼 부피의 1 N NaOH로 용출하고, 그때 용출액이 pH ~7이 될 때까지 물로 용출한다. 메트포민 HCl 염 (33 g)은 약간 가열된 4:1 메탄올:물 100 mL로 흡수되며 이것을 컬럼에 추가하여 4 컬럼 부피의 물로 용출한다. 메트포민을 함유하는 용출 분획을 조합하여 진공에서(in vacuo) 오일로 농축시켰다. 오일은 1:1 톨루엔:메탄올 100 mL에 흡수되며 이것을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 높은 진공에서 저장 후 고체화하는 오일로서 26 g의 메트포민 유리 염기를 수득하였다.
실시예 2: OAD 1 염산염 ("화합물 1")의 제형화
화합물 1 (179 mg)을 10% 수성 폴리소르베이트 80 (Tween 80, Fisher L#100938)의 4 mL에서 현탁하였다. 현탁액을 5분 동안 초음파 처리하였고, 그때 균일한 현탁액을 얻을 때까지 1분 동안 저속으로 균질화하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 E3 (HPMC E3, Dow Chemical L#YF290124L1) (160 mg)를 보텍스(vortex)로 혼합하면서 현탁액에 추가하였다. 부피를 80 mL로 조정하였으며 탈염수 및 혼합물을 자기로 5분 동안 교반하였다.
이 혼합물은 수중 0.2% HPMC E3, 0.5% Tween 80의 화합물 1의 2 mg/mL을 구성한다.
실시예 2A: 수중 0.2% HPMC E3, 0.5% Tween 80의 2 mg/mL 화합물 1의 상기 혼합물 10 mL는 실시예 2A를 구성한다.
실시예 2B: 실시예 2B를 구성하기 위해, 수중 0.2% HPMC E3, 0.5% Tween 80의 2 mg/mL 화합물 1의 상기 혼합물 10 mL에 메트포민 염산염 80 mg을 처리하였고 자기 교반기를 사용하여 5분 동안 혼합하였다.
실시예 2C: 실시예 2C를 구성하기 위해, 수중 0.2% HPMC E3, 0.5% Tween 80의 2 mg/mL 화합물 1의 상기 혼합물 10 mL에 메트포민 유리 염기 (실시예 1) 79 mg을 처리하였고 자기 교반기를 사용하여 5분 동안 혼합하였다.
실시예 3: 마우스에서 경구 노출
실시예 2A 및 2B 및 2C의 조성물을 20-25 g 중량의 암컷 C57BL/6 마우스, n = 3를 사용하여 생체 내 생체 이용률에 대하여 분석하였다. 용량 (2A, 2B, 및 2C 각각 5 mL/kg, 이것은 10 mg/kg의 화합물 1과 동등하다)을 공급된 상태의 동물에게 경구로 투여하였다. 조성물을 주사기에 부착된 22 게이지 위관 바늘(gavage needle)로의 위관 영양법(oral gavage)에 의해 투여하였다. 투입 후, 약물동역학적 평가를 위한 혈액 샘플을 꼬리 닉(nick)을 통해 수거하였고, 투입 후 0.5, 1, 1.5, 2, 및 4시간에 각 동물로부터 반복하였다. 각 시점 이후, 모든 혈액 샘플을 100 μl 아세토니트릴을 함유한 튜브로 수거하였고, 가공하여, 냉장고에서 냉각하였다 (2 내지 8 ℃).
마우스 혈장에서 화합물 1의 농도를 아세토니트릴로 단백질 침전 후 LC-MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 약물동역학적 분석을 WINNONLIN 소프트웨어 프로그램 (Pharsight, Inc. Mountain View, Calif)을 사용하여 수행하였다. 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-t)을 최초 시점 (0분)에서 최종 시점까지 계산하는데, 이것은 4시간이었다. C최대를 맞춤 곡선(fitted curve)의 최대값으로부터 계산되고, T최대는 C최대가 발생하는 시간이다. 실시예 2A, 2B, 및 2C의 제형화 분석의 결과는 표 1에서 나타난다.
마우스에서 경구 노출
실시예 2A의 제형
평균 (SD)		 실시예 2B의 제형
평균 (SD) 		실시예 2C의 제형
평균 (SD)
T최대 (h) 1.2 (0.3) 1.0 (0.0) 1.3 (0.3)
C최대 (ng/mL) 55 (18) 208 (135) 310 (280)
AUC0-4 (h*ng/mL) 124 (22) 413 (170) 595 (500)
작은 샘플에 적절한 정확한 테스트를 계산된 파라미터, C최대 및 AUC0-4에서 수행하였다. 샘플 1은 실시예 2A의 제형화의 데이터이고 샘플 2는 실시예 2B 및 2C의 제형화의 모집된 데이터이다. 만-휘트니-윌콕슨(Mann-Whitney-Wilcoxon) 테스트는 위치의 차이 검출에 초점을 맞춘 두 분포의 동등성 테스트이다 (평균값). 정확한 테스트는 각 군에서 3 만큼 작은 샘플 크기에 유효하다. 테스트는 순위 테스트이고, 순서 쌍의 수에 기초한다 (샘플 1에서 하나의 값 및 샘플 2에서 하나의 값). 차이가 없는 가설 하에서, 순서 쌍의 절반이 제2 샘플의 값보다 더 작은 제1 샘플의 값을 가질 것으로 예상된다. 파라미터 C최대 및 AUC0-4에 대하여, 샘플 1의 가장 큰 값이 샘플 2의 가장 작은 값보다 작다는 관찰이 이루어졌다. 이 경우에, 3 및 6의 샘플 크기로 (실시예 2B 및 2C의 제형화 데이터를 모집함), 정확한 테스트 p-값은 명목상 통계적 유의성 p<0.05을 갖는다 (정확한 2-측면 p=0.02).

Claims (23)

  1. 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 ("GLP1R") 작용제, 메트포민, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서,
    GLP1R 작용제는
    (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
    약학적 조성물은 2형 당뇨병, 대사 증후군(metabolic syndrome), 글루코스 과민증(glucose intolerance), 고혈당증, 이상지질혈증, 과트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemia), X 증후군(syndrome X), 인슐린 저항성, 내당능 장애(impaired glucose tolerance; IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 과지질혈증(hyperlipidemia), 동맥 경화증(arteriosclerosis), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis) 및 고혈압(hypertension)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제는 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제는 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1 항에 있어서, 메트포민은 메트포민 염산염 또는 1,1-디메틸비구아니드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제는 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이며;
    GLP1R 작용제의 양은 250 mg 미만이고;
    메트포민의 양은 100 mg 내지 1000 mg이며;
    GLP1 작용제 대 메트포민의 중량 대 중량 비는 1:2 내지 1:100인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5 항에 있어서, GLP1R 작용제는 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 염산염 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1 항에 있어서, 메트포민은 메트포민 염산염 또는 1,1-디메틸비구아니드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1 항에 있어서, GLP1 작용제 대 메트포민의 중량 대 중량비는 1:2 내지 1:20인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1 항에 있어서, 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제 및 메트포민은 대상체에 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제 및 메트포민은 하나가 다른 하나의 다음에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제 및 메트포민은 같은 투약 형태로 둘 다 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1 항에 있어서, GLP1R 작용제의 양은 1 mg/일 내지 1000 mg/일이고, 메트포민의 양은 250 mg/일 내지 2500 mg/일인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019060653A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. GLP-1 RECEPTOR AGONISTS (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1) AND USES THEREOF
KR20210005843A (ko) * 2018-05-08 2021-01-15 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 Glp1r 작용제의 치료적 용도
JP2023528726A (ja) * 2020-04-01 2023-07-06 ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． Ｇｌｐ１ｒアゴニスト遊離塩基の薬学的に許容される酸塩類およびその調製法
EP4130005A4 (en) * 2020-04-01 2024-04-24 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co Ltd CRYSTALLINE FORM A OF GLP-1 RECEPTOR ANTAGONIST AND PREPARATION METHOD THEREFOR
WO2024064842A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity, diabetes, and liver dysfunction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080472A (en) 1974-03-22 1978-03-21 Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate
US20090221652A1 (en) * 2005-11-07 2009-09-03 Geesaman Bard J Combinations of metformin and meglitinide
EA018225B1 (ru) * 2008-03-07 2013-06-28 Транстек Фарма, Инк. Соединения оксадиазоантрацена для лечения диабета
EA023430B1 (ru) * 2009-03-30 2016-06-30 виТиви ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения
WO2011031620A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Transtech Pharma, Inc. Solid compositions comprising an oxadiazoanthracene compound and methods of making and using the same
TR201809460T4 (tr) * 2009-11-13 2018-07-23 Sanofi Aventis Deutschland Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim.
US20110118180A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
US20130040878A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients

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