TW202015683A - Glp1r激動劑的治療用途 - Google Patents

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Abstract

本文一般揭露了使用胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide 1 receptor，GLP1R)激動劑的方法。在某些方面，本揭露內容提供了治療2型糖尿病的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。在某些其他方面，本揭露內容提供了治療肥胖的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。在某些其他方面，本揭露內容提供了降低糖化血紅蛋白(例如，降低HbA1c)的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。本文還揭露了含有GLP1R激動劑的組合物及其製備，例如，用作藥物。

Description

GLP1R激動劑的治療用途
本文概括地揭露了使用胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑的方法。在某些方面，本揭露內容提供了治療2型糖尿病的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。在某些其他方面，本揭露內容提供了治療肥胖的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。在某些其他方面，本揭露內容提供了降低糖化血紅蛋白(例如，降低HbA1c)的方法，其包括根據某些給藥方案給予GLP1R激動劑。本文還揭露了含有GLP1R激動劑的組合物及其製備，例如，用作藥物。
2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2, type 2 diabetes)是一種慢性代謝障礙，其特徵在於許多症狀，包括但不限於血糖水準升高、胰島素抵抗、胰島素分泌受損和高血糖。與2型糖尿病相關的症狀傾向於逐漸和逐步地表現出來，隨著疾病的進展而變得越來越嚴重。如果不能很好地治療，2型糖尿病最終可導致心臟病、中風、失明(由於糖尿病視網膜病變)、腎衰竭和四肢血液循環不良(這可能導致需要截斷不再受益于充分循環的肢體，如腳和腳趾)。2型糖尿病及其相關疾病如肥胖，在全世界構成嚴重的公共健康問題。
2型糖尿病的原因本質上是多因素的。但是肥胖加上身體活動不足是主要促成因素。遺傳因素也可增加罹患2型糖尿病的可能性。治療方案各不相同。在許多情況下，可以藉由維持正常體重、定期鍛煉和適當飲食來控制2型糖尿病。但這些措施往往不足，因為患者可能會拒絕遵守，因為這些措施涉及改變生活方式。因此，經常開立抗糖尿病藥物，例如二甲雙胍(metformin)。但是二甲雙胍療法往往不能以臨床意義的方式影響疾病進展。
還使用各種二線抗糖尿病藥物。胰高血糖素樣肽1(GLP1)類似物和胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑是一類在治療糖尿病方面具有特殊前景的療法。還發現了非肽GLP1R激動劑，例如美國專利號7,727,983和美國專利號8,383,644中揭露的那些。基於蛋白質的療法通常通過靜脈內注射遞送，這對患者造成一定程度的不便和不適。正在開發一些基於蛋白質的療法用於口服給藥。在某些情況下，口服給藥可能是更理想的替代方案。雖然這類化合物中的一些可能適合口服給藥，但口服給藥的有效方案仍在開發中。
因此，一直需要開發用於口服遞送GLP1R激動劑的有效給藥方案。
發明概述
本揭露內容通常提供治療2型糖尿病和相關病症(例如糖化血紅蛋白水準升高、肥胖和缺乏血糖控制)的方法。令人驚訝地發現，某些GLP1R激動劑在體內給藥時表現出非線性的劑量依賴性活性，其中在達到最大功效點後，劑量增加顯示出功效降低。因此，發現在某些方面，藉由使用比預期更低的劑量，可以改善化合物的功效。這也具有降低某些受試者副作用可能性的伴隨益處。
在第一方面，本揭露內容提供降低受試者中糖化血紅蛋白水準的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並(dioxino)[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量(mass-equivalent)的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第二方面，本揭露內容提供了治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第三方面，本揭露提供了減輕體重的方法，所述方法包括向需要的受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第四方面，本揭露提供了治療肥胖的方法，所述方法包括向需要的受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第五方面，本揭露提供了改善血糖控制的方法，所述方法包括向需要的受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第六方面，本揭露提供胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑，其用於降低受試者中的糖化血紅蛋白水準升高，其中將所述GLP1R激動劑向受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第七方面，本揭露提供胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑，其用於治療2型糖尿病，其中將所述GLP1R激動劑向受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第八方面，本揭露提供胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑，其用於治療肥胖，其中將所述GLP1R激動劑向受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第九方面，本揭露提供胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑，其用於降低體重，其中將所述GLP1R激動劑向受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十方面，本揭露提供胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑，其用於改善血糖控制，其中將所述GLP1R激動劑向受試者給藥0.1至5.0mg/kg或10mg-500mg/天。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十一方面，本揭露提供了胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑在製備用於降低受試者中的糖化血紅蛋白水準升高的藥物中的用途，其中製備所述藥物以0.1至5.0mg/kg或10mg至500mg/天的量給藥於受試者。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十二方面，本揭露提供了胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑在製備用於治療2型糖尿病的藥物中的用途，其中製備所述藥物以0.1至5.0mg/kg或10mg至500mg/天的量給藥於受試者。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十三方面，本揭露提供了胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑在製備用於治療肥胖的藥物中的用途，其中製備所述藥物以0.1至5.0mg/kg或10mg至500mg/天的量給藥於受試者。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十四方面，本揭露提供了胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑在製備用於降低體重增加的藥物中的用途，其中製備所述藥物以0.1至5.0mg/kg或10mg至500mg/天的量給藥於受試者。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在第十五方面，本揭露提供了胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑在製備用於改善血糖控制的藥物中的用途，其中製備所述藥物以0.1至5.0mg/kg或10mg至500mg/天的量給藥於受試者。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一實施例中，所述GLP1R激動劑經口給藥。
在上述圖式、實施方式和申請專利範圍中闡述了其他方面和實施例。
以下描述詳述了本文揭露的發明的各個方面和實施例。特定的實施例並非旨在限定本發明的範圍。而是，實施例提供了包括在要求保護的發明範圍內的各種組合和方法的非限制性實例。應從本發明所屬技術領域中具有通常知識者的角度閱讀該描述。因此，不一定包括本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的資訊。 定義
除非本文另有說明，否則以下術語和短語具有下文所示的含義。本揭露可以採用本文未明確定義的其他術語和短語。這些其他術語和短語應具有在本揭露的上下文中它們對本發明所屬技術領域中具有通常知識者所具有的含義。在某些情況下，術語或短語可以以單數或複數形式定義。在這種情況下，應理解除非明確地相反指出，否則單數形式的任何術語可包括其複數對應物，反之亦然。
如本文所用，單數形式“一”、“一個”和“該”包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。例如，提及“取代基”包括單個取代基以及兩個或更多個取代基等。
如本文所用，“例如(for example)”、“例如(for instance)”、“如(such as)”或“包括(including)”旨在引入進一步闡明更一般主題的實例。除非另有明確說明，否則這些範例僅用於幫助理解本揭露中說明的實施例，並不意味著以任何方式進行限制。這些短語也不表示對所揭露的實施例的任何偏好。
如本文所用，“施用”或“給藥”意指引入例如向受試者引入化合物或組合物。該術語不限於任何特定的遞送模式、並且可包括例如皮下遞送、靜脈內遞送、肌內遞送、腦池內遞送(intracisternal delivery)、藉由輸注技術遞送、透皮遞送(transdermal delivery)、口服遞送、鼻腔遞送和直腸遞送(rectal delivery)。此外，取決於遞送模式，該給藥可以由多種個體進行，包括例如健康護理專業人員(例如醫生、護士等)、藥劑師或受試者(例如自我給藥)。
如本文所用，“治療(treat)”或“治療(treating)”或“治療(treatment)”可以指以下一種或多種情形：延緩疾病、障礙或病症的進展；控制疾病、障礙或病症；改善疾病、障礙或病症的一種或多種特徵性症狀；或延緩疾病、障礙或病症或其特徵性症狀的復發，這取決於疾病、障礙或病症的性質及其特徵性症狀。
如本文所用，“受試者”是指任何哺乳動物，例如但不限於人、馬、牛、羊、豬、小鼠、大鼠、狗、貓和靈長目動物如黑猩猩、大猩猩和恆河猴(rhesus monkey)。在一些實施例中，“受試者”是人。在一些實施例中，“受試者”是表現出疾病、障礙或病症的一種或多種特徵性症狀的人。術語“受試者”並不需要對醫院、診所或研究機構具有任何特殊的身份(如作為住院的患者、研究參與者等)。
如本文所用，術語“藥物組合物”用於表示可以以含有常規無毒載體、稀釋劑、佐劑(adjuvant)、媒介物等的單位劑量製劑例如口服、局部、腸胃外、藉由吸入噴霧或直腸給藥於哺乳動物宿主的組合物。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、腦池內注射或藉由輸注技術。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物的鹽，其通常藉由使游離鹼與合適的有機或無機酸反應或藉由使酸與合適的有機或無機鹼反應來製備。代表性的鹽包括如下的鹽：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽(glutamate)、乙醇醯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴(methylbromide)、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀鹽、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡萄糖胺鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三乙基碘鹽(triethiodide)、三甲銨鹽和戊酸鹽。當酸性取代基存在時，例如-COOH，可以形成銨鹽、嗎啉鎓鹽(morpholinium)、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鈣鹽等以供劑型使用。當鹼性基團存在時，例如胺基或鹼性雜芳基如吡啶基，可形成酸性鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苦味酸鹽等。在某些實施例中，所述GLP1R激動劑是鹽酸鹽。在其他實施例中，所述GLP1R激動劑是三(羥基甲基)胺基甲烷鹽。
如本文所用，術語“質量當量(mass-equivalent)”，當用於提及化合物的藥學上可接受的鹽時，是指提供相同莫耳量的化合物所需的化合物的鹽形式的當量質量。例如，短語“100mg的3-(二甲基胺基)丙酸，或質量當量的其鹽酸鹽”，在短語的第二部分中，指的是提供與100mg的3-(二甲基胺基)丙酸相同莫耳量的3-(二甲基胺基)丙酸所需的3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽的量。在這種情況下，3-(二甲基胺基)丙酸的分子量為117.15 g/mol，且3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽的分子量為153.61 g/mol。因此，3-(二甲基胺基)丙酸鹽酸鹽相對於100mg的3-(二甲基胺基)丙酸的質量當量為131.12 mg。當使用單位如mg/kg時也適用相同的分析。
如本文所用，單位術語“mg/kg”是指對於受試者的單位質量(以kg測量)給予受試者的化合物的質量(以mg計)。例如，“每天向受試者給藥1.0 mg/kg”是指每天向質量為170 kg的受試者給藥170 mg。
如本文所用，“混合(mix)”或“混合的(mixed)”或“混合物”泛指兩種或更多種組合物的任何組合。兩種或更多種組合物不需要具有相同的物理狀態；因此，固體可以與液體“混合”，例如形成漿液、懸浮液或溶液。此外，這些術語不需要組合物的任何程度的均一性或均勻性。這種“混合物”可以是均相的或非均相的，或者可以是均勻的或不均勻的。此外，此術語不需要使用任何特定設備來進行混合，例如工業混合器。
如本文所用，“任選地”是指隨後描述的事件可能發生或可能不發生。在一些實施例中，此任選的事件不會發生。在一些其他實施例中，此任選的事件確實發生一次或多次。
如本文所用，“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“包括(comprising)”或“構成(comprised of)”是指開放的組，意指除了明確列舉的那些之外，該組可包括另外的成員。例如，短語“包括A”表示必須存在A，但也可以存在其他成員。術語“包含”、“具有”和“構成(composed of)”及其語法變體具有相同的含義。相反地，“由......組成(consist of)”或“由...組成(consists of)”或“由......組成(consisting of)”是指封閉的組。例如，短語“由A組成”表示存在A且僅存在A。
如本文所用，“或”應給出其最廣泛的合理解釋，並不限於任一種/或含義。因此，短語“包含A或B”表示A可以存在而B不存在，或B存在而A不存在，或者A和B都存在。此外，如果A例如定義了可以具有多個成員的類，例如A1 和A2 ，那麽此類的一個或多個成員可以同時存在。
如本文所用，術語“胰高血糖素樣肽1受體激動劑”或“GLP1R激動劑”是在給定的體內或體外濃度下，起到胰高血糖素樣肽1受體的激動劑或部分激動劑的作用的化合物，儘管該化合物在某些其它濃度下可能表現出一些二級(較弱)的胰高血糖素樣肽1受體的拮抗作用。在某些情況下，所述一種或多種GLP1R激動劑可被稱為“基於蛋白質的”或“非蛋白質”。如本文所用，術語“基於肽的”是指含有一個或多個藉由醯胺鍵連接的六個或更多個α-胺基酸鏈的化合物，並且其中一個或多個胺基酸鏈占化合物質量的至少40質量％。如本文所用，術語“非肽”或“非蛋白質”是指其中不超過40％的質量由一個或多個藉由醯胺鍵連接的六個或更多個α-胺基酸鏈構成的化合物。在一些實施例中，所述非蛋白質GLP1R激動劑的分子量不大於2000Da，或分子量不大於1500Da，或分子量不大於1200Da。
其他術語在本說明書的其他部分中定義，即使未包括在該亞部分中。 GLP1R激動劑的劑量方案
在一個或多個上述方面中，本揭露內容提供了向有需要的受試者給藥GLP1R激動劑的非蛋白質GLP1R激動劑的方法。通常，此類方法包括向有需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg至500mg的GLP1R激動劑。在一些方面和實施例中，所述GLP1R激動劑是GLP1R激動劑。
可以使用任何合適的GLP1R激動劑或激動劑。合適的非限制性實例包括美國專利號7,727,983(例如實施例86)和美國專利號8,383,644(例如實施例179)中所述的化合物。
在任何上述實施例中的一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是以上任何一種的組合。
在任何上述實施例中的一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸三(羥基甲基)胺基甲烷鹽(1:1)。在一些其他實施例中，所述GLP1R激動劑是以上任何一種的組合。
給藥可以藉由任何合適的遞送方式進行，包括但不限於皮下遞送、靜脈內遞送、肌內遞送、腦池內遞送、藉由輸注技術遞送、透皮遞送、口服遞送、鼻腔遞送和直腸遞送。在任何上述實施例中的一些實施例中，給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。合適的口服劑型在下面進一步詳細描述。
所揭露的方法可以在任何合適的受試者上進行，包括人、馬、牛、羊、豬、小鼠、大鼠、狗、貓和靈長目動物如黑猩猩、大猩猩和恆河猴。在任何上述實施例中的一些實施例中，所述受試者是人。在本文揭露的方法中，所述受試者是需要給藥所述GLP1R激動劑的受試者。需求的性質取決於治療目標。在任何上述實施例中的一些實施例中，所述受試者表現出在其血液中糖化血紅蛋白水準升高，例如其血液中HbA1c水準升高。在一些實施例中，給藥所述GLP1R激動劑是為了降低受試者的HbA1c水準。在任何上述實施例中的一些其他實施例中，所述受試者表現出與2型糖尿病一致的一種或多種症狀。在一些實施例中，給藥所述GLP1R激動劑是為了治療2型糖尿病或1型糖尿病(包括治療與其相關的一種或多種症狀)。在任何上述實施例中的一些其他實施例中，所述受試者的體重增加，或者在一些情況下肥胖。在一些實施例中，給藥所述GLP1R激動劑是為了減少體重、治療肥胖(包括治療一種或多種與之相關的症狀)，或延遲胃排空。在任何上述實施例中的一些其他實施例中，所述受試者表現出一種或多種與血糖控制不良一致的症狀。在一些實施例中，給藥所述GLP1R激動劑是為了改善血糖控制(包括治療一種或多種與之相關的症狀)。
如上所述，該方法包括每天給藥0.1-5.0 mg/kg的所述GLP1R激動劑。這些量可以在一天中以任何合適的方案施用。在一些實施例中，給藥包括每天一次或多次給藥所述GLP1R激動劑，例如一天一次、一天兩次、一天三次等。在一些其他實施例中，所述給藥包括每天兩次給予所述GLP1R激動劑。給藥可以在有或沒有食物的情況下進行。在其中所述給藥包括每天一次或多次給予所述GLP1R激動劑的一些實施例中，所述一次或多次中的至少一次是與食物一起施用。在一些實施例中，所述給藥包括每天兩次與食物一起施用所述GLP1R激動劑。在一些實施例中，兩個或更多個日劑量含有等量的所述GLP1R激動劑。在其他實施例中，所述方法包括每隔一天(every other day)給藥0.1至5.0 mg/kg的所述GLP1R激動劑，或每隔兩天(every third day)、或每隔三天(every fourth day)、或每隔四天(every fifth day)或每隔五天(every sixth day)給藥。
根據治療目標，本文揭露的方法的持續時間可以在任何合適的時間段內進行。因為2型糖尿病或1型糖尿病及其相關病症是慢性病，所以在一些實施例中，可以無限期地進行給藥，例如數年或更長時間。在任何上述實施例中的一些實施例中，所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，所述GLP1R激動劑可與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種其他抗糖尿病藥物共同給藥。在本文中，術語“共同給藥”和“與......組合”不一定意味著抗糖尿病藥以與所述GLP1R激動劑相同的時程給藥。畢竟，在一些情況下，這些藥物可能是每日一次或每週一次的藥物。因此，在本文中，術語“共同給藥”和“與......組合”是指以這樣的方式施用藥物：一種或多種抗糖尿病藥在給藥所述GLP1R激動劑時在受試者的血液中具有非零濃度。在一些實施例中，將所述GLP1R激動劑和一種或多種抗糖尿病藥配製成相同的劑型，例如用於口服給藥的片劑或膠囊。
可以使用任何合適的抗糖尿病藥。例如，在一些實施例中，一種或多種抗糖尿病藥選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽(semaglutide)、他司魯泰、利西拉肽(lixisenatide)、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀(teneligliptin)和吉格列汀(gemigliptin))、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium/glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。在一些實施例中，所述一種或多種抗糖尿病藥是二甲雙胍。
在二甲雙胍與所述GLP1R激動劑組合共同給藥的實施例中，該共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍或向受試者每天共同給藥1 mg至2,500 mg的二甲雙胍。該共同給藥可以以任何合適的劑量進行。在一些實施例中，該共同給藥包括每天一次或多次共同給藥二甲雙胍，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等。在一些實施例中，該共同給藥包括一天兩次共同給藥二甲雙胍。在一些其他實施例中，該共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。在一些實施例中，兩個或更多個日劑量含有等量的二甲雙胍。
如上所述，在某些方面和實施例中，給藥所述GLP1R激動劑包括每天向有需要的受試者給藥0.1至5.0 mg/kg。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，給藥所述GLP1R激動劑包括向有需要的受試者給藥所述GLP1R激動劑(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或上述的任何組合，其量為每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。在其他實施例中，這些範圍的GLP1R激動劑每隔一天、或每隔兩天、或每隔三天、或每隔四天，或每隔五天給藥。
在一些其他實施例中，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽。或上述的任何組合，給藥所述GLP1R激動劑包括向有需要的人類受試者給藥每天10至200mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。在其他實施例中，這些量的GLP1R激動劑每隔一天、或每隔兩天、或每隔三天、或每隔四天，或每隔五天給藥。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，給藥所述GLP1R激動劑包括向有需要的受試者給藥所述GLP1R激動劑(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽，或上述的任何組合，其量為每天1.0至5.0 mg/kg、或每天1.1至4.9 mg/kg、或每天1.2至4.8 mg/kg、或每天1.3至4.7 mg/kg、或每天1.4至4.6 mg/kg、或每天1.5至4.5 mg/kg、或每天2.0至4.5 mg/kg、或每天2.1至4.5 mg/kg、或每天2.2至4.5 mg/kg、或每天2.3至4.5 mg/kg、或每天2.8至4.5 mg/kg、或每天2.8至4.1 mg/kg、或每天2.8至4.0 mg/kg的所述GLP1R激動劑。在其他實施例中，這些範圍的GLP1R激動劑每隔一天、或每隔兩天、或每隔三天、或每隔四天，或每隔五天給藥。
在一些其他實施例中，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽，或上述的任何組合，給藥所述GLP1R激動劑包括向有需要的人類受試者給藥每天25至450 mg、或每天50至425 mg、或每天50至400 mg、或每天200至400 mg、或每天250至450 mg、或每天250至350 mg、或每天50至350 mg、或每天50至300 mg、或每天100至300 mg的GLP1R激動劑。在其他實施例中，這些量的GLP1R激動劑每隔一天、或每隔兩天、或每隔三天、或每隔四天，或每隔五天給藥。
如上所述，在某些方面和實施例中，給藥二甲雙胍包括每天向有需要的受試者共同給藥1至30 mg/kg。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，共同給藥二甲雙胍包括向有需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。在一些其他實施例中，共同給藥二甲雙胍包括向有需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。 降低糖化血紅蛋白的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，所述方法是降低受試者中糖化血紅蛋白水準的方法。在一些其他實施例中，降低糖化血紅蛋白水準包括降低受試者中的HbA1c水準。例如，在一些實施例中，降低糖化血紅蛋白水準包括將受試者中的HbA1c水準降低至少0.3％的絕對量、或至少0.5％的絕對量、或至少0.7％的絕對量、或至少0.9％的絕對量、或至少1.0％的絕對量，其中HbA1c水準根據國家糖化血紅蛋白標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)方案，以百分比測量。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於降低受試者中的糖化血紅蛋白水準的升高。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於降低受試者中的糖化血紅蛋白水準升高的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 治療2型糖尿病的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，該方法是治療2型糖尿病的方法。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於治療2型糖尿病。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於治療2型糖尿病的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 治療肥胖、減少體重、或延遲胃排空的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，該方法是治療肥胖的方法、或減少體重或質量的方法、或延遲胃排空的方法。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於治療肥胖、或減少體重或質量、或延遲胃排空。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於治療肥胖、或減少體重或質量、或延遲胃排空的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 改善血糖控制的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，該方法是改善血糖控制的方法。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於改善血糖控制。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於改善血糖控制的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 降低空腹血糖的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，該方法是降低例如有此需要的受試者，例如具有升高的FPG的受試者的空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)的方法。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於降低FPG。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於降低FPG的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 降低收縮壓的用途
上述方法作為一般方法提出。在任何上述方面和實施例中的一些實施例中，該方法是降低例如有此需要的受試者，例如具有升高的收縮壓的受試者的收縮壓的方法。
在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了根據上述任一實施例的GLP1R激動劑，其用於降低收縮壓。在任何上述方面和實施例中的一些其他實施例中，本揭露內容提供了GLP1R激動劑在製備用於降低收縮壓的藥物中的用途，其中根據上述任何方法製備該藥物以給予受試者。 藥物組合物劑型
所述GLP1R激動劑可以配製成任何合適的藥物組合物。如本文所用，術語“藥物組合物”是指含有藥物活性成分(例如GLP1R激動劑)和藥學上可接受的載體的組合物(例如，顆粒狀粉末或液體)。如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指在給藥量下通常不是生物學上不期望的物質。在一些實施例中，所述GLP1R激動劑包含在任何共同給藥的抗糖尿病藥物(如二甲雙胍)不同的單獨藥物組合物中，它們各自還包含藥學上可接受的載體。在其他實施例中，所述GLP1R激動劑包含在具有一種或多種共同給藥的抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍)的同一藥物組合物中，其中還包括藥學上可接受的載體。
本文所述的藥物組合物可以包裝成一定形式作為離散單元(即劑型)用於口服給藥，例如膠囊劑、片劑、小藥囊等。用於口服給藥的固體形式組合物的製備在本發明所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍之內，包括從上述各組中選擇藥學上可接受的附加成分以提供藥學上外觀精緻和適口性好的製劑。這樣的藥物組合物可藉由藥物製劑領域中的已知方法進行製備，例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack出版公司，Easton, Pa., 1990)。 實施方案
除了上述各個方面和實施例之外，或者在其進一步示例中，本公開內容提供了如下面的實施方案中闡述的方法、用途等。
實施方案1. 降低受試者中糖化血紅蛋白水準的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案2. 實施方案1的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案3. 實施方案2的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案4. 實施方案2的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案5. 實施方案2的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案6. 實施方案1的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案7. 實施方案6的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案8. 實施方案6的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案9. 實施方案6的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施方案10. 實施方案1至9中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案11. 實施方案1至10中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案12. 實施方案1至11中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案13. 實施方案1至12中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案14. 實施方案13的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案15. 實施方案13的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案16. 實施方案15的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案17. 實施方案1至16中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案18. 實施方案1至17中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案19. 實施方案18的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物，二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施方案20. 實施方案19的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施方案21. 實施方案20的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案22. 實施方案21的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施方案23. 實施方案22的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施方案24. 實施方案23的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施方案25. 實施方案1至24中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施方案26. 實施方案1至25中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施方案27. 實施方案1至26中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案28. 實施方案1至27中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施方案29. 實施方案1至28中任一項的方法，其中降低糖化血紅蛋白水準包括降低受試者中的HbA1c水準。
實施方案30. 實施方案29的方法，其中降低糖化血紅蛋白水準包括將受試者中的HbA1c水準降低至少0.3％的絕對量、或至少0.5％的絕對量、或至少0.7％的絕對量、或至少0.9％的絕對量、或至少1.0％的絕對量，其中HbA1c水準根據國家糖化血紅蛋白標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)方案，以百分比測量。
實施方案31. 治療2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案32. 實施方案31的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施例33. 實施例32的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案34. 實施方案32的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案35. 實施方案32的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案36. 實施方案31的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案37. 實施方案36的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案38. 實施方案36的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案39. 實施方案36的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施方案40. 實施方案31至39中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案41. 實施方案31至40中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案42. 實施方案31至41中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案43. 實施方案31至42中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案44. 實施方案43的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案45. 實施方案43的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案46. 實施方案45的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案47. 實施方案31至46中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案48. 實施方案31至47中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案49. 實施方案48的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施方案50. 實施方案49的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施方案51. 實施方案50的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案52. 實施方案51的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施方案53. 實施方案52的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施方案54. 實施方案53的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施方案55. 實施方案31至54中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施方案56. 實施方案31至55中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施方案57. 實施方案31至56中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案58. 實施方案31至57中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施方案59. 降低體重的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案60. 實施方案59的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案61. 實施方案60的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案62. 實施方案60的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案63. 實施方案60的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案64. 實施方案59的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案65. 實施方案64的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案66. 實施方案64的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案67. 實施方案64的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合物。
實施方案68. 實施方案59至67中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案69. 實施方案59至68中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案70. 實施方案59至69中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案71. 實施方案59至70中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案72. 實施方案71的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案73. 實施方案71的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案74. 實施方案73的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案75. 實施方案59至74中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案76. 實施方案59至75中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案77. 實施方案76的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施方案78. 實施方案77的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施方案79. 實施方案78的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案80. 實施方案79的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施方案81. 實施方案80的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施方案82. 實施方案81的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施方案83. 實施方案59至82中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施方案84. 實施方案59至83中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施方案85. 實施方案59至84中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案86. 實施方案59至85中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施方案87. 治療肥胖的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案88. 實施方案87的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案89. 實施方案88的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案90. 實施方案88的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案91. 實施方案88的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案92. 實施方案87的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案93. 實施方案92的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案94. 實施方案92的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案95. 實施方案92的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施方案96. 實施方案87至95中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案97. 實施方案87至96中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案98. 實施方案87至97中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案99. 實施方案87至98中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案100. 實施方案99的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案101. 實施方案99的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案102. 實施方案101的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案103. 實施方案87至102中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案104. 實施方案87至103中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案105. 實施方案104的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施方案106. 實施方案105的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施方案107. 實施方案106的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案108. 實施方案107的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施方案109. 實施方案108的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施方案110. 實施方案109的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施方案111. 實施方案87至110中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施方案112. 實施方案87至111中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施方案113. 實施方案87至112中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案114. 實施方案87至113中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施方案115. 改善血糖控制的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案116. 實施方案115的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案117. 實施方案116的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案118. 實施方案116的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案119. 實施方案116的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案120. 實施方案115的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案121. 實施方案120的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案122. 實施方案120的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案123. 實施方案120的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施方案124. 實施方案115至123中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案125. 實施方案115至124中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案126. 實施方案115至125中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案127. 實施方案115至126中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案128. 實施方案127的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案129. 實施方案127的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案130. 實施方案129的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案131. 實施方案115至130中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案132. 實施方案115至131中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案133. 實施方案132的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)，胃抑制肽類似物，二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施方案134. 實施方案133的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施方案135. 實施方案134的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案136. 實施方案135的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施方案137. 實施方案136的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施方案138. 實施方案137的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施方案139. 實施方案115至138中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施方案140. 實施方案115至139中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施方案141. 實施方案115至140中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施方案142. 實施方案115至141中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施方案143. 降低空腹血糖(FGP)的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施方案144. 實施方案143的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案145. 實施方案144的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施方案146.  實施方案144的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施方案147. 實施方案144的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施方案148. 實施方案143的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施方案149. 實施方案148的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施方案150. 實施方案148的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施方案151. 實施方案148的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施方案152. 實施方案143至151中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案153. 實施方案143至152中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施方案154. 實施方案143至153中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施方案155. 實施方案143至154中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案156. 實施方案155的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施方案157. 實施方案155的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案158. 實施方案157的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施方案159. 實施方案143至158中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施方案160. 實施方案143至159中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施方案161. 實施方案160的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素，胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)，雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)，噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)，磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)，氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)，α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)，胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)，胃抑制肽類似物，二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)，胰澱素激動劑類似物，鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施例162. 實施例161的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施例163. 實施例162的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施例164. 實施例163的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施例165. 實施例164的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施例166. 實施例165的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施例167. 實施例143至166中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施例168. 實施例143至167中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施例169. 實施例143至168中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施例170. 實施例143至169中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施例171. 實施例143至170中任一項的方法，其中降低FPG包括在具有至少100 mg/dL、或至少110 mg/dL、或至少120 mg/dL、或至少130 mg/dL、或至少140 mg/dL的FPG的受試者中降低FPG。
實施例172. 實施例143至171中任一項的方法，其中降低FPG包括在每日給藥持續12周後，將受試者的FPG降低至少10 mg/dL、或至少20 mg/dL、或至少30 mg/dL、或至少40 mg/dL。
實施例173. 降低收縮壓的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
實施例174. 實施例173的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施例175. 實施例174的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
實施例176. 實施例174的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
實施例177. 實施例174的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
實施例178. 實施例173的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
實施例179. 實施例178的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
實施例180. 實施例178的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
實施例181. 實施例178的方法，其中所述GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
實施例182. 實施例173至181中任一項的方法，其中所述給藥包括口服給藥所述GLP1R激動劑。
實施例183. 實施例173至182中任一項的方法，其中所述GLP1R激動劑在給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
實施例184. 實施例173至183中任一項的方法，其中所述受試者是人。
實施例185. 實施例173至184中任一項的方法，其中所述給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥所述GLP1R激動劑。
實施例186. 實施例185的方法，其中一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
實施例187. 實施例185的方法，其中所述給藥包括一天兩次給藥所述GLP1R激動劑。
實施例188. 實施例187的方法，其中所述給藥包括一天兩次與食物一起給藥所述GLP1R激動劑。
實施例189. 實施例173至188中任一項的方法，其中所述給藥包括給藥所述GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
實施例190. 實施例173至189中任一項的方法，進一步包括向受試者共同給藥與所述GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
實施例191. 實施例190的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
實施例192. 實施例191的方法，其中所述一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
實施例193. 實施例192的方法，其中所述共同給藥包括向受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
實施例194. 實施例193的方法，其中所述共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
實施例195. 實施例194的方法，其中所述共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
實施例196. 實施例195的方法，其中所述共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
實施例197. 實施例173至196中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的所述GLP1R激動劑。
實施例198. 實施例173至197中任一項的方法，其中給藥所述GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
實施例199. 實施例173至198中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
實施例200. 實施例173至199中任一項的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
實施例201. 實施例173至200中任一項的方法，其中降低收縮壓包括在具有至少130 mm Hg、或至少135 mm Hg、或至少140 mm Hg、或至少145 mm Hg、或至少150 mm Hg的收縮壓的受試者中降低收縮壓。
實施例202. 實施例173至201中任一項的方法，其中降低收縮壓包括在每日給藥持續12周後，將受試者的收縮壓降低至少2mm Hg，或至少3mm Hg，或至少4mm Hg。 實施例 API-1的片劑劑型
製備包含75 mg的(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2) (“API-1”)的片劑。 API-2的片劑劑型
製備包含200 mg的(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸的1:1 三(羥基甲基)胺基甲烷鹽(“API-2”)的片劑。 實施例1 – API-1的2期研究
2期臨床研究被設計為隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組多中心研究，評估在使用穩定劑量二甲雙胍治療的患有2型糖尿病的受試者(人類)中用API-1治療12周後的療效和安全性。將受試者隨機分配到三個治療組中的一個，API-1 150mg BID、API-1 150mg QPM或安慰劑，大約n = 52 /組。
共有約156名患者被隨機分入本研究，174名患者最終被隨機分組。根據研究調查部位阻斷的固定隨機化方案登記受試者並隨機化。在篩選時藉由HbA1c測量(7.5％至10％)確定糖尿病的嚴重程度(在基線時確認)，並且在隨機化方案中使用HbA1c作為分層變量：HbA1c小於8％和8％或更多。隨機化是三個治療組之間的平衡分配(1：1：1)。中斷者不得更換。
初期結果(topline results)的統計分析包括扣除安慰劑的相對於基線(LSM-CFB)的HbA1c(主要終點)和體重(次要終點)的變化以及事後(post hoc)濃度/效應分析以評估暴露對功效的影響。
API-1的每日一次和每日兩次治療組證實扣除安慰劑的相對於基線的HbA1c(％)在12周時的減少分別為(i)0.9±0.2％(p>0.001)和0.7±0.2％(p>0.001)。雖然該研究無法證明體重減輕，但在12周時觀察到趨勢，在150 mg每日一次給藥組中患者平均減少0.9 kg±0.5 kg(p=0.08)，在150 mg每日兩次給藥組中患者平均減少0.6 kg±0.5 kg。此外，API-1的每日一次和兩次治療組證實扣除安慰劑的相對於基線的空腹血糖(mg/dL)在12周時的減少分別為約16和17。
治療完成者的後續濃度/效應分析顯示，較低劑量對關鍵療效終點(例如但不限於HbA1c、空腹血糖(FGP)和體重減輕)表現出更明顯的影響。當將血漿濃度與療效相關聯時，確認了該觀察結果。服用低於1.35 mg/kg API-1的患者療效更好，在12周時HbA1c 和體重相對於基線的減少分別為1.7% (p>0.01)和3.7 kg (p>0.05) (參見下表3)。
表3. 藉由隨訪，由劑量/重量(mg/kg)分析API-1的HbA1c(%)相對於基線的平均變化
Figure 108115702-A0304-0001
圖1. 對於150 mg每日一次(QPM)治療組的HbA1c的劑量(mg/kg)回應：在圖1中，數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的HbA1c(%)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑 =X ；150 mg每日一次(QPM) = •)。通過1至2.2 mg/kg之間的數據點的線代表這些數據點的線性擬合線。通過150mg每日一次(QPM)治療組的數據點的線的斜率顯示，當劑量從2.2 mg/kg降至1.0 mg/kg時，HbA1c相對於基線的改變增加。
圖2. 對於150 mg每日兩次(BID)治療組的HbA1c的劑量(mg/kg)回應：在圖2中，數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的HbA1c(%)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑 =X ；150 mg每日兩次(BID) = •)。通過2.2 mg/kg至4.8 mg/kg之間的數據點的線代表這些數據點的線性擬合線。通過150mg每日兩次(BID)治療組的數據點的線的斜率顯示，在2.2 mg/kg和4.8 mg/kg之間的劑量中，HbA1c相對於基線的改變幾乎沒有變化。
圖3. 對於150 mg每日一次(QPM)治療組的FPG的劑量(mg/kg)回應：在圖3中，數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的空腹血糖(FPG) (mg/dL)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑=X ；150 mg每日一次(QPM) = •)。通過1至2.2 mg/kg之間的數據點的線代表這些數據點的線性擬合線。通過150mg每日一次(QPM)治療組的數據點的線的斜率顯示，當劑量從2.2 mg/kg降至1.0 mg/kg時，FPG相對於基線的改變增加。
圖4. 對於150 mg每日兩次(BID)治療組的FPG的劑量(mg/kg)回應：在圖4中，數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的空腹血糖(FPG) (mg/dL)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑=X ；150 mg每日兩次(BID) = •)。通過2.2 mg/kg至4.8 mg/kg之間的數據點的線代表這些數據點的線性擬合線。通過150mg每日兩次(BID)治療組的數據點的線的斜率顯示，在2.2 mg/kg和4.8 mg/kg之間的劑量中，FPG (mg/dL)相對於基線的改變幾乎沒有變化。 實施例2 – API-2的2期研究
2期研究被設計為隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量分類(dose-ranging)、平行組研究，評估在患有T2DM的受試者(人類)中用API-2治療12周後的療效和安全性。該研究分為兩部分：A部分和B部分。除給藥劑量水準外，A部分和B部分相同。在A部分中，受試者接受兩種治療之一口服給藥12周：API-2 400 mg QD (n=51)或匹配的安慰劑(n=26)。在B部分中，受試者接受三種治療之一口服給藥12周：API-2 200 mg QD (n=28)、API-2 800 mg QD (n=56)或匹配的安慰劑(n=26)。
表4. 藉由隨訪，由劑量/重量(mg/kg)分析API-2的目標人群的HbA1c(%)相對於基線的平均變化(基線8-11%)
Figure 108115702-A0304-0002
無。
圖1. 數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的HbA1c(%)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑 =X ；150 mg每日一次(QPM) = •)。 圖2. 數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的HbA1c(%)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑 =X ；150 mg每日兩次(BID) = •)。 圖3. 數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的空腹血糖(mg/dL)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑=X ；150 mg每日一次(QPM) = •)。 圖4. 數據點代表第12周時治療組的治療完成者相對於基線的空腹血糖(mg/dL)隨劑量(mg/kg)的變化(安慰劑=X ；150 mg每日兩次(BID) = •)。

Claims (48)

  1. 一種降低受試者中糖化血紅蛋白水準的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide 1 receptor，GLP1R)激動劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸和(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸鹽酸鹽(1:2)的組合。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸和(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸鹽酸鹽(1:1)的組合。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述的方法，其中該給藥包括口服給藥該GLP1R激動劑。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述的方法，其中該GLP1R激動劑在該給藥劑量下主要作為GLP1R激動劑起作用。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述的方法，其中該受試者是人。
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述的方法，其中該給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次等給藥該GLP1R激動劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中該一次或多次給藥中的至少一次是與食物一起給藥。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中該給藥包括一天兩次給藥該GLP1R激動劑。
  16. 如申請專利範圍第15的方法，其中該給藥包括一天兩次與食物一起給藥該GLP1R激動劑。
  17. 如申請專利範圍第1-16項中任一項所述的方法，其中該給藥包括給藥該GLP1R激動劑不少於一周、或不少於兩周、或不少於三周、或不少於六周、或不少於九周、或不少於十二周的一段時間。
  18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述的方法，更包括向該受試者共同給藥與該GLP1R激動劑組合的一種或多種抗糖尿病藥物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中該一種或多種抗糖尿病藥物選自由：胰島素、胰島素類似物(包括賴脯胰島素、門冬胰島素、穀賴胰島素、低精蛋白胰島素、鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素)、雙胍類(包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、磺脲類(包括甲苯磺丁脲、乙醯苯磺醯環己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡脲和格列喹酮)、氯茴苯酸類(包括瑞格列奈和那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制劑(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)、胰高血糖素樣肽類似物和激動劑(包括艾塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、他司魯泰、利西拉肽、阿必魯肽和杜拉魯肽)、胃抑制肽類似物、二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑(包括維格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀和吉格列汀)、胰澱素激動劑類似物、鈉/葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium/glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑和葡萄糖激酶激動劑所組成的群組。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中該一種或多種抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中該共同給藥包括向該受試者每天口服共同給藥1至30 mg/kg的二甲雙胍。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中該共同給藥包括每天一次或多次，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次等共同給藥二甲雙胍。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中該共同給藥包括每天兩次共同給藥二甲雙胍。
  24. 如申請專利範圍第23的方法，其中該共同給藥包括一天兩次與食物一起共同給藥二甲雙胍。
  25. 如申請專利範圍第1-24項中任一項的方法，其中給藥該GLP1R激動劑包括向需要的受試者給藥每天0.1至2.5 mg/kg、或每天0.1至2.0 mg/kg、或每天0.1至1.7 mg/kg、或每天0.1至1.5 mg/kg、或每天0.3至3.0 mg/kg、或每天0.3至2.5 mg/kg、或每天0.3至2.0 mg/kg、或每天0.3至1.7 mg/kg、或每天0.3至1.5 mg/kg、或每天0.5至3.0 mg/kg、或每天0.5至2.5 mg/kg、或每天0.5至2.0 mg/kg、或每天0.5至1.7 mg/kg、或每天0.5至1.5 mg/kg的該GLP1R激動劑。
  26. 如申請專利範圍第1-25項中任一項所述的方法，其中給藥該GLP1R激動劑包括向需要的人類受試者給藥每天10至200 mg、或每天10至175 mg、或每天10至150 mg、或每天10至125 mg、或每天10至100 mg、或每天20至200 mg、或每天20至175 mg、或每天20至150 mg、或每天20至125 mg、或每天20至100 mg、或每天30至200 mg、或每天30至175 mg、或每天30至150 mg、或每天30至125 mg、或每天30至100 mg的所述GLP1R激動劑。
  27. 如申請專利範圍第1-26項中任一項所述的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的受試者給藥每天1至25 mg/kg、或每天1至20 mg/kg、或每天1至18 mg/kg、或每天1至16 mg/kg、或每天3至25 mg/kg、或每天3至20 mg/kg、或每天3至18 mg/kg、或每天3至16 mg/kg、或每天5至25 mg/kg、或每天5至20 mg/kg、或每天5至18 mg/kg、或每天5至16 mg/kg的二甲雙胍。
  28. 如申請專利範圍第1-27項中任一項所述的方法，其中共同給藥二甲雙胍包括向需要的人類受試者共同給藥每天100至1500 mg、或每天100至1400 mg、或每天100至1300 mg、或每天100至1200 mg、或每天200至1500 mg、或每天200至1400 mg、或每天200至1300 mg、或每天200至1200 mg、或每天300至1500 mg、或每天300至1400 mg、或每天300至1300 mg、或每天300至1200 mg的二甲雙胍。
  29. 如申請專利範圍第1-28項中任一項所述的方法，其中降低糖化血紅蛋白水準包括降低受試者中的HbA1c水準。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的方法，其中降低糖化血紅蛋白水準包括將受試者中的HbA1c水準降低至少0.3％的絕對量、或至少0.5％的絕對量、或至少0.7％的絕對量、或至少0.9％的絕對量、或至少1.0％的絕對量，其中HbA1c水準根據國家糖化血紅蛋白標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)方案，以百分比測量。
  31. 一種治療2型糖尿病的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-5.0mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  33. 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  34. 一種降低體重的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  36. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  37. 一種治療肥胖的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  39. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  40. 一種改善血糖控制的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  42. 如申請專利範圍第40項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  43. 一種降低空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)的方法，該方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  45. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  46. 一種降低收縮壓的方法，所述方法包括向需要的受試者每天給藥0.1-3.0 mg/kg或10mg-500mg的胰高血糖素樣肽1受體(GLP1R)激動劑。
  47. 如申請專利範圍第46項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-7-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-g]異喹啉-8-羰基]-胺基}-3-[4-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
  48. 如申請專利範圍第46項所述的方法，其中該GLP1R激動劑是(S)-3-(4’-氰基-聯苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1H-4-氧雜-1,6-二氮雜-蒽-7-羰基]-胺基}-丙酸、質量當量的其藥學上可接受的鹽、或前述物質的任何組合。
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