EA023430B1

EA023430B1 - Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения

Info

Publication number: EA023430B1
Application number: EA201171197A
Authority: EA
Inventors: Аднан М.М. Мджалли; Кристофер Бем; Дэниел П. Кристен; Дхарма Рао Полисетти; Джеймс Куада; Чидамбаресваран Калпати Сантош; Муралидхар Бондлела; Мустафа Гузель; Равиндра Редди Яррагунта; Деви Редди Гохимуккула; Роберт Карл Эндрюс; Стефен Томас Дэвис; Томас Скотт Йокум; Дженнифер Л.Р. Фримен
Original assignee: виТиви ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи
Priority date: 2009-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2016-06-30
Also published as: US20150148539A1; EP2413693A4; KR20120006506A; US20110160198A1; EA201171197A1; TN2011000437A1; IL214822A0; CA2757084C; US8383644B2; EA201171197A8; CN102378574B; MX2011010347A; CN102378574A; WO2010114824A8; EP2413693A1; SG174205A1; WO2010114824A1; AU2010232750B2; CA2757084A1; JP2012522060A

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена или их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют рецептор GLP-1R человека и которые могут быть применимы при лечении заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной, таких как сахарный диабет 2 типа. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений и композиций при лечении таких заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, фармацевтическим композициям, содержащим замещенные производные азоантрацена, и к применению замещенных производных азоантрацена для получения фармацевтических композиций и к способам их применения для лечения или профилактики заболеваний, нарушений и состояний, при которых модуляция рецептора СЬР-1 человека является полезной.

Описание уровня техники, относящегося к настоящему изобретению

Сахарный диабет 2 типа является метаболическим нарушением, при котором развитие заболевания может характеризоваться одним или несколькими из резистентности периферической ткани к инсулину, гипергликемии, декомпенсации островковых бета-клеток, гиперинсулинемии, дислипидемии, усиленного глюконеогенеза в печени и критической потери массы и функции бета-клеток. Патофизиологическими последствиями нарушенного метаболизма глюкозы и липидов является токсичность по отношению к органам, таким как почка, глаз, периферические нейроны, сосудистая система и сердце. Таким образом, существует потребность в средствах, которые могут замедлять развитие заболевания путем улучшения контроля за содержанием сахара в крови и путем улучшения массы и функции бета-клеток.

Глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) является представителем инкретинового семейства нейроэндокринных пептидных гормонов, секретируемых Ь-клетками кишечника в ответ на прием пищи. СЬР1 обладает множеством метаболических эффектов, привлекательных для противодиабетического средства. Ключевой функцией СЬР-1 является активация своего рецептора, СЬР-1К, на бета-клетке поджелудочной железы для усиления глюкозозависимой секреции инсулина. Положительные метаболические эффекты СЬР-1 могут включать без ограничения подавление излишней выработки глюкагона, пониженное потребление пищи, замедленное опорожнение желудка и улучшение массы и функции бета-клеток. Положительные эффекты СЬР-1 на улучшение массы и функции бета-клеток позволяют предположить, что основанные на СЬР-1 способы лечения могут замедлять развитие заболевания на ранней стадии. Кроме того, агонист СЬР-1 также может использоваться при комбинированных методах лечения, таких как лечение больных сахарным диабетом I типа в сочетании с инсулином. К сожалению, быстрый протеолиз СЬР-1 до неактивного метаболита ограничивает его применение в качестве лекарственного средства.

Оценка агонистов СЬР-1К в качестве лекарственного средства проведена на примере эксендина-4 (ВуеПа® (АтуБп РЬаттасеийсаН, 1пс.)), пептидного агониста рецептора СЬР-1, недавно одобренного в некоторых странах для лечения сахарного диабета 2 типа. Подкожное введение эксендина-4 снижает содержание глюкозы в крови и снижает содержание НЬА1с, которые являются важными биомаркерами для контроля за заболеванием. Таким образом, пероральный агонист рецептора СЬР-1 должен обеспечить контроль за содержанием сахара в крови, обеспечивая при этом удобство перорального введения.

СЬР-1К принадлежит к подклассу рецептора класса В суперсемейства рецептора, сопряженного с С-белком (СРСК), который регулирует важные физиологические и патофизиологические процессы. Помимо семи трансмембранных доменов, характерных для всех членов семейства СРСК, СРСК класса В содержат относительно крупный Ν-концевой домен. Считается, что для связывания и активации этих рецепторов крупными нативными пептидными лигандами необходимы как Ν-концевой домен, так и трансмембранный домен рецептора. Было доказано, что низкомолекулярные непептидные молекулы, которые связывали и активировали бы СРСК класса В, трудно идентифицировать.

Поскольку пептиды, такие как СЬР-1, могут характеризоваться недостаточной пероральной биологической доступностью для рассматривания их в качестве пероральных лекарственных средств, желаемыми являются низкомолекулярные модуляторы СЬР-1К с пероральной биологической доступностью. В настоящем изобретении описан класс соединений, которые модулируют СЬР-1К.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, которые модулируют СЬР-1К и которые могут быть применимы при лечении и/или профилактике нарушений, заболеваний или состояний, при которых модуляция рецептора СЬР-1 человека является полезной. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, выбранным из (8)-2-{[(3§,8§)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионо- 1 023430 вой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-хлорциклогксилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(5-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-({(38,88)-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-фенилдиметилоксазол-5-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кисло- 2 023430 ты и (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько замещенных производных азоантрацена, и к применению этих соединений и фармацевтических композиций при лечении заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора СЬР-1 человека является полезной.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим заявленное соединение или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разбавитель или их смесь.

Дополнительные признаки настоящего изобретения описаны в дальнейшем в этом документе.

Подробное описание настоящего изобретения

Следующие определения предназначены для пояснения смысла определенных терминов. Если используемые в настоящем описании термины не определены особо, то такие термины не следует рассматривать как неопределенные. Такие неопределенные термины, скорее, следует рассматривать в соответствии с их очевидным и обычным значением для специалистов в данной(ых) области(ях) техники, к которой(ым) относится настоящее изобретение.

Используемые в этом документе термины вводить или введение означают вносить, например вносить субъекту соединение или композицию. Термин не ограничивается каким-либо конкретным способом доставки и может включать в себя, например, подкожную доставку, внутривенную доставку, внутримышечную доставку, интрацистернальную доставку, инфузионную доставку, чрескожную доставку, пероральную доставку, назальную доставку и ректальную доставку. Кроме того, в зависимости от способа доставки введение может выполняться различными лицами, включая, например, медицинского работника (например, врач, медсестра, и тому подобное), фармацевта или субъекта (т.е. самостоятельное введение).

Используемые в этом документе лечить или лечение могут относиться к одному или нескольким из замедления развития заболевания, нарушения или состояния, борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием, замедление возникновения заболевания, нарушения или состояния, ослабления одного или нескольких характерных симптомов заболевания, нарушения или состояния или замедления развития рецидива заболевания, нарушения или состояния или их характерных симптомов в зависимости от природы заболевания, нарушения или состояния и их характерных симптомов.

Используемый в этом документе термин субъект относится к любым млекопитающим, таким как без ограничения люди, лошади, коровы, овцы, свиньи, мыши, крысы, собаки, кошки и приматы, такие как шимпанзе, гориллы и макаки-резусы. В соответствии с одним вариантом осуществления субъектом является человек. В соответствии с другим вариантом субъектом является человек, у которого проявляются один или несколько характерных симптомов заболевания, нарушения или состояния. В соответствии с другим вариантом осуществления субъектом является человек, нуждающийся в активации СЬР-1К. Термин субъект не требует никакого специфического статуса по отношению к больнице, клинике или научно-исследовательскому центру (например, обратившийся пациент, участник исследования, и тому подобное).

Используемые в этом документе термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый разбавитель и фармацевтически приемлемый наполнитель означают, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не являться вредными для их реципиента.

Используемый в этом документе термин терапевтически эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое индуцирует биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном, человеке или субъекте, который является искомым для исследователя, ветеринара, врача, пациента или другого клинициста и который включает уменьшение или ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания. Если активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, то ссылки на количество активного ингредиента относятся к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания.

Используемый в этом документе термин замещенные производные азоантрацена относится к заявленным соединениям.

Подразумевается, что используемые в этом документе термины, такие как соединение варианта осуществления 1 или соединение по п.1, относятся к любым свободным кислотам, свободным основаниям и их фармацевтически приемлемым солям, которые охватываются описанным(и) пунктом(ами)

- 3 023430 формулы изобретения или вариантом(ами) осуществления.

Используемый в этом документе термин фармацевтическая композиция применяют для обозначения композиции, которая может быть введена хозяину-млекопитающему, например, перорально, местно, парентерально, ингаляционным распылением или ректально, в виде стандартных лекарственных форм, содержащих общепринятые нетоксичные носители, разбавители, адъюванты, основы, и тому подобное. Используемый в этом документе термин парентеральный включает методики подкожных, внутривенных, внутримышечных, интрацистернальных инъекций или введение путем инфузии.

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена или его фармацевтически приемлемым солям. Такие замещенные производные азоантрацена или его фармацевтически приемлемые соли применимы для активации СЬР-1К.

В соответствии с первым вариантом осуществления (т.е. с вариантом осуществления 1) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из группы, состоящей из (8)-2-{[(3§,8§)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты; и (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(4-хлорциклогксилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(5-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-({(3§,8§)-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)- 4 023430

2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-фенилдиметилоксазол-5-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты и (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты.

Примеры соединений или их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению, обладающих потенциально полезной биологической активностью, структурно перечислены в табл. 1. Способность соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли действовать в качестве агонистов СЬР-1К устанавливали на примере типичных соединений формулы (I), перечисленных в табл. 2, с использованием методов анализа, описанных ниже.

Примеры соединений или их фармацевтически приемлемых солей представлены в табл. 1. Соединение каждого примера и его фармацевтически приемлемые соли являются отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения. Кроме того, соединение каждого примера в своей свободной (отличной от соли) форме является отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения каждого примера являются отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения. Кроме того, гидрохлориды соединения каждого примера являются отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения. В табл.1 также приведены данные ЖХ/МС для каждого соединения.

Зарегистрированные значения т/ζ определены с точностью до 1 а.е.м. Для некоторых примеров также регистрировали спектры протонного ЯМР. Если не указанно иное, то химические сдвиги в спектре протонного ЯМР представлены относительно тетраметилсилана (ТМ§).

Данные ЖХ/МС (т/ζ) получали с использованием градиентного элюирования в параллельной системе МИХ™ с использованием четырех бинарных ВЭЖХ-насосов \Уа1ег5® 1525, оснащенной многоканальным детектором в УФ-видимой области Мих-ИУ 2488 (с регистрацией при 215 и 254 нм) и автодозатором Ьеар ТесЬпо1од1е8 НТ§ РАЬ, с использованием колонки §ерах СР-С18, 4,6x50 мм, с размером частиц 5 мкм. В течение 3 мин использовали градиент от 25% В (97,5% ацетонитрила, 2,5% воды, 0,05% ТРА) и 75% А (97,5% воды, 2,5% ацетонитрила, 0,05% ТРА) до 100% В. Систему соединяли с массспектрометром \Уа1ег5 Мюгота88 Ζρ. работающим в режиме ионизации электрораспылением. Использовали программное обеспечение МаккЬупх.

Для всех раскрытых в настоящей заявке соединений, соединения со структурами и названиями, представленными ниже, именовали на основании их химической структуры, с использованием, по меньшей мере, частичным, плагина АШопот 2000 (Версия 4.1, §Р1, Екеу1ег МИЬ) для ΙδΙδ Игате и МИЬ Сго88Йге Соттапбег АтоКот. В том случае, когда номенклатура противоречит структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой.

Предполагается, что в химических структурах, перечисленных в табл. 1, любые незаполненные валентности гетероатомов, таких как атомы кислорода и азот, заполнены атомами водорода.

Соединения в табл. 1, содержащие основную группу или кислую группу, именуются как свободное основание или кислота. В зависимости от условий реакции и условий очистки различные соединения в табл. 1, содержащие основную группу, могут быть выделены либо в форме свободного основания, в виде соли (такой как НС1 соль), либо в обеих формах.

Для соединений примеров в табл. 1, если структура не отражает абсолютную стереохимию в конкретном стереоцентре, то структура представляет собой смесь эпимеров относительно этого стереоцентра.

- 5 023430

Таблица 1

- 6 023430

231	С1	836
240	ГТ⁰^^{0 Ν} V ^αΎ о	886
362	ή'''	862
371		842
375		820

376		829
382		800
384	уЛу '' Л ^Ύ С1	862
387		876
430	Ή~· О	857
431	гТк у Г ^Ύ С1	848
432	Г ^Ύ С1	862

Общие методики синтеза

В последующих общих методиках представлены указания для проведения синтеза, которые приме- 7 023430 нимы для получения соединений или солей по настоящему изобретению. Методики являются общими по природе. Возможны замены определенных растворителей, и тому подобное, в соответствии с навыками специалиста в данной области техники, при условии, что такие замены не оказывают значительного влияния на химическую идентичность получаемого продукта.

В описании используются сокращения, которые обычно используются специалистами в данной области техники. Ниже представлен не являющийся исчерпывающим перечень сокращений, которые встречаются в примерах синтеза. Если в примере используется сокращение, которое не встречается в перечне, то это сокращение имеет значение, которое оно могло бы иметь для специалиста в соответствующей области техники.

Сокращения

АсОН = уксусная кислота

СВ§ РсадсШ = реактив Кори-Бакши-Шибата ί','ΌΙ = карбонилдиимидазол

Су = циклогексил йЬа = дибензилиденацетон

ΌΒυ = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ОСЕ = 1,2-дихлорэтан

ЭСМ = дихлорметан

ΌΙΛΌ = диизопропилазодикарбоксилат

ΌΙΕΆ = диизопропилэтиламин

ΌΜΑΡ = Ν,Ν'-диметиламинопиридин

ΌΜΕ = 1,2-диметоксиэтан

ΌΜΡ = Ν,Ν'-диметилформамид

ΌΜδΟ = диметилсульфоксид

ΌΡΡΆ = дифенилфосфорилазид

ΕΌΟΊ = ЕОС = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид

ЕЮЛс = ЕА = этилацетат

ЕЮН = этанол

Ή-ЯМР = протонный ЯМР-анализ

НВТи = 2-(1Н-бензотиазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат

НС1 = соляная кислота гекс. = гексаны

НОВ! = 1-гидроксибензотиазол

ЖХ/МС = анализ по методу жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии

Ь-ΌΟΡΆ = Ь-3,4-дигидроксифенилаланин

МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир

МеОН = метанол

ΝΕΐ₃ = триэтиламин

ΝΜΜ = Ν-метилморфолин

ΡΡ1ι₃ = трифенилфосфин

Ρ1 = фенил

ТЕА = триэтиламин

ТВАР = тетрабутиламмония фторид

ТРА = трифторуксусная кислота

ТНР = тетрагидрофуран

ТЬС = тонкослойная хроматография к.т. = комнатная температура ч = час мин = минут

М = молярная концентрация н = нормальная концентрация мкл = микролитры экв. = эквив. = молярные эквиваленты мл = миллилитры мкг = микрограммы мг = миллиграммы г = граммы масс. = массовый

Общая методика А. Получение амидов с использованием НВТи

К перемешиваемому раствору смеси карбоновой кислоты (1,0 экв.), НВТи (1-2 экв.) и Р1ЕЛ (1-5 экв.) в ΌΜΡ при комнатной температуре добавляют амин (1-4 экв.) и перемешивают смесь в течение 0,516 ч. После завершения значительной части реакции добавляют значительное количество воды, и экстра- 8 023430 гируют смесь этилацетатом. Объединенный органический слой промывают 1н НС1, насыщенным ЫаНСОз и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амида, который может быть очищен по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Общая методика В. Гидролиз сложного метилового эфира

К раствору сложного эфира в ТНР добавляют метанол (4/1 1/4) и 2н раствор гидроксида лития (2-10 экв.) и перемешивают полученную реакционную смесь при 0°С или при комнатной температуре в течение 10-120 мин. В случае начала при 0°С, раствор затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции. После завершения реакции используют 1н НС1 для нейтрализации основания, экстрагируют этилацетатом или ЭСМ, органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, и удаляют растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта. При желании, продукт может быть очищен по методу хроматографии на силикагеле.

Общая методика С. Удаление трет-бутилкарбамата

К перемешанному раствору карбамата в ЭСМ добавляют 4н НС1 в диоксане (0,2-2-кратный объем ЭСМ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-4 ч. Растворители удаляют в условиях пониженного давления. Остаток растирают с этиловым эфиром (или с другим растворителем, в котором соединение нерастворимо), выпадающее в осадок твердое вещество фильтруют (или декантирую растворитель) и сушат в условиях вакуума с получением амина в виде гидрохлорида.

Общая методика Ό. Восстановительное аминирование

К раствору вторичного амина (1,0 экв.) в дихлорэтане или дихлорметане добавляют альдегид (1,0-3 экв.), уксусную кислоту (0,1-1 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия или цианборгидрид натрия (1-4 экв.) и перемешивают смесь в течение ночи. После завершения реакции добавляют ЭСМ, органический слой промывают 10% раствором Ыа₂СО₃ и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии.

Общая методика Е. Получение сульфонамидов

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют сульфонилхлорид (1-3 экв.), пиридин (1-5 экв.) или триэтиламин (1-5 экв.) и ОМАР (требуется каталит. количество) и перемешивают смесь в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1н НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением сульфонамида, который очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэш-хроматографии.

Общая методика Р. Получение амидов

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют хлорангидрид или ангидрид (1-3 экв.) и пиридин (1-5 экв.), или триэтиламин (1-5 экв.), или диизопропилэтиламин (1-10 экв.) и перемешивают смесь в течение

1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1н НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амида, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционная смесь может быть сразу же очищена по методу флэш-хроматографии.

Общая методика О. Получение карбаматов

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют хлороформиат (1-3 экв.) и триэтиламин (1-5 экв.) и перемешивают смесь в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1н НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях вакуума с получением карбамата, который очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционная смесь может быть сразу же очищена по методу флэш-хроматографии.

Общая методика Н. Получение мочевин

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют карбамоилхлорид (1-40 экв.) и триэтиламин (1-10 экв.) и перемешивают смесь в течение 1-40 ч. После завершения значительной части реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1н НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением мочевины, которую очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэшхроматографии.

Общая методика I. Получение мочевин

К перемешанному раствору амина (1,0 экв.) в ТНР или ЭСМ (5 мл) добавляют ΌΙΕΑ (0-2 экв.), а затем алкил/арилизоцианат (2-40 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-16 ч. Полученную смесь вливают в насыщенный раствор №НСО₃ (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (10 мл), су- 9 023430 шат над Ыа₂8О₄ и концентрируют в условиях пониженного давления, а затем очищают по методу колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением мочевины. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэш-хроматографии.

Общая методика 1. Алкилирование вторичных аминов или фенолов

К раствору вторичного амина (1,0 эквив.) в ΌΜΡ (5 мл) добавляют алкилгалогенид (1-5 эквив.) и карбонат калия (2-5 эквив.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2-24 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат или эфир и воду. Органический слой промывают водой или солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением третичного амина, который очищают по методу флэш-хроматографии.

Общая методика К. Образование эфира в условиях реакции Митцунобу

К раствору фенола (1,00 ммоль), спирта (1-4 эквивалентов) и трифенилфосфина или трифенилфосфина на полимерной подложке (1-4 эквивалентов) в безводном Ό0Μ (20 мл) при -5°С добавляют ΌΙΑΌ (1-4 эквивалентов), реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции из реакционной смеси удаляют трифенилфосфин на полимерной подложке, и концентрируют смесь в условиях пониженного давления с получением продукта после проведения флэш-хроматографии на силикагеле.

Общая методика Ь. Получение амида с использованием сочетания с ΕΌΟΙ

К раствору кислоты (1 эквив.) в дихлорметане при комнатной температуре или при 0°С добавляют НОВ! (0-2 эквив.), а затем ΕΌΟΙ (1-5 эквив.), амин (0,9-2 эквив.) и ΝΜΜ (0-4 эквив.). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения преобразования реакционную смесь разбавляют Ό0Μ. Смесь промывают водой, 1н водным раствором НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, а затем солевым раствором. ОСМ-раствор сушат над безводным Ыа₂8О₄ и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают по методу колоночной хроматографии. В качестве альтернативы, неочищенная смесь может быть концентрирована и очищена по методу флэш-хроматографии.

Общая методика М. Восстановительное аминирование

К раствору гидрохлорида первичного амина (1,0 экв.) в дихлорэтане добавляют кетон (4 экв.) и уксусную кислоту (0,25 экв.). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 4 ч, а затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи. После завершения реакции добавляют ОСМ, органический слой промывают 10% раствором №-ьСО₃ и солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс 9/1 8/2).

Общая методика Ν. Снятие защиты с ацетамида

К раствору ацетамина (1,0 экв.) в метаноле добавляют 4н НС1 в диоксане (10,0 экв.). Смесь нагревают приблизительно при 62°С в течение 2-4 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в ^СΜ, органический слой промывают 10% раствором №ьСО₃ и солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс 9/1-7/3).

Общая методика О. Алкилирование ацетамида

К раствору ацетамида (1,0 экв.) в ΌΜΡ добавляют К₂СО₃ (2-6 экв.) и алкилгалогенид (2-6 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением алкилированного ацетамида, который очищают по методу флэш-хроматографии.

Общая методика Р. Алкилирование Тю амина

К раствору амина (0,1 эквивалентов) добавляют алкилбромид (2,5 эквивалентов) и NаНСΟ₃ (10 эквивалентов). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, а затем нагревают смесь при 40°С в течение 2 суток. Смесь вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают водой (2x100 мл), солевым раствором (1x100 мл), сушат (безводный Ν;·ι₂δΟ₄) и концентрируют с получением масла. Масло очищают по методу флэш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением твердого вещества, которое может содержать несколько компонентов. Твердое вещество дополнительно очищают по методу препаративной ТСХ с получением продукта.

Общая методика О. Гидрирование двойной связи и дебензилирование

К 1 эквиваленту дихлорбензилоксиэфира в безводном этаноле добавляют каталитическое количество 10% палладия на активированном угле (влажн.). После дегазирования из баллона подают водород. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-2 ч. Затем полученную смесь фильтруют через целит, осадок на целите трижды промывают этилацетатом, и объединяют фильтраты. Затем растворитель удаляют в условиях вакуума, и остаток очищают по методу колоночной флэш-хроматографии с получением продукта.

Общая методика К. Восстановление арилнитрогруппы

К суспензии арилнитросоединения (1 экв.) в НОАс (0,1-0,5 М) добавляют порошковое железо (325 меш, 4 экв.), а затем нагревают смесь приблизительно до 120°С в атмосфере азота в течение 3-4 ч. После

- 10 023430 завершения, реакционную смесь разбавляют водой/ЕЮАс. фильтруют оставшееся порошковое железо, и промывают ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным ЫаНСОз и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают по методу хроматографии на силикагеле с получением производного анилина.

Общая методика 8. Сочетание по Соногашира

К раствору арилбромида или арилйодида (1 экв.) в безводном ΌΜΡ (0,1-0,5М) добавляют ацетилен с концевой тройной связью (1,2 экв.) а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 экв.), Си1 (0,1 экв.) и ΌΙΕΑ (2 экв.). Затем полученную смесь нагревают приблизительно до 120°С в атмосфере азота в течение 6-8 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой/ЕЮАс, подкисляют добавлением 10% лимонной кислоты, и разделяют слои. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают по методу хроматографии на силикагеле с получением производного ацетилена.

Общая методика Т. Алкилирование

К раствору фенола/тиазола (1 эквивалент) в безводном ΌΜΡ добавляют алкил- или арилгалогенид (2 эквивалента), а затем свежеизмельченный К₂СО₃ (2 эквивалента). Полученную смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем полученную смесь разбавляют водой/ЕЮАс и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс, органические слои объединяют и сушат над Ыа₂8О₄. Растворитель удаляют в условиях вакуума, и очищают остаток по методу хроматографии на силикагеле с получением продукта.

Общая методика и. Аминирование хлорпиридина

К перемешанному раствору 2-хлорпиридина (1,0 экв.) в безводном ЭСМ добавляют избыток (5-20 экв.) первичного или вторичного амина. Смесь нагревают при перемешивании до 50-80°С в течение 2448 ч, а затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают 2% лимонной кислотой и водой, а затем сушат солевым раствором и Ыа₂8О₄ и упаривают. Остаток очищают по методу флэшхроматографии на силикагеле с получением 2-аминопиридинового продукта.

Общая методика V. Реакция Пиктета-Шпенглера

Сложный метиловый эфир (8)-3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-алкиламинопропионовой кислоты (1,47 ммоль) растворяют в 80 мл безводного диоксана и добавляют 133 мг (4,41 ммоль) параформальдегида и 20 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем при перемешивании при комнатной температуре добавляют еще 66 мг параформальдегида. Спустя 3 ч добавляют водный ЫаНСО₃ до достижения рН 7, а затем экстрагируют смесь ЕЮАс. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над Ыа₂8О₄ и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2).

Общая методика Алкилирование ацетамида в реакции Митцунобу

К раствору ацетамида (1,0 экв.), спирта (2-6 экв.) и трифенилфосфина (2-6 экв.) в безводном ТНР при комнатной температуре с обработкой ультразвуком добавляют П1АО (2-6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции смесь концентрируют и очищают остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта.

Общая методика X. Получение алкилбромида

Спирт (1,2 ммоль) и 1 г трифенилфосфина на полистироле (1,2 ммоль/г) поглощают безводным дихлорметаном (6 мл) и охлаждают приблизительно до 0°С. Затем добавляют четырехбромистый углерод (0,4 г) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смолу фильтруют и промывают 5 мл дихлорметана, фильтрат концентрируют и сушат в условиях вакуума с получением соответствующего бромида, который может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки.

Общая методика Υ. Ацетилирование аминопиридинов или аминотиазолов

Аминопиридин или аминотиазол (2 ммоль) поглощают уксусным ангидридом (10 мл) и нагревают при 80°С в течение 2-4 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10 мл МеОН и перемешивают в течение 1 ч. Все летучие вещества выпаривают на роторном испарителе. Остаток сушат в условиях вакуума, и он может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки.

Общая методика Ζ. Гидрирование ароматических нитросоединений

Ароматическое нитросоединение (1,0 ммоль) растворяют в ТНР/МеОН (1/1, 5 мл), добавляют 30 мг Ρά-С (10 мас.%) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают и удаляют растворитель в условиях вакуума с получением амина.

Общая методика АА. Получение сульфонилхлоридов из анилинов

К раствору производного аминопиридина (2,0 ммоль) добавляют конц. НС1 (6 мл), а затем охлаждают реакционную смесь до 0°С. К раствору (2 мл) по каплям добавляют нитрат натрия (0,15 г), поддерживая внутреннюю температуру 0-5°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют хлорид меди (5 мг). Осторожно добавляют насыщенный диоксид серы в воде (который может быть получен путем добавления тионилхлорида (0,6 мл) к воде (3,4 мл) в течение 30 мин при 0°С). Пенящуюся

- 11 023430 реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, солевым раствором и сушат над Να₂8Ο₄. Растворитель удаляют на роторном испарителе, и сушат остаток в условиях вакуума. Полученный продукт может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки.

Общая методика АВ. Гидролиз сложного метилового эфира

К раствору сложного эфира (1 экв.) в ТНР/метаноле (1/4 1/3), добавляют 2,5н раствор ΚΟΗ (15 экв.) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции смесь разбавляют водой, используют 1н НС1 для нейтрализации основания, и экстрагируют остаток этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, и удаляют растворитель в условиях пониженного давления с получением кислоты.

Общая методика АС. Хиральное алкилирование Тю амина

Стадия 1. Сульфонирование

Сложный метиловый эфир аминокислоты (1 экв.) растворяют в безводном ЭСМ, и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4н НС1/диоксан (15 экв.). После перемешивания в течение 3 ч растворители выпаривают и снова упаривают остаток из ЭСМ и толуола. Затем остаток растворяют в ЕЮАс/насыщенном водном ΝαΗί'.’Ο₃ (1/1) и добавляют паранитробензолсульфонилхлорид (1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч слои разделяют, органический слой промывают водой, затем солевым раствором, затем сушат над Να₂8Ο.·|, а затем упаривают. Полученный остаток может быть очищен по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^7/3) с получением продукта.

Стадия 2. Реакция Митцунобу

Полученный на стадии 1 бензолсульфонамид аминокислоты (1 экв.) растворяют в безводном ТНР и добавляют 2 экв. трифенилфосфина и 2 экв. (К)-(+)-1-фенил-1-пропанола. Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляют 2 экв. ΌΙΑΌ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч, а затем упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением продукта.

Стадия 3. Десульфонирование

Полученный на стадии 2 продукт реакции Митцунобу (1 экв.) растворяют в безводном ΌΜΡ, и при комнатной температуре добавляют 3,19 экв. меркаптоуксусной кислоты и 7,6 экв. ΌΒυ. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем распределяют между насыщенным водным NаΗСΟз и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывают NаΗСΟз, водой и солевым раствором, а затем сушат Να₂8Ο₄ и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением продукта.

Стадия 4. Реакция Пиктета-Шпенглера

Полученную на стадии 3 десульфонированную аминокислоту (1 экв.) и 2 экв. параформальдегида растворяют в безводном диоксане/трифторуксусной кислоте (4/1, об./об.). Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем при перемешивании при комнатной температуре добавляют еще 1,5 экв. параформальдегида. Спустя 3 ч добавляют водный NаΗСΟз до достижения рН 7, а затем экстрагируют смесь ЕЮАс. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над Να₂8Ο₄ и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением продукта.

Стадия 5. Гидролиз

Полученный на стадии 4 продукт реакции Пиктета-Шпенглера (1 экв.) растворяют в ТНР/ΜοΟΗ (1/1) и добавляют 10 экв. ЬЮН. Колбу продувают азотом, помещают в атмосферу подаваемого из баллона азота, и перемешивают при 0°С. Затем при перемешивании порциями добавляют воду, и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем к реакционной смеси добавляют еще 2 экв. ЬЮН и воду и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Еще добавляют воду, продолжают перемешивание в течение 30 мин, а затем снова добавляют воду. Спустя 1,5 ч значение рН корректируют до 7 добавлением 10 мас./об.% водной лимонной кислоты и экстрагируют смесь ЕЮАс. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Να₂8Ο₄ и упаривают с получением продукта.

Общая методика АО. Получение изоцианатов и карбамоилхлоридов

К раствору первичного или вторичного алкиламина (1 ммоль) в 10 мл ОСМ при 0°С добавляют трифосген (0,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют триэтиламин (3 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Образование изоцианата или карбамоилхлорида подтверждают путем осуществления взаимодействия части реакционной смеси с 4-метоксифенэтиламином. Для подтверждения получения соответствующей мочевины может использоваться ЖХ/МС. Неочищенные изоцианаты или карбамоилхлориды используют без дополнительной очистки.

Синтез промежуточных продуктов

При получении соединений или солей по настоящему изобретению может быть необходимо синтезировать некоторые промежуточные соединения. Методики синтеза представлены исключительно с иллюстративной целью. Специалисту в данной области техники понятно, что представленные ниже мето- 12 023430

дики могут не являться исключительными способами получения таких соединений. При необходимости или желании, такие методики могут быть легко модифицированы или оптимизированы.

Методика 1

Сложный метиловый эфир (8)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору Ь-ΌΘΡΆ (9,9 г) в 100 мл метанола добавляли концентрированную соляную кислоту (20 мл) и параформальдегид (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и нагревали с обратным холодильником при этой температуре в течение 16 ч с получением продукта. Неочищенный продукт концентрировали в условиях пониженного давления, а затем растирали с эфиром (2x100) для удаления побочных продуктов. После фильтрации белый порошок сушили в условиях пониженного давления с получением сложного метилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты с количественным выходом. ЖХ/МС (т/ζ): 225.

Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К раствору сложного метилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (4,46 г) в диоксане (100 мл) и воде (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,6 г) и карбонат натрия (4,2 г). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После завершения реакции к указанной реакционной смеси добавляли гидразин (10 мл, 50% раствор в воде), и перемешивали в течение 4 ч для расщепления карбоната. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали 1н НС1 (25 мл) и солевым раствором (50 мл) и конденсировали в условиях вакуума с получением целевого продукта, сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты, с количественным выходом. ЖХ/МС (т/ζ): 324.

2-Бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон

1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон(2,92 г) растворяли в метаноле/ЭСМ (2/1, 75 мл), добавляли гидротрибромид пирролидинона (7,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После завершения реакции смесь концентрировали в условиях вакуума, вливали в насыщенный раствор карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические экстракты объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Затем остаток растворяли в ΌΟΜ (10 мл), и медленно добавляли к указанному раствору метанол (10 мл) для осаждения продукта. Окрашенный раствор фильтровали с получением чистого белого порошкового продукта, 2-бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанона, с количественным выходом (3,75 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, СНС1₃): 7,98 (д, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 5,09 (с, 2Н) и 4,40 (с, 2Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира 6,7-дигидрокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (0,76 г) растворяли в безводном ΌΜΡ (20 мл). К указанному раствору добавляли 1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (0,93 г) и карбонат калия (0,7 г) и нагревали до 100°С. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта. Затем остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (гекса- 13 023430 ны/этилацетат 90/10^60/40) с получением целевого продукта, сложного 8-метилового эфира сложного 7трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,92 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, СПСР): 7,91 (д, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,06 (м, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 1,26 (м, 2Н) и 0,88 (т, 2Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

К раствору сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (122 мг) в ЭСМ (10 мл) при -10°С добавляли ТРА (1 мл) и триэтилсилан (3 экв.), реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. К указанному остатку добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.) и карбонат натрия (3,0 экв.) в присутствии этилацетата (25 мл) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения ΐ-Ъое-защиты реакционную смесь медленно подкисляли добавлением разбавленной НС1 (25 мл, 1,0М раствор) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н НС1 (25 мл), водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Затем остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90^30/70 с шагом в 10%) с получением белого твердого сложного 8метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (73 мг).

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (49 мг) получали из сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (60 мг) в соответствии с общей методикой В. ЖХ/МС (т/ζ) 585.

Сложный трет-бутиловый эфир (§)-8-[(§)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты, НВТи и ΌΙΕΑ растворяли в ЭМР (20 мл). Добавляли сложный метиловый эфир (§)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты, и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1н НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали 1н НС1 и 10% карбонатом натрия, концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат) с получением продукта (4,9 г). ЖХ/МС (т/ζ): 851.

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты

- 14 023430

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (4,0 г) получали из сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (4,9 г) в соответствии с общей методикой С. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде гидрохлорида. ЖХ/МС (т/ζ): 749.

Методика 2

1-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этан-1,2-диол

Сложный метиловый эфир [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты (20,46 г) растворяли в 300 мл безводного ТНР. Реакционную смесь охлаждали до -10°С, и по каплям добавляли боргидрид лития (2,0М, 40,0 мл) в ТНР. (Осторожно: интенсивное выделение газа!) Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1,0М водной НС1. (Осторожно: интенсивное выделение газа!) После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре ТНР удаляли в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (500 мл), дважды экстрагировали водный слой 600 мл ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого диола с количественным выходом. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ₃СОСЭ₃): 7,69 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 2Н), 6,97 (дд, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,40-3,60 (м, 2Н).

2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанол

1-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этан-1,2-диол (18,8 г), имидазол (8,17 г) и каталитическое количество ЭМАР растворяли в 60 мл безводного ЭМР. По каплям добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (18,7 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1 л смеси вода/этилацетат/гексаны (2/2/1) и разделяли слои. После дополнительной экстракции 0,5 л ЕЮАс/гексаны 3/1 органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Желтое масло очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением 14,0 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,65 (м, 4Н), 7,52 (м, 1Н), 7,34-7,46 (м, 7Н), 7,22 (м, 3Н), 6,88 (д, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 3,6-3,8 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 1,10 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир (8)-3-(3-бром-4-{2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этокси}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты

2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанол (11,0 г), сложный метиловый эфир (8)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (7,46 г) и трифенилфосфин (7,87 г) растворяли в 75,0 мл безводного ЭСМ, и охлаждали смесь до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли ΌΙΑΌ (5,85 мл). Спустя 1 ч охлаждающую баню удаляли, и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. После концентрирования получали темно-оранжевое масло, которое очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта. ЖХ/МС: 910.

Сложный метиловый эфир (8)-3-(3-бром-4-{1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-(3-бром-4-{2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этокси}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (5,0 г) растворяли в 10 мл безводного ТНР. К реакционной смеси по каплям добавляли ТВАР (6 мл, 1,0М раствор в ТНР). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали с получением светло-коричневого масла. Масло очища- 15 023430 ли по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта в виде рыхлого белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,23 (м, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,84-3,02 (м, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н). ЖХ/МС: 669.

Сложный метиловый эфир (§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты

С1

Сложный метиловый эфир (§)-3-(3-бром-4-{1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (8,0 г), ацетат палладия (224 мг), рацемат

2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафталина (480 мг) и карбонат цезия (5,86 г) помещали в круглодонную колбу емкостью 100 мл. Из колбы отсасывали воздух и дважды продували ее азотом. Добавляли безводный толуол (40 мл) и нагревали полученную суспензию в течение 48 ч при 52°С. После концентрирования реакционной смеси до коричневого масла остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением 10 г целевого продукта в виде рыхлого белого твердого вещества. ¹НЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,26 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,0 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Со сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (2,1 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С. Полученное вещество растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли ТРА (4 мл) и твердый параформальдегид (300 мг). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 60°С и концентрировали. Полученное вещество растворяли в ИСМ и добавляли водный бикарбонат натрия и ди-третбутилпирокарбонат (1,5 г). Слои реакционной смеси разделяли и дважды экстрагировали водный слой 50 мл ИСМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90^30/70 с шагом в 10%) с получением целевого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,72 (д, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,73 (м,1Н), 4,60 (м,1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,64 (д, 3Н), 3,02-3,20 (м, 2Н), 1,54 и 1,44 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты.

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (1,17 г), ЕИС1 (500 мг) НОВ! (366 мг) и Νметилморфолин растворяли в ИСМ (6 мл). Добавляли сложный метиловый эфир (§)-2-амино-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (632 мг) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/Е!ОАс) с получением чистого продукта (1,36 г). Полученное твердое вещество растирали с 4н НС1 в диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде гидрохлорида. Указанную соль нейтрализовывали добавлением раствора №₂СО₃ и экстрагировали остаток

- 16 023430

ЕЮАс. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением свободного амина. Указанный продукт очищали по методу колоночной хроматографии (ΌΟΜ/ЕЮАс, 9/1Ζ-1/1) с получением чистого амина в виде смеси диастереоизомеров в качестве главного продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, ά₆-ΌΜ3Ο): 8,26 (д, 1Н), 7,85 (м, 4Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (м, 4Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,02 (дд, 2Н), 6,60(с, 1Н), 6,5б(с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 5,06 (м, 1Н), 4,60 (м,1Н), 4,31 (м,1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,66 (шир.с, 1Н), 3,65 (С, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 3,10(м, 1Н), 2,5-2,78(м, 2Н). ЖХ/МС: 749.

Методика 3 (3)-6,7-Дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -карбоновая кислота

(3)-2-Амино-3- (3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту (90 г) суспендировали в 0,8 л воды, а затем при перемешивании добавляли 18,2 мл концентрированной серной кислоты в 0,5 л воды. Затем при перемешивании добавляли раствор формальдегида (136 мл, 37 мас.%) и перемешивали смесь в течение 18 ч при к.т. Смесь гасили добавлением по каплям 24,4 г ΝαΟΗ в 0,5 л воды в течение 1 ч при охлаждении. Полученную смесь хранили в течение ночи при 4°С, образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали горячей водой (70°С), снова охлаждали и собирали путем фильтрации. Твердое вещество обрабатывали 0,5 л МеОН и упаривали, а затем хранили в условиях вакуума в течение ночи с получением 65 г целевого продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б₄): 6,64 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,294,21 (м, 3Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир (3)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

(3)-6,7-Дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (62 г), 200 мл безводного МеОН и 26 мл концентрированной соляной кислоты перемешивали вместе в течение ночи при 70°С. Затем смесь упаривали и ресуспендировали остаток в 500 мл ацетонитрила при энергичном перемешивании для промывки всего твердого вещества. Перемешивание продолжали в течение 18 ч при к.т., после чего твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали 100 мл ацетонитрила и сушили в условиях вакуума в течение ночи. Выход 77 г (колич. выход). ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б₄): 6,64 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,29-4,24 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 1Н).

Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-З,4-дигидро-

Гидрохлорид сложного метилового эфира (3)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (60 г), ди-трет-бутилдикарбонат (61 г) и ΝαΗί'Ό₃, (46,4 г) объединяли с 0,5 л ЕЮАс и 0,5 л воды. Смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т., а затем декантировали водный слой. Органический слой промывали 200 мл 1н НС1, затем 200 мл воды, а затем сушили над Να₃8Ο₃ и упаривали до масла. Масло поглощали диэтиловым эфиром, осаждали гексанами и собирали путем фильтрации с получением 75 г (колич.) целевого продукта после сушки в условиях вакуума. ’Н-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): 6,67 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,12-5,08 и 4,73-4,69 (м, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 3,67 и 3,60 (с, 3Н), 3,13-2,95 (м, 2Н), 1,51 и 1,46 (с, 9Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-бН-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-З,4-дигидро1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (30,0 г), 2-бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (34,7 г) и бикарбонат натрия (7,8 г) перемешивали вместе в 600 мл безводного ΌΜΡ. В процессе перемешивания при к.т. одной порцией добавляли ΌΒυ (6,95 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Затем реакционную смесь вливали в 1 л ЕЮАс и 500 мл воды и разделяли слои. Органический слой три- 17 023430 жды промывали водой и один раз солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 57,8 г оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -8,9-дигидро-6Н-[ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (15,78 г) растворяли в 100 мл безводного ЭСМ и 100 мл ΝΕΐ₃ в атмосфере азота в колбе, оснащенной капельной воронкой и измерителем внутренней температуры. Аппарат продували азотом, охлаждали до -40°С и добавляли метансульфонилхлорид (5,96 г) со скоростью, необходимой для поддержания внутренней температуры ниже -30°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 10°С в течение 6 ч, а затем концентрировали до пасты. Пасту растворяли в 1 л смеси 1М №-ьСО₃ и ЕЮАс (1/1) и разделяли слои. Водный слой снова экстрагировали 250 мл ЕЮАс. объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1—7/3) с получением 5,2 г смеси региоизомеров из продукта циклизации. Целевой региоизомер выделяли путем растирания смеси с эфиром для разделения большей части нецелевого изомера в виде кристаллического твердого вещества. Оставшуюся часть нецелевого изомера удаляли по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ОСМУ0,5% ΌΙΕΛ) с получением 0,9 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-б₆): 7,71 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 3Н), 7,05 (м, 2Н), 6,78-6,69 (м, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,03 и 4,81 (м, 1Н), 4,64-4,49 (м, 1Н), 4,434,29 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 3Н), 3,16-2,99 (м, 2Н), 1,53-1,40 (м, 9Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты и сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8,9-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (2,1 г) растворяли при перемешивании в 30 мл ЕЮАс, 15 мл ЭСМ, 2 мл МеОН и 5 мл ΝΕΐ₃. Добавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия(1) (344 мг), быстро обрабатывали смесь ультразвуком для суспендирования исходного вещества, а затем дегазировали в условиях вакуума. Смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 12 ч при к.т., после чего получался раствор. Растворители выпаривали и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1 —>8/2) с получением целевого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли повторением флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/МТВЕ 7/3) с получением 1,1 г быстрее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты), и 1,0 г медленнее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-третбутилового эфира (3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты) (количественный выход).

Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, бензол-б₆) быстрее выходящего диастереоизомера (сложного 8метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты): 7,11 (с, 4Н), 6,99-6,92 (м, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 6,71-6,64 (м, 2Н), 5,39 и 4,80 (м, 1Н), 4,76-4,62 (м, 3Н), 4,29-4,23 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,17 и 3,08 (с, 3Н), 3,04-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,69 (м, 1Н), 1,45 и 1,42 (с, 9Н); Ή-ЯМРспектр (400 МГц, бензол-б₆) медленнее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты): 7,14-7,09 (м, 4Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 6,70-6,63 (м, 2Н), 5,37 и 4,78 (м, 1Н), 4,74-4,57 (м, 3Н), 4,28-4,23 (м, 2Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 3,17 и 3,08 (с, 3Н), 3,03-2,87 (м, 1Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 1,46 и 1,41 (с, 9Н). ЖХ/МС: т/ζ 600 (М+1).

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)про- 18 023430 пионовой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (200 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В и проводили сочетание полученного сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (172 мг) со сложным метиловым эфиром (δ)-2амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (126 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (3К,8§)-8-[(§)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (191 мг). С указанного промежуточного продукта (188 мг) снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-3(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(3К^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (155 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 749. Ή-ΠΜΡ (400 МГц, метанол-й₆): 8,54 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,63-51 (м, 4Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 3Н), 7,01 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 5,07 (с, 2Н) 5,04-5,03 (м, 1Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 4,124,08 (м, 1Н), 4,01-3,96 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,74-3,63 (м, 4Н), 3,11-2,97 (м, 2Н).

Сложный метиловый эфир ^)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3δ,8δ)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (708 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В и проводили сочетание полученного сложного 7-трет-бутилового эфира ^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (670 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира ^)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (363 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (3δ,8δ)-8-[(δ)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (750 мг). С указанного промежуточного продукта (720 мг) снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира ^)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Указанный продукт нейтрализовывали добавлением водного №-ьСО₃, и экстрагировали полученное твердое вещество этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ОСМ/ЕЮАс 9/1^1/1) с получением сложного метилового эфира (Ь)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-({^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (550 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 748. 'Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): 8,25 (д, 1Н), 7,85 (м, 4Н), 7,70 (д, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,02 (м, 2Н), 6,60 (а, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н) 5,06-5,08 (м, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,65 (шир.с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 3,0-3,16 (м, 2Н), 2,5-2,76 (м, 2Н).

Гидрохлорид сложного метилового эфира ^)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты

- 19 023430

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров, 1,2 г) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (колич. выход) и проводили его сочетание со сложным метиловым эфиром (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (634 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (1,58 г). С указанного промежуточного продукта снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (1,44 г). ЖХ/МС (т/ζ): 748.

Методика 4

3-{2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси}-4-фторбензонитрил

4-Фтор-3-гидроксибензонитрил (15 г), 2-бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (45 г) и карбонат калия (45 г) суспендировали вместе при перемешивании в 630 мл ацетона. Смесь продолжали перемешивать в течение 18 ч, а затем концентрировали досуха. Твердый остаток поглощали 500 мл диэтилового эфира, перемешивали в течение 1,5 ч, а затем добавляли 1 л воды и энергично перемешивали еще в течение 3 ч. Твердый продукт собирали путем фильтрации и трижды промывали 200 мл диэтилового эфира. Затем продукт растворяли в ТНР, фильтровали для удаления любой неорганической соли и снова упаривали досуха. После сушки в условиях вакуума в течение 18 ч получали 48 г целевого продукта (колич. выход). Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й₆): 7,97 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 7,16 (д, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).

3-{(8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил

400 мл безводного ТНР, 93 мл 1М (8)-СВ8 реагента в толуоле и 30,3 г комплекса боран/диэтиланилин перемешивали вместе в течение 10 мин при к.т. Затем при к.т. в течение 10 мин через капельную воронку добавляли 3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси}-4-фторбензонитрил (40 г) в 1,2 л безводного ТНР. Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем гасили медленным добавлением 100 мл МеОН. После завершения выделения газа смесь упаривали до желтого масла. Масло растворяли в 200 мл диэтилового эфира, осаждали 1,2 л гексанов и хранили в течение 18 ч при -20°С. Целевой продукт собирали путем фильтрации и сушили в условиях вакуума с получением 28,9 г. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,3-7,15 (м, 4Н), 6,97 (м, 2Н), 5,13 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,63 (д, 1Н).

(8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-карбонитрил

3-{(8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил (28,9 г) растворяли в 30 мл безводного ХМР и 270 мл безводного диглима в атмосфере азота и нагревали до внутренней температуры 142°С. Одной порцией при перемешивании через канюлю добавляли суспензию гидрида натрия (2,676 г 60% ЫаН в минеральном масле) в 6 мл безводного ХМР и 54 мл безводного диглима. Спустя 15 мин реакционную смесь снимали с нагревания, охлаждали в течение 5 мин, а затем вливали в лед/1 л ЕЮАс/0,5 л 1н НС1. Слои разделяли, органический слой дважды промывали водой, один раз солевым раствором и сушили над Ыа₂8О₄. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ОСМ^ЭСМ/Е1ОАс 1/1) с получением 31 г отчасти очищенного твердого вещества, которое затем выкристаллизовывали из нагреваемых с обратным холодильником МсОН/ЭСМ (3/1) с получением 15 г целевого продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,23 (д, 1Н) 7,19 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 5,12 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н).

- 20 023430 (8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-карбальдегид

(8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонитрил (15 г) растворяли в 0,5 л безводного толуола и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли 72,8 мл 1М раствора диизобутилалюминия гидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и гасили медленным добавлением 24 мл НОАс. Смесь распределяли между 1 л воды и 0,5 л ЕЮАс, органический слой дважды промывали 0,5 л воды, сушили солевым раствором и Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ПСМ^НСМ/ЕЮАс 9/1) с получением 10,94 г целевого продукта после сушки в условиях вакуума. Ή-ЯМР (400 МГц, СЮСЕ): 9,79 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 5,09 (м, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты

(8)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид (9,9 г) растворяли в 80 мл безводного ОСМ в атмосфере азота при к.т. и добавляли шприцем 7,2 мл ΌΒυ (7,33 г). Одной порцией добавляли шприцем 7,44 г сложного триметилового эфира Вос-фосфоноглицина в 40 мл безводного ОСМ и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли ОСМ водой (по 0,5 л каждого) и экстрагировали, органический слой сушили солевым раствором и Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали путем кристаллизации из ЕЮАс/гексанов с получением 12 г целевого продукта после сушки в условиях вакуума. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты (12 г) в 1,2 л ЕЮАс дегазировали в условиях вакуума и трижды продували водородом, а затем добавляли 1629 мг трифторметансульфоната (+)-1,2бис-((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родия(1). Затем смесь дегазировали, снова трижды продували водородом и энергично перемешивали в процессе продувки реакционной смеси водородом через газовый распределитель в течение 24 ч. Растворитель снова выпаривали и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны^-гексаны/ЕЮАс 7/3) с получением 10,3 г после сушки. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-4₆): 7,73 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,08-2,84 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (4,9 г) растворяли в 200 мл безводного ОСМ и перемешивали на бане при 0°С. Добавляли 100 мл 4н НС1 в диоксане и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч. Растворители выпаривали и четырежды остаток упаривали из диэтилового эфира.

- 21 023430

В 250 мл безводного диоксана растворяли 4 г остатка и добавляли при перемешивании 462 мг параформальдегида. Затем добавляли 62,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Затем растворители выпаривали, растворяли остаток в 250 мл ЕЮАс и 250 мл насыщенного водного ΝαНСО₃, добавляли 4,2 г ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили Να₂δΟ₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1—7/3) с получением 3,25 г после сушки в условиях вакуума. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 7,72 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), ,680-6,70 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 5,13-5,07 (м, 1Н), 5,02 и 4,76 (м, 1Н), 4,66-4,52 (дд, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,64 и 3,60 (с, 3Н), 3,18-3,00 (м, 2Н), 1,49 и 1,43 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (1 г) растворяли в 20 мл безводного ЭСМ и добавляли при перемешивании при к.т. 6,4 мл 4н НС1/диоксана. После перемешивания в течение 3 ч растворители выпаривали и снова упаривали остаток из ЭСМ и толуола. Затем остаток растворяли в 20 мл ЕЮАс и 20 мл насыщенного водного NаНСΟ₃ и добавляли 414 мг паранитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания при к.т. в течение 1,5 ч слои разделяли, органический слой промывали водой, а затем солевым раствором, а затем сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1—7/3) с получением после сушки 1,06 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 8,33 (м, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,53-7,42 (м, 4Н), 7,11 (м, 2Н), 6,69-6,61 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3, 03 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-[(4-нитробензолсульфонил)-((8)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (1,6 г) растворяли в 4 мл безводного ТНР, и добавляли 1247 мг трифенилфосфина и 650 мкл (К)-(+)-1-фенил-1-пропанола. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляли 933 мкл ΟΙΛΩ. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1 —>8/2) с получением после сушки 1,8 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 8,35(м, 2Н), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51-7,42 (м, 3Н), 7,29 (м, 5Н), 7,10 (м, 2Н), 6,88-6,80 (м, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 5,11 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 0,77 (т, 3Н).

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((§)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-[(4-нитробензолсульфонил)-((8)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты (1,8 г) растворяли в 30 мл безводного ΌΜΕ, а затем при к.т. добавляли 505 мкл (670 мг) меркаптоуксусной кислоты и 2,6 мл (2,6 г) ΌΒυ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем распределяли между насыщенным водным NаНСΟ₃ и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водным NаНСΟ₃, водой и солевым раствором, а затем сушили №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1—8/2) с получением после сушки 893 мг целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 7,71 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50-7,42 (м, 3Н), 7,27-7,15

- 22 023430 (м, 5Н), 7,09 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,47 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,10 (с, 1Н), 1,69-1,48 (м, 2Н), 0,78 (т, 3Н).

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (893 мг) растворяли в 80 мл безводного диоксана, и добавляли 133 мг параформальдегида и 20 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т., а затем при перемешивании при к.т. добавляли еще 66 мг параформальдегида. Спустя 3 ч добавляли водный ЫаНСОз до достижения рН значения 7, а затем экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением после сушки 872 мг целевого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 7,72 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 7,38-7,25 (м, 5Н), 7,10 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,09 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 2,96-2,78 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 0,65 (т, 3Н).

(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбоновая кислота

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (872 мг) растворяли в 24 мл ТНР и добавляли 20 мл МеОН и 591 мг ЬЮН. Колбу продували и заполняли подаваемым из баллона азотом и перемешивали при 0°С. Затем порциями при перемешивании добавляли 12 мл воды, а затем перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли 119 мг ЬЮН и 6 мл воды и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Добавляли 4 мл воды и продолжали перемешивание в течение 30 мин, а затем добавляли 2 мл воды. Спустя 1,5 ч значение рН корректировали до 7 добавлением 2% мас./об. водной лимонной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь ЕЮАс. Органический раствор промывали солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали с получением после сушки 820 мг целевого соединения. ЖХ/МС: т/ζ 605 (М+1).

4-Бром-2,5 -диметилпиридин

Вг

Стадия 1. Получение Ν-оксида г 2,5-диметилпиридина и 8,8 г аддукта мочевины и пероксида водорода нагревали вместе до 85°С. Смесь расплавляли и перемешивали в течение 18 ч при 85°С. Затем смесь охлаждали до к.т. и поглощали водой/ЕЮАс, и разделяли слои. Содержащий продукт водный слой обрабатывали твердым №Ю1 и концентрировали в условиях пониженного давления, и снова несколько раз экстрагировали ЕЮАс. Заново экстрагированный органический раствор концентрировали, и кристаллизовали продукт. Путем фильтрации собирали три партии 2,5-диметилпиридин-1-оксида (всего 3,73 г). ЖХ/МС (т/ζ): 124.

Получение Ν-оксида также проводили в следующих условиях. К раствору 6,7-дигидро-5Н[1]пиридина в ОСМ при 0°С добавляли перуксусную кислоту (3 мл, 32% в АсОН), оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (5 мл) и промывали водой, водн. NаНСО₃, солевым раствором, а затем сушили над №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали с получением целевого 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-1-оксида (0,6 г). ЖХ/МС (т/ζ): 136.

Стадия 2. Нитрование

К перемешиваемому раствору 8,25 мл концентрированной НNО₃ и 10,5 мл концентрированной Н₂8О₄ при 0°С добавляли 3,58 г 2,5-диметилпиридин-1-оксида. Смесь медленно нагревали до 105°С в течение 3,5 ч и поддерживали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., разбавляли 2 объемами воды и фильтровали. Фильтрат несколько раз экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили №ь8О₄ и концентрировали в условиях пониженного давления.

- 23 023430

Продукт кристаллизовали и собирали три партии 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида (всего 3,6 г). ЖХ/МС (т/ζ): 169.

Стадия 3. Бромирование

К раствору 1,65 г 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида в 50 мл безводного ЕЮАс при к. т. добавляли 11,1 мл РВг₃. Смесь нагревали до температуры кипения в течение 0,5 ч. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 3 ч, а затем охлаждали до к. т. и вливали в ЕЮАс со льдом. Значение рН полученной смеси корректировали до 10 добавлением гранул №ЮН. и разделяли слои. Продукт дополнительной экстракт ЕЮАс объединяли с первым, органические слои промывали солевым раствором, сушили Ыа₂8О₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс) с получением 4-бром-2,5-диметилпиридина (248 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 186.

Аналогичную процедуру использовали для получения 4-бром-2,3-диметилпиридина и 4-бром-6,7дигидро-5Н-[1]пиридина.

4-Бром-2-этилпиридин

К взвеси 4-бромпиридина (970 мг) в 17 мл ТНР при -78°С добавляли этилмагнийбромид в 3,3 мл эфира. После перемешивания в течение 10 мин при -78°С по каплям добавляли фенилхлороформиат. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры и гасили водным 20% раствором ЫН₄С1. Добавляли эфир (10 мл), органический слой промывали 10 мл порциями воды, 10% НС1, воды и солевого раствора. После сушки (Мд§О₄) раствор концентрировали с получением неочищенного дигидропиридина, который растворяли в безводном толуоле. К этому раствору при комнатной температуре по каплям добавляли орто-хлоранил в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, охлаждали и подщелачивали добавлением 10% ΝαΟΗ. Смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через целит. Темный органический слой промывали водой, а затем экстрагировали 3x20 мл 10% НС1. Кислые экстракты подщелачивали добавлением 20% ΝαΟΗ и экстрагировали ИСМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Мд§О₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта (260 мг) в виде желтого масла. Масло очищали по методу колоночной хроматографии с получением 4-бром-2этилпиридина.

Аналогичную методику использовали для получения 4-бром-2-изопропилпиридина и 4-бром-2пропилпиридина.

2,3-Диметилпиридин-4-бороновая кислота

Раствор 4-бром-2,3-диметилпиридина (1,38 г) и триизопропилбората (2,05 мл) в 4 мл безводного ТНР и 14 мл безводного толуола перемешивали на бане с сухим льдом/ацетоном при внутренней температуре -65°С и в течение 0,5 ч по каплям добавляли 3,56 мл н-ВиМ в гексанах. Перемешивание продолжали при -65°С еще в течение 2 ч, а затем удаляли баню и оставляли смесь нагреваться до -20°С. Реакционную смесь гасили добавлением 10 мл 2М НС1, затем оставляли нагреваться до к.т. и еще разбавляли ТНР. Добавляли 5М №ЮН до достижения смесью рН 7, получали слои, и собирали органический слой. Проводили еще несколько экстрагирований ТНР, объединенные органические экстракты сушили солевым раствором и Ν;·ι₂δΟ.·ι и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт кристаллизовали и собирали две партии 2,3-диметилпиридин-4-бороновой кислоты (всего 304 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 153.

Гидрохлорид сложного метилового эфира (§)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Стадия 1. Этерификация

К раствору (§)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в ЭМР (50 мл) добавляли ΌΙΕΑ и метилйодид. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч и вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой промывали 1н НС1 и 10% карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сложный метиловый эфир (§)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (25,1 г) использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ): 359.

- 24 023430

Стадия 2. Сочетание по Судзуки

К раствору сложного метилового эфира (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в толуоле (250 мл) добавляли 4-цианобензолбороновую кислоту, Рб(РРЬ₃)₄ и 1н раствор Ыа₂СО₃ (105 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После завершения реакции водный слой отводили. Органический слой промывали 10% Ыа₂СО₃ и 1н НС1. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Затем остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты (18,2 г). ЖХ/МС (т/ζ): 382.

Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата

Со сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (18,1 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (16,2 г). ¹ННМР (400 МГц, 1)\18О б₆): 8,71 (шир.с, 3Н), 7,90 (м, 4Н), 7,73 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,16 (м, 2Н).

Аналогичную методику использовали для получения гидрохлорида сложного метилового эфира (8)2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (К)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиридин-3-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(3'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-гидроксипиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(6метилпиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2амино-3-[4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(3-метилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(6гидроксиметилпиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,6-дифторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(3-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-циано-3'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(3-метоксипиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(6цианопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты и бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2амино-3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты.

Дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

Стадия 1

К раствору сложного метилового эфира (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (10,74 г) в ЭМР (200 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (15,24 г), КОАс (8,82 г) и РбСР(бррГ) (2,45 г). Смесь продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 75°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и вливали в воду/ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)фенил]пропионовой кислоты (10,26 г). ЖХ/МС (т/ζ): 407.

Стадия 2. Сочетание по Судзуки

К смеси сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил- 25 023430 [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты (8,22 г) в 140 мл толуола и 40 мл воды добавляли 4-бром-2,3-диметилпиридин (6,77 г), №ΉΟ₃ (7,5 г) и Рй(РРй₃)₄. Смесь продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и вливали в воду/ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ν;·ι₂8Ο₂ и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (4,5 г). ЖХ/МС (т/ζ): 386.

Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата

Со сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (4,5 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (4,2 г). ЖХ/МС (т/ζ): 286.

Аналогичную методику использовали для получения дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиридазин-4-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиримидин-4-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-метил-2Нпиразол-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-изопропилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2аминопиримидин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)2-амино-3-[4-(2-пропилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-хинолин-4-илфенил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]пропионовой кислоты и бисгидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты.

Производные бифенилаланина могут быть также получены в соответствии с альтернативными условиями проведения сочетания по Судзуки. К раствору сложного метилового эфира (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты в 2,7 мл диоксана добавляли гетероарилгалогенид, Рй₂(йЬа)₃ (0,01 ммоль) и РСу₃ (0,024 ммоль). Добавляли водный ΚзРΟ₄ (1,27 М, 1,33 мл), смесь продували азотом и нагревали до 100°С в течение 18 ч в атмосфере азота. После обработки водой и хроматографической очистки, как описано выше, получали продукт со сходным выходом.

Сложный метиловый эфир (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Стадия 1

Смесь 304 мг сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, 314 мг 2,3-диметилпиридин-4-боронвой кислоты, 374 мг ацетата меди, 2 г измельченных 4А молекулярных сит в 50 мл безводного ОСМ и 0,75 мл ТЕА энергично перемешивали при к.т. в атмосфере О₂ в течение 40 ч. Затем смесь вливали в воду/ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ν;·ι₂8Ο₂ и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (ОСМ/ЕЮАс) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси) фенил] пропионовой кислоты (18 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 401.

Стадия 2

Удаление трет-бутилкарбамата. Со сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино3- [4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (18 мг) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин4- илокси)фенил]пропионовой кислоты (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 301.

Аналогичную методику использовали для получения дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(пиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового

- 26 023430 эфира (8)-2-амино-3-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]пропионовой кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты.

Сложный метиловый эфир (§)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты.

К раствору (8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (976 мг) в метаноле (50 мл) добавляли 4н НС1 в диоксане (1,88 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения этерификации метанол выпаривали, и использовали остаток как есть на следующей стадии.

К суспензии гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2метилпропионовой кислоты в этилацетате (25 мл) добавляли 1н раствор ЫаНСО₃ (12,5 мл) и быстро перемешивали смесь при температуре окружающей среды для добавления чистого бензилхлороформиата (1,01 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение часа; анализ по методам ТСХ и ЖХ/МС показал завершение реакции. Смесь распределяли, органическую фазу разделяли, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без очистки непосредственно в последующей реакции.

Сложный метиловый эфир (§)-2-бензилоксикарбониламино-2-метил-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты.

К находящемуся при 0° раствору неочищенного сложного метилового эфира (8)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (440 мг) в безводном ЭСМ (13 мл) добавляли безводный пиридин (1,5 экв.), а затем трифторметансульфоновый ангидрид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С еще в течение часа, после чего исходное вещество больше не обнаруживалось по методам ТСХ или ЖХ/МС. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора ЫаНСО₃. Смесь распределяли, и водную фазу отбрасывали. Неочищенный продукт в ЭСМ промывали водой (1x30 мл), сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный трифторметансульфонат использовали как есть без дополнительной очистки.

Сложный метиловый эфир (§)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты

В трехгорлую колбу, оснащенную конденсатором флегмы, загружали неочищенный трифторметансульфонат (609 мг), 4-цианофенилбороновую кислоту (226 мг), Ыа₂СО₃ (350 мг), воду (1,41 мл) и толуол (5 мл). Смесь перемешивали и дегазировали потоком азота в течение 45 мин перед добавлением Рб(РРЬ₃)₄ (30 мг). Раствор дегазировали еще в течение 20 мин. Смесь нагревали в атмосфере азота до 85°С в течение 6 ч. Реакцию продолжали до тех пор, пока трифторметансульфонат более не обнаруживался по методу ТСХ (50% ЕЮАс/гексаны, РМА сЬаг) или по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли. Неочищенный продукт в толуоле концентрировали и очищали по методу флэш-хроматографии (гексан/ЕЮАс 7/3) с получением твердого вещества (488 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 429. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 7,72 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,39 (м, 7Н), 7,06 (д, 2Н), 5,52 (шир.с, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 5,1 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 3,23 (д, 2Н), 1,68 (с, 3Н).

Сложный метиловый эфир (§)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты

Очищенный сЪζ-защищенный сложный эфир аминокислоты (475 мг) растворяли в циклогексене (0,23 мл) и этаноле (10 мл). К указанному раствору добавляли Ρά/С (48 мг) и дегазировали смесь в течение 30 мин. Смесь нагревали при температуре кипения (74-75°С) в течение 4-6 ч, после чего исходное вещество более не обнаруживалось. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали остаток по методу колоночной флэш-хроматографии (градиентное элюирование 5-50% этилацетат в гексанах) с получением очищенного продукта в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): 7,72 (м, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,18 (д, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 1,7 (шир.с, 2Н), 1,42 (с, 3Н).

- 27 023430

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2-ил]пропионовой кислоты

Стадия 1. Этерификация

К раствору (8)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в ЭМР (50 мл) добавляли Э1ЕА и метилйодид. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2,5 ч и вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой промывали 1н НС1 и 10% карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением сложного метилового эфира (8)-3-(5-бромтиофен-2ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты. Указанный продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Сочетание по Судзуки

К раствору сложного метилового эфира (8)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в толуоле (10 мл) добавляли 4-цианобензолбороновую кислоту, РЛ(РРй₃)₄ и 1н раствор №-ьС.'О₃ (4 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После завершения реакции водный слой сушили. Органический слой промывали 10% Ыа₂СО₃ и 1н НС1. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Затем очищали остаток по методу колоночной хроматографии (гексаны/ЕЮАс) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен2-ил]пропионовой кислоты.

Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата

Со сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2ил]пропионовой кислоты снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2-ил]пропионовой кислоты. ЖХ/МС (т/ζ): 288.

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(8)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (310 мг) подвергали гидрированию с использованием 10% РЛ на угле (150 мг) в метаноле (20 мл), этилацетате (10 мл) и ТЕА (1 мл), как описано в общей методике О. с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-[(8)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты (240 мг). ЖХ/МС: (т/ζ): 431.

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты

К раствору сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(8)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты (240 мг) в ЭСМ (10 мл) при 0°С добавляли пиридин. К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид. Смесь перемешивали в течение 2-3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и промывали водой, 1н НС1 и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (208 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 473.

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-(4нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты

- 28 023430

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (208 мг) преобразовывали до НС1-соли сложного метилового эфира (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-аминопропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С. Затем проводили взаимодействие указанного промежуточного продукта с 4-нитробензолсульфонилхлоридом, как описано в общей методике Р, с получением сложного метилового эфира (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-(4нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (230 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 558.

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2[(4-нитробензолсульфонил)-((8)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-[ (8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (230 мг) растворяли в 4 мл безводного ТНР, и добавляли 262 мг трифенилфосфина и 136 мг (К)-(+)-1-фенил-1-пропанол. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляли 200 мкл Э1АЭ. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением 270 мг целевого продукта. ЖХ/МС (т/ζ): 676.

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2((8)-1 -фенилпропиламино)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2[(4-нитробензолсульфонил)-((8)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты (230 мг) растворяли в 3 мл безводного ΌΜΡ, а затем при к.т. добавляли меркаптоуксусную кислоту и ΌΒυ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и распределяли между насыщенным водным ЫаНСО₃ и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водным ЫаНСО₃, водой и солевым раствором, а затем сушили Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением 120 мг целевого продукта. ЖХ/МС (т/ζ): 449.

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2((8)-1 -фенилпропиламино)пропионовой кислоты

К раствору сложного метилового эфира (8)-3-[(8)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (120 мг) в Όί'Μ (3 мл) при 0°С добавляли пиридин. К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид. Смесь перемешивали в течение 2-3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли Όί'Μ (20 мл) и промывали водой, 1н НС1 и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 491.

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-(4-ацетоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (110 мг) растворяли в 32 мл безводного диоксана, и добавляли 20 мг параформальдегида и 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при к.т. Добавляли ЫаНСО₃ до достижения значения рН 7, а затем экстрагировали смесь

- 29 023430

ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^8/2) с получением 120 мг целевого продукта. ЖХ/МС (т/ζ): 503.

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-(4-гидроксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-8-карбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-(4-ацетоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (120 мг) растворяли в метаноле (5 мл). К указанному раствору добавляли ЫаНСО₃ (400 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2-3 ч. После завершения реакции смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг) ЖХ/МС (т/ζ): 461.

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н- [ 1,4]диоксино [2,3 -§] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,40

г) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,34 г). ЖХ/МС (т/ζ): 587.

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д] изохинолин-7-карбоновой кислоты

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,33 г) с бис-гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,20 г) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,30 г). ЖХ/МС (т/ζ): 853.

бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты

Со сложного трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,30 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлор- 30 023430 бензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,288 г). ЖХ/МС (т/ζ): 753.

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 г) растворяли в ЕЮАс (4,0 мл), МеОН (12,0 мл), ΝΕΐ₃ (0,236 г), а затем добавляли каталитическое количество 10% палладия на активированном угле (влажн.). После дегазирования из баллона подавали водород; реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, осадок на целите трижды промывали этилацетатом и объединяли фильтраты. Затем удаляли растворитель в условиях вакуума, сушили в условиях вакуума с получением 0,81 г указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 695.

Сложный трет-бутиловый эфир (5-бромметил-4-метилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты

2-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (0,52 г) растворяли в ТНР/МеОН (2/1, 10 мл), при к.т. добавляли 2 экв. ΤΜ8ί'ΉΝ₂ (2М раствор в гексане) и перемешивали в течение 6 ч. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума на роторном испарителе, и сушили остаток в условиях вакуума с получением сложного метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4метилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,52 г). Указанное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 3,83 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,5 г) растворяли в безводном ТНР (7 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли 1 экв. алюмогидрида лития (2М раствор в ТНР), и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением минимального количества нас. раствора Ыа₂8О₄. Белое твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом (5 мл), фильтрат концентрировали на роторном испарителе, и сушили остаток в условиях вакуума с получением сложного трет-бутилового эфира (5-гидроксиметил-4-метилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (0,4 г). Указанное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ’Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-а₆) 4,6 (с, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,5 (с, 9Н).

Сложный трет-бутиловый эфир (5-гидроксиметил-4-метилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (0,3 г) и 1 г трифенилфосфинполистирола (1,2 ммоль/г) поглощали безводным дихлорметаном (6 мл) и охлаждали до 0°С, и добавляли четырехбромистый углерод (0,4 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтровали и промывали 5 мл дихлорметана, фильтрат концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бромметил-4-метилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (0,3 г). Указанное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ’Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-ф) 4,9 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н).

Сложный трет-бутиловый эфир (5-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (5-гидроксиметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,1 г) преобразовывали до сложного трет-бутилового эфира (5-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,11 г) в соответствии с общей методикой X.

4-(2-Ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид

Ы-(4-Фенилтиазол-2-ил)ацетамид при 0°С добавляли к хлорсульфоновой кислоте (5 экв.) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч и осторожно выливали на лед. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получени- 31 023430 ем 4-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорида. После дериватизации был охарактеризован как Ы-[4-(4-изобутилсульфамоилфенил)тиазол-2-ил]ацетамид. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ): 8,08 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 2,66 (д, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,7 (м, 1Н), 0,87 (д, 6Н). ЖХ/МС (т/ζ): 354.

Х-(6-Метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамид

6-Метил-5-нитропиридин-2-иламин (1,0 г) обрабатывали уксусным ангидридом в соответствии с общей методикой Υ с получением Ы-(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамида (1,2 г).

N-(5 - Амино -6 -метилпиридин-2 -ил) -Ν-циклобутилметилацетамид

Х-(6-Метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамид (0,5 г) поглощали 5 мл безводного ЭМР. Добавляли 3 экв. К₂СО₃ и 3 экв. бромметилциклобутана и нагревали при 80°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x10 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над №₂8О₄. Растворители выпаривали и очищали остаток на силикагеле с получением ^циклобутилметил-^(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамида. ЖХ/МС (т/ζ): 264.

Указанное вещество подвергали гидрированию в соответствии с общей методикой с получением Ν(5-амино-6-метилпиридин-2-ил)-^циклобутилметилацетамида. ЖХ/МС (т/ζ): 234.

6-(Ацетилциклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид

^(5-Амино-6-метилпиридин-2-ил)-^циклобутилметилацетамид (0,23 г) преобразовывали до 6(ацетилциклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида в соответствии с общей методикой АА (0,18 г). ЖХ/МС (т/ζ): 317.

6-Ацетиламино-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид

^(6-Метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамид (1,2 г) восстанавливали до ^(5-амино-6-метилпиридин-2-ил)ацетамида (0,9 г) в соответствии с общей методикой Ζ. ЖХ/МС (т/ζ): 166. Указанное вещество преобразовывали до 6-ацетиламино-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида в соответствии с общей методикой АА. ЖХ/МС (т/ζ): 248.

6-Изопропиламино-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид

6-Хлор-2-метил-3-нитропиридин (0,5 г) обрабатывали изопропиламином в соответствии с общей методикой υ с получением изопропил(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)амина ЖХ/МС (т/ζ): 196. Указанное вещество восстанавливали в атмосфере водорода в соответствии с общей методикой Ζ с получением №2*-изопропил-6-метилпиридин-2,5-диамина (0,35 г). ЖХ/МС (т/ζ): 166. Указанное вещество преобразовывали до 6-изопропиламино-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида в соответствии с общей методикой АА.

2-Метил-6-метиламинопиридин-3-сульфонилхлорид

6-Хлор-2-метил-3-нитропиридин (0,6 г) обрабатывали метиламином в соответствии с общей методикой υ с получением метил(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)амина. ЖХ/МС (т/ζ): 168. Указанное вещество восстанавливали в атмосфере водорода в соответствии с общей методикой Ζ с получением 6,Ν*2*диметилпиридин-2,5-диамина (0,35 г). ЖХ/МС (т/ζ): 138. Указанное вещество преобразовывали до 2метил-6-метиламинопиридин-3-сульфонилхлорида в соответствии с общей методикой АА.

6-(Циклопропилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид

- 32 023430

6-Хлор-2-метил-3-нитропиридин (0,5 г) обрабатывали циклопропилметиламином в соответствии с общей методикой и с получением метил(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)амина. ЖХ/МС (т/ζ): 208. Указанное вещество восстанавливали в атмосфере водорода в соответствии с общей методикой Ζ с получением Х*2*-циклопропилметил-6-метилпиридин-2,5-диамина (0,35 г). ЖХ/МС (т/ζ): 178. Указанное вещество преобразовывали до 6-(циклопропилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида в соответствии с общей методикой АА. ЖХ/МС (т/ζ): 261.

6-Ацетиламино-4-метилпиридин-3-сульфонилхлорид

4-Метил-5-нитропиридин-2-иламин (1,0 г) обрабатывали уксусным ангидридом в соответствии с общей методикой Υ с получением Х-(4-метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамида (1,1 г). ЖХ/МС (т/ζ): 196. Х-(4-Метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетамид (0,5 г) восстанавливали в атмосфере водорода в соответствии с общей методикой Ζ с получением Х-(5-амино-4-метилпиридин-2-ил)ацетамида (0,4 г), ЖХ/МС (т/ζ): 166. Указанное вещество преобразовывали до 6-ацетиламино-4-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (0,35 г) в соответствии с общей методикой АА. ЖХ/МС (т/ζ): 249.

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (748 мг) растворяли в безводном ЭСМ (5 мл). К указанному раствору добавляли тиазолсульфонилхлорид (318 мг), пиридин (260 мкл) и ΌΜΑΡ (10 мг). Смесь перемешивали в течение 12-14 ч. После завершения преобразования смесь концентрировали досуха. Добавляли свежий ЭСМ (5 мл) и упаривали раствор досуха. Твердое вещество очищали на колонке с силикагелем (ОСМ/ЕЮАс 90/10—80/20) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (775 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 969.

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (483 мг) суспендировали в безводном метаноле (3 мл). К указанному раствору добавляли 4н НС1 в диоксане. Смесь нагревали при 63°С в течение 3-4 ч. После завершения преобразования смесь концентрировали досуха. Твердое вещество повторно растворяли в ЭСМ 10 мл и промывали Ыа₂СО₃ до рН 8. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (безводный Ыа₂8О₄) и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали по методу колоночной хроматографии (силикагель, ОСМ/ЕЮАс 90/1 —>60/40) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (393 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 926.

Сложный метиловый эфир (§)-2-{[(3§,8§)-7-бензоил-3-(4-гидроксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

- 33 023430

Сложный метиловый эфир (8)-3-[2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты преобразовывали до НС1-соли сложного метилового эфира (8)-3-[2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-аминопропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С. Указанный промежуточный продукт (450 мг) растворяли в диоксане (32 мл) и ТРА (8 мл). К указанному раствору добавляли параформальдегид (60 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой нейтрализовывали до рН 7 добавлением NаНСОз, промывали водой и солевым раствором, а затем сушили с получением масла. Масло поглощали свежим ЕЮАс (200 мл) и добавляли бензоилхлорид и насыщенный №-ьС'О₃ (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2-3 ч, органический слой разделяли, промывали, сушили, концентрировали и очищали (силикагель; гексаны/ЕЮА 8/2^7:3) с получением сложного метилового эфира (38,88)-3-(4-ацетоксифенил)-7-бензоил-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (468 мг). Указанный сложный эфир (215 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением (38,88)-7-бензоил-3(4-гидроксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (200 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 431. Проводили сочетание указанной кислоты с бис-гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-7-бензоил-3-(4-гидроксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (224 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 699.

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[ 1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-[2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты преобразовывали до НС1-соли сложного метилового эфира (8)-3-[2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-аминопропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С. Указанный промежуточный продукт (450 мг) растворяли в диоксане (32 мл) и ТРА (8 мл). К указанному раствору добавляли параформальдегид (60 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения реакции смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой нейтрализовывали до рН 7 добавлением NаНСОз, промывали водой и солевым раствором и сушили с получением масла. Масло поглощали свежим ЭСМ (200 мл) и добавляли Вос-ангидрид и Э1ЕА (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2-3 ч, органический слой разделяли, промывал, сушили, концентрировали и очищали (силикагель; гексаны/ЕЮАс 8/2^7:3) с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-(4-ацетоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты. Указанный Вос-эфир (485 мг) растворяли в метаноле (20 мл). К указанному раствору добавляли NаНСОз (2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции смесь вливали в воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (300 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (380 мг). Проводили сочетание указанного промежуточного продукта с циклогексанметанолом в соответствии с общей методикой К с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (С). ЖХ/МС (т/ζ): 525.

бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты с бис-гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (38,88)-3-(4циклогексилметоксифенил)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]-1-метоксикарбонилэтил- 34 023430 карбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты. Указанное соединение преобразовывали до бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(3δ,8δ)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С. ЖХ/МС (т/ζ): 707.

1-[3 -(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этанон

К раствору 3'-гидроксиацетофенона (19 г) в ЭМР (400 мл) добавляли К₂СО₃ (38,5 г), и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3,4-дихлорбензилхлорид (32,7 г) и йодид калия (1,16 г) и перемешивали в течение 48 ч. После завершения реакции смесь вливали в смесь воды со льдом и перемешивали в течение 15 мин, твердое вещество фильтровали и промывали водой и гексанами. Твердое вещество растворяли в ЭСМ и осаждали путем добавления гексанов с получением чистого 1-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанона (30 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,53-7,60 (м, 3Н), 7,46 (д, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н).

2-Бром-1-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон

1-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этанон (30 г) растворяли в МсОН/ЭСМ (2/1, 300 мл), порциями добавляли гидротрибромид пирролидона (75 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции смесь концентрировали в условиях вакуума, вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали в условиях вакуума. Затем остаток растворяли в ЭСМ (75 мл), осаждали продукт медленным добавлением метанола (75 мл), фильтровали и сушили в условиях вакуума (29 г). ¹ Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 7,62-7,54 (м, 3Н), 7,47 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н).

3-{2-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси}-4-фторбензонитрил

4-Фтор-3-гидроксибензонитрил (7,3 г), 2-бром-1-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (22 г) и карбонат калия (24,3 г) суспендировали вместе в 400 мл ацетона при перемешивании. Смесь продолжали перемешивать в течение 8 ч, а затем концентрировали досуха. Твердый остаток поглощали 150 мл диэтилового эфира и 150 мл воды и перемешивали в течение 2 ч. Твердый продукт собирали путем фильтрации, дважды промывали 100 мл диэтилового эфира и сушили в условиях вакуума с получением 20 г целевого продукта. ^!Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б₆): 7,80-7,85 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,44-7,54 (м, 4Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н).

3-{(3)-2-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил

К раствору комплекса боран/диэтиланилин (15,16 г) в ТНР (200 мл) добавляли (З)-СВЗ реагент (46,5 мл, 1М в толуоле) и перемешивали вместе в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем через капельную воронку при к. т. в течение 20 мин добавляли 3-{2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2- 35 023430 оксоэтокси}-4-фторбензонитрил (20 г) в 600 мл безводного ТНР. Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем гасили медленным добавлением 60 мл МеОН. После завершения выделения газа смесь упаривали, к остатку добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой разделяли, промывали водой, солевым раствором, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭСМ; 10% ЕЮАс в ЭСМ) с получением чистого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,55 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,15-7,35 (м, 4Н), 7,09 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,63 (д, 1Н).

(8)-2-[3 -(3,4-Дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-карбонитрил

3-{(§)-2-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил (13,0 г) растворяли в 130 мл безводного NМР/диглима (1/9) в атмосфере азота и нагревали до 150°С. Одной порцией через канюлю при перемешивании добавляли суспензию гидрида натрия (1,2 г 60% NаН в минеральном масле) в 26 мл безводного NМР/диглима (1/9). Спустя 15 мин реакционную смесь снимали с нагревания, охлаждали в течение 5 мин, а затем вливали в смесь льда, 0,5 л ЕЮАс и 0,25 л 1н НС1. Слои разделяли, органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над №₂8О₄. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ—ЭСМУЕЮАс 1/1) с получением 8,2 г частично очищенного твердого вещества, которое затем очищали на колонке с силикагелем (ЭСМ/гексаны 1/1—ЭСМ). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,18-7,28 (м, 3Н), 6,95-7,06 (м, 4Н) 5,16 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н).

(8)-2-[3 -(3,4-Дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-карбальдегид

(8)-2-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонитрил (2,3 г) поглощали 65 мл безводного толуола и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В течение 5 мин добавляли 11,0 мл 1М раствора диизобутилалюминия гидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и гасили медленным добавлением 6 мл НОАс. Смесь распределяли между водой (100 мл) и ЕЮАс (100 мл), органический слой промывали 10% раствором №₂СО₃, водой и солевым раствором, сушили над Ν;·ι₂δΟ₂ и упаривали. Остаток очищали на слое силикагеля (ЭСМ) с получением после сушки в условиях вакуума 2,1 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 9,86 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 7,36 (т, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,94-7,06 (м, 3Н), 5,19 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(§)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты

(8)-2-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид (2,1 г) растворяли в 8 мл безводного ЭСМ в атмосфере азота при к.т. и добавляли шприцем ЭВИ (1,61 г). К реакционной смеси добавляли раствор сложного триметилового эфира Вос-фосфоглицина (1,58 г) в 4 мл безводного ЭСМ, и перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же наносили на колонку с силикагелем (40% гексаны в ЭСМ—ЭСМ) с получением 1,8 г чистого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,55 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,18-7,28 (м, 3Н), 7,10-7,15 (м, 1Н), 6,94-7,06 (м, 4Н),

- 36 023430

5,13 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХ/МС (т/ζ): 587.

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты

Трифторметансульфонат (+)-1,2-бис-((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родия(1) (0,22 г) растворяли в 2 мл ОСМ и добавляли к раствору сложного метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты (1,8 г) в 20 мл ЕЮАс. Затем смесь дегазировали и продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 1 ч. Затем выпаривали растворитель, и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ^5% ЕЮАС в ОСМ) с получением 1,7 г чистого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,55 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,24-7,37 (м, 2Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,61-6,70 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,03 (д, 2Н), 4,99 (д, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н) 4,34 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н) 3,74 (с, 3Н), 2,80-3,20 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХ/МС (т/ζ): 589.

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (1,7 г) растворяли в 100 мл безводного ОСМ и перемешивали на бане при 0°С. Добавляли 10 мл 4н НС1 в диоксане и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали, и дважды упаривали остаток из диэтилового эфира с получением 1,5 г остатка. Затем 0,8 г остатка растворяли в 10 мл безводного диоксана и 6 мл ТРА/диоксана (1/1) и добавляли при перемешивании 170 мг параформальдегида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворители выпаривали, и растворяли остаток в 30 мл ЕЮАс и 10 мл 2н раствора №-ьСО₃. Ди-трет-бутилдикарбамат (0,8 г) поглощали 4 мл ЕЮАС, добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, затем сушили раствор №-ь8О.-| и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (10% ЕЮАС в гексанах^-50% ЕЮАс в гексанах) с получением 0,72 г продукта. ЖХ/МС (т/ζ): 601.

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н- [ 1,4]диоксино [2,3 -д] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

К раствору сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[3-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,72 г) в ТНР/МеОН (3/7, 10 мл) при 0°С добавляли 2н раствор ЬЮН (4 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакции добавляли 1н НС1 (8 мл) для нейтрализации основания, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта (0,68 г). ЖХ/МС (т/ζ): 587.

- 37 023430

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (150 мг) поглощали 2 мл безводного ЭСМ и ЕЭС1 (64 мг), добавляли НОВТ (47 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (91 мг) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Э1ЕА (164 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны 1/3—2% МеОН в ЕЮАс/гексаны 1/1) (152 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 853.

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (152 мг) поглощали 3 мл безводного ЭСМ и охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (0,75 мл, 4н в диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Все летучие вещества выпаривали, остаток суспендировали в 2н растворе №-ьСО₃,. а затем экстрагировали ЕЮАс. Этилацетатный слой разделяли, промывали солевым раствором, а затем сушили (№₂8О₄). Растворитель выпаривали (105 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 753.

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(3-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (250 мг) растворяли в 6 мл ЕЮАс/МеОН (1/5), добавляли Ρά-С (30 мг, 10 мас.%) и перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,3 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Катализатор фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат упаривали, остаток поглощали ЕЮАс (10 мл) и промывали водой и солевым раствором, а затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали с получением сложного трет-бутилового эфира (3§,8§)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(3-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (180 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 695.

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты

- 38 023430

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (0,35 г) поглощали 2 мл ЕЮАс и охлаждали до 0°С, добавляли раствор ЫаНСО₃ (1 мл) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (178 мг), и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ЕЮАс слой разделяли и промывали водой и солевым раствором, а затем сушили (Яа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10% ЕЮАс в гексанах ^50% ЕЮАс в гексанах) с получением чистого сложного метилового эфира (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (0,37 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-Л₆): 8,33 (м, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,37-7,53 (м, 3Н), 7,04-7,21 (м, 3Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,09 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,03 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (0,37 г) растворяли в 2 мл безводного ТНР, и добавляли трифенилфосфин (0,29 г) и (К)-(+)-1-фенил-1-пропанол (0,15 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляли ΌΙΛΌ 933 мкл (0,22 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^7/3) с получением сложного метилового эфира (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}2-[(4-нитробензолсульфонил)-((8)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты (0,42 г).

Указанное вещество растворяли в ЭМР (0,7 мл), затем добавляли меркаптоуксусную кислоту (0,15 г) и ЭВИ (0,48 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением раствора ЫаНСО₃ (4 мл) и экстрагировали продукт эфиром. Эфирный слой промывали водой и солевым раствором, а затем сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5% ЕЮАс в гексанах ^15% ЕЮАс в гексанах) с получением чистого сложного метилового эфира (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (0,2 г). ЖХ/МС (т/ζ): 607. Сложный метиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(8)-2-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (0,2 г) растворяли в 8 мл безводного диоксана и охлаждали до 0°С; добавляли параформальдегид (50 мг) и 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и нейтрализовывали до рН 7 добавлением водного ЫаНСО₃, а затем экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 9/1^7/3) с получением сложного метилового эфира (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагид- 39 023430 ро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (0,14 г). ЖХ/МС (т/ζ): 619.

(38,88)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино [2,3 -§] изохинолин-8-карбоновая кислота

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,22 ммоль) поглощали 1 мл ΜеΟΗ/ТΗР (4/1) и охлаждали до 0°С; добавляли ΚΟΗ (0,54 мл, 2,5н) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли ΚΟΗ (0,36 мл, 2,5н) и перемешивали в течение 24 ч. Затем, к реакционной смеси добавляли НС1 (2,4 мл, 1н) и экстрагировали продукт ЕЮАс. Этилацетатный слой разделяли и промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над Να₂8Ο.₄, фильтровали и упаривали с получением (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (0,11 г). ЖХ/МС (т/ζ): 605.

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметил-1-оксипиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты

К раствору Вос-Ь-ТугЮМе (36,5 г) в безводном ЭМР (100 мл) добавляли карбонат калия (34,1 г) и Ν-оксид 4-нитро-2,3-лутидина (13,85 г), и перемешивали в течение 7 суток при комнатной температуре. Твердые вещества фильтровали из реакционной смеси, фильтрат добавляли в воду (300 мл) и уксусную кислоту (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин; продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Этилацетатный слой разделяли и промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над Να₂8Ο.₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ^10% ΜеΟΗ в ЭСМ) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3диметил-1-оксипиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (1,3 г). ЖХ/МС (т/ζ): 418.

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметил-1-оксипиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (1,3 г) поглощали уксусной кислотой (7 мл), нагревали до температуры кипения, тремя порциями добавляли Ζη порошок (1,2 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали Ζη порошок и промывали этилацетатом; объединенный фильтрат упаривали. Остаток поглощали этилацетатом (30 мл) и промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над Ν;·ι₂8Ο₊ фильтровали и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (ОСМ^-50% ЕЮАс в ЭСМ) с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (0,9 г). ЖХ/МС (т/ζ): 402.

Дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (0,2 г) поглощали 4 мл ЭСМ и охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (1 мл, 4н в диоксане) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Все летучие вещества выпаривали, и растирали остаток с ЭСМ/гексанами (0,17 г). ЖХ/МС (т/ζ): 302.

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3 -д] изохинолин-7-карбоновой кислоты

- 40 023430

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (80 мг) поглощали 2 мл безводного ЭСМ, добавляли ЕЭС1 (34 мг), НОВТ (25 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (50 мг) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Э1ЕА (85 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь очищали по методу колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/гексаны 1/3^4% МеОН в этилацетате/гексанах 1/1) (70 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 869.

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (72 мг), ЕЭС1 (33 мг), НОВ! (24 мг) и бисгидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (59 мг) суспендировали в 3 мл ЭСМ и добавляли ΝΜΜ (0,067 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и очищали смесь на силикагеле (гексаны гексаны/Е!ОАс 1/1 гексаны/Е!ОАс 1/1 + 1% МеОН) с получением сложного трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (86 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 791.

бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-7-карбоновой кислоты (86 мг) растворяли в 3 мл ЭСМ, и добавляли 3 мл 4н НС1 (диоксан). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали смесь. Добавляли ЭСМ, и снова концентрировали смесь. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-2-{[(3δ,8δ)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (71 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 691.

3-{(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил

- 41 023430 οιсг

•ΟΝ

При комнатной температуре в течение 20 мин вместе перемешивали 100 мл безводного ТНР, 75 мл 1М (Κ)-СΒδ реагента в толуоле и 26,7 мл комплекса боран/диэтиланилин. Затем через капельную воронку при к.т. в течение 30 мин добавляли 3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси}-4-фторбензонитрил (31,7 г) в 700 мл безводного ТНР. Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем гасили медленным добавлением 100 мл МеОН. После завершения выделения газа смесь упаривали до желтого масла. Масло растворяли в 200 мл этилацетата и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали с гексанами, и удаляли гексановый слой. Полученный остаток очищали на силикагеле (ЭСМ). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,3-7,15 (м, 4Н), 6,97 (м, 2Н), 5,13 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,64 (д, 1Н).

(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонитрил

3-{(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси}-4-фторбензонитрил (10,2 г) растворяли в 108 мл ΝΜΡ/диглима (1/9) в атмосфере азота и нагревали до внутренней температуры 150°С. Одной порцией при перемешивании шприцем добавляли суспензию гидрида натрия (1130 мг 60% КаН в минеральном масле) в 10 мл ΝΜΡ/диглима (1/9). Спустя 2 мин с реакционной смеси снимали нагревание и охлаждали ее, а затем вливали в насыщенный хлорид аммония и Е!ОАс. Слои разделяли, органический слой трижды промывали 1н НС1 и сушили над Ν;·ι₃δΟ₃. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (^СΜ/гексан 1/1χ·Ό0Μ). Остаток кристаллизовали из нагреваемых с обратным холодильником ΜοΟΜ/ΩΟΜ (приблизительно 3/1) с получением 5,2 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,53 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н) 7,18 (м, 1Н), 7,0 (м, 3Н), 5,12 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н).

(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид

(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонитрил (5,2 г) растворяли в 200 мл безводного толуола и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли 25,2 мл 1М раствора диизобутилалюминия гидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и гасили медленным добавлением 20 мл НОАс. Добавляли 300 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный слой осушали, и трижды промывали органический слой 10% карбонатом натрия. Органический слой сушили над Να₂δΟ₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны 8/2 гексаны/ЕЮАс) с получением 5,0 г продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 9,85 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н).

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты

(К)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид (5,0 г) растворяли в 25 мл безводного ЭСМ в атмосфере азота при к.т. и добавляли шприцем 3,6 мл ЭВи. Шприцем по каплям добавляли 3,8 г сложного триметилового эфира Вос-фосфоноглицина в 10 мл безводного ЭСМ и перемешивали смесь при к.т. в течение 14 ч. Остаток очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2) с получением после сушки в условиях вакуума 4,9 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Сложный метиловый эфир ^)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты

- 42 023430

Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(Е)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}акриловой кислоты (4,9 г) суспендировали в 300 мл ЕЮАс. Добавляли 400 мг трифторметансульфоната (+)-1,2-бис-((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родия(1) в 30 мл ЭСМ. Затем смесь дегазировали, и добавляли баллон с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и выпаривали растворитель. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2) с получением после сушки 4,8 г. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 5,07-4,96 (м, 4Н), 4,54 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,0 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-{(Е)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(Е)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (3,0 г) растворяли в 60 мл ЭСМ. Добавляли 25 мл 4н НС1 (в диоксане), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали, добавляли ЭСМ, и снова концентрировали смесь. Полученное твердое вещество сушили в условиях вакуума с получением 2,6 г. ЖХ/МС: т/ζ 489.

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3Е,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-{(Е)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (1,4 г) растворяли в 100 мл безводного диоксана, и при перемешивании добавляли 160 мг параформальдегида. Затем добавляли 25 мл трифторуксусной кислоты, и перемешивали смесь в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и нейтрализовывали добавлением 10% карбоната натрия. К органическому слою добавляли карбонат натрия и 1,2 г ди-третбутилдикарбоната и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем слои разделяли, органический слой сушили Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 7/3) с получением после сушки в условиях вакуума 1,0 г. ЖХ/МС: т/ζ 601.

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (3Е,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н- [ 1,4]диоксино [2,3 -§] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3Е,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (1,0 г) растворяли в 60 мл ТНР/МеОН (1/4) и охлаждали смесь на бане со льдом. Добавляли 2н водный ЫОН (5 экв.) и перемешивали смесь на льду в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 14 ч. Значение рН смеси корректировали приблизительно до 2 добавлением 1н НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Добавляли ЭСМ и снова концентрировали смесь (900 мг). ЖХ/МС: т/ζ 587.

Сложный трет-бутиловый эфир (3Е,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

- 43 023430

Сложный 7-трет-бутиловый эфир (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (260 мг), бис-гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (190 мг), ЕЭС (106 мг) и НОВГ (78 мг) суспендировали в 2 мл ЭСМ и добавляли ΝΜΜ (0,214 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и сразу же наносили на силикагель. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН) с получением после сушки в условиях вакуума 320 мг. ЖХ/МС: т/ζ 853.

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (300 мг) растворяли в 15 мл ^СΜ, и добавляли 7,5 мл 4н НС1 (в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, добавляли ΌΡΜ. и концентрировали смесь. Твердое вещество суспендировали в ЕЮАс/ТНР (9/1) и промывали 10% раствором карбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Добавляли ЭСМ и концентрировали смесь с получением 0,2 г продукта. ЖХ/МС: т/ζ 753.

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (1,2 г) растворяли в 100 мл ЕЮАс и добавляли 100 мл насыщенного водного NаНСО₃ и 1,0 г паранитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч слои разделяли, органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 7/3) с получением после сушки 1,7 г целевого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 8,27 (м, 2Н), 7,89 (м, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н), 6,56 (м, 2Н) 5,26 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,05-2,85 (м, 2Н).

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (1,7 г) растворяли в 10 мл безводного ТНР, и добавляли 1320 мг трифенилфосфина и 691 мкл (К)-(+)-1-фенил-1-пропанола. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем по каплям добавляли 992 мкл Э1АЭ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали. Остаток очищали по методу флэшхроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2). Полученный остаток растворяли в 20 мл

- 44 023430 безводного ΌΜΡ, а затем при комнатной температуре добавляли 526 мкл меркаптоуксусной кислоты и 2,5 мл ΌΒυ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и распределяли между насыщенным водным ЫаНСОз и диэтиловым эфиром. Водный слой снова промывали диэтиловым эфиром, и объединяли органические слои. Органический слой промывали водным ЫаНСО₃, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны ζ- гексаны/ЕЮАс 8/2 (первая колонка) ) и (гексаны ζ- ОСМ/гексаны 1/1ζΌСΜζΌСΜ-ЕЮАс 9/1 (вторая колонка)) с получением после сушки 1,05 г продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 7,54 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 4Н), 7,12 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 5,12-5,08 (м, 3Н), 4,30 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 1,7-1,5 (м, 2Н), 0,78 (т, 3Н). ЖХ/МС: т/ζ 607.

Сложный метиловый эфир (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-3-{(К)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((8)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (1,0 г) растворяли в 37 мл безводного диоксана и добавляли 149 мг параформальдегида. 30 мл Безводного диоксана и 17 мл трифторуксусной кислоты смешивали, охлаждали на льду и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 10% натрием, сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (Όί’Μ+0.2%ι ТЕА) с получением после сушки 934 мг продукта. ’Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-ф): 7,71 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50-7,41 (м, 3Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,09 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,97-2,78 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 0,66 (т, 3Н).

(3К,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбоновая кислота

Сложный метиловый эфир (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (934 мг) растворяли в 120 мл ΤНΡ/ΜеΟН (1/4) и в течение 1 ч добавляли 9 мл КОН. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Значение рН корректировали приблизительно до 7 добавлением 1н НС1 и солевого раствора, и добавляли ЕЮАс. Органический раствор сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (^СΜ/ΜеΟН 99, 5/0,5ζΌСΜ/ΜеΟН 95/5) с получением после сушки 0,502 г продукта. ЖХ/МС: т/ζ 605.

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (245 мг) растворяли в Όί'Μ, и промывали полученный раствор водным Ыа₂СО₃. Органический слой сушили и упаривали с получением 208 мг сложного метилового эфира (8)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. ЖХ/МС (т/ζ): 753.

бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты

- 45 023430

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (0,56 г) со сложным метиловым эфиром (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь с получением 432 мг продукта, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением 349 мг бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (349 мг). Свободное основание получали путем поглощения 224 мг бис-НС1-соли ОСМ, промывки водным №-ьС.'О₃,. сушки органического слоя и упаривания, с получением 215 мг сложного метилового эфира (8)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. ЖХ/МС (т/ζ): 769.

Примеры

Пример 1 (8)-2-({(8)-7-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (23 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (38 мг) в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 841.

Соединения, определенные ниже в примерах 2-27, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 1.

Пример 2 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-фторбензоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 3 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 4 (8)-2-({(8)-7-(2-Цианобензоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 5 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилбензоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 6 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(фуран-2-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 7 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тиофен-2-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 8 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-циклобутанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 9 (8)-2-({(8)-7-(2-Хлорбензоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 10 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-циклогексанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 11 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тетрагидропиран-4карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

- 46 023430

Пример 12 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-метилбензоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 13 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метилбензоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 14 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-фторбензоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 15 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-трифторметилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 16 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метансульфонилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 17 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-2-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 18 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиразин-2-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 19 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фенилпропионил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 20 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тиазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 21 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-диметилтиазол-5карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 22 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тетрагидрофуран-3карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 23 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-циклопентанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 24 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тетрагидрофуран-2карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 25 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-метилбутирил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 26 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-2Н-пиразол-3карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 27 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(фуран-3-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 28 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-2-илметил2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) обрабатывали пиридин-2-карбальдегидом в соответствии с общей методикой Ό с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-в-карбонил }амино) пропионовой кислоты (42 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 842. Сложный метиловый эфир (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 827.

- 47 023430

Соединения, определенные ниже в примерах 29-42, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 28.

Пример 29 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-тиофен-2-илметил2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 30 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-фуран-2-илметил2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 31 (8)-2-({(8)-7-(2-Цианобензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 32 (8)-2-({(8)-7-(2-Хлор-6-фторбензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 33 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-фтор-6-метоксибензил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 34 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-оксазол-2-илметил2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 35 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-гидроксибензил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 36 (8)-2-({(8)-7-(2-Хлорбензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 37 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилбензил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 38

2-{(8)-8-[(8)-1-Карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-илметил}бензойная кислота

Пример 39 (8)-2-({(8)-7-Бензил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 40 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-имидазол2-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 41 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 42 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-этил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 43

Сложный изопропиловый эфир (8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) в соответствии с общими методиками О и В. ЖХ/МС (т/ζ): 823.

Соединения, определенные ниже в примерах 44-47, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 43.

Пример 44

Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир (8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты

Пример 45

Сложный бут-2-иниловый эфир (8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой

- 48 023430 кислоты

Пример 46

Сложный трет-бутиловый эфир (8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 47

Сложный тетрагидропиран-4-иловый эфир (8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты

Пример 48 (8)-2-({(8)-7-трет-Бутилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) в соответствии с общими методиками I и В. ЖХ/МС (т/ζ): 837.

Пример 49 (8)-2-({(8)-7-Бензолсульфонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) в соответствии с общими методиками Е и В. ЖХ/МС (т/ζ): 879.

Пример 50 (8)-2-({(38,88)-7-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты (510 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (526 мг) в соответствии с общей методикой Е. Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали путем гидролиза сложного метилового эфира (8)2-({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5 -сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] 2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (ЖХ/МС ιη/ζ=968) (40 мг) в соответствии с общей методикой В. ЖХ/МС (т/ζ): 952.

Пример 51

1Н-4-окса-1,6-Диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-(8)-2-({(8)-6-бензоил-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидропропионовая кислота

Стадия 1. Получение гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (19,3 г) в 100 мл МеОН при комнатной температуре добавляли соляную кислоту (100 мл, 4М раствор в диоксане), реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением сложного гидрохлорида метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.

Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира ((8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К раствору гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (23,35 г) в ТРА (100 мл) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (2,0 экв.), а затем перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции избыток ТРА удаляли и добавляли к полученному остатку ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.) и карбонат натрия (3,0 экв.) в присутствии этилацетата (300 мл). После завершения ΐ-Ьос-защиты реакционную смесь обрабатывали гидразингидратом (20 мл, 33% раствор в воде) для отщепления карбоната. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь медленно подкисляли добавлением разбавленной НС1 (500 мл, 1,0М раствор) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали НС1 (2x100 мл), водой (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением обоих нитрированных региоизомеров (6- и 8-нитрозамещенных аналогов). Региоизомеры (изомеры сложного 3- 49 023430 метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (§)-7гидрокси-8-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты) разделяли по методу хроматографии на силикагеле с использованием гексанов/этилацетата (90/10— 70/30) в качестве элюента.

Стадия 3. Получение сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6-амино7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К перемешанному раствору нитропроизводного (3,42 г) в метаноле (50 мл) добавляли Рй-С (342 мг, 10% на активированном угле) и подвергали полученную реакционную смесь гидрированию (подача из баллона под давлением). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и промывали слой целита смесью этилацетата/метанола (1/1, 25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток, сложный 3-метиловый эфир сложного 2трет-бутилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Получение [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегида

К раствору (4-гидроксифенил)оксоацетальдегида (756 мг) в безводном ЭМР (10 мл) добавляли 3,4дихлорбензилбромид (1,2 г) и карбонат калия (1,03 г). Спустя 4 ч, реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты затем объединяли и промывали солевым раствором (2x50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегида (1,3 г).

Стадия 5. Получение сложного 7-метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты [4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегид (616 мг) растворяли в ОСЕ (25 мл), и добавляли сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (644 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (520 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (50 мл) и вливали ее в воду (25 мл). Органический слой промывали 10% раствором №-ьСО₃ и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток по методу флэш-хроматографии (гексаны/этилацетат 90/10—70/30) с получением сложного 7метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (855 мг).

Стадия 6. Получение сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

Сложный 7-метиловый эфир сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (598 мг) растворяли в ТНР/метаноле (4/1). Добавляли 2н гидроксид лития (1 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли избыток 1н НС1 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта, по существу, в чистом виде (0,56 г).

Стадия 7. Получение сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(§)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (146 мг), НВТИ (95 мг) и ΌΙΕΑ (0,088 мл) в ЭМР (5 мл) добавляли сложный метиловый эфир (§)-2-амино-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (79 мг). Спустя 4 ч добавляли значительное количество воды, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н НС1, насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного амида. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя гексанами/этилацетатом 80/20— 60/40) с получением продукта (169 мг).

Стадия 8. Получение бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(§)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен6-карбоновой кислоты (85 мг) в ЭСМ (5 мл) обрабатывали 4н НС1 в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и удаляли растворители в условиях пониженного давления. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество

- 50 023430 фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде бис-гидрохлорида.

Стадия 9. Получение указанного в заголовке соединения

Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали из бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (41 мг) в соответствии с общими методиками А и В. ЖХ/МС (т/ζ): 840.

Пример 52 (3)-2-({(3)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Стадия 1. Получение гидрохлорида сложного метилового эфира (3)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты

К раствору (3)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (19,3 г) в 100 мл МеОН при комнатной температуре добавляли соляную кислоту (100 мл, 4М раствор в диоксане), реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (3)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты с количественным выходом. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (3)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К раствору гидрохлорида сложного метилового эфира (3)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (23,35 г) в ТРА (100 мл) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (2,0 экв.), а затем перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции избыток ТРА удаляли и добавляли к полученному остатку ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.) и карбонат натрия (3,0 экв.) в присутствии этилацетата (300 мл). После завершения ΐ-Ъос-защиты реакционную смесь обрабатывали гидразингидратом (20 мл, 33% раствор в воде) для отщепления карбоната. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь медленно подкисляли добавлением разбавленной НС1 (500 мл, 1,0М раствор) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), органические фазы объединяли и промывали НС1 (2x100 мл), водой (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением обоих нитрированных региоизомеров (6- и 8-нитрозамещенных аналогов). Региоизомеры (изомеры сложного 3метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (3)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-7гидрокси-8-нитро-3 , 4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты) разделяли по методу хроматографии на силикагеле с использованием гексанов/этилацетата (90/10—70/30) в качестве элюента.

Стадия 3. Получение сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (3)-6-амино7 -гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К перемешанному раствору нитропроизводного (3,42 г) в метаноле (50 мл) добавляли Ρά-С (342 мг, 10% на активированном угле) и подвергали полученную реакционную смесь гидрированию (подача из баллона под давлением). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита, и промывали слой целита этилацетатом/метанолом (1/1, 25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток, сложный 3-метиловый эфир сложного 2-третбутилового эфира (3)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору (4-гидроксифенил)оксоацетальдегида (756 мг) в безводном ΌΜΡ (10 мл) добавляли 3,4дихлорбензилбромид (1,2 г) и карбонат калия (1,03 г). Спустя 4 ч реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором (2x50 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением [4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегида (1,3 г).

Стадия 5. Получение сложного 7-метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (3)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты [4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегид (616 мг) растворяли в ОСЕ (25 мл), и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (520 мг) и сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (3)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (644 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (50 мл) и вливали ее в воду (25 мл). Органический слой промывали 10% раствором №-ьСО₃ и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток по методу флэш-хроматографии (гексаны/этилацетат 90/10—70/30) с получением сложного 7- 51 023430 метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (855 мг).

Стадия 6. Получение сложного 7-метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

К раствору сложного 7-метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (298 мг) в ТНР/ЭСЕ (30 мл, 2/1) добавляли параформальдегид (90 мг, 4 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (208 мг) и перемешивали смесь в течение 4 ч. К смеси добавляли ЭСМ и промывали органическую фазу 10% раствором Ыа₂СО₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением неочищенного амина. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии (гексаны/этилацетат 80/20^60/40) с получением продукта (277 мг).

Стадия 7. Получение сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

Сложный 7-метиловый эфир сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты растворяли в ТНР/метаноле (4/1). Добавляли 2н гидроксид лития (0,5 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли избыток 1н НС1 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта в чистом виде (122 мг).

Стадия 8. Получение сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты,

НВТИ (95 мг) и Э1ЕА в ЭМР (5 мл) добавляли сложный метиловый эфир (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (79 мг). Спустя 4 ч добавляли значительное количество воды, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали 1н НС1, насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного амида. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат 80/20^60/40) с получением продукта (180 мг).

Стадия 9. Получение бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен7-карбонил}амино)пропионовой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (86 мг) в ЭСМ (5 мл) обрабатывали 4н НС1 в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и удаляли растворители в условиях пониженного давления. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде бис-гидрохлорида с количественным выходом.

Стадия 10. Получение указанного в заголовке соединения

Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали из бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (43 мг) в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 851.

Пример 53 (8)-2-({(8)-1-Ацетил-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

К раствору (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (19,3 г) в 100 мл МеОН при комнатной температуре добавляли соляную кислоту (100 мл, 4М раствор в диоксане), реакционную смесь нагревали до температуры кипения и перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты с количественным выходом. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира ((8)-7гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты

К раствору гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (23,35 г) в ТРА (100 мл) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (2,0

- 52 023430 экв.), а затем перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции избыток ТРА удаляли, и добавляли к полученному остатку ди-трет-бутилдикарбонат (2экв.) и карбонат натрия (3,0 экв.) в присутствии этилацетата (300 мл). После завершения ΐ-Ъос-защиты реакционную смесь обрабатывали гидразингидратом (20 мл, 33% раствор в воде) для отщепления карбоната. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь медленно подкисляли добавлением разбавленной НС1 (500 мл, 1,0М раствор) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), органические фазы объединяли и промывали НС1 (2x100 мл), водой (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением обоих нитрированных региоизомеров (6- и 8-нитрозамещенных аналогов). Региоизомеры (изомеры сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2,3-дикарбоновой кислоты и сложного 3-метилового эфира сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-7гидрокси-8-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты) осторожно разделяли по методу хроматографии на силикагеле с использованием гексанов/этилацетата (90/10^70/30) в качестве элюента.

К перемешанному раствору нитропроизводного (3,42 г) в метаноле (50 мл) добавляли Рй-С (342 мг, 10% на активированном угле), и подвергали полученную реакционную смесь гидрированию (подача из баллона под давлением). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и промывали слой целита этилацетатом/метанолом (1/1, 25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток, сложный 3-метиловый эфир сложного 2-третбутилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору (4-гидроксифенил)оксоацетальдегида (756 мг) в безводном ЭМР (10 мл) добавляли 3,4дихлорбензилбромид (1,2 г) и карбонат калия (1,03 г). Спустя 4 ч реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором (2x50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением [4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегида (1,3 г).

Стадия 5. Получение сложного 7-метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты [4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]оксоацетальдегид (616 мг) растворяли в ОСЕ (25 мл), и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (520 мг) и сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (644 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (50 мл) и вливали ее в воду (25 мл). Органический слой промывали 10% раствором Ыа₂СО₃ и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаток по методу флэш-хроматографии (гексаны/этилацетат 90/10^70/30) с получением сложного 7метилового эфира сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (855 мг).

Сложный 7-метиловый эфир сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (598 мг) растворяли в ТНР/метаноле (4/1). Добавляли 2н гидроксид лития (1 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли избыток 1н НС1 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта в чистом виде (0,56 г).

Стадия 7. Получение сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору сложного 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (146 мг), НВТИ (95 мг) и Э1ЕА в ЭМР (5 мл) добавляли сложный метиловый эфир (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты (79 мг). Спустя 4 ч добавляли значительное количество воды и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н НС1, насыщенным ЫаНСО₃ и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного амида. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гекса- 53 023430 ны/этилацетат 80/20^60/40) с получением продукта (169 мг).

Стадия 8. Получение сложного трет-бутилового эфира (8)-1-ацетил-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса- 1,6-диазаантрацен-6карбоновой кислоты (85 мг) в ОСМ (5 мл) при 0°С обрабатывали ацетилхлоридом и триэтиламином. Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч добавляли этилацетат и промывали органический слой 1н НС1. Органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением неочищенного амида. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии (используя гексаны/этилацетат 70/30^55/45 в качестве элюента) с получением продукта (76 мг).

Стадия 9. Получение гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-1-ацетил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира (8)-1-ацетил-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (88 мг) в ОСМ (0,5 мл) обрабатывали 4н НС1 в диоксане (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и удаляли растворители в условиях пониженного давления. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде гидрохлорида.

Указанное в заголовке соединение (29 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-1-ацетил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (44 мг) в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 881.

Пример 54 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Стадия 1. Получение сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4нитрофенил)-8,9-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (8)-6,7-дигидрокси-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (3,3 г) и карбонат калия (2 г) перемешивали вместе в колбе, содержащей 25 мл безводного ацетона, при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 15 мин добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон (3,2 г) и перемешивали смесь при 60-80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и 100 мл этилацетат и разделяли слои. Органический слой трижды промывали водой и один раз солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-гидрокси-3-(4нитрофенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (3,1 г) и растворяли в 25 мл безводного триэтиламина/дихлорметана (1/1) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -76-(-40)°С, и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,9 г) с поддержанием внутренней температуры от -30-(-40)°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры (в течение 8-10 ч), гасили добавлением 1М раствора карбоната натрия (10 мл) и трижды экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали гексанами/ЕЮАс (7/3) с получением смеси региоизомеров сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (2,0 г). ЖХ/МС (т/ζ): 469. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 8,12 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,78-6,69 (м, 1Н), 5,01-511 (м, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,91-4,81 (м, 1Н), 4,64-4,49 (м, 1Н), 4,43-4,29 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 3Н), 3,18-2,99 (м, 2Н), 1,53-1,40 (м, 9Н).

Стадия 2. Получение сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-нитрофенил)-8,9-дигидро6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (235 мг) восстанавливали в соответствии с общей методикой К с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-6-Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (160 мг). Осуществляли взаимодействие этого соединения с 3,4-дихлорбензоилхлоридом (152 мг) с получением смеси региоизомеров сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4- 54 023430 дихлорбензоиламино)фенил] -8,9-дигидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (151 мг).

Целевой региоизомер отделяли от нежелательного изомера путем повторной флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/Е!ОАс 8/2^7:3) и растирали целевую фракцию (целевой изомер) с активированным палладием в соответствии с общей методикой О с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (26 мг). 'Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆): 9,69 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,85-7,77 (м, 1Н), 7,62-7,61 (м, 1Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 6,69-6,59 (м, 1Н), 5,04-5,02 (м, 1Н), 4,65-4,48 (м, 1Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 4,28-4,26 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 3,93-3,91 (м, 1Н), 3,68-3,65 (м, 1Н), 3,54-3,47 (м, 3Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 1,43-1,33 (м, 9Н).

Стадия 3. Получение (8)-2-({(§)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Вос-защищенный сложный эфир амина (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (19 мг) и проводили его сочетание со сложным метиловым эфиром (§)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (14 мг) в соответствии с общей методикой А с получением сложного трет-бутилового эфира (§)-8[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (16 мг). Это соединение (15 мг) обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (10 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (10 мг) с 2-ацетиламино4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (7 мг) в соответствии с общей методикой Е. Полученный сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензоиламино)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (8 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 924.

Пример 55 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-7-[2-(циклобутанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-({(§)-7-(2амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (23 мг) в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 993.

Пример 56 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-7-[2-(циклопропанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-({(§)-7-(2амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (23 мг) в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 979.

Пример 57 (8)-2-({(§)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -бифенил-4-илпропионовая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (59 мг) со сложным метиловым эфиром (§)-2-амино-3-бифенил-4-илпропионовой кислоты (31 мг) в соответствии с общей методикой А. Полученный Вос-защищенный амин обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-бифенил-4-ил-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (43 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (36 мг) с 2-ацетиламино4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (26 мг) в соответствии с общей методикой Е. Полученный сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-бифенил-4-илпропионовой кислоты (32 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 887.

- 55 023430

Пример 58 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-5-(4-цианофенил)пент-4-иновая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (59 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-пропаргилглицина (20 мг) в соответствии с общей методикой А. Осуществляли взаимодействие полученного сложного трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-((8)-1-метоксикарбонилбут-3-инилкарбамоил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (26 мг) с 4-йодбензонитрилом (7 мг) в соответствии с общей методикой 8 с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(8)-4-(4-цианофенил)-1-метоксикарбонилбут-3 -инилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (12 мг).

Сложный эфир Вос-защищенного амина обрабатывали, как описано в общей методике С, и осуществляли взаимодействие полученного гидрохлорида сложного метилового эфира (11 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (8 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-5-(4цианофенил)пент-4-иновой кислоты (10 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 860.

Пример 59 (8)-2-({(3К,88)-7-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (200 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В. Проводили сочетание полученного сложного 7-трет-бутилового эфира (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (172 мг) со сложным метиловым эфиром (8)2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (126 мг) в соответствии с общей методикой А с получением сложного трет-бутилового эфира (3К,88)-8-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (191 мг). Сложный Вос-цианобифениловый эфир (188 мг) обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (155 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 749. Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б₆): 8,54 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,63-51 (м, 4Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 3Н), 7,01 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 5,07 (с, 2Н) 5,04-5,03 (м, 1Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 4,12-4,08 (м, 1Н), 4,01-3,96 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,74-3,63 (м, 4Н), 3,11-2,97 (м, 2Н).

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты (94 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (64 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(3К,88)-7(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (16 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 955. Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆): 7,80-7,75 (м, 4Н), 7,71 (д, 1Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,54 (д, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,57-5,56 (м, 2Н), 5,53-5,52 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н) 5,02-4,99 (м, 1Н), 4,55-4,53 (м, 1Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 3Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,74-3,70 (м, 2Н), 2,95-2,92 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н).

Пример 60 (8)-2-({(3К,88)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(3К,88)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (29 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2({(3К,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (49 мг) в соответствии с общей методикой N. ЖХ/МС (т/ζ): 924.

Указанное в заголовке соединение (14 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-({(3К,88)7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагид- 56 023430 ро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (20 мг) в соответствии с общей методикой В. ЖХ/МС (т/ζ): 912. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆): 7,76-7,64 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,0-4,98 (м, 1Н), 4,40-4,39 (м, 1Н), 4,30-4,13 (м, 3Н), 4,08-3,95 (м, 2Н), 3,10-3,0 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н).

Пример 61 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-метиламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(3К,88)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (49 мг) с метилйодидом (15 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного метилового эфира (8)-2({(3К,88)-7-[2-(ацетилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 924.

Пример 62 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(3К,88)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (49 мг) с этилйодидом (16 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(3К,88)-7[2-(ацетилэтиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (17 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 938.

Пример 63 (8)-2-{[(8)-3-[4-(3-Хлор-4-метилбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (24 мг) с бромэтаном (6 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)7-[2-(ацетилэтиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 918.

Пример 64 (8)-2-({(8)-3 -[4-(3 -Хлор-4-метилбензилокси)фенил] -7-[2-(циклопентилметиламино)-4-метилтиазол5-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (24 мг) с йодметилциклопентаном (11 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[2-(ацетилциклопентилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 972.

Пример 65 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксин[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (55 мг) с 3-хлор-4-метилбензилхлоридом (32 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного 0-3-хлор-4-метилового эфира (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин- 57 023430

7,8-дикарбоновой кислоты). Продукт сочетания с Вос-4-цианобифенилом получали из сложного эфира в соответствии с общими методиками В и А. Вос-защищенный амин обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида амина (гидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-2-({(δ)-3[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты) (16 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира ^)-2-({^)-3-[4-(3-хлор4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (15 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (11 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (δ)-2-({(δ)-7(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3-хлор-4-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (11 мг), который подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 893.

Пример 66

^)-2-({^)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира ^)-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксин[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (55 мг) с 3,4-диметилбензилхлоридом (28 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного 0-3,4-диметилового эфира (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира ^)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты). Продукт сочетания с Вос-4-цианобифенилом получали из сложного эфира в соответствии с общими методиками В и А. Вос-защищенный амин обрабатывали в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида амина (гидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({^)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты) (12 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (Ь)-3-(4'-цианобифенил4-ил)-2-({^)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (11 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (9 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (δ)-2-({(δ)-7-(2ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (10 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (3 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 870.

Пример 67

^)-2-{[^)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-этоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира ^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8,9-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (299 мг) восстанавливали и дебензилировали в соответствии с общей методикой О с получением сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира ^)-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксин[2,3д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (55 мг). Осуществляли взаимодействие указанного соединения с бромэтанолом (21 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного О-этилового эфира. Продукт сочетания с Вос-4-цианобифенилом получали из сложного эфира в соответствии с общими методиками В и А. Вос-защищенный амин обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида амина (21 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (Ь)-3-(4'-цианобифенил4-ил)-2-{[^)-3-(4-этоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (18 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (11 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира ^)-2-{[^)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-этоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил]амино}-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (17 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ν и В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 783.

Пример 68

^)-2-{[^)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-бензилоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-§]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира ^)-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксин[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (55 мг) с бензилбромидом (32 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного Обензилового эфира (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-бензи- 58 023430 локсифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты). Продукт сочетания с Вос-4-цианобифенилом получали из сложного эфира в соответствии с общими методиками В и А. Вос-защищенный амин обрабатывали, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида амина (гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(8)-3-(4-бензилоксифенил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты) (20 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(8)-3-(4-бензилоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е. Полученный сложный метиловый эфир (8)-2-{[(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол5-сульфонил)-3-(4-бензилоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (18 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 843.

Пример 69 (8)-2-{[(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксин[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (55 мг) с йодметилциклопентаном (38 мг) в соответствии с общей методикой Т с получением сложного О-циклопентилового эфира (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты). Продукт сочетания с Вос-4-цианобифенилом получали из сложного эфира в соответствии с общими методиками В и А. Вос-защищенный амин обрабатывали в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида амина (гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-{[(8)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты) (21 мг).

Осуществляли взаимодействие гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил4-ил)-2-{[(8)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил]амино}пропионовой кислоты (18 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (11 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(8)-7-(2ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (17 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 835.

Пример 70 (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[4-метил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)тиазол-5-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) и трифторуксусного ангидрида в соответствии с общими методиками Р и В. ЖХ/МС (т/ζ): 1007.

Пример 71 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-[((8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-{4-метил-2-[((8)-пирролидин-2-карбонил)амино]тиазол-5-сульфонил}-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил)амино]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты и Вос-Ь-пролина в соответствии с общими методиками Ь, С и В. ЖХ/МС (т/ζ): 1008.

Пример 72 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (193 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (272 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 853.

Пример 73 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиридин-4-илфенил)пропионовая кислота

- 59 023430

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 829.

Пример 74 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (14 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 846.

Пример 75 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 858.

Пример 76 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 842.

Пример 77 (8)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 78 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-(6-циклопентиламино-2-метилпиридин-3-сульфонил)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (4 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (79 мг), 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида и циклопентиламина в соответствии с общими методиками Е, υ и В в указанном порядке. ЖХ/МС (т/ζ): 974.

Пример 79 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-изопропил-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты (105 мг) преобразовывали до сложного метилового эфира (8)-3-{2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-изопропиламинопропионовой кислоты в соответствии с общей методикой М. Указанный сложный эфир (150 мг) преобразовывали до сложного метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-изопропил2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой V. Указанное соединение (70 мг) подвергали гидролизу с последующим сочетанием с амидом в соответствии с общими методиками В и Ь с получением сложного метилового эфира ((8)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-изопропил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. ЖХ/МС (т/ζ): 792. Указанный сложный эфир (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 777.

Пример 80

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (340 мг) преобразовывали с использованием общей мето- 60 023430 дики N с получением указанного в заголовке соединения (282 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 926. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-4₆): 7,83 (м, 4Н), 7,71 (д, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,06 (с,1Н), 7,0 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н) 5,09 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,31 (м, 3Н), 3,93 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н).

Пример 81 (8)-2-({(38,88)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (50 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (42 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 910. Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР): 12,9 (шир.с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,83 (м, 4Н), 7,71 (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 6,98 (д, 2 Н), 6,74 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н) 5,07 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,30 (м, 3Н), 3,91 (м, 1Н), 2,74-3,08 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н).

Пример 82 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-[2-(циклопентанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) с циклопентанкарбонилхлоридом в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-[2-(циклопентанкарбониламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 1009.

Пример 83

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-{(8)-8-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-сульфонил}-4-метилтиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору сложного моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (75 мг) добавляли Е0С1 (31 мг) в смеси ЭСМ/ТНР (1/1, 4 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К указанному раствору добавляли сложный метиловый эфир (8)-2({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) и нагревали смесь при 50°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали остаток по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-{(8)-8-((8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-сульфонил}-4-метилтиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Указанный сложный эфир (30 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (24 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 1023.

Пример 84 ((8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[2-(3-этилуреидо)-5метилтиазол-4-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (50 мг) с этилизоцианатом в соответствии с общей методикой I с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[2-(3-этилуреидо)-5-метилтиазол-4-сульфонил]-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Указанный продукт (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 983.

Пример 85 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-метиламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (29 мг) с метилйодидом и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)- 61 023430

2- ({(38,88)-7-[2-(ацетилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (ЖХ/МС (т/ζ): 982). Указанный продукт (26 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 924.

Соединения, определенные ниже в примерах 86-92, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 85.

Пример 86 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 87 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-пропиламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 88 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-[2-(циклопропилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]3- [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 89 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[2-(циклогексилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 90 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[2-(циклопентилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 91 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-изобутиламино4- метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 92 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[2-(2-метоксиэтиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 93 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-морфолин-4илтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) с 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-{2-[2-(2-ацетил-2-бромэтокси)этиламино]-4-метилтиазол-5-сульфонил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт подвергали деацилированию в соответствии с общей методикой N с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-{2-[2-(2-бромэтокси)этиламино]-4-метилтиазол-5-сульфонил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Проводили циклизацию указанного промежуточного продукта с использованием К₂СО₃ в ЭМР при 50°С с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-морфолин-4-илтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (16 мг) (ЖХ/МС (т/ζ): 997). Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 984.

Пример 94 (8)-2-({(8)-7-(2-Ацетиламино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (130 мг) с 2-ацетиламино-5-метилтиазол-4-сульфонилхлоридом (54 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-5- 62 023430 метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (ЖХ/МС: т/ζ 965). Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали путем гидролиза сложного метилового эфира (8)-2({(8)-7-(2-ацетиламино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (20 мг) с использованием общей методики В. ЖХ/МС (т/ζ): 952.

Пример 95 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (40 мг) преобразовывали с использованием общей методики N до сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (28 мг). Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали путем гидролиза сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (28 мг) с использованием общей методики В. ЖХ/МС (т/ζ): 912.

Пример 96 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-5-метилтиазол-4-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-5-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (40 мг) с йодэтаном и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)-2({(8)-7-[2-(ацетилэтиламино)-4-метилтиазол-5 -сульфонил] -3 -[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] 2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт (18 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 940.

Пример 97 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) с (8)-1-изоцианатоэтил)бензолом (25 мг) в соответствии с общей методикой I с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанный продукт (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 882.

Пример 98 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метокси-4-метилбензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) с 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метокси-4-метилбензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанный продукт (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 919.

Пример 99 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-нитробензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) с 2-нитробензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)- 63 023430

3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-нитробензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанный продукт (21 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 919.

Пример 100 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метокси-2-нитробензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты (20 мг) с 4-метокси-2-нитробензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)2- {[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метокси-2-нитробензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанный продукт (5 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (4 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 951.

Пример 101 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты с 1-(бромпропил)бензолом и NаНСО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)3- [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанный продукт (12 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 854.

Пример 102 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-фенилпропил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовой кислоты с 1-(бромпропил)бензолом и NаНСО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,88)3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Этот продукт подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (6 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 852.

Пример 103 (8)-2-({(8)-7-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2метилпропионовая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (100 мг) со сложным метиловым эфиром (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (50 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонил-1 -метилэтилкарбамоил] -3 -[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (106 мг). С указанного промежуточного продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-2-метилпропионовой кислоты. Затем осуществляли взаимодействие указанного соединения (40 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты. Указанный продукт (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 966.

Пример 104 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'- 64 023430 цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты преобразовывали в соответствии с общей методикой N до сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 927.

Пример 105 (3)-3 -(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-7-[2-(циклобутилметиламино)-4-метилтиазол-5 -сульфонил] -3 [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) с бромметилциклобутаном и К₂СО₃ в ΌΜΡ в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-[2-(ацетилциклобутилметиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 979.

Пример 106 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(3)-7-(2-циклобутиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (50 мг) с циклобутанолом в соответствии с общей методикой с получением сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-[2-(ацетилциклобутиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт (16 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 964.

Соединения, определенные ниже в примерах 107-110, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 106.

Пример 107 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-изопропиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 108 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(3)-7-(2-циклопентиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 109 (3)-2-({(3)-7-(2-Бутиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 110 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(3)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[4-метил-2-(3-метилбутиламино)тиазол-5-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 111 (3)-2-({(3)-7-(4-Ацетиламино-2-метилбензолсульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (3)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(3)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (20 мг) с 4-ацетиламино-2-метилбензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-(4-ацетиламино-2-метилбензолсульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали путем гидролиза сложного метилового эфира (3)-2-({(3)-7-(4-ацетиламино-4-метилбензолсульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (8 мг) в соответствии с общей методикой В. ЖХ/МС (т/ζ): 945.

- 65 023430

Пример 112 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3--(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (20 мг) с 4-морфолин-4-илбензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали путем гидролиза сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты с использованием общей методики В. ЖХ/МС (т/ζ): 961.

Пример 113 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[2-(3,3-диметилбутиламино)-4-метилтиазол-5-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) с 1-бром-3,3-диметилбутаном и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[2-(ацетил-3,3-диметилбутиламино)-5-метилтиазол-4-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт (10 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 996.

Пример 114 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-изобутириламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) с изобутирилхлоридом в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)2-({(8)-7-[2-(изобутириламино)-4-метилтиазол-5 -сульфонил] -3 -[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] 2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В, с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 980.

Пример 115 (8)-2-({(8)-7-(4-Ацетиламинобензолсульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (32 мг) с 4-ацетиламинобензолсульфонилхлоридом с получением в соответствии с общей методикой Е сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(4-ацетиламинобензолсульфонил)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Указанный продукт (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (3 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 931.

Пример 116 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(5-метилизоксазол-4илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В. ЖХ/МС (т/ζ): 830.

Пример 117 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,5-диметилизоксазол4-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали из гидрохлорида сложного метилового эфира

- 66 023430 (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В. ЖХ/МС (т/ζ): 844.

Пример 118 (8)-2-({(8)-7-(2-Аминобензотиазол-6-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) со сложным трет-бутиловым эфиром (6-хлорсульфонилбензотиазол-2ил)карбаминовой кислоты в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-трет-бутоксикарбониламинобензотиазол-6-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. С указанного продукта (25 мг) снимали защиту и подвергали гидролизу его в соответствии с общей методикой С и В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 947.

Пример 119 (8)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (50 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (29 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-[(8)-2-(4'-фторбифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (52 мг). С указанного промежуточного продукта снимали защиту как описано в общей методике С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Затем осуществляли взаимодействие указанного соединения с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5сульфонилхлоридом, как описано в общей методике Е, с получением сложного метилового эфира (8)-2({(8)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Проводили взаимодействие указанного соединения с этилйодидом и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[2-(ацетилэтиламино)-5метилтиазол-4-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Указанный продукт (15 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 934.

Пример 120 (8)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-этиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3- [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (50 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (31 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(8)-2-(4'-хлорбифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (39 мг). С указанного промежуточного продукта снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Затем осуществляли взаимодействие указанного соединения с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Проводили взаимодействие указанного соединения с этилйодидом и К₂СО₃ в ЭМР в соответствии с общей методикой О с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[2-(ацетилэтиламино)-5-метилтиазол-4-сульфонил]-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Указанный продукт (15 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 950.

- 67 023430

Пример 121 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-пиразол-3илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3 -д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (35 мг) обрабатывали 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегидом в соответствии с общей методикой Ό с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил]амино}пропионовой кислоты (25 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 830.

Пример 122 (8)-2-({(§)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-илметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-илметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (17 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 123 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-4-илметил2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил }амино) пропионовой кислоты (50 мг) подвергали алкилированию сложным трет-бутиловым эфиром (5-бромметил-4-метилтиазол-2ил)карбаминовой кислоты (3 экв.) и ЫаНСО₃ (10 экв.) в соответствии с общей методикой Р с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

Пример 124 (8)-2-({(§)-7-(6-Аминопиридин-3-илметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(6-аминопиридин-3-илметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).

Пример 125 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты обрабатывали НС1 в соответствии с общей методикой С, а затем промывали водным ЫаНСО₃, с получением сложного метилового эфира (§)2-амино-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты. Указанное соединение подвергали алкилированию (1-бром-пропил)бензолом в соответствии с общей методикой Р. Полученный продукт очищали на силикагеле с получением сложного метилового эфира (8)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((К)-1-фенилпропиламино) пропионовой кислоты (медленнее движущийся диастереоизомер). ЖХ/МС (т/ζ): 606. ¹НЯМР (400 МГц, ацетон-й₆) 7,72 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,3 (м, 4Н), 7,22 (м,1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,9 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 0,75 (т, 3Н).

Сложный метиловый эфир (§)-3-{(§)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}-2-((К)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (0,165 г) обрабатывали формальдегидом в соответствии с общей методикой V с получением сложного метилового эфира (3δ,8δ)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин8-карбоновой кислоты (0,13 г). Указанное соединение обрабатывали ПОН в ТНР/МеОН (1/3) в соответствии с общей методикой В с получением (3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8, 9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (75 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 604

Проводили сочетание (3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (75 мг) со сложным метиловым эфиром (§)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (30 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 866.

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилок- 68 023430 си)фенил]-7-((К)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 852.

Пример 126 (8)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

2-трет-Бутоксикарбониламино-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (1 экв.) и ТРРН (1 экв.) поглощали 2 мл безводного ТНР и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (50 мг) и Э1ЕЛ (3 экв.) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл), промывали водой и солевым раствором и сушили над Να₂8Ο.₄. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и очищали остаток на колонке с силикагелем с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2трет-бутоксикарбониламино-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (42 мг). Обрабатывали НС1 в соответствии с общей методикой С, а затем промывали NаΗСΟз, с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (35 мг).

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (18 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 876.

Пример 127 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метоксибензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) обрабатывали 2-метоксибензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-(2-метоксибензолсульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанное соединение (26 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (23 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 906.

Соединения, определенные ниже в примерах 128-130, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 127.

Пример 128 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,5-диметилизоксазол4-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 129 (8)-2-({(8)-7-(2-Ацетиламинотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 130 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-диметилтиазол-5сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 131 (8)-2-({(8)-7-(2-Аминотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (48 мг) обрабатывали 2-ацетиламинотиазол-5-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламинотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-(2-ацетиламинотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты обрабатывали НС1 в соответствии с общей методикой Ν с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-(2-аминотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4- 69 023430 ил)пропионовой кислоты.

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-аминотиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (25 мг)) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 897.

Пример 132 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-пропиониламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) обрабатывали пропионилхлоридом в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-пропиониламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (19 мг).

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метил-2-пропиониламинотиазол-5-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (19 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 967.

Пример 133 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(6-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (80 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (80 мг) и 6-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (29 мг) в соответствии с общей методикой Е (за исключением того, что промывку 1н НС1 не проводили). ЖХ/МС (т/ζ): 937.

Сложный метиловый эфир (§)-2-({(§)-7-(6-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) обрабатывали морфолином в соответствии с общей методикой и с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (24 мг).

Сложный метиловый эфир (§)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовой кислоты (24 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 975.

Соединения, определенные ниже в примерах 134-137, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 133.

Пример 134 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-6-пирролидин1-илпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 135 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-этиламино-2-метилпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 136 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-[6-(2-метоксиэтиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 137 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-изобутиламино-2метилпиридин-3 -сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 138 (8)-2-({(§)-7-[4-(2-Ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

- 70 023430

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}аином)пропионовой кислоты обрабатывали 4-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[4-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-[4-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонил]-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 1014.

Пример 139 (8)-2-({(8)-7-[4-(2-Аминотиазол-4-ил)бензолсульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(8)-7-[4-(2-ацетиламинотиазол-4-ил)бензолсульфонил]-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (30 мг) обрабатывали НС1 в соответствии с общей методикой N с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(8)-7-[4-(2-аминотиазол-4-ил)бензолсульфонил]3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 972.

Пример 140 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[6-(циклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) обрабатывали 6-(ацетилциклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-7-[6(ацетилциклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты. Обрабатывали НС1 в соответствии с общей методикой N с получением сложного метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[6-(циклобутилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (27 мг).

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[6-(циклобутилметиламино)2-метилпиридин-3-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 972.

Соединения, определенные ниже в примерах 141-145, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 140.

Пример 141 (8)-2-({(38,88)-7-(6-Амино-2-метилпиридин-3-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 142 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-изопропиламино2-метилпиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 143 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-6-метиламинопиридин-3-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 144 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(38,88)-7-[6-(циклопропилметиламино)-2-метилпиридин-3-сульфонил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)пропионовая кислота

Пример 145 (8)-2-({(38,88)-7-(6-Амино-4-метилпиридин-3-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота

- 71 023430

Пример 146 (8)-3-[5-(4-Цианофенил)тиофен-2-ил]-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Проводили сочетание (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2-ил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь. Полученный сложный эфир (25 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 861.

Пример 147 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3-Хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (38,88)-3-(4-гидроксифенил)-7-((8)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (20 мг) с 3хлорбензилбромидом в соответствии с общей методикой 1 и подвергали полученный сложный эфир гидролизу в соответствии с общей методикой АВ с получением (38,88)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (20 мг). Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (20 мг) и бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 823.

Соединения, определенные в примерах 148 и 149, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 147.

Пример 148 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-Хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 149 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Бензилоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 150 (8)-2-({(38,88)-7-Ацетил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) подвергали ацилированию ацетилхлоридом в соответствии с общей методикой Р. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 781.

Соединения, определенные ниже в примерах 151-159, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 150.

Пример 151 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 152 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,2-диметилпропионил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 153 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-изобутирил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 154 (8)-2-({(38,88)-7-Циклопентанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 155 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-фенилацетил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 156 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метоксибензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионо- 72 023430 вая кислота

Пример 157 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-метилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 158 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 159 (8)-2-({(38,88)-7-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 160 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклопентилметоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (38,88)-3-(4-гидроксифенил)-7-((8)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (20 мг) с циклопентилметанолом в соответствии с общей методикой К и подвергали полученный сложный эфир гидролизу в соответствии с общей методикой АВ с получением (38,88)-3-(4-циклопентилметоксифенил)7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (18 мг). Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали из (38,88)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-7((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (18 мг) и бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 781.

Соединения, определенные ниже в примерах 161-173, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 160.

Пример 161 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-метоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 162 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-изопропоксифенил)-7-((8)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 163 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилметоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 164 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 165 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 166 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-[4-(1-этилпропокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 167 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2-Циклопентилэтокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 168 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,3-Диметилбутокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 169 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-({(38,88)-7-((8)-1-фенилпропил)-3-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовая кислота

- 73 023430

Пример 170 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-этоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 171 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклопентилоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 172 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-изобутоксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 173 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 174

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-третбутоксикарбониламино-3 -{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6ил}пропионовой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С, подвергали обработке в соответствии с общей методикой V, а затем снимали защиту. Проводили гидролиз в соответствии с общей методикой В и осуществляли взаимодействие полученной кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 839.

Пример 175 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (13 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-третбутоксикарбониламино-3 -{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6ил}пропионовой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С, подвергали обработке в соответствии с общей методикой V, а затем снимали защиту. Проводили гидролиз в соответствии с общей методикой В и осуществляли взаимодействие полученной кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и С. Амин обрабатывали 2-пиридинкарбоксальдегидом, а затем подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ό и В. ЖХ/МС (т/ζ): 830.

Пример 176 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилбензил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (7 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С, подвергали обработке в соответствии с общей методикой V, а затем снимали защиту. Проводили гидролиз в соответствии с общей методикой В и осуществляли взаимодействие полученной кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и С. Амин обрабатывали ортотолилальдегидом, а затем подвергали гидролизу в соответствии с общими методиками Ό и В. ЖХ/МС (т/ζ): 843.

Пример 177 (8)-2-({(38,88)-7-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали из сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С, подвергали обработке в соответствии с общей методикой V, а затем подвергали ацилированию бензоилхлоридом в соответствии с общей методикой Р. Проводили гидролиз в соответствии с общей методикой В и осуществляли взаимодействие полученной кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 845.

Пример 178 (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилбутил)- 74 023430

2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилбутил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты синтезировали из сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил}пропионовой кислоты и (К)-1-фенилбутан-1-ола в соответствии с общей методикой АС. Указанный сложный эфир преобразовывали до (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилбутил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой АВ.

Указанное в заголовке соединение получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1фенилбутил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты и гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с Общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 868.

Пример 179 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали из (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 857. Ή-ЯМР (400 МГц, ацетон-а₆): 8,18 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,23-7,18 (м, 4Н), 7,15 (м, 1Н), 7,11-7,07 (м, 4Н), 6,86 (д, 1Н), 6,78-6,72 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,23 (д, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,89-2,79 (м, 2Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 0,48 (т, 3Н).

Соединения, определенные ниже в примерах 180-211, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 179.

Пример 180 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -ил)фенил] пропионовая кислота

Пример 181 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 182 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 183 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино [2,3 -д] изохинолин-8-карбонил] амино }-3 -(4-пиридин-3 -илфенил)пропионовая кислота

Пример 184 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(пиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 185 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 186 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиридазин-4-илфенил)пропионовая кислота

Пример 187 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиримидин-4-илфенил)пропионовая кислота

Пример 188 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,б-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 189 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]про- 75 023430 пионовая кислота

Пример 190 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 191 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 192 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 193 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-трифторметилбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 194 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 195 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-гидроксипиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 196 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 197 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 198 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 199 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 200 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 201 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(3-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 202 (8)-3-(4'-Циано-3'-фторбифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 203 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 204 (8)-3-[4-(6-Цианопиридин-3-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

- 76 023430

Пример 205

^)-3-[4-(6-Аминопиридин-3-ил)фенил]-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 206

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 207

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 208

^)-3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)фенил]-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 209

^)-3-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)фенил]-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 210

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-пропилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 211

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-хинолин-4-илфенил)пропионовая кислота

Пример 212

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир ^)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2-гидроксиметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты растворяли в ΌΟΜ и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метоксиэтил-^АδТ, и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции смесь гасили добавлением 10% раствора №ЮН. Смесь трижды экстрагировали ЭСМ и концентрировали органический слой в условиях вакуума. Полученный остаток очищали на силикагеле (гексаны/ЕЮАс 80/20). Вещество обрабатывали 4н НС1 в диоксане и осаждали из ^СΜ/гексанов с получением бис-гидрохлорида сложного метилового эфира ^)-2-амино-3-[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали из ^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты и бисгидрохлорида сложного метилового эфира ^)-2-амино-3-[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 861.

Пример 213

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-этил-2-метилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (15 мг) получали из сложного метилового эфира ^)-2-третбутоксикарбониламино-3 -{^)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6ил}пропионовой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С, а затем обрабатывали 2-метил-3-пентаноном в соответствии с общей методикой М. Продукт восстановительного аминирования последовательно обрабатывали в соответствии с общими методиками V и В, а затем осуществляли взаимодействие полученной кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-2амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Ь и В. ЖХ/МС (т/ζ): 823.

Пример 214

^)-2-{[^^)-3-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота трет-Бутил-(3δ,8δ)-8-{(δ)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,1 г), 3-хлорфенилбороновую кислоту (0,0337 г), ацетат меди (0,39 г) и 1 г измельченных 4А молеку- 77 023430 лярных сит в 5 мл безводного ЭСМ и 0,1 мл ТЕА энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат на целите трижды промывали ЭСМ, и объединяли фильтраты. Затем удаляли растворитель в условиях вакуума и очищали по методу колоночной хроматографии с использованием 2% МеОН и гексан/этилацетат (1/1) в качестве элюентов с получением 50 мг сложного трет-бутилового эфира (38,88)-3-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты, с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,035 г).

К бис-гидрохлориду сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3-хлорфенокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (0,035 г), 2,5-диметилоксазол-4-карбоновой кислоте (0,014 г) и НВТИ (0,038 г) в ЭСМ (3,0 мл) добавляли О1ЕЛ (0,026 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, наносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали 1% МеОН, гексаны/ЕЮАс 1/1 с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,020 г).

Сложный метиловый эфир (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,020 г) растворяли в ТНР (0,3 мл) и МеОН (0,3 мл), при 0°С добавляли 0,3 мл 2,0н ЫОН и перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. Значение рН корректировали до 6-7, смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили (№₂8О₄), упаривали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). ЖХ/МС (т/ζ): 814.

Пример 215 (8)-2-{[(38,88)-3-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота трет-Бутил-(38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбоновую кислоту (0,1 г) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,077 г) растворяли в ЭСМ (3,0 мл). К этому раствору при перемешивании при 0°С по каплям добавляли пиридин (0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривали и очищали соединение по методу колоночной хроматографии (1% МеОН, гексан/ЕА 1/1) с получением сложного трет-бутилового эфира (38,88)-8-{(8)-2[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил} -3 -(4-трифторметансульфонилоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,075 г).

К раствору сложного трет-бутилового эфира (38,88)-8-{(8)-2- [4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,075 г) в толуоле (4,0 мл) добавляли 3хлорфенилбороновую кислоту (0,0337 г), Рб(РРЬ₃)₄ (0,0052 г) и №-ьСО₃ (24 мг в 1,0 мл Н₂О). Смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции водный слой осушали. Органический слой наносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали 1% МеОН, гексанами/ЕЮАс (1/1) с получением сложного трет-бутилового эфира (38,88)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-8-{(8)-2-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (0,039 г), с которого снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(3'хлорбифенил-4-ил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2, 3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3- [4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,025 г).

К бис-гидрохлориду сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (0,025 г), 2,5-диметилоксазол-4-карбоновой кислоте (0,010 г) и НВТИ (0,027 г) в ЭСМ (3,0 мл) добавляли О1ЕА (0,019 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 ч, наносили на колонку с силикагелем и элюировали 1% МеОН, гексанами/ЕЮАс (1/1) с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(3'-хлорбифенил-4ил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,0139 г).

Сложный метиловый эфир (8)-2-{[(38,88)-3-(3'-хлорбифенил-4-ил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,0139 г) растворяли в ТНР (0,3 мл) и МеОН (0,3 мл), при 0°С добавляли 0,3 мл 2,0н ЫОН и перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. Значение рН корректировали до 6-7, экстрагировали ЕЮАс, сушили (№₂8О₄), выпаривали растворители и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 798.

- 78 023430

Пример 216 (8)-2-{[(38,88)-3- [4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3- [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) преобразовывали до сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил] амино}-3- [4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Р. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 217 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Диметилбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (30 мг) растворяли в ЭМЕ и добавляли 3,4-диметилбензилбромид (2 эквив.) и карбонат калия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ОСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ОСМ. Добавляли ТЕА (3 экв.) и использовали смесь в следующей последовательности реакций. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ОСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли с описанной выше смеси и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН; гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН; гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 822.

Пример 218 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(3-метилбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (30 мг) растворяли в ОМЕ и добавляли 3-метилбензилбромид (2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ОСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ОСМ, добавляли ТЕА (3 экв.) и использовали смесь в следующей последовательности реакций. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ОСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли к описанной выше смеси и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН; гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН; гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 808.

Пример 219 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(индан-2-илокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7карбоновой кислоты (30 мг) растворяли в ОСМ и при 0°С добавляли индан-2-ол (5 экв.), трифенилфосфин (5 экв.) и ΌΙΆΌ (4,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и сразу же очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ОСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ОСМ, добавляли ТЕА (3 экв.) и концентрировали смесь. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ОСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указан- 79 023430 ный раствор добавляли к описанной выше смеси и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Указанное соединение растворяли в ТНР (0,3 мл), при 0°С добавляли МеОН (0,3 мл) и 0,3 мл 2,0н ЬЮН и перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. Затем значение рН корректировали до 6-7, смесь экстрагировали ЕЮАс, сушили (№₂8О₄), упаривали и сушили в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (0,008 г) ЖХ/МС (т/ζ): 820.

Соединения, определенные ниже в примерах 220-224, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 219.

Пример 220 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4,4-Диметилциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 221 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 222 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилметокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 223 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4,4-Дифторциклогексилметокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 224 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 225 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(4-трифторметилциклогексилметокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Проводили сочетание сложного трет-бутилового эфира (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -этилкарбамоил} -3 -(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты с (4-трифторметилциклогексил)метанолом в соответствии с общей методикой К. Полученный продукт преобразовывали до сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-7(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(4-трифторметилциклогексилметокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С, а затем суспендировали остаток в ЭСМ. Добавляли ТЕА (3 экв.) и концентрировали смесь. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли к описанной выше смеси, перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны; гексаны/ЕЮАс 1/1; гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 868.

Пример 226 (К)-2-({(8)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Проводили сочетание сложного 7-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.8.9- тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (75 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (К)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (43 мг) в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного трет-бутилового эфира (8)-8-[(К)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (88 мг). С указанного промежуточного продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (К)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты. Затем осуществляли взаимодействие указанного соединения (100 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом с получением в соответствии с общей методикой Е сложного метилового эфира (К)-2-({(8)-7-(2ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

- 80 023430

Указанный продукт (69 мг) подвергали деацилированию, а затем гидролизу, в соответствии с общими методиками N и В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 910.

Пример 227 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-метилпиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (3)-2-({(33,83)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 6-метилпиридин-2карбальдегидом в соответствии с общей методикой Ό. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 5% МеОН) с получением сложного метилового эфира (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-метилпиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 845.

Соединения, определенные ниже в примерах 228-234, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 227.

Пример 228 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фторпиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 229 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-метоксипиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 230 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 231 (3)-2-({(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 232 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 233 (3)-2-({(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-3-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 234 (3)-2-({(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-4-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 235 (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиразин-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (3)-2-({(33,83)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с пиразин-2-карбонилхлоридом в соответствии с общей методикой Р. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+4% МеОН) с получением сложного метилового эфира (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиразин-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 847.

Соединения, определенные ниже в примерах 236-238, получали с использованием методик синтеза,

- 81 023430 аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 235.

Пример 236 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 237 (8)-2-({(38,88)-7-(3-Хлорбензоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 238 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метилоксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 239 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

К раствору сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты в ЭСМ добавляли (8)-1-изоцианатоэтилбензол (5 эквив.) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 886.

Соединения, определенные ниже в примерах 240-256, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 239.

Пример 240 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 241 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фторфенилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 242 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-орто-толилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 243 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пара-толилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 244 (8)-2-({(38,88)-7-Бензилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 245 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 246 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилпропилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 247 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-[(К)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 248 (8)-2-({(38,88)-7-Циклопентилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

- 82 023430

Пример 249 (8)-2-({(38,88)-7-(4-Хлорфенилкарбамоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 250 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-изопропилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 251 (8)-2-({(38,88)-7-трет-Бутилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 252 (8)-2-({(38,88)-7-Циклогексилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 253 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-мета-толилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 254 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,4-дифторфенилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 255 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,5-дифторфенилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 256 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-фторфенилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 257 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиразин-2-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

К раствору пиразин-2-иламина в ОСЕ (2 мл) добавляли СО1 и ОМАР (3 мг). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали. К указанному раствору добавляли раствор сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (0,040 ммоль, 30 мг) в 1 мл ОСЕ. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс

1/1 + 2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 5% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 860.

Соединения, определенные ниже в примерах 258-259, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 257.

Пример 258 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-2-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 259 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-3-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 260 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-3-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пиридин-3-иламин перемешивали при 60°С с 1 экв. СО1 и каталитическим количеством ОМАР в ОСЕ в течение 1 ч, а затем охлаждали. Добавляли раствор сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}ами- 83 023430 но)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (1 экв.) в ОСЕ и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем сразу же очищали по методу флэшхроматографии. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (3 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 875.

Пример 261 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-метилизоксазол-5-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

3-Метилизоксазол-5-иламин перемешивали при 60°С с 1 экв. ί'ΌΙ и каталитическим количеством ОМАР в ОСЕ в течение 1 ч, а затем охлаждали. Добавляли раствор сложного метилового эфира (§)-2({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (1 экв.) в ОСЕ и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, а затем сразу же очищали по методу флэш-хроматографии. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (4 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 879.

Пример 262 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиридин-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (δ)-2-({(3δ,8δ)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с пиридин-2-карбонилхлоридом в соответствии с общей методикой Р. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+5% МеОН) с получением сложного метилового эфира (δ)-2-{[(3δ,8δ)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -7-(пиридин-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 860.

Соединения, определенные ниже в примерах 263-266, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 262.

Пример 263 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-метилоксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 264 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 265 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 266 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 267 (8)-2-({(3§,8§)-7-((1К,3§)-3-трет-Бутоксикарбониламиноциклопентанкарбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

ЕОС (3 экв.) и (1К,3§)-3-трет-бутоксикарбониламиноциклопентанкарбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 40 мин. К указанному раствору добавляли сложный метиловый эфир (§)-2-({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг), и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 950.

Соединения, определенные ниже в примерах 268-284, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 267.

- 84 023430

Пример 268 (8)-2-({(38,88)-7-((18,3Е)-3-трет-Бутоксикарбониламиноциклопентанкарбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 269

Сложный трет-бутиловый эфир (8)-2-{(38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 270 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 271 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 272 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(5-метилизоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 273 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 274

Сложный трет-бутиловый эфир 4-{(38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7 -карбонил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты

Пример 275 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-метилбензофуран-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 276 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-гидроксибензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 277 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-гидроксибензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 278 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,5-дифторбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 279

Сложный трет-бутиловый эфир (Е)-2-{(38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 280

Сложный трет-бутиловый эфир (8)-3-{(38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 281

Сложный трет-бутиловый эфир (Е)-3-{(38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Пример 282 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(индан-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 283 (8)-2-({(38,88)-7-(Бензотиазол-2-карбонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагид- 85 023430 ро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 284 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-фторбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 285 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-метоксипиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) подвергали восстановительному аминированию с 6-метоксипиридин-2-карбальдегидом в соответствии с общей методикой Ό (с избытком альдегида). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 876.

Соединения, определенные ниже в примерах 286-292, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 285.

Пример 286 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 287 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 288 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 289 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-3-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 290 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-пиридин-4-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 291 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(6-метилпиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 292 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фторпиридин-2-илметил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 293

Сложный изопропиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Осуществляли взаимодействие бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с изопропилхлороформиатом в соответствии с общей методикой О (с избытком хлороформиата). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (7 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 825.

Соединения, определенные ниже в примерах 294-297, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 293.

Пример 294

Сложный бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин7-карбоновой кислоты

- 86 023430

Пример 295

Сложный изобутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 296

Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 297

Сложный бензиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин7-карбоновой кислоты

Пример 298

Сложный изопропиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Осуществляли взаимодействие бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({ (38, 88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с изопропилхлороформиатом в соответствии с общей методикой О (с избытком хлороформиата). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (4 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 841.

Соединения, определенные ниже в примерах 299-302, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 298.

Пример 299

Сложный бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 300

Сложный изобутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 301

Сложный 2,2-диметилпропиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 302

Сложный бензиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Пример 303 (8)-2-({(38,88)-7-Бензоил-3-[4-(3,3-диметилбутокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-{[(38,88)-7-бензоил-3-(4-гидроксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (18 мг) растворяли в ЭСМ и трифенилфосфине (5,9 экв.). Добавляли 3,3-диметилбутан-1-ол (избыток) и охлаждали смесь на льду. Добавляли О1АЭ (5,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь на льду в течение 10 мин и при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (ОСМ/ЕЮАс 8/2^ОСМ/Е1ОАс 6/4). Полученный остаток подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В и очищали на силикагеле (ЭСМ^ЭСМ+1% МсОН^ЭСМ+7% МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 769.

Соединения, определенные ниже в примерах 304-306, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 303.

Пример 304 (8)-2-({(38,88)-7-Бензоил-3-[4-(цис-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 305 (8)-2-{[(38,88)-7-Бензоил-3-(4-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

- 87 023430

Пример 306 (8)-2-({(38,88)-7-Бензоил-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 307 бис-Гидрохлорид (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиперидин-2-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) суспендировали в ΩΕΜ, добавляли 0,1 мл Э1ЕА, и концентрировали смесь с получением твердого вещества. В отдельном сосуде ЕЭС (35 мг) и сложный моно-третбутиловый эфир пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (83 мг) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 15 мин. Указанный раствор добавляли к твердому веществу, и перемешивали смесь в течение 4 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс

1/1+2% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу (2 мг удаляли перед снятием защиты) и снимали с него защиту в соответствии с общими методиками В и С с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 850.

Соединения, определенные ниже в примерах 308-310, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 307.

Пример 308 бис-Гидрохлорид (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиперидин-3-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты

Пример 309 бис-Гидрохлорид (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-пирролидин-3-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

Пример 310 бис-Гидрохлорид (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-пирролидин-3-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты

Пример 311 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(морфолин-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (21 мг) с морфолин-4-карбонилхлоридом в соответствии с общей методикой Н. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 852.

Соединения, определенные ниже в примерах 312-315, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 311.

Пример 312 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пиперидин-1-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 313 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пирролидин-1-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 314 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-диизопропилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 315 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-диметилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 316 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4- 88 023430 ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) в ^СΜ (3 мл) с 4,4-дифторпиперидин-1карбонилхлоридом (5,0 экв., полученным в соответствии с общей методикой АО) в соответствии с общей методикой Н и проводили очистку на силикагеле (гексаны гексаны/Е!ОАс 1/1 гексаны/Е!ОАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). ЖХ/МС (т/ζ) 886.

Соединения, определенные ниже в примерах 317-318, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 316.

Пример 317 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 318 (8)-2-({(3§,8§)-7-(Циклогексилметилкарбамоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 319 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1,1-диметилпропилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг) с 2-изоцианато-2-метилбутаном (полученным в соответствии с общей методикой АО) в соответствии с общей методикой I (с избытком изоцианата). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (7 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 852.

Соединения, определенные ниже в примерах 320-323, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 319.

Пример 320 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метилциклобутилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 321 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(индан-1-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 322 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(индан-2-илкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 323 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 324 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(3§,8§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой в ЭСМ (3,0 мл) в соответствии с общей методикой А и сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/Е!ОАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 847.

Соединения, определенные ниже в примерах 325-334, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 324.

Пример 325 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метил-5-трифторметилоксазол-4-карбо- 89 023430 нил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 326 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(оксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 327 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(оксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 328 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(оксазол-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 329 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(5-метилтиофен-2-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 330 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 331 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,4-дифторбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 332 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1Н-[1,2,4]тиазол-3-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 333 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-оксо-имидазолидин-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 334 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1Н-[1,2,3]тиазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 335 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты с (8)-1-изоцианатоэтилбензолом в соответствии с общей методикой I с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 902.

Соединения, определенные ниже в примерах 336-346, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 335.

Пример 336 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 337 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-[(К)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 338 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-орто-толилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагид- 90 023430 ро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 339 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-паратолилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 340 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фторфенилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 341 (8)-2-({(38,88)-7-Бензилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 342 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-изопропилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 343 (8)-2-({(38,88)-7-трет-Бутилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 344 (8)-2-({(38,88)-7-Циклогексилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 345 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-мета-толилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 346 (8)-2-({(38,88)-7-Циклопентилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 347 (8)-2-({(38,88)-7-Циклобутилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с изоцианатоциклобутаном в соответствии с общими методиками АО и I с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-7-циклобутилкарбамоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 852.

Соединения, определенные ниже в примерах 348-352, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 347.

Пример 348 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 349 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-фенилциклопропилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 350 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1,1-диметилпропилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 351 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метилциклобутилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9- 91 023430 гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 352 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(4,4-дифторциклогексилкарбамоил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовая кислота

Пример 353 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

ЕЭС (5 экв.) и 2-метилоксазол-4-карбоновую кислоту (10 эквив.) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 40 мин. К указанному раствору добавляли сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс

1/1+1% МеОН-гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 866.

Пример 354 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,4-диметоксибензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

3,4-Диметоксибензойную кислоту (1 экв.) перемешивали в безводном ЭСМ с 0,5 экв. ЕЭС1 при к.т. в течение 1 ч. Добавляли сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты в безводном ЭСМ (10 экв. бензойной кислоты относительно амина), полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем сразу же очищали по методу флэшхроматографии. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 919.

Пример 355 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,6-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты растворяли в ОМЕ и добавляли 2,6-дихлорбензилбромид (2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ЭСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ, добавляли ТЕА (3 экв.) и использовали смесь в следующей последовательности реакций. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли к описанной выше смеси и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (6 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Соединения, определенные ниже в примерах 356-362, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 355.

Пример 356 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,5-Дифторбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 357 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 358 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2-Хлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фе- 92 023430 нил]пропионовая кислота

Пример 359

^)-2-{[^^)-3-[4-(3-Хлор-2-фторбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 360

^)-2-{[^^)-3-[4-(2-Хлор-6-фторбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 361

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,3-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 362

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,5-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 363

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,6-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (3δ,8δ)-8-{ ^)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты растворяли в ΌΜΡ и добавляли 2,6-дихлорбензилбромид (2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и вливали в ЕЮАс и воду. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл

ЭСМ, и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ, добавляли ТЕА (3 экв.) и использовали смесь в следующей последовательности реакций. Добавляли ((К)-1-изоцианатоэтил)бензол (5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 886.

Соединения, определенные ниже в примерах 364-370, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 363.

Пример 364

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,5-Дифторбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 365

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,5-Дифторбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 366

^)-2-{[^^)-3-[4-(2-Хлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 367

^)-2-{[^^)-3-[4-(3-Хлор-2-фторбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 368

^)-2-{[^^)-3-[4-(2-Хлор-6-фторбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 369

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,3-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

- 93 023430

Пример 370 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,5-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 371 (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (30 мг) растворяли в ОСМ, и добавляли 2(4-хлорфенил)этанол (5 эквив.), трифенилфосфин (5 экв.) и Э1АЭ (4,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ОСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ОСМ, добавляли ТЕА (3 экв.) и использовали смесь в следующей последовательности реакций. В отдельном сосуде ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ОСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли к описанной выше смеси и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 842.

Соединения, определенные ниже в примерах 372-387, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 371.

Пример 372 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 373 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[-4-(транс-4-этилциклогексилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 374 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(4-метокси-циклогексилметокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 375 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-Хлорциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 376 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(5-Хлорпиридин-3-илметокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 377 (8)-2-{[(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-(4-фенэтилоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 378 (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[1-(4-Хлорфенил)-циклопропилметокси]фенил}-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 379 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклопентилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 380 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,3-Диметилбутокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

- 94 023430

Пример 381 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(цис-4-метилциклогексилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 382 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 383 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 384 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,5-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 385 (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-Диметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(цис-4-этилциклогексилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 386 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(цис-4-трет-Бутилциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 387 (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 388 (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]фенил}-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{ (8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (30 мг) растворяли в ЭСМ и добавляли 2(4-хлорфенил)этанол (5 эквив.), трифенилфосфин (5 экв.) и Э1АЭ (4,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение растворяли в 2 мл ЭСМ и добавляли 1 мл 4н НС1 (в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ, и добавляли ТЕА (3 экв.) к смеси, используемой в следующей последовательности реакций. Добавляли ((К)-1-изоцианатоэтил)бензол (5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 866.

Соединения, определенные ниже в примерах 389-396, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 388.

Пример 389 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 390 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-[4-(транс-4-этилциклогексилокси)фенил]7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 391 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-фенэтилоксифенил)-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 392 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гек- 95 023430 сагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 393 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,5-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((Е)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 394 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-[4-(цис-4-этилциклогексилокси)фенил]-7((Е)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 395 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(цис-4-трет-Бутилциклогексилокси)фенил]-7-((Е)-1-фенилэтилкарбамоил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 396 (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(3,4-Дихлорфенил)этокси]фенил}-7-((Е)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Пример 397 (8)-3-(4'-Карбамоилбифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Проводили сочетание сложного метилового эфира (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты и 4-карбамоилфенилбороновой кислоты (2 экв.) в толуоле/Н₂О (7/2) с №-ьСО₃ (3 экв.) и Рй(РРЬ₃)₄ (0,1 экв.). После нагревания в течение 4 ч при 80°С реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-карбамоилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты. С продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением амино-НС1-соли, и проводили ее сочетание со сложным 7трет-бутиловым эфиром (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой Ь. С продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением амино-НС1-соли, которую обрабатывали избытком NΕΐ₃ в ЭСМ с получением свободного амина. Проводили сочетание свободного амина с 2,5диметилоксазол-4-карбоновой кислотой (2 экв.) в безводном ЭСМ с НВТИ (2,2 экв.) и (3 экв.). После осуществления взаимодействия в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением продукта, который подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 876.

Соединения, определенные ниже в примерах 398-399, получали с использованием методик синтеза, аналогичных таковым, использованным для синтеза соединения примера 397.

Пример 398 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-метилкарбамоил-бифенил-4-ил)пропионовая кислота

Пример 399 (8)-3-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Пример 400 (8)-2-{[(38,88)-7-Бензоил-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (19 мг) растворяли в ЕЮАс и насыщенном водном NаНСО₃ (1/1) и добавляли бензоилхлорид (3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слои разделяли, органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2 гексаны/ЕЮАс 6/4 гексаны/ЕЮАс 6/4+2% МеОН ЭСМ+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 797.

Пример 401 (8)-2-{[(38,88)-7-Бензил-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3- 96 023430 [4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (19 мг) с бензальдегидом в соответствии с общей методикой Ό. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+5% МеОН) с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-7-бензил-3-(4-циклогексилметоксифенил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 783.

Пример 402 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2-Циклопентилэтокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4-гидроксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (20 мг) растворяли в ЭСМ и добавляли циклопентанэтанол (5 экв.), трифенилфосфин (5 экв.) и ΩΜΌ (4,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 9/1 — гексаны/ЕЮАс 7/3). Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой АВ с получением (38,88)-3-[4-(2-циклопентилэтокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты. Проводили сочетание указанной кислоты с дигидрохлоридом сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2-циклопентилэтокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 811.

Пример 403

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (10 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 855.

Пример 404 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-метансульфонил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({ (38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с метансульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+5% МеОН) с получением сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-метансульфонил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты.

Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 833.

Пример 405 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с 2,5-диметилоксазол-4-карбонилхлоридом в соответствии с общей методикой Р с получением сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3(4-циклогексилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг). Указанный сложный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 800.

Пример 406 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилметоксифенил)-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]про- 97 023430 пионовая кислота

К раствору сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в ОСМ добавляли ((К)-1-изоцианатоэтил)бензол (5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 2%

МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 824.

Пример 407 (8)-2-{[(38,88)-7-трет-Бутилкарбамоил-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

К раствору сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) в ОСМ добавляли 2-изоцианато-2-метилпропан (5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 +

2% МеОН гексаны/ЕЮАс 1/1 + 3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 792.

Пример 408 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3,5-диметилизоксазол-4-карбонил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) растворяли в ЕЮАс и насыщенном водном NаΗСΟз (1/1) и добавляли 3,5-диметилизоксазол-4-карбонилхлорид (3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слои разделяли, органический слой сушили над Να₂8Ο.₄ и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2 гексаны/ЕЮАс 6/4 гексаны/ЕЮАс 6/4+2% МеОН ОСМ+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 409 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(3-фторбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) растворяли в ЕЮАс и насыщенном водном NаΗСΟз (1/1), и добавляли 3-фторбензоилхлорид (3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слои разделяли, органический слой сушили над Να₂8Ο.₄ и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2 гексаны/ЕЮАс 6/4 гексаны/ЕЮАс 6/4+2% МеОН ОСМ+3%

ΜеΟΗ). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 861.

Пример 410 (8)-2-({(38,88)-7-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (60 мг) с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е с получением сложного метилового эфира (8)-2({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. Указанный сложный эфир (12 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 959.

Пример 411 (8)-2-({(38,88)-7-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(38,88)-7-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3- 98 023430 [4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты преобразовывали до сложного метилового эфира (3)-2-({(33,83)-7-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ν. Указанный сложный эфир (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (17 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 915.

Пример 412 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЕЭС (3 экв.) и 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 экв.) растворяли в ЭСМ и перемешивали в течение 40 мин. К указанному раствору добавляли сложный метиловый эфир (3)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (20 мг) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 860.

Пример 413 (3)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

К раствору сложного метилового эфира (3)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)пропионовой кислоты (20 мг) добавляли ((К)-1-изоцианатоэтил)бензол (5 эквив.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны — гексаны/ЕЮАс 1/1 — гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН — гексаны/ЕЮАс 1/1+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (26 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 884.

Пример 414 (3)-2-{[(33,83)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

К раствору сложного метилового эфира (3)-2-({(33,83)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг) в 0,5 мл ЭСМ добавляли (К)-(+)-а-метилбензилизоцианат (5 мг), и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сразу же наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/1 — 6% МеОН в ЕЮАс/гексаны 1/1) для выделения целевого продукта (16 мг). Сложный метиловый эфир (3)-2-{[(33,83)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино }-3-[4(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (16 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 886.

Пример 415 (3)-2-{[(33,83)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

2,5-Диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (5 мг) и ЕЭС1 (8 мг), НОВТ (6 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ, и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Э1ЕА (10 мг) и сложный метиловый эфир (3)-2-({(33,83)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг в 0,5 мл ЭСМ) и перемешивали в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3—5% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением чистого соединения (17 мг), которое подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (13 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 416

Сложный трет-бутиловый эфир (33,83)-8-{(3)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (33,83)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(3)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (15 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В

- 99 023430 с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 839.

Пример 417 (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-Циклогексилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38, 8§)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(3-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (25 мг), циклогексилметанол (12 мг) и трифенилфосфин (38 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли диизобутилазадикарбоксилат (22 мг), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/1—4% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением сложного трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-(3-циклогексилметоксифенил)-8{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (27 мг). Указанный эфир поглощали 2 мл безводного ЭСМ. охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (0,5 мл, 4н в диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Все летучие вещества выпаривали и осаждали остаток из ЭСМ/гексанов с получением дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг).

2,5-Диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ, добавляли ЕЭСй (9 мг), НОВТ (7 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг), и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Э1ЕА (25 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3—4% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением чистого сложного метилового эфира (8)-2-{ [(3§,8§)-3-(3-циклогексилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (22 мг). Указанный продукт подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (17 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 800.

Пример 418 (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-Циклопентилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (3§,8§)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-3-(3-гидроксифенил)-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7карбоновой кислоты (25 мг), циклопентилметанол (11 мг) и трифенилфосфин (38 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли диизобутилазодикарбоксилат (22 мг), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/1—4% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением сложного трет-бутилового эфира (3§,8§)-3-(3-циклопентилметоксифенил)-8-{(§)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (24 мг). Указанный эфир поглощали 2 мл безводного ЭСМ, охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (0,5 мл, 4н в диоксане), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Все летучие вещества выпаривали и осаждали остаток из ЭСМ/гексанов с получением дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(3циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (22 мг).

2,5-Диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ, добавляли ЕЭСй (9 мг), НОВТ (7 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-циклопентилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (22 мг), и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Э1ЕА (25 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3—4% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением очищенного сложного метилового эфира (8)-2-{[(3§,8§)-3-(3-циклопентилметоксифенил)-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 786.

Пример 419 (8)-2-{[(3§,8§)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((§)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагид- 100 023430 ро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота (38,88)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновую кислоту (25 мг), ЕЭС1 (10 мг), НОВТ (8 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (15 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли О1ЕЛ (21 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3^4% МеОН в ЕЮАс/гексанах (1/1)) с получением очищенного сложного метилового эфира (8)-2{[(38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (23 мг). Указанный эфир подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (20 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 857.

Пример 420

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]этилкарбамоил}-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (16 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 855.

Пример 421 (8)-2-{[(38,88)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Сложный трет-бутиловый эфир (38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (50 мг) поглощали 2 мл ЭСМ и охлаждали до 0°С, добавляли НС1 (0,5 мл, 4н в диоксане) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Все летучие вещества выпаривали, остаток промывали гексанами и сушили в условиях вакуума с получением дигидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (46 мг).

2,5-Диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (6 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ, добавляли ЕОС’1 (9 мг), НОВТ (7 мг) и дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли ОГЕА (25 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3^4% МеОН в ЕЮАс/гексанах 1/1) с получением очищенного сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (23 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (19 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 878.

Пример 422 (8)-2-{[(38,88)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота (38,88)-3-[3-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновую кислоту (25 мг), ЕЭС1 (10 мг), НОВТ (8 мг) и сложный метиловый эфир (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (16 мг) поглощали 1 мл безводного ЭСМ и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли ОГЕА (21 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем (ЕЮАс/гексаны 1/3 ζ- 4% МеОН в ЕЮАс/гексанах (1/1)) с получением очищенного сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3[3-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (22 мг). Указанное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (18 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 873.

- 101 023430

Пример 423 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилметоксифенил)-7-(3-метилбензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг) растворяли в ЕЮАс и насыщенном водном NаНСОз (1/1), и добавляли 3-метилбензоилхлорид (3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слои разделяли, органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны а гексаны/ЕЮАс 8/2 а гексаны/ЕЮАс 6/4 а гексаны/ЕЮАс 6/4+2% МеОНАЭСМ+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 795.

Пример 424 (8)-3-[4-(2,3-Диметилпиридин-4-ил)фенил]-2-{[(38,88)-3-(4-феноксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-3-(4-гидроксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (30 мг), Си(ОАс)₂ (25 мг), фенилбороновую кислоту (32 мг) и молекулярные сита суспендировали в 5 мл ЭСМ. Добавляли ТЕА (0,064 мл), реакционную смесь продували кислородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь вливали в ЕЮАс и 10% карбонат натрия. Органический слой трижды промывали 10% карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны а гексаны/ЕЮАс 9/1) с получением сложного метилового эфира (38,88)-3-(4-феноксифенил)-7-((8)1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (22 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 537.

Сложный метиловый эфир (38,88)-3-(4-феноксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновой кислоты (22 мг) растворяли в 2 мл МеОН/ТНР (3/1), охлаждали смесь до 0°С и добавляли КОН (15 эквив., 2,5н водный раствор). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 40 ч. Значение рН корректировали приблизительно до 7 добавлением 1н НС1 и добавляли ЕЮАс и солевой раствор. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соответствующей кислоты (20 мг).

(38,88)-3-(4-Феноксифенил)-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновую кислоту (10 мг), бис-гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (8 мг), ЕЭС (5 мг) и НОВ! (3 мг) суспендировали в 5 мл ЭСМ. и добавляли NММ (0,009 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и сразу же очищали на силикагеле (гексаны а гексаны/ЕЮАс 1/1 - гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 775.

Пример 425 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-метансульфонил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (25 мг) с метансульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е (с избытком сульфонилхлорида). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) ЖХ/МС (т/ζ): 819.

Пример 426 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота бис-Гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2.3.6.7.8.9- гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 741.

Пример 427

Сложный трет-бутиловый эфир (3К,88)-8-{(8)-1-карбокси-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]этилкарбамоил}-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир (3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8-{(8)-2-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] -1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил}-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3- 102 023430

д]изохинолин-7-карбоновой кислоты (20 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (14 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 839.

Пример 428 (8)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (35 мг) растворяли в 2 мл ОСМ. В отдельном сосуде ЕЭС (5 эквив.) и 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (10 эквив.) растворяли в ОСМ и перемешивали в течение 40 мин. Указанный раствор добавляли к описанной выше смеси и перемешивали 4 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 429 (8)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Сложный метиловый эфир (8)-2-({(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (35 мг) растворяли в 2 мл ОСМ, добавляли ((К)-1-изоцианатоэтил)бензол (5 эквив.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+2% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (28 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 886.

Пример 430 (8)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота (3К,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбоновую кислоту (300 мг), бис-гидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (213 мг), ЕЭС (119 мг) и НОВ1 (87 мг) суспендировали в 5 мл ОСМ и добавляли NММ (0,240 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и сразу же наносили на силикагель. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1+1% МеОН). Полученное соединение (330 мг) растворяли в 8 мл ТНР/МеОН (4/1) и охлаждали на льду. Добавляли ЫОН (2н водн. раствор, 5 эквив.) и перемешивали смесь на льду в течение 1,5 ч. Значение рН смеси корректировали приблизительно до 7 добавлением 1н НС1 и добавляли ЕЮАс и солевой раствор. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали приблизительно до объема 5 мл, после чего образовывался осадок. Твердое вещество фильтровали, промывали ЕЮАс и сушили в условиях вакуума с получением 181 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС (т/ζ): 857. Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8Оά₆): 13,0 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,73-7,62 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 7Н), 7,16 (д, 2Н), 7,02-6,94 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,91 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,40-3,56 (м, 3Н), 3,18 (д, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 0,52 (т, 3Н).

Пример 431 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

К перемешиваемому раствору 2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты (30 мг) в ОСМ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворители выпаривали и сушили в условиях вакуума с получением 2-метилоксазол-4карбонилхлорида. Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 2-метилоксазол-4-карбонилхлоридом (полученным ранее) в соответствии с общей методикой Р и проводили очистку на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 848.

Пример 432 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9- 103 023430 гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

К перемешиваемому раствору 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты (30 мг) в ΌΕΜ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворители выпаривали и сушили в условиях вакуума с получением 2,4-диметилоксазол-5-карбонилхлорида. Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 2,4-диметилоксазол-5-карбонилхлоридом (полученным ранее) в соответствии с общей методикой Р, и проводили очистку на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 433 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 2-изопропил-5-метилоксазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с методикой, изложенной в 8уиГЬе818, νο1. 10, рр. 1569-71 (2005)) в ЭСМ (3,0 мл) в соответствии с общей методикой А и сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 892.

Пример 434 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-изопропил-5-метилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (30 мг) с 2-изопропил-5-метилоксазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с методикой, изложенной в 8уиГЬе818, νο1. 10, рр. 1569-71 (2005)) в ЭСМ (3,0 мл) в соответствии с общей методикой А, и сразу же очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 1/1 гексаны/ЕЮАс 1/1 + 1% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 906.

Пример 435 (8)-2-{[(38,88)-3-(4-Циклогексилметоксифенил)-7-(3-гидроксибензоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Осуществляли взаимодействие бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты и избытка сложного 3-хлоркарбонилфенилового эфира уксусной кислоты в двухфазной смеси ЕЮАс и насыщенного водного NаНСО₃. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 813.

Пример 436 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(пропан-2-сульфонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Проводили реакцию сочетания бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты с пропан-2-сульфонилхлоридом в соответствии с общей методикой Е. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (3 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 861.

Пример 437 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-диметилсульфамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Проводили реакцию сочетания бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}ами- 104 023430 но)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты с ^^диметилсульфамоилхлоридом в соответствии с общей методикой Е. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 862.

Пример 438 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(1-метилциклогексилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

1-Метилциклогексанкарбоновую кислоту нагревали при 120°С с 1 экв. ЭРРА и 1,2 экв. №!з в течение 1 ч, а затем упаривали досуха. Проводили сочетание остатка, содержащего неочищенный изоцианат, со сложным метиловым эфиром (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой I. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 878.

Пример 439 (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-диметилкарбамоил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

Проводили сочетание бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты с ^^диметилкарбамилхлоридом в соответствии с общей методикой Н. Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (11 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 826.

Пример 440 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Проводили сочетание гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4ил)пропионовой кислоты со сложным 7-трет-бутиловым эфиром (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой Ь. С продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением амин-НС1 соли, которую обрабатывали избытком ХЕ1₃ в ЭСМ с получением свободного амина. Проводили сочетание чистого амина с 2,5-диметилоксазол-4-карбоновой кислотой (2 экв.) в безводном ЭСМ с НВТИ (2,2 экв.) и №!₃ (3 экв.). После взаимодействия при к.т. в течение 2 ч реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением продукта, который подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (6 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 851.

Пример 441 (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовая кислота

Проводили сочетание гидрохлорида сложного метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты со сложным 7-трет-бутиловым эфиром (38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2,3,8,9-тетрагидро-6Н-[1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой Ь. С продукта снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением амин-НС1 соли, которую обрабатывали избытком ХЕ1₃ в ЭСМ с получением свободного амина. Проводили сочетание чистого амина с 2,5-диметилоксазол-4-карбоновой кислотой (2 экв.) в безводном ЭСМ с НВТИ (2,2 экв.) и №1₃ (3 экв.). После взаимодействия при к.т. в течение 2 ч реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением продукта, который подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (21 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 863.

Пример 442 (8)-2-{[(38,88)-7-Бензоил-3-(4-циклогексилметоксифенил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовая кислота

Дигидрохлорид сложного метилового эфира (8)-2-{[(38,88)-3-(4-циклогексилметоксифенил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты растворяли в ЕЮАс и насыщенном водном NаНСО₃ (1/1) и добавляли бензоилхлорид (3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч слои разделяли, органический слой сушили над №₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны гексаны/ЕЮАс 8/2 гексаны/ЕЮАс 6/4 гексаны/ЕЮАс 6/4+2% МеОН^ЭСМ+3% МеОН). Полученное соединение подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заго- 105 023430 ловке соединения (17 мг). ЖХ/МС (т/ζ): 781.

Применения агонистов ОЬР-1К

Соединения, которые выполняют функцию агонистов ОЬР-1К, являются потенциально применимыми при лечении заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора ОЬР-1 человека является полезной. Такие заболевания, нарушения или состояния включают без ограничения: метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемию, дислипидемию, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, гипертриглицеридемию, синдром X, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы (ЮТ), ожирение, диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, другие сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, метаболические нарушения, при которых активация ОЬР-1 рецептора является полезной, и осложнения, развивающиеся в результате сахарного диабета или ассоциированные с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию и ухудшенное заживление ран. Следовательно, соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применимыми при лечении одного или нескольких из этих заболеваний.

Фармацевтические композиции

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение его или фармацевтически приемлемые соли, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным способом, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для обеспечения фармацевтически приемлемых на вид и вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в примеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для изготовления таблеток. Указанными наполнителями могут являться, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для гранулирования и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; вяжущие средства, например, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или они могут быть снабжены покрытиями в соответствии с известными методиками для замедления распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечивать тем самым пролонгированное действие в течение более продолжительного периода времени. Например, может использоваться вещество-замедлитель, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки также могут быть снабжены покрытиями в соответствии с методиками, описанными в патентах США № 4356108, 4166452 и 4265874, для образования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения. В соответствии с другим вариантом осуществления составы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, ореховым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

В другом варианте осуществления композиция может содержать водную суспензию. Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть фосфатид природного происхождения, такой как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Также масляные суспензии могут быть образованы путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания пероральному препарату привлекательного вкуса могут быть добавлены упомянутые выше подсластители и ароматизаторы. Эти композиции могут быть консервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорби- 106 023430 новая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств представлены средствами, уже упомянутыми выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть камеди природного происхождения, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например, соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в виде сиропа или эликсира. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие составы могут также содержать размягчитель, консервант и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или маслосодержащей суспензии. Эта суспензия может быть образована известными способами с использованием подходящих дисперсионных или увлажняющих средств и суспендирующих средств, описанных выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред для лекарств и растворителей, которые могут использоваться, известны вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды рутинно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использована любая смесь нелетучего масла с использованием синтетических моно- или диглицеридов. Кроме того, в инъецируемых препаратах находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также в форме суппозиториев для ректального введения соединений по настоящему изобретению. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при нормальных температурах и жидким при ректальной температуре, и будет, таким образом, плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают, например, какао-масло и полиэтиленгликоли.

В одном варианте осуществления для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, растворы, суспензии, и тому подобное, содержащие соединения по настоящему изобретению. Для целей настоящего описания местные применения включают средства для полоскания рта и горла.

В одном варианте осуществления соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и многоламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы разнообразными фосфолипидами, такими как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, где в структуре присутствует основная или кислая группа, также подпадают под объем настоящего изобретения. Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к солям соединений по настоящему изобретению, которые не являются нежелательными ни биологически, ни в ином смысле, и которые, как правило, получают путем осуществления взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, или путем осуществления взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Типичные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, малеат монокалия, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат калия, стеарат натрия, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат. Если присутствует кислый заместитель, такой как -СООН, то для использования при качестве лекарственной формы может быть образована соль аммония, морфолина, натрия, калия, бария, кальция, и тому подобное. Если присутствует основная группа, такая как амино, или основный гетероарильный радикал, такой как пиридил, то кислая соль, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат,

- 107 023430 ацетат, оксалат, малеат, пируват, малонат, сукцинат, цитрат, битартрат, фумарат, манделат, бензоат, циннамат, метансульфонат, этансульфонат, пикрат, и тому подобное, включает кислоты, относящиеся к фармацевтически приемлемым солям, перечисленным в 1оигиа1 о£ РЬагтасеийса1 8с1еисе, 66, 2 (1977) рр. 1-19.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицине.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к использованию соединения или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими медицински эффективными активными соединениями для одновременного, последовательного или непрерывного введения.

Примеры таких медицински эффективных активных ингредиентов включают без ограничения противодиабетические средства, средства против ожирения, антигипертонические средства, средство против атеросклероза, средство для снижения содержания липидов и средства для лечения и/или профилактики осложнений, развивающихся в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию, ухудшенное заживление ран, и тому подобное. Дополнительные примеры таких медицински эффективных активных ингредиентов также включают без ограничения средства от бесплодия, средства для лечения синдрома поликистоза яичников, средства для лечения нарушений роста, средства для лечения слабости, средства для лечения артрита, средства для профилактики отторжения аллотрансплантата при трансплантации, средства для лечения аутоиммунных заболеваний, средства против СПИДа, средства против остеопороза, средства для лечения иммунных заболеваний, антитромботические средства, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, антибиотические средства, антипсихотические средства, средства для лечения хронического воспалительного заболевания или синдрома кишечника или и/или средства для лечения нервной анорексии.

Примеры подходящих противодиабетических средств для использования в сочетании с соединениями по настоящему изобретению включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая усиливающие секрецию инсулина средства или повышающие чувствительность к инсулину средства), меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанида/глибурида (например, О1исоуаисе®), тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), агонисты РРАК-альфа, агонисты РРАК-гамма, двойные агонисты РРАК альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего жирную кислоту белка (аР2), ингибиторы ИРР-1У и ингибиторы 8ОЬТ2.

Примеры других подходящих соединений глюкагоноподобного пептида-1, которые могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают амид ОЬР-1(1-36), амид ОБР-К7-36) и ОЬР-1(7-37).

Примеры подходящих гиполипидемических средств/средств для снижения содержания липидов, которые могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают один или несколько ингибиторов МТР, ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, ингибиторы скваленсинтетазы, производные фиброевой кислоты, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы котранспортера №+/желчной кислоты в подвздошной кишке, активаторы ЬИЬ-рецепторной активности, средства, усиливающие выделение желчной кислоты, ингибиторы белка-переносчика сложных эфиров холестерина и/или никотиновой кислоты и ее производных.

Ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, которые могут использоваться в сочетании с одним или несколькими соединениями или солями по настоящему изобретению, включают мевастатин и родственные соединения, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, правастатин и родственные соединения, симвастатин и родственные соединения, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и атавастатин.

Примеры производных фибриновой кислоты, которые могут использоваться в сочетании с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, пробукол и тому подобное.

Примеры подходящих антигипертензивных средств для использования в сочетании с соединениями по настоящему изобретению включают бета-адренергические блокаторы (например, алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол), блокаторы кальциевых каналов (Ь-тип и Т-тип; например, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем, фелодипин, верапамин, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметенид, тиамтренен, милорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента) (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, беназеприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезатран, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан и атразентан, двойной антагонист ЕТ/А11,

- 108 023430 ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ХЕР), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы ХЕРАСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Примеры средств против ожирения, которые могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают антагонист рецептора ХРУ, антагонист МСН, антагонист ОН8К, антагонист СРН, бета-3-адренергический агонист, липазный ингибитор (орлистат), ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (сибутрамин, топирамат или аксокин), лекарственное средство на основе бета-рецептора щитовидной железы и/или средство, понижающее аппетит (дексамфетамин, амфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол).

Примеры антипсихотических средств, которые необязательно могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают клозапин, галоперидол, оланзапин и арипипразол.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение и, по меньшей мере, один другой медицински эффективный активный ингредиент, выбранный из противодиабетического средства, соединения глюкагоноподобного пептида, средства для снижения содержания липидов, ингибитора НМО СоА редуктазы, производного фиброевой кислоты, антигипертонического средства, антиатеросклеротического средства, средства против ожирения, антипсихотического средства, средства для лечения диабетической невропатии, средства для лечения диабетической ретинопатии, средства для лечения диабетической нефропатии и средства для лечения ухудшенного заживления ран. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения в сочетании, по меньшей мере, с одним другим медицински эффективным активным ингредиентом, выбранным из противодиабетического средства, соединения глюкагоноподобного пептида, средства для снижения содержания липидов, ингибитора НМО СоА редуктазы, производного фиброевой кислоты, антигипертонического средства, антиатеросклеротического средства, средства против ожирения, антипсихотического средства, средства для лечения диабетической невропатии, средства для лечения диабетической ретинопатии, средства для лечения диабетической нефропатии и средства для лечения ухудшенного заживления ран, для одновременного, последовательного или постоянного введения.

Медицинские применения и способы лечения

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, могут использоваться для лечения метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушенной переносимости глюкозы (1ОТ), ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, других сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, метаболических нарушений, при которых активация ОЬР-1 рецептора является полезной, и осложнений, развивающихся в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию и ухудшенное заживление ран.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для применения в медицине. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при лечении, по меньшей мере, одного нарушения, выбранного из метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушенной переносимости глюкозы (1ОТ), ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, других сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, метаболических нарушений, при которых активация ОЬР-1 рецептора является полезной, и осложнений, развивающихся в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию и ухудшенное заживление ран.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при профилактике, по меньшей мере, одного нарушения, выбранного из метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушенной переносимости глюкозы (1ОТ), ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, других сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, метаболических нарушений, при которых активация ОЬР-1 рецептора является полезной, и осложнений, развивающихся в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию и ухудшенное заживление ран. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при профилактике сахарного диабета 2 типа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для лечения, по меньшей мере, одного нарушения, выбранного из метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушенной переносимости глюкозы (1ОТ), ожире- 109 023430 ния, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, других сердечнососудистых заболеваний, гипертензии, метаболических нарушений, при которых активация СЬР-1 рецептора является полезной, и осложнений, развивающихся в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, включая без ограничения невропатию, ретинопатию, нефропатию и ухудшенное заживление ран. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для лечения сахарного диабета 2 типа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции рецептора СЬР-1 человека. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета 2 типа, включающему введение человеку соединения для модуляции рецептора СЬР-1 человека. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при модуляции рецептора СЬР-1 человека. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для модуляции рецептора СЬР-1 человека.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения содержания глюкозы в крови у человека, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при снижении содержания глюкозы в крови у человека. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для снижения содержания глюкозы в крови у человека.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления или профилактики прогрессирования от 1СТ до диабета 2 типа, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при замедлении или профилактике прогрессирования от 1СТ до диабета 2 типа. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для замедления или профилактики прогрессирования от 1СТ до диабета 2 типа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления или профилактики прогрессирования от инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при замедлении или профилактике прогрессирования от инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для замедления или профилактики прогрессирования от инсулиннезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления или профилактики сахарного диабета 1 типа, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при замедлении или профилактике сахарного диабета 1 типа. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для замедления или профилактики сахарного диабета 1 типа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу усиления глюкозозависимой секреции инсулина человеческой бета-клеткой поджелудочной железы, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при усилении глюкозозависимой секреции инсулина человеческой бета-клеткой поджелудочной железы. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для усиления глюкозозависимой секреции инсулина человеческой бетаклеткой поджелудочной железы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления секреции глюкагона у человека, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при подавлении секреции глюкагона у человека. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для подавления секреции глюкагона у человека.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедленного опорожнения желудка, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для применения при замедленном опорожнении желудка. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для замедленного опорожнения желудка.

- 110 023430

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения потребления пищи у человека, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для применения для снижения потребления пищи у человека. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для снижения потребления пищи у человека.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу контролирования аппетита или лечения нарушения расхода энергии, такого как нарушение пищевого поведения, например, булимия, и других состояний, при которых требуется снижение веса, включающему введение человеку соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению для использования при контролировании аппетита или лечения нарушения расхода энергии, такого как нарушение пищевого поведения, например, булимия, и других состояний, при которых требуется снижение веса. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения для получения лекарственного препарата для контролирования аппетита или лечения нарушения расхода энергии, такого как нарушение пищевого поведения, например, булимия, и других состояний, при которых требуется снижение веса.

В одном варианте осуществления может вводиться терапевтически эффективное количество.

В каждом из способов или применений, описанных выше, соединение может вводиться субъекту как часть фармацевтической композиции, как описано выше.

Биологический анализ

Эффективность агонистов рецептора ОЬР-1 изучали в функциональном тесте на цАМФ с использованием клеток НЕК-293, экспрессирующих клонированный рецептор ОЬР-1 человека. Экспрессирующие ОЬР-1 клетки (10000-20000 клеток на 0,1 мл) высевали в 96-луночные микропланшеты в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мг/мл О418 и пенициллин-стрептомицин. После инкубации клеток в течение ночи среду удаляли, к монослою клеток в модифицированной по способу Искова среде Дульбекко (ГМОМ) добавляли соединения (в концентрациях в диапазоне от 0,0001 до 100 мкМ), 100 мкм ингибитора РЭЕ КО 20-1724, 0,1% В8А, 2% ДМСО в конечном объеме 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 37°С 95% О₂, 5% СО₂в инкубаторе с влажной атмосферой. В качестве альтернативы, клетки собирали и объединяли с соединениями в суспензии с использованием буфера и протокола, описанного выше. Содержание цАМФ определяли количественно с использованием однофазной системы обнаружения флуоресценции с временным разрешением (сАМР бупат1с, С18 Ыо 1п1егпа1юпа1). Для О1.Р-1 обычно получали кривую дозовой зависимости продукции цАМФ со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0,2 до 5 пМ, обычно в диапазоне приблизительно от 0,5 пМ приблизительно до 2 пМ. В табл. 2 представлены средние значения ЕС₅₀ (в нМ) для выбранных соединений примеров, в частности для соединений с обнаруженной средней ЕС₅₀ ниже 400-500 нМ. Номера соединений примеров соответствуют таковым в табл. 1 и экспериментальным описаниям, упомянутым выше.

Специфичность агонистов ОЬР-1 в отношении рецептора ОЬР-1 подтверждали проведением анализа типичных соединений на контрольных клетках без клонированного рецептора ОЬР-1 человека. Все протестированные соединения не влияли на накопления цАМФ в псевдотрансфицированных клеточных линиях.

Таблица 2

Хотя настоящее изобретение было описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что в нем могут быть сделаны различные изменения, модификации и замены, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. По аналогии, наблюдаемые специфические фармакологические ответы могут варьировать в соответствии с конкретно выбранным активным соединением и в зависимости от него или от присутствия фармацевтических носителей, а также от типа состава и использованного способа введения, и предполагается, что такие ожидаемые вариации или различия в результатах находятся в соответствии с целями и практическими применениями настоящего изобретения. Более того, все соединения,

- 111 023430 которые изложены в описании, рассматриваются как вероятные для любого из изложенных способов, процессов, композиций и/или соединений, как видно из описания и приложенной формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

^)-2-{[^^)-3-(4-циклопентилметоксифенил)-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-(4-циклогексилметоксифенил)-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2-фторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-({^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((К)-1-фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(4-хлорциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(5-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-({^^)-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-фенилдиметилоксазол-4-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[(3К^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(^)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

^)-2-{[^^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фе- 112 023430 нил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-фенилдиметилоксазол-5-карбонил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;

(8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты и (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3 -[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-диметилбензилокси)фенил] -7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д] изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-({(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-тиазол-2-илметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -7-((К)-1 -фенилэтилкарбамоил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]изохинолин-8карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(4-хлорциклогексилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(5-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-({(38,88)-7-(2,5-диметилоксазол-4карбонил)-3-[4-(транс-4-метилциклогексилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил}амино)-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,5-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-{4-[2-(3,4-дихлорфенил)этокси]фенил}-7-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(3К,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((8)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-{[(38,88)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2-метилоксазол-4-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8- 113 023430 карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-(2,4-диметилоксазол-5-карбонил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((3)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-7-((3)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-7-((3)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (3)-2-{[(33,83)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-((3)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-д]изохинолин-8-карбонил]амино}-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разбавитель или их смесь.
20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушенной переносимости глюкозы (ЮТ), ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, гипертензии, метаболических нарушений, при которых активация рецептора СЬР-1 является полезной, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и ухудшенного заживления ран.