JP6445459B2 - Glp1rアゴニストとメトホルミンの組合わせおよび2型糖尿病その他の障害の処置のためのその使用 - Google Patents
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Description
[1]2型糖尿病を処置し、対象の血糖値を低下させ、メトホルミンの療法効果を高め、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)の療法効果を高め、GLP1Rアゴニストの経口による生物学的利用能を高め、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置し、1型糖尿病を処置し、肥満症を処置し、胃内容物排出速度を低下させ、HbA1cレベルを低下させ、グルコース依存性インスリン分泌を高め、グルカゴン分泌を抑制し、摂食障害を処置し、ヒトGLP1R受容体を調節する方法であって、
対象にGLP1Rアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、その際、GLP1Rアゴニストは経口投与され、200〜2000amuの分子量を有する方法。
[2]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、[1]に記載の方法。
[3]メトホルミンが1,1−ジメチルビグアニドである、[1]に記載の方法。
[4]GLP1Rアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも1%の絶対生物学的利用能を有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを対象に同時に投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを、一方が他方の後に投与されるように投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[8]GLP1Rアゴニストを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]メトホルミンを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[10]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[11]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を同一剤形中において経口投与する、[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]対象がヒトである、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13]GLP1Rアゴニストの量が1mg/日〜1000mg/日であり、メトホルミンの量が250mg/日〜2500mg/日である、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14]グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)、メトホルミン、および少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、GLP1Rアゴニストが200〜2000amuの分子量を有する、医薬組成物。
[15]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[14]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]GLP1Rアゴニストが1%以上の絶対生物学的利用能を有する、[14]〜[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:100である;
[14]に記載の医薬組成物。
[19]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩である、[18]に記載の医薬組成物。
[20]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[18]に記載の医薬組成物。
[21]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:20である、[18]に記載の医薬組成物。
[22]1,1−ジメチルビグアニドのカチオンおよびGLP1Rアゴニストのアニオンを含む塩。
[23]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸である、[22]に記載の塩。
本発明のさらに他の特徴および観点を以下に記載する。
OAD1またはその医薬的に許容できる塩は水溶性が低い可能性がある。たとえば、OAD1塩酸塩の水溶性は7を超えるpHレベルでは高くなるが、それはpH7または7より低いpHでは0.01mg/mL未満である。pH6〜7におけるこの低い水溶性は、経口投与した際のOAD1塩酸塩についての低い吸収性または低い薬物動態に対応する可能性がある。したがって、経口による生物学的利用能の改善につながるOAD1またはその医薬的に許容できる塩の改善された溶解性および/または吸収性を備えたOAD1またはその医薬的に許容できる塩の経口投与組成物の提供が求められている。塩基性を示す酸金属塩(たとえば、アルカリ金属炭酸塩)を用いてOAD1以外のGLP1Rアゴニストの経口投与組成物の生物学的利用能を高めることは、US Patent Publication No. 2011/0064806に示されている。ただし、これらの金属塩、たとえば炭酸ナトリウムおよび/または炭酸水素ナトリウムは、場合によりGLP1Rアゴニストに対して2:1の重量/重量比で用いられた。US Pub. No. 2011/0064806の例19を参照。
N,N−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドは、しばしばメトホルミンまたは1,1−ジメチルビグアニドと呼ばれる。メトホルミンは遊離塩基として存在でき、あるいは塩酸塩(たとえば、一塩酸塩)などの医薬的に許容できる塩類を含めた塩類を形成できる。Remington’s, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)を参照。本明細書中で用いる用語“メトホルミン”は遊離塩基に限定されず、メトホルミン塩類、たとえばメトホルミンの医薬的に許容できる塩類、メトホルミンの塩酸塩、およびメトホルミンの一塩酸塩をも含む。ある態様において、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩であってもよい。本明細書中で用いる用語“1,1−ジメチルビグアニド”は、塩形をも考慮すると本文に明示しない限り遊離塩基のみを表わす。
本明細書全体において用いる“GLP1Rアゴニスト”は、細胞のGLP1受容体に結合し、その細胞が哺乳動物の膵ベータ細胞であればアデニル酸シクラーゼ経路の刺激を誘発してサイクリックAMPの合成およびインスリンの放出を増大させる化合物である。WO 2009/111700およびWO 2010/114824はそれぞれ、GLP1Rアゴニストである化合物の限定ではないリストを提供する。ある態様において、GLP1Rアゴニストは小分子、たとえば200amu〜2000amu、または200amu〜1200amu、または500amu〜1000amuの分子量をもつ分子である。ある態様において、GLP1Rアゴニストは経口により生物学的に利用できる(“経口GLP1Rアゴニス”と呼ぶ)。ある態様において、経口GLP1Rアゴニストは、対象に投与した後、少なくとも1%、または少なくとも2%、または少なくとも3%、または少なくとも4%、または少なくとも5%、または少なくとも6%、または少なくとも7%、または少なくとも8%、または少なくとも9%、または少なくとも10%、または少なくとも11%、または少なくとも12%、または少なくとも13%、または少なくとも14%、または少なくとも15%、または少なくとも16%、または少なくとも17%、または少なくとも18%、または少なくとも19%の絶対生物学的利用能をもつ。
本発明のある態様において、メトホルミンをGLP1Rアゴニストと組み合わせて、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与する。ある態様において、GLP1Rアゴニストは経口により生物学的に利用できる。投与は一般に対象、たとえばヒトに、疾患、障害または状態の処置のために行なわれる。
本発明のある態様において、メトホルミンおよび/またはGLP1Rアゴニストを医薬組成物に含有させることができる。あるそのような態様において、単一の医薬組成物がメトホルミンとGLP1Rアゴニストの両方を含む。さらなる態様において、メトホルミンとGLP1Rアゴニストの両方を含む単一の医薬組成物は経口医薬組成物であってもよい。あるさらなるそのような態様において、2以上の医薬組成物を提供し、その際、少なくとも1つの医薬組成物はメトホルミンを含み、少なくとも1つの他の医薬組成物はGLP1Rアゴニストを含む。
本明細書に記載する医薬組成物は、個別単位の経口投与用形態(すなわち、剤形)で、たとえばカプセル剤、錠剤、サッシェなどとしてパッケージングすることができる。医薬として洗練された美味な製剤を提供するために先に挙げた群から医薬的に許容できる追加成分を選択することを含めて、経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は当業者がなしうる範囲のものである。そのような医薬組成物は、医薬製剤技術分野で知られている方法により調製できる;たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照。
本発明の態様において、ある量のGLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩を、対象(たとえば、ヒト)に、メトホルミンと組み合わせて投与する。GLP1Rアゴニストの投与量は多様な要因に応じて変更でき、それには対象の体重、対象の疾患の性質および/または程度などが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩を、対象(たとえば、ヒト)に、メトホルミンと組み合わせて、1mg/日から1000mg/日まで、または25mg/日から800mg/日まで、または50mg/日から750mg/日まで、または75mg/日から600mg/日まで、または100mg/日から400mg/日まで、または1mgから200mg/日まで、または1mgから150mg/日まで、または1mgから100mg/日まで、または1mgから50mg/日まで、または10mgから50mg/日まで、または25mgから75mg/日まで、または50mgから100mg/日まで、または75mgから125mg/日まで、または100mgから150mg/日まで、または125mgから175mg/日まで、または150mgから200mg/日まで、または175mgから225mg/日までの範囲のGLP1Rアゴニスト量で投与する。あるさらなる態様において、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩を、対象(たとえば、ヒト)に、メトホルミンと組み合わせて、約100mg/日、または約200mg/日、または約300mg/日、または約250mg/日、または約400mg/日、または約500mg/日、または約600mg/日、または約700mg/日、または約800mg/日、または約850mg/日、または約1000mg/日のメトホルミン量、または100mg〜3000mg/日の量で投与する。さらにあるさらなる態様において、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩を、対象(たとえば、ヒト)に、メトホルミンと組み合わせて投与する。これらのそれぞれの態様において、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩を経口投与することができる。
本発明のさらなる態様において、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩は、メトホルミンを含む医薬組成物中に含有させることができる。ある態様において、医薬組成物は固体である。他の態様において、医薬組成物は液体である。他の態様において、医薬組成物は懸濁液である。
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にGLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより2型糖尿病を処置する方法を提供する。
他の観点において、本発明は、GLP1Rアゴニスト、たとえばOAD1、OAD2とメトホルミンとの塩を提供し、その際、GLP1Rアゴニストアクチベーターは少なくとも1つの酸性基、たとえば−CO2H基をもつ。一般に、メトホルミンとGLP1Rアゴニストの化学量論的比率は1:1である。本発明は、いずれか特定量の塩が存在することを要求しない;GLP1Rアゴニストとメトホルミン対イオンとの単一対合で十分である。しかし、より多量の塩が存在してもよい。たとえば、ある態様において、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも20%、または少なくとも40%、または少なくとも60%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のGLP1アゴニスト(たとえば、OAD1またはOAD2)が組成物中にメトホルミンとの塩として存在する(組成物中に存在するそのGLP1Rアゴニストの総モル数を基準とする)。あるさらなる態様において、少なくとも5%、または少なくとも10%、または少なくとも20%、または少なくとも40%、または少なくとも60%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のメトホルミンが組成物中GLP1Rアゴニスト(たとえば、OAD1またはOAD2)との塩として存在する(組成物中に存在するメトホルミンの総モル数を基準とする)。GLP1Rアゴニストとメトホルミンとの塩がいずれか特定の結晶構造または結晶化度をもつ必要はない。
メトホルミン遊離塩基を、Bohuon, US Patent 4,080,472の改変により製造する。200mLのDowex 1−X8(Cl形)のカラムを水中のスラリーとして充填し、1カラム体積の水、1カラム体積の1N NaOHで溶離し、次いで溶出液がpH約7になるまで水で溶離する。メトホルミンHCl塩(33g)を100mLの4:1 メタノール:水に穏やかに加熱して溶解し、カラムに添加し、4カラム体積の水で溶離する。メトホルミンを含有する溶出画分を合わせて真空中で濃縮すると油になる。この油を100mLの1:1 トルエン:メタノールに溶解し、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると26gのメトホルミン遊離塩基が油として得られ、それは高真空で保存した後に凝固する。
化合物1(179mg)をポリソルベート80(Tween 80,Fisher L#100938)の10%水溶液4mLに懸濁した。この懸濁液を5分間、音波処理し、次いで均一な懸濁液が得られるまで低速で1分間ホモジナイズした。ヒドロキシメチルセルロースE3(HPMC E3,Dow Chemical L#YF290124L1)(160mg)を懸濁液にボルテックス混合しながら添加した。脱イオン水で体積を80mLに調整し、混合物を5分間、磁気撹拌した。
実施例2A:水中0.2%のHPMC E3、0.5%のTween 80中における2mg/mLの化合物1の上記混合物10mLが実施例2Aを構成する。
実施例2Aおよび2Bおよび2Cの組成物を、雌C57BL/6マウス(n=3,体重20〜25g)を用いてインビボ生物学的利用能について分析した。用量(それぞれ5mL/kgの2A、2Bおよび2C;これは10mg/kgの化合物1に等しい)を給餌状態の動物に経口投与した。注射器に取り付けた22ゲージの胃管投与針で、組成物を経口胃管投与により投与した。投与の後、薬物動態評価のための血液試料を各動物から尾切込み(tail nick)により、投与後0.5、1、1.5、2および4時間目に二重に採集した。各時点の後、すべての血液試料を100μLのアセトニトリルを入れたチューブ内に採集し、処理し、冷蔵庫(2〜8℃)内で冷却した。
)を用いて実施した。血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−t)を第1時点(0分目)から最終時点(4時間目)まで計算する。Cmaxは当てはめた曲線の最大値から計算され、TmaxはCmaxが起きる時点である。実施例2A、2Bおよび2Cの配合物の分析結果を表1に示す。
Claims (19)
- 2型糖尿病を処置する、対象の血糖値を低下させる、メトホルミンの療法効果を高める、グルカゴン様ペプチド1受容体(“GLP1R”)アゴニストの療法効果を高める、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置する、1型糖尿病を処置する、肥満症を処置する、胃内容物排出速度を低下させる、HbA1cレベルを低下させる、グルコース依存性インスリン分泌を高める、グルカゴン分泌を抑制する、摂食障害を処置する、またはヒトGLP1Rを調節する方法において使用するための、GLP1Rアゴニストを含む組成物であって、
前記方法は、対象にGLP1Rアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、前記組成物は経口投与に適しており、GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であるか、または(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、前記組成物。 - メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- メトホルミンが1,1−ジメチルビグアニドである、請求項1に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも1%の絶対生物学的利用能を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストを最適以下の量で投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- メトホルミンを最適以下の量で投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストの量が1mg/日〜1000mg/日であり、メトホルミンの量が250mg/日〜2500mg/日である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- グルカゴン様ペプチド1受容体(“GLP1R”)アゴニストおよび少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であるか、または(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、メトホルミンと組み合わせて使用するための医薬組成物であって、
2型糖尿病、1型糖尿病、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害を含む糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置する方法において使用するための、前記医薬組成物。 - GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、請求項10〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが1%以上の絶対生物学的利用能を有する、請求項10〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストのメトホルミンに対する重量/重量比が1:2〜1:100である;
請求項10に記載の医薬組成物。 - GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩である、請求項15に記載の医薬組成物。
- メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、請求項15に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストのメトホルミンに対する重量/重量比が1:2〜1:20である、請求項15に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストのメトホルミンに対する重量/重量比が1:2〜1:100である;
請求項10に記載の医薬組成物。
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