JP2016505039A5 - - Google Patents
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Description
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]2型糖尿病を処置し、対象の血糖値を低下させ、メトホルミンの療法効果を高め、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)の療法効果を高め、GLP1Rアゴニストの経口による生物学的利用能を高め、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置し、1型糖尿病を処置し、肥満症を処置し、胃内容物排出速度を低下させ、HbA1cレベルを低下させ、グルコース依存性インスリン分泌を高め、グルカゴン分泌を抑制し、摂食障害を処置し、ヒトGLP1R受容体を調節する方法であって、
対象にGLP1Rアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、その際、GLP1Rアゴニストは経口投与され、200〜2000amuの分子量を有する方法。
[2]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、[1]に記載の方法。
[3]メトホルミンが1,1−ジメチルビグアニドである、[1]に記載の方法。
[4]GLP1Rアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも1%の絶対生物学的利用能を有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを対象に同時に投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを、一方が他方の後に投与されるように投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[8]GLP1Rアゴニストを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]メトホルミンを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[10]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[11]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を同一剤形中において経口投与する、[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]対象がヒトである、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13]GLP1Rアゴニストの量が1mg/日〜1000mg/日であり、メトホルミンの量が250mg/日〜2500mg/日である、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14]グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)、メトホルミン、および少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、GLP1Rアゴニストが200〜2000amuの分子量を有する、医薬組成物。
[15]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[14]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]GLP1Rアゴニストが1%以上の絶対生物学的利用能を有する、[14]〜[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:100である;
[14]に記載の医薬組成物。
[19]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩である、[18]に記載の医薬組成物。
[20]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[18]に記載の医薬組成物。
[21]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:20である、[18]に記載の医薬組成物。
[22]1,1−ジメチルビグアニドのカチオンおよびGLP1Rアゴニストのアニオンを含む塩。
[23]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸である、[22]に記載の塩。
本発明のさらに他の特徴および観点を以下に記載する。
[1]2型糖尿病を処置し、対象の血糖値を低下させ、メトホルミンの療法効果を高め、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)の療法効果を高め、GLP1Rアゴニストの経口による生物学的利用能を高め、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置し、1型糖尿病を処置し、肥満症を処置し、胃内容物排出速度を低下させ、HbA1cレベルを低下させ、グルコース依存性インスリン分泌を高め、グルカゴン分泌を抑制し、摂食障害を処置し、ヒトGLP1R受容体を調節する方法であって、
対象にGLP1Rアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、その際、GLP1Rアゴニストは経口投与され、200〜2000amuの分子量を有する方法。
[2]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、[1]に記載の方法。
[3]メトホルミンが1,1−ジメチルビグアニドである、[1]に記載の方法。
[4]GLP1Rアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも1%の絶対生物学的利用能を有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを対象に同時に投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]GLP1Rアゴニストとメトホルミンを、一方が他方の後に投与されるように投与する、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[8]GLP1Rアゴニストを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]メトホルミンを最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[10]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[11]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を同一剤形中において経口投与する、[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]対象がヒトである、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13]GLP1Rアゴニストの量が1mg/日〜1000mg/日であり、メトホルミンの量が250mg/日〜2500mg/日である、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14]グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)、メトホルミン、および少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、GLP1Rアゴニストが200〜2000amuの分子量を有する、医薬組成物。
[15]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[14]〜[15]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]GLP1Rアゴニストが1%以上の絶対生物学的利用能を有する、[14]〜[16]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:100である;
[14]に記載の医薬組成物。
[19]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩である、[18]に記載の医薬組成物。
[20]メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、[18]に記載の医薬組成物。
[21]GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:20である、[18]に記載の医薬組成物。
[22]1,1−ジメチルビグアニドのカチオンおよびGLP1Rアゴニストのアニオンを含む塩。
[23]GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸である、[22]に記載の塩。
本発明のさらに他の特徴および観点を以下に記載する。
Claims (23)
- 2型糖尿病を処置する、対象の血糖値を低下させる、メトホルミンの療法効果を高める、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)の療法効果を高める、GLP1Rアゴニストの経口による生物学的利用能を高める、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(IGT)、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、GLP1Rのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置する、1型糖尿病を処置する、肥満症を処置する、胃内容物排出速度を低下させる、HbA1cレベルを低下させる、グルコース依存性インスリン分泌を高める、グルカゴン分泌を抑制する、摂食障害を処置する、またはヒトGLP1Rを調節する方法において使用するための、GLP1Rアゴニストを含む組成物であって、
前記方法は、対象にGLP1Rアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、前記組成物は経口投与に適しており、GLP1Rアゴニストは200〜2000amuの分子量を有する、前記組成物。 - メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- メトホルミンが1,1−ジメチルビグアニドである、請求項1に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも1%の絶対生物学的利用能を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、または(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストを最適以下の量で投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- メトホルミンを最適以下の量で投与する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象がヒトである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- GLP1Rアゴニストの量が1mg/日〜1000mg/日であり、メトホルミンの量が250mg/日〜2500mg/日である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト(“GLP1Rアゴニスト”)および少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、GLP1Rアゴニストが200〜2000amuの分子量を有する、メトフォルミンと組み合わせて使用するための医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
- メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが1%以上の絶対生物学的利用能を有する、請求項11〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:100である;
請求項11に記載の医薬組成物。 - GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸塩酸塩である、請求項16に記載の医薬組成物。
- メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または1,1−ジメチルビグアニドである、請求項16に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:20である、請求項16に記載の医薬組成物。
- GLP1Rアゴニストが(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり;
GLP1Rアゴニストの量が250mg未満であり;
メトホルミンの量が100mg〜1000mgであり;
GLP1Rアゴニストとメトホルミンの重量/重量比が1:2〜1:100である;
請求項11に記載の医薬組成物。 - 1,1−ジメチルビグアニドのカチオンおよびGLP1Rアゴニストのアニオンを含む塩。
- GLP1Rアゴニストが(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸である、請求項21に記載の塩。
- GLP1Rアゴニストが(S)−2−{[(3S,8S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−7−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−g]イソキノリン−8−カルボニル]−アミノ}−3−[4−(2,3−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−プロピオン酸である、請求項21に記載の塩。
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