CN104968341B - Glp1r激动剂和二甲双胍的组合及其在制备治疗2型糖尿病和其他障碍的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供与二甲双胍组合的胰高血糖素样肽1受体激动剂的用途。所述用途包括治疗2型糖尿病、降低血糖和改善二甲双胍的治疗有效性。本发明还提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。

Description

GLP1R激动剂和二甲双胍的组合及其在制备治疗2型糖尿病和 其他障碍的药物中的用途
发明领域
本发明提供二甲双胍和胰高血糖素样蛋白1受体(GLP1R)激动剂的组合。本发明还提供与二甲双胍组合的GLP1R激动剂在治疗2型糖尿病和相关障碍中的用途。本发明还提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。
相关领域的描述
2型糖尿病是一种代谢紊乱，其中该病进展的特征可以在于如下的一种或多种：周围组织胰岛素抗药性、高血糖症、胰岛b-细胞代偿、超高胰岛素血症、血脂异常、肝糖原异生增加或β细胞群和功能最终缺失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果在于对器官例如肾、眼、周围神经元、脉管系统和心脏的毒性。
2型糖尿病的治疗可以包括施用刺激β细胞功能或提高受试者对胰岛素的组织敏感性的常规药物。已知用于刺激β细胞功能的各种药物包括：例如磺酰脲类，如甲苯磺胺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特以及瑞格列奈。已知用于提高对胰岛素的组织敏感性的其他药物如二甲双胍。
尽管这样的常规药物被广泛用于治疗2型糖尿病，但治疗效果经常并不如意。在许多受试者中，这样的治疗不能使血糖(BG)水平正常化到期望程度，这使得受试者有更高风险发生进一步的糖尿病并发症。而且，已知这些治疗在许多受试者中引起副作用。例如，当单独使用或与其他药物联合使用时，磺酰脲类可以诱发低血糖症。尽管二甲双胍不会诱导与磺酰脲类同样程度的低血糖症，但其具有其他副作用。例如，二甲双胍可以引起胃肠不适，这种不适的发生率可随剂量的提高而增加。长期使用二甲双胍还能引起高半胱氨酸水平提高，能够导致维生素B12的吸收不良。二甲双胍还可以诱导产生乳酸，这可以促进一些病人群体的乳酸中毒。
近年来，二甲双胍已被批准与其他抗糖尿病的药物联合使用。例如，二甲双胍已经与一定的磺酰脲类包括格列吡嗪和格列本脲联合使用。二甲双胍还已经与刺激PPAR-γ受体的药物如吡格列酮和罗格列酮联合使用，以及与刺激胰岛素从胰腺释放的药物如瑞格列奈联合使用。
但是在任意一个联合治疗中，二甲双胍仍能表现出副作用，包括上述提及的那些副作用。因此有必要发现这样的药物：当与二甲双胍联合使用时，可以表现出与血糖控制相关的有益效果。
胰高血糖素样肽-1(GLP1)是作为对摄食的响应分泌自肠L-细胞的神经内分泌肽激素的肠降血糖素家族的成员。GLP1具有多重代谢作用，其对抗糖尿病药物具有吸引力。GLP1的关键功能在于活化其在胰腺β细胞上的受体GLP1R，以促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP1的积极代谢有益性可以包括、但不限于抑制过度胰高血糖素产生、减少食物摄入、胃排空延迟和改善β细胞群体和功能。GLP1对β细胞群体和功能的积极作用提供基于GLP1-的疗法可以延迟早期疾病进展的远景。此外，GLP1R激动剂还可以用于联合疗法，例如在具有1型糖尿病的受试者中与胰岛素的联合疗法。令人遗憾的是，GLP1快速蛋白水解成无活性代谢物限制了其作为治疗剂的应用。
用毒蜥外泌肽-4(BYETTATM，Amylin Pharmaceuticals，Inc.)验证作为治疗形式的GLP1R激动剂，所述用毒蜥外泌肽-4(BYETTATM， Amylin Phar maceuticals，Inc.)是一种近期在一些国家中批准用于治疗2型糖尿病的肽GLP1受体激动剂。通过皮下施用给予exendin-4 降血糖并且降低HbA1c水平，它们对于疾病控制是重要的生物标记量度。因此，口服GLP1受体激动剂应提供血糖控制，同时提供口服给药的便利性。
GLP1受体(GLP1R)属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的类型B受体亚类，其调节重要的生理学和病理生理学过程。除所有GPCR家族成员的7个跨膜区外，B类GPCRs包含相对大的N-末端结构域。认为大天然肽配体结合和活化这些受体需要所述受体的N-末端结构域和跨膜区。结合并且活化B类CPCRs的低分子量非肽分子的鉴定已经证实是困难的。
因为肽类例如GLP1可能缺乏作为口服药物活性剂所需要考量的足够的口服生物利用度，因此期望具有口服生物利用度的GLP1R的小分子调节剂。WO2009/111700和WO2010/114824描述了各种小分子 GLP1R激动剂。
发明概述
本发明提供二甲双胍和胰高血糖素样蛋白1型受体(GLP1R)激动剂的组合，其可以用于治疗2型糖尿病和其他障碍。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用的。
在一个方面，本发明提供包含口服GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一些这样的实施方案中，该药物组合物还可以包含一种或多种另外的物质，例如药学上可接受的赋形剂、稀释剂等。在一些实施方案中，该药物组合物是固态组合物。在其他实施方案中，该药物组合物是液体组合物。在其他实施方案中，该药物组合物是口服药物组合物。
在另一个方面，本发明提供治疗2型糖尿病的方法，所述方法通过给受试者施用与二甲双胍组合的GLP1R激动剂来进行。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用的。在一些实施方案中，在单独的剂型或在同一剂型中同时施用GLP1R激动剂和二甲双胍。在其他实施方案中，不同时施用GLP1R激动剂和二甲双胍，而是相反地依次施用。在其他实施方案中，将GLP1R激动剂或二甲双胍依次施用，以便一定量的两者同时存在于受试者中(例如，正如通过分析受试者血液或血浆所测定的)。
在另一个方面，本发明提供降低受试者血糖的方法，所述方法通过给该受试者施用与二甲双胍组合的GLP1R激动剂来进行。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用的。在一些实施方案中，在单独的剂型或在同一剂型中同时施用GLP1R激动剂和二甲双胍。在其他实施方案中，不同时施用口服GLP1R激动剂和二甲双胍，而是相反地依次施用。在其他实施方案中，将GLP1R激动剂或二甲双胍依次施用，以便一定量的两者同时存在于受试者中(例如，正如通过分析受试者血液或血浆所测定的)。
本发明的另外的特征和方面在下文中描述。
附图简述
未应用。
详细描述
本说明书中通篇使用的术语“OAD1”是指(S)-3-(4'-氰基-联苯-4- 基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。
本说明书中通篇使用的术语“OAD2”是指(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4- (3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9- 六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
在早期阶段，具有2型糖尿病的受试者可能显示出其胰腺分泌足量胰岛素以控制餐后血糖水平的能力降低。首先，2型糖尿病能够通过遵循饮食限制控制疾病进展，例如消耗具有低血糖指数的食物。而当疾病进展时，单独的膳食不足以控制血糖水平。因此，药物干预变得必要。在该阶段(乃至在该阶段之前)，临床医师可以开据口服抗糖尿病药物的处方以辅助血糖控制。常用的口服抗糖尿病药物包括，例如磺酰脲类，例如格列本脲；和双胍类，例如二甲双胍。
这些常用抗糖尿病药物最终可能在一些患者群体中出现不期望的副作用，且还可能最终不能提供期望的血糖控制水平。因此，科学家持续寻找可以替代或补充这些常用抗糖尿病药物的化合物。胰高血糖素样肽1型受体激动剂(GLP1R激动剂)代表了一种这类的化合物。
已知各种GLP1R激动剂。例如，WO2009/111700中描述了OAD1及其药学上可接受的盐的制备方法和制药用途。
OAD1或其药学上可接受的盐可能具有差的水溶性。例如，OAD1 的盐酸盐的水溶性在大于7的pH水平下增加，而在pH7或小于7的 pH下低于0.01mg/mL。这种在pH6-7下的差水溶性可能相当于在口服施用时对于OAD1盐酸盐的吸收差或药代动力学差。因此，需要提供OAD1或其药学上可接受的盐的口服剂量的组合物，其具有改善的OAD1 或其药学上可接受的盐溶出度和/或吸收度，导致口服生物利用度改善。显示碱性的酸的金属盐(例如碱金属碳酸盐)在增加GLP1R激动剂而非OAD1口服剂量组合物的生物利用度中的用途提供在美国专利公开号US2011/0064806中。然而，在一些情况中，这些金属盐例如碳酸钠和/或碳酸氢钠以相对于GLP1R激动剂2:1的重量与重量比应用。参见美国公开号US2011/0064806中的实施例19。
因此，本发明提供包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物和包括给受试者施用与二甲双胍组合的GLP1R激动剂的方法。包含GLP1R 激动剂和二甲双胍的药物组合物和治疗方法与不包含二甲双胍的药物组合物和治疗方法相比，可以在受试者中具有对于GLP1R激动剂而言改善的溶出度、吸收度、口服暴露(oral exposure)和/或生物利用度分布。或者，包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物和治疗方法与相同剂量的作为单一疗法的二甲双胍或GLP1R激动剂相比，可以改善受试者中的二甲双胍或GLP1R激动剂的治疗有效性。
二甲双胍
N,N-二甲基亚氨基二亚氨酸二酰胺经常被称作二甲双胍或1,1- 二甲双胍。二甲双胍可以游离碱的形式存在，或者可以形成盐，包括药学上可接受的盐如盐酸盐(例如单盐酸盐)。参见Remington's，第 21版，第1454-55页(2006)。本文所用的术语“二甲双胍”不限定于游离碱，还包括二甲双胍盐，如二甲双胍的药学上可接受的盐、二甲双胍的盐酸盐和单盐酸盐。在一个实施方案中，二甲双胍可以是二甲双胍盐酸盐。本文所用的术语“1,1-二甲双胍”仅指游离碱，除非文中明确指出盐形式也包括在内。
二甲双胍可被包含在任何合适的剂型中。例如，二甲双胍可以存在于粉末、片剂、胶囊剂等中。这样的剂型在一些实施方案中还可以包括专用的包衣、基质等以得到缓释、控释、肠内释放等。在一些实施方案中，二甲双胍可以存在于具有口服GLP1R激动剂的剂型中。在一些实施方案中，口服GLP1R激动剂是OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。
本说明书中通篇使用的术语“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，这些盐不是生物学上不良的，通常通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或者通过将酸与合适的有机或无机碱反应而进行制备。该术语可以用于任何化合物，包括1,1-二甲基双胍和GLP1R激动剂(具有游离酸或游离碱的功能)等。代表性的盐包括如下的盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(Esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷酸盐(Glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(Hexylresorcinate)、哈胺盐(Hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴酸盐、甲硝酸盐、甲硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(Mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡萄糖胺盐、草酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐(Triethiodide)、三甲胺盐和戊酸盐。当酸性取代基存在时(例如在GLP1R激动剂中)，例如-COOH，可以形成铵盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等以供剂型使用。当碱性基团存在时(例如在GLP1R激动剂或1,1-二甲基双胍中)，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基，可形成酸性盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，包括列于Stephen M.Berge人等，Journal ofPharmaceutical Science， Vol.66(1)，第1-19页(1977)中的与药学上可接受的盐相关的酸。
GLP1R激动剂
本说明书中通篇使用的“GLP1R激动剂”是结合细胞GLP1受体并且引起腺苷酸环化酶途径刺激的化合物，导致环AMP合成增加和胰岛素释放，条件是细胞是哺乳动物胰腺β细胞。WO2009/111700和 WO2010/114824各自提供为GLP1R激动剂的化合物的非限制性清单。在一些实施方案中，GLP1R激动剂是小分子，例如具有200amu－ 2000amu或200amu－1200amu或500amu－1000amu分子量的分子。在一些实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用的(称作“口服GLP1R 激动剂”)。在一些实施方案中，口服GLP1R激动剂在口服施用于受试者后具有至少1％或至少2％或至少3％或至少4％或至少5％或至少6％或至少7％或至少8％或至少9％或至少10％或至少11％或至少12％或至少13％或至少14％或至少15％或至少16％或至少17％或至少18％或至少19％的绝对生物利用度。
本说明书中通篇使用的连词“或”在用于定义组时，以存在组成员的一个或多个的方式确定组。因此，措词“A、B或C”包括如下非限制性实施方案：A存在，但B和C不存在；A和B存在，但C不存在； A、B和C都存在。因此，组的一个成员存在不一定暗示不存在任意其他成员。相反，连词“和”在用于定义组时，暗示所述组的成员至少每个都存在。
本发明的药物组合物和/或治疗方法在适合于受试者时，相对于不包括二甲双胍的药物组合物和/或治疗方法可以显示GLP1R激动剂(例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐)的改善的溶出度、吸收度、口服暴露和/或生物利用度。或者，包含GLP1R激动剂和二甲双胍的药物组合物和/或治疗方法与相同剂量的作为单一疗法的二甲双胍或GLP1R激动剂相比可以改善二甲双胍或GLP1R激动剂在受试者中的治疗有效性。
本文所用的术语“改善的生物利用度”是指相对于不存在二甲双胍的GLP1R激动剂的生物利用度，GLP1R激动剂的生物利用度提高。例如，GLP1R激动剂的生物利用度改善可以为不存在二甲双胍的GLP1R 激动剂的生物利用度的至少2倍、至少3倍、至少5倍或至少10倍。使用本领域一般可接受的方法测定化合物或组合物的生物利用度属于本领域技术人员的能力范围。例如，剂量后OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐在血浆中的最大浓度(Cmax)或OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐在血浆中的总量、例如曲线下面积(AUC)可以用于比较。这些药代动力学测量值可以通过常规技术测定。例如，在不同的实施方案中，血浆中的浓度可以在使用乙腈的蛋白质沉淀步骤后通过LC-MS/MS测定法测定。在另外的实施方案中，可以使用WinNonlinTM软件程序进行药代动力学分析，所述WinNonlinTM软件程序得自Pharsight,Inc.， Mountain View，California，USA。根据第一个时间点(0min)到具有可测定药物浓度的最后一个时间点计算血浆浓度-时间曲线下的面积 (AUC0-t)。根据AUC0-t和Cpred/λz总和计算AUC0-无穷大，其中Cpred是在最后可计量浓度时的预测浓度。
联合治疗
在本发明的一些实施方案中，将二甲双胍与GLP1R激动剂例如与 OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐联合施用于受试者。在一个实施方案中，GLP1R激动剂是口服生物可利用的。施用典型地针对受试者，例如人，用于治疗疾病、障碍或病症。
本文所用的“施用”意味着导入，例如给受试者导入化合物或组合物。该术语不限定于任何特殊的递送方式，可以包括：例如皮下递送、静脉递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术递送、经皮递送、口服递送、鼻腔递送和直肠递送。而且，根据递送方式的不同，施用还可由各个个体实施，包括：例如健康护理专门人士(如医生、护士等)、药剂师或受试者(例如自己施用)。
本文所用的“治疗”可指下面一种或多种情形：延缓疾病、紊乱或疾病状况的发展；控制疾病、紊乱或疾病状况；延缓疾病、紊乱或疾病状况的发生；改善疾病、紊乱或疾病状况的一种或多种特有症状；或者，根据疾病、紊乱或疾病状况和其特有症状的属性，延缓疾病、紊乱或疾病状况或其特有症状的复发。
本文所用的“受试者”是指任何哺乳动物，例如但不限定于人、马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长目动物如黑猩猩、大猩猩和罗猴。在另一个实施方案中，“受试者”指人。在一个实施方案中，“受试者”指表现出疾病、紊乱或疾病状况的一种或多种特有症状的人。在另一个实施方案中，“受试者”指具有疾病、紊乱或疾病状况的人，其中涉及到了GLP1受体。术语“受试者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份(如作为确诊的病人、研究参与者等)。
本文所用的术语“联合”在使用时，例如，在一个化合物与另外一个化合物联合施用的语境中，对施用的方法、方式、形式等没有限制，只要施用最终导致在常规点上(acommon point)两个化合物在生物学上被同时给予受试者(例如存在于血浆中)即可。
如上所述，在一些实施方案中，将二甲双胍与GLP1R激动剂例如与OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐联合施用。在一些这样的实施方案中，例如，通过口服施用同时施用二甲双胍和GLP1R激动剂。例如，用常用剂型递送二甲双胍和GLP1R激动剂，其中所述剂型包含二甲双胍和GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在另一个实例中，以两种或多种单独的剂型在接近同时(例如彼此30分钟以内或15分钟以内或10分钟以内或5分钟以内或2分钟以内)施用递送二甲双胍和GLP1R激动剂，其中第一种剂型包含二甲双胍，而第二种剂型包含GLP1R激动剂，例如OAD1或OAD2。在另外的这样的实施方案中，优选通过口服施用依次施用二甲双胍和GLP1R激动剂。例如，可以在约30分钟间隔或约1小时间隔或约2小时间隔或约4小时间隔或约8小时间隔或约12小时间隔施用二甲双胍或GLP1R激动剂，其中早于GLP1R激动剂施用二甲双胍，或反之亦然。在甚至另外这样的实施方案中，以彼此先后的顺序施用二甲双胍或GLP1R激动剂，只要施用导致将两种化合物在常规点上及时地同时给予受试者即可(例如存在于血浆中)。例如，可以在施用一种药物后约30分钟或约1小时或约2小时或约4小时或约8小时或约12小时施用另一种药物。
药物组合物
在本发明的一些实施方案中，药物组合物中可以包括二甲双胍和/ 或GLP1R激动剂。在一些这样的实施方案中，单一药物组合物包含二甲双胍和GLP1R激动剂。在另一个实施方案中，包含二甲双胍和GLP1R 激动剂的单一药物组合物可以是口服药物组合物。在一些另外这样的实施方案中，提供两种或多种药物组合物，其中至少一种药物组合物包含二甲双胍，而至少另一种药物组合物包含GLP1R激动剂。
本文所用的术语“药物组合物”是指包含药物活性成分(例如二甲双胍和/或GLP1R激动剂)和药学上可接受的载体的组合物(例如颗粒状粉末或液体)。本文所用的术语“药学上可接受的”是指在施用量下无一般生物学上不期望的物质。在一些实施方案中，二甲双胍和GLP1R 激动剂包含在单独的药物组合物中，它们各自还包含药学上可接受的载体。在其他实施方案中，二甲双胍和GLP1R激动剂包含在同一药物组合物中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，包含二甲双胍和GLP1R激动剂的单一药物组合物可以是口服药物组合物，且GLP1R激动剂可以具有200－2000amu的分子量。
剂型
本文所述的药物组合物可以包装成一定形式作为独立单元(即剂型)用于口服，例如胶囊剂、片剂、小袋等。用于口服的固体形式组合物的制备在本领域技术人员的能力范围之内，包括从上述各组中选择药学上可接受的附加成分以提供药学上外观佳和适口性好的制剂。这样的药物组合物可通过药物制剂领域中的已知方法进行制备，例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack出版公司，Easton,Pa.，1990)。
在一些实施方案中，二甲双胍与GLP1R激动剂的组合的施用可以包括施用一个剂型，该剂型包含二甲双胍和GLP1R激动剂例如OAD1、 OAD2或其药学上可接受的盐。这样的剂型可以包含任意适量的OAD1、 OAD2或其药学上可接受的盐和二甲双胍，只要结果易于通过口服给药。在一些实施方案中，所述剂型可以包含1mg－1000mg或25mg－ 800mg或50mg－750mg或75mg－600mg或100mg－400mg或150mg－ 300mg或1mg－200mg或1mg－150mg或1mg－100mg或1mg－50mg或 10mg－50mg或25mg－75mg或50mg－100mg或75mg－125mg或100mg －150mg或125mg－175mg或150mg－200mg或175mg－225mg的GLP1R 激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在任意这些实施方案中，所述剂型还可以包含10mg－1000mg或100mg－1000mg或200mg －800mg或400mg－800mg的二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含盐酸二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含 250mg、500mg、850mg或1000mg的盐酸二甲双胍。
在一些另外的实施方案中，二甲双胍与GLP1R激动剂的组合的施用可以包括施用两种或多种剂型，其中第一种剂型包含二甲双胍且第二种剂型包含GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，第二种剂型可以包含1mg－1000mg或25mg－800mg 或50mg－750mg或75mg－600mg或100mg－400mg或150mg－300mg或 1mg－200mg或1mg－150mg或1mg－100mg或1mg－50mg或10mg－50mg 或25mg－75mg或50mg－100mg或75mg－125mg或100mg－150mg或 125mg－175mg或150mg－200mg或175mg－225mg的GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在任意这些实施方案中，第一种剂型可以包含10mg－1000mg或100mg－1000mg或200mg－800mg或 400mg－800mg的二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含盐酸二甲双胍。在另一个实施方案中，所述剂型可以包含250mg、 500mg、850mg或1000mg的盐酸二甲双胍。
剂量
在本发明的实施方案中，一定量的GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者(例如人)。GLP1R 激动剂的施用量随不同因素而变化，包括但不限定于受试者体重、受试者疾病的属性和/或程度等。在一些实施方案中，将GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者 (例如人)，用量范围在1mg/天－1000mg/天或25mg/天－800mg/天或 50mg/天－750mg/天或75mg/天－600mg/天或100mg/天－400mg/天或 1mg－200mg/天或1mg－150mg/天或1mg－100mg/天或1mg－50mg/天或 10mg－50mg/天或25mg－75mg/天或50mg－100mg/天或75mg－125mg/天或100mg－150mg/天或125mg－175mg/天或150mg－200mg/天或 175mg－225mg/天的GLP1R激动剂。在一些另外的实施方案中，将GLP1R 激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者(例如人)，用量约为100mg/天或约200mg/天或约300mg/天或约250mg/天或约400mg/天或约500mg/天或约600mg/天或约700mg/ 天或约800mg/天或约850mg/天或约1000mg/天的二甲双胍或100mg－ 3000mg/天。在甚至一些另外的实施方案中，将GLP1R激动剂例如OAD1、 OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合施用于受试者(例如人)。在各自这些实施方案中，可以通过口服施用GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。
本文所用的术语“治疗有效量”是指活性成分(例如二甲双胍或 GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐)引起组织、系统或受试者中的生物学或医学响应的用量，其为研究人员、兽医、医师、患者或其他临床医师所寻求的，所述生物学或医学响应包括所治疗疾病的症状的减轻或缓解。
作为单一疗法，可以给人体受试者施用1000mg/天－2500mg/天的用量的二甲双胍。参见Remington's,第21版，pp.1454-55(2006)。在较小剂量下，当作为单一疗法施用时，二甲双胍可以提供忽略不计的治疗有益性。文献同上，在1455。
在本发明的实施方案中，对受试者(例如人)施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与一定量的二甲双胍。在一些实施方案中，给受试者(例如人)施用的二甲双胍的用量为250mg/天－ 2500mg/天或350mg/天－2000mg/天或400mg/天－1500mg/天或 1000mg/天－2500mg/天。在一些另外的实施方案中，给受试者(例如人) 施用的二甲双胍的用量约为1000mg/天或约1250mg/天或约1500mg/天或约1750mg/天或约2000mg/天或约2250mg/天或约2500mg/天。
在本发明的一些实施方案中，给受试者(例如人)施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与最适度以下用量的二甲双胍。本文涉及的二甲双胍的“最适度以下用量(suboptimal amount)”是在典型受试者(例如人体受试者或患有2型糖尿病的人体受试者或需要血糖控制的人体受试者)中低于作为单一疗法的治疗有效量的用量。在一些这样的实施方案中，二甲双胍的最适度以下用量为0.01mg/ 天－1000mg/天或10mg/天－850mg/天或37mg/天－750mg/天或50mg/ 天－700mg/天或75mg/天－600mg/天或100mg/天－500mg/天的用量。
在本发明的一些实施方案中，给受试者(例如人)施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合，其中 GLP1R激动剂的用量为最适度以下用量。本文涉及的GLP1R激动剂的“最适度以下用量”是在典型受试者(例如人体受试者或患有2型糖尿病的人体受试者或需要血糖控制的人体受试者)中低于作为单一疗法的治疗有效量的用量。在一些这样的实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量为小于250mg/天、小于200mg/天、小于150mg/天、小于100mg/天、小于50mg/天、小于25mg/天、小于10mg/天的GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量为1mg/天－250mg/天或5mg/天－ 200mg/天或10mg/天－150mg/天或15mg/天－100mg/天或20mg/天－ 50mg/天或1mg/天－200mg/天或1mg/天－150mg/天或1mg/天－100mg/ 天或1mg/天－50mg/天或10mg/天－50mg/天或25mg/天－75mg/天或 50mg/天－100mg/天或75mg/天－125mg/天或100mg/天－150mg/天或 125mg/天－175mg/天或150mg/天－200mg/天或175mg/天－225mg/天的GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐的用量。
包含二甲双胍和GLP1R激动剂的药物组合物
在本发明的另一个方面，药物组合物中可以包含GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍。在一些实施方案中，药物组合物是固体。在其他实施方案中，药物组合物是液体。在其他实施方案中，药物组合物是混悬液。
在一些实施方案中，在药学上可接受的载体的存在下混合GLP1R 激动剂和二甲双胍，使得GLP1R激动剂和二甲双胍均匀分布于组合物中。在其他实施方案中，药物组合物包含GLP1R激动剂和二甲双胍和任选的药学上可接受的载体，其中GLP1R激动剂和二甲双胍均匀分布于组合物中。作为非限制性实例，组合物可以是包含双层颗粒的固体组合物，其中颗粒中的一层富含GLP1R激动剂，而颗粒中的另一层富含二甲双胍。
可以通过本领域公知的任意适合的制粒方法制备这样的颗粒，包括、但不限于各种干法制粒和湿法制粒技术。此外，可以根据已知技术调整颗粒的粒度和粒度分布，以便实现释放特性、溶出度等。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含各自包含GLP1R激动剂和二甲双胍的颗粒。在一些这样的实施方案中，至少80％或至少85％或至少90％或至少95％(重量)的所述颗粒具有1μm－1mm的粒度。此外，在一些这样的实施方案中，至少80％或至少85％或至少90％或至少 95％(重量)的所述颗粒具有1μm－500μm的粒度。
在一个实施方案中，二甲双胍可以是药学上可接受的盐的形式。在另一个实施方案中，二甲双胍可以是盐酸盐的形式。在单独的实施方案中，二甲双胍可以是1,1-二甲基双胍的形式(即游离碱)。
在一个实施方案中，本发明提供包含GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐和二甲双胍的药物组合物，GLP1R激动剂的用量为最适度以下用量。在一个实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于100mg、小于50mg、小于25mg或小于10mg。在另一个实施方案中，GLP1R激动剂的最适度以下用量为1mg－250mg或5mg－200mg或10mg－150mg或15mg－100mg 或20mg－50mg或1mg－200mg或1mg－150mg或1mg－100mg或1mg－ 50mg或10mg－50mg或25mg－75mg或50mg－100mg或75mg－125mg或 100mg－150mg或125mg－175mg或150mg－200mg或175mg－225mg的 GLP1R激动剂，例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，药物组合物中的二甲双胍的用量为100mg－1000mg或100mg －900mg或100mg－800mg或100mg－700mg或100mg－600mg或100mg －500mg或100mg－400mg或50mg－150mg或100mg－200mg或150mg －250mg或200mg－300mg或250mg－350mg或300mg－400mg或350mg －450mg或400mg－500mg或450mg－550mg或500mg－600mg或550mg －650mg或600mg－700mg或650mg－750mg或700mg－800mg或750mg －850mg或800mg－900mg或850mg－950mg或900mg－1000mg。在另一个实施方案中，GLP1激动剂与二甲双胍的最适度以下用量的重量与重量比为1:2或更高，例如1:2－1:100或1:2－1:50或1:2－1:25 或1:2－1:20或1:2－1:10或1:3－1:50或1:3－1:25或1:3－1:10 或1:4－1:50或1:4－1:25或1:4－1:10或1:5－1:50或1:5－1:25 或1:5－1:10或1:3－1:6。因此，例如，本发明提供包含OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐和二甲双胍的药物组合物，其中OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐的用量小于250mg，其中二甲双胍的用量为 100mg－1000mg，且其中OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍重量与重量比为1:2－1:100，以及在该段落中提供的所有可能的亚组合或其中包含的任意实施方案。在另一个实施方案中，GLP1激动剂与二甲双胍的最适度以下用量的摩尔比约为1:1，例如1:0.5－1:2或 1:0.9－1:1.1。因此，例如，本发明提供包含OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐和二甲双胍的药物组合物，其中OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐的用量小于250mg，其中二甲双胍的用量为100mg－1000mg，且其中OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的摩尔比为 1:0.9－1:1.1。在另一个实施方案中，二甲双胍为盐酸二甲双胍。在另一个实施方案中，二甲双胍为1,1-二甲基双胍。
在另一个实施方案中，本发明提供包含GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐和二甲双胍的药物组合物，其中二甲双胍的用量为最适度以下用量。
在另一个实施方案中，本发明提供包含GLP1R激动剂例如OAD1、 OAD2或其药学上可接受的盐和二甲双胍的药物组合物，其中GLP1激动剂和二甲双胍的用量均为最适度以下用量。
在任意的实施方案中，其中在药物组合物中包括二甲双胍和/或 GLP1R激动剂，这样的药物组合物可以是适合于口服应用的形式，例如为片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。预期用于口服应用的组合物可以根据任意公知的方法制备，且这样的组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上外观佳和适口性好的制剂。片剂可以包含活性成分与药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，或可以通过已知技术给它们包衣，以便延迟在胃肠道中崩解和吸收且由此提供在较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过用于形成控释用渗透治疗片剂的技术给它们包衣。
治疗方法
另外一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方案，提供了通过将GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍联合给药于受试者以治疗2型糖尿病的方法。
在另一个方面，本发明提供降低受试者血糖的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对该受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供增加二甲双胍的治疗有效性(在增强降糖作用方面)的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对该受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供增加GLP1R1激动剂例如OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐的治疗有效性(在增强降糖作用方面)的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用二甲双胍与GLP1R激动剂的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供增加GLP1R1激动剂例如OAD1、OAD2 或其药学上可接受的盐的口服生物利用度或口服暴露的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用二甲双胍与GLP1R激动剂的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供减少对受试者施用的活性药物成分的量、同时仍然实现类似或改善的治疗有效性的方法，所述方法包括对受试者施用GLP1R1激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合。活性药物成分的量的减少可以是相对于作为单一疗法的活性药物成分的任一种或它们两者。
在另一个方面，本发明提供治疗病症的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种包括对受试者施用GLP1R激动剂例如 OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍组合，其中所述病症选自代谢综合征、葡糖耐受不良、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗药性、葡萄糖耐量降低(IGT)、肥胖、糖尿病血脂异常、高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、其中GLP1R的激动剂作用是有益的代谢紊乱、或因糖尿病导致或与之相关的并发症，包括、但不限于神经病、视网膜病、肾病和伤口治愈不良。
在另一个方面，本发明提供治疗1型糖尿病的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供治疗肥胖的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供减慢胃排空的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供降低HbA1c水平的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。在一个实施方案中，该方法可以将有此需要的受试者的HbA1C的量减少至少0.1个百分点或0.2个百分点或0.3个百分点或0.4个百分点或0.5个百分点或0.6个百分点或0.7个百分点或0.8个百分点或0.9 个百分点或1个百分点。在其他实施方案中，该方法将有此需要的受试者的HbA1C的水平减少至小于7％。在其他实施方案中，HbA1C水平可以降至5－6.5％的水平。
在另一个方面，本发明提供增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用 GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供抑制胰高血糖素分泌的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R 激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供治疗进食障碍的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种通过对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
在另一个方面，本发明提供调节人GLP1受体的方法，所述方法根据上述部分中所述的实施方案的任一种对受试者施用GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2或其药学上可接受的盐与二甲双胍的组合来进行。
二甲双胍盐
在另一个方面，本发明提供GLP1R激动剂例如OAD1、OAD2与二甲双胍的盐，其中GLP1R激动剂激活剂具有至少一个酸性基团，例如-CO2H 基团。一般地，二甲双胍与GLP1R激动剂之间的化学计算比为1:1。本发明无需任何特定量的盐存在；GLP1R激动剂与二甲双胍抗衡离子之间的单配对足够。然而，可以存在较大量的盐。例如，在一些实施方案中，至少5％或至少10％或至少20％或至少40％或至少60％或至少80％或至少90％或至少95％的GLP1激动剂(例如OAD1或OAD2)作为与二甲双胍的盐存在于组合物中(基于存在于组合物中的所述GLP1R激动剂的总摩尔数)。在一些另外的实施方案中，至少5％或至少10％或至少20％或至少40％或至少60％或至少80％或至少90％或至少95％的二甲双胍作为与GLP1R激动剂(例如OAD1或OAD2)的盐存在于组合物中(基于存在于组合物中的二甲双胍的总摩尔数)。GLP1R激动剂与二甲双胍的盐无需具有任何特定的晶体结构或结晶度。
在一个实施方案中，本发明提供(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2- {[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6- ((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽 -7-羰基]-氨基}-丙酸和1,1-二甲基双胍的盐。因此，一个实施方案是包含1,1-二甲基双胍的阳离子和GLP1R激动剂的阴离子的盐，其中 GLP1R激动剂是S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4- (3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}- 丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢 -[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和1,1-二甲基双胍的盐。因此，一个实施方案是包含1,1-二甲基双胍的阳离子和GLP1R 激动剂的阴离子的盐，其中GLP1R激动剂是 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含GLP1R激动剂或OAD1或OAD2的二甲双胍盐且还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。在一些这样的实施方案中，所述药物组合物还可以包含另外用量的二甲双胍和/或GLP1R激动剂。
在上述举出的任意治疗方法中，施用二甲双胍和GLP1R激动剂可以整体或部分地通过施用GLP1R激动剂的二甲双胍盐来进行。
实施例
实施例1：二甲双胍游离碱的制备
通过Bohuon的美国专利US4,080,472的改进方法制备二甲双胍游离碱。向200mLDowex 1-X8(Cl型)柱填充作为在水中的淤浆，用1 个柱体积的水、1个柱体积的1N NaOH洗脱，然后用水洗脱，直到洗脱液为pH～7。在适度加热下将二甲双胍HCl盐(33g)溶于100mL4:1 的甲醇:水，加入到柱上，用4个柱体积的水洗脱。合并包含二甲双胍的洗脱级分，真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶于100mL 1:1甲苯:甲醇，过滤。真空浓缩滤液，得到26g二甲双胍游离碱，为油状物，高度真空储存后为油状物。
实施例2：OAD1盐酸盐(“化合物1”)的制剂
将化合物1(179mg)混悬于4mL 10％聚山梨醇酯80水溶液(Tween 80，Fisher L#100938)。将该混悬液超声处理5min，然后以低速匀化 1分钟，直到得到均匀混悬液为止。在涡旋混合下将羟丙基甲基纤维素E3(HPMC E3，Dow Chemical L#YF290124L1)(160mg)加入到该混悬液中。用去离子水将体积调整至80mL，将该混合物磁搅拌5min。
该混合物由2mg/mL化合物1在0.2％HPMC E3中的溶液、0.5％Tween 80的水溶液构成。
实施例2A：10mL上述的2mg/mL化合物1在0.2％HPMC E3中的溶液、0.5％Tween 80的水溶液的混合物构成实施例2A。
实施例2B：用80mg盐酸二甲双胍处理10mL上述的2mg/mL化合物1在0.2％HPMC E3中的溶液、0.5％Tween 80的水溶液的混合物，使用磁搅拌器混合5分钟，构成实施例2B。
实施例2C：用79mg二甲双胍游离碱(来自实施例1)处理10mL上述的2mg/mL化合物1在0.2％HPMC E3中的溶液、0.5％Tween 80的水溶液的混合物，使用磁搅拌器混合5分钟，构成实施例2C。
实施例3：在小鼠中口服暴露
使用雌性C57BL/6小鼠n＝3、体重20-25g分析实施例2A和2B和 2C的组合物的体内生物利用度。在饲喂状态下给动物口服施用剂量 (5mL/kg各2A、2B和2C，为10mg/kg化合物1当量)。通过用连接至注射器的22号标准计量针头口腔管饲施用所述组合物。施用后，通过在施用后0.5、1、1.5、2和4h从每只动物尾部切口采集血样用于药代动力学评价，一式两份。在每一时间点后，将全部血样采集入包含 100μL乙腈的试管，处理，在冷藏箱中冷却(2－8℃)。
在使用乙腈的蛋白质沉淀步骤后，通过LC-MS/MS测定法测定小鼠血浆中的化合物1的浓度。使用WINNONLIN软件程序(Pharsight，Inc.， Mountain View，Calif.)进行药代动力学分析。根据第一个时间点 (0min)到最后一个时间点的4小时计算血浆浓度-时间曲线下的面积 (AUC0-t)。根据拟合的曲线的最大值计算Cmax，且Tmax为Cmax出现时的时间。实施例2A、2B和2C的制剂的分析结果如表1中所示。
表1-在小鼠中口服暴露
Figure GDA0002319371320000211
使用计算的参数进行适合于小样的确切检验：Cmax和AUC0-4。样品 1是来自实施例2A制剂的集合数据，且样品2是来自实施例2B和2C 制剂的集合数据。曼-怀-威三氏检验是集中于检测位置差异的2次分布的等价检验(平均值)。确切检验验证小至每组3个样品的样品大小。检验是秩和检验且基于次序对的数量(来自样品1的1个值和来自样品 2的1个值)。在无差异推定下，预计半数二元组具有来自第一个样品的值小于来自第二个样品的值。对于参数Cmax和AUC0-4，观察到样品1 中的最大值小于样品2中的最小值。在这种情况下，使用3和6的样品大小(集合来自实施例2B和2C的制剂的数据)，确切检验p-值具有标称的统计学显著性p<0.05(确切2-侧p＝0.02)。

Claims (8)

1.胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP1R激动剂)与二甲双胍在制备药物中的用途，所述药物用于治疗2型糖尿病，降低血糖，或增加GLP1R激动剂的口服生物利用度，
其中所述药物适于在受试者中口服施用，
其中所述药物中GLP1R激动剂与二甲双胍的重量比为1:3至1:25，并且
其中所述药物中GLP1R激动剂的量为1mg至200mg，
其中GLP1R激动剂是：
(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐，或
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸或其药学上可接受的盐；并且
其中二甲双胍是盐酸二甲双胍或1,1-二甲基双胍。
2.权利要求1的用途，其中在对受试者口服施用所述药物后GLP1R激动剂具有至少1％的绝对生物利用度。
3.权利要求1的用途，其中GLP1R激动剂是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的用途，其中GLP1R激动剂是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]异喹啉-8-羰基]-氨基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的用途，其中所述受试者是人。
6.权利要求1的用途，其中所述药物中GLP1R激动剂的量为10mg至150mg。
7.权利要求1的用途，其中所述药物中GLP1R激动剂与二甲双胍的重量比为1:3至1:10。
8.权利要求7的用途，其中所述药物中GLP1R激动剂与二甲双胍的重量比为1:3至1:6。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200054303A (ko) 2017-09-22 2020-05-19 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제 및 이의 용도
CA3090823A1 (en) * 2018-05-08 2019-11-14 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glp1r agonists
US20230174547A1 (en) * 2020-04-01 2023-06-08 Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable acid salt of free base of glp1 receptor agonist, and preparation method therefor
CN115461344B (zh) * 2020-04-01 2024-01-12 杭州中美华东制药有限公司 一种glp-1受体激动剂的晶型a及其制备方法
WO2024064842A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity, diabetes, and liver dysfunction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080472A (en) 1974-03-22 1978-03-21 Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate
CA2628506A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combinations of metformin and meglitinide
CN101959405B (zh) * 2008-03-07 2014-07-02 转化技术制药有限责任公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
KR101732978B1 (ko) * 2009-03-30 2017-05-08 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법
US20110064806A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Transtech Pharma, Inc. Solid compositions comprising an oxadiazoanthracene compound and methods of making and using the same
US20110118180A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
US10029011B2 (en) * 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine
US20130040878A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients

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