JP7214053B2 - 糖尿病治療に有用な６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－イソキノリン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン化合物、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）アゴニスト、グルカゴンアゴニスト、および２型糖尿病を治療するための化合物の治療的使用に関する。
アロステリック調節剤は、リガンド結合環境を修飾することによって、リガンドのそれらの受容体との相互作用を遠隔的に改変する薬剤である。このタイプの調節の一例は、アロステリック（二次）部位への調節剤の結合が、リガンドのオルソステリック（一次）結合部位に伝達される受容体タンパク質における立体構造変化をもたらす場合である。調節剤がリガンドのオルソステリック結合部位とのリガンドの相互作用を促進または増強する場合、アロステリック効果の性質は正であると言われる。アロステリック効果は、オルソステリック結合部位でのリガンド結合の特徴分析および結晶化に有用であり得る。
提供される化合物は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体の正のアロステリック調節剤（ＰＡＭ）である。提供される化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体の正のアロステリック調節剤（ＰＡＭ）である。提供される化合物は、グルカゴン受容体の正のアロステリック調節剤（ＰＡＭ）である。ＧＬＰ－１は、腸内分泌Ｌ細胞によって分泌されるペプチドホルモンのインクレチンファミリーの一員である。ＧＬＰ－１は、グルコース依存的にベータ細胞からのインスリンの放出を誘導する。ＧＬＰ－１アゴニストは、２型糖尿病を治療するために承認されているが、代替ＧＬＰ－１アゴニスト治療および結合特徴分析の必要性がある。ＧＩＰ結合特徴分析が望まれている。
一実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒおよび／またはＧＩＰＲおよび／またはグルカゴン受容体の強力な正のアロステリック調節剤である、新規化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の式の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、
からなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、
その薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の式の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、Ｒ４がＣＨ３である式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ５がＣＨ３である式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ６がＨである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ１がＦである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ３がＨである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＣＨ３であり、Ｒ６がＨである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がＣＨ３であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ２がＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｒ２がＣＨ３である式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物が
からなる群から選択される式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式：
式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式：
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式：
Ｉｃの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、化合物が塩酸塩である、式Ｉの化合物である。
一実施形態では、化合物が、または
である、式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物である。
一実施形態では、哺乳動物における２型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
一実施形態では、療法における使用のための式Ｉの、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、２型糖尿病の治療における使用のための、式Ｉまたは式ＩＩの、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、２型糖尿病の治療のための医薬品の製造における式Ｉまたは式ＩＩの、化合物、またはその薬学的に許容される塩の、使用である。
式ＩＩおよび式Ｉは、すべての個々のエナンチオマー、およびその混合物、ならびにそのラセミ体および薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。好ましい実施形態では、薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。
別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病について哺乳動物を治療する方法を提供し、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つと、を含む、薬学的に許容される組成物を投与することを含む。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
別の実施形態では、本発明はまた、２型糖尿病について哺乳動物を治療するための方法を提供し、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉもしくは式ＩＩによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
式Ｉの化合物は、２型糖尿病を含む、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が有用である疾患または状態の治療に使用される他の化合物と組み合わせて使用され得る。
別の実施形態では、本発明はまた、哺乳動物における血中グルコースレベルを低下させる方法を提供し、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式ＩＩもしくは式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の実施形態では、本発明はまた、哺乳動物における高血糖症を治療する方法を提供し、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、療法に使用するための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本発明はまた、哺乳動物における２型糖尿病の治療における使用のための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における２型糖尿病の治療のための医薬品の製造のための、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩の、使用を提供する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的および／または獣医学的使用のために許容されると見なされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論の例は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ” Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１－１９に見出され得る。
薬学的組成物およびそれらの調製のためのプロセスの例は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｏｙｄ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０１２に見出され得る。一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化することができる。好ましくは、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または溶液として製剤化される。錠剤、カプセル、または溶液は、治療を必要とする患者を治療するための有効量にて本発明の化合物を含むことができる。
「有効量」という用語は、患者への単一または複数用量投与後、診断中または治療中の患者において所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量または用量を指す。主治医は、当業者として、従来技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。化合物の有効量または用量の決定において考慮される因子としては、化合物またはその塩が投与されるか；使用される場合、他の薬剤の同時投与；哺乳動物の種；その大きさ、年齢、および一般的な健康状態；障害の関与の程度または重症度；個々の哺乳動物の応答；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能の特徴；選択される用量レジメン；ならびに他の関連する状況が挙げられる。本発明の化合物は、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に入る１日当たりの投薬量で有効である。
本明細書で使用される場合、「治療している」、「治療する」、または「治療」という用語は、インスリン分泌の増加を含み得る高血糖などの既存の症状、障害、または状態の進行または重症度を低下、低減、または逆転させることを指す。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物を指す。好ましくは、患者は、ヒトである。
本発明の化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化することができる。好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような薬学的組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｐ．，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２参照）。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の治療的使用において有用であり、特定の立体配置が好ましい。
一実施形態は、すべての個々のエナンチオマー、それらの混合物、およびラセミ体を企図するが、式Ｉｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩が特に好ましい。一実施形態では、式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩が特に好ましい。一実施形態では、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩が特に好ましい。
当業者は、個々のエナンチオマーを、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点で、選択的結晶化技術、キラルクロマトグラフィー（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（例えば、Ｔ．Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ，“Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｐｒｉｍｅｒ”，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｊｕｌｙ ２０１５を参照されたい）のような方法によって分離または分割し得る。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、当該分野で周知の標準的条件下、適切な溶媒中で、本発明の化合物の適当な中性形態と適切な薬学的に許容される酸または塩基との反応により形成することができる（例えば、 Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．； Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４，４２７－４３５，２０００およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９，１９７７を参照されたい）。
本明細書で使用される特定の略語は、Ｄａｕｂ Ｇ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｃｒｏｎｙｍｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９８４，１７（１），６－２３に従って定義される。特定の略語は、以下のように定義される：「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＡＴＰ」は、アデノシン三リン酸を指し、「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ｃＡＭＰ」は、環状アデノシン－３’，５’－一リン酸を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＥＣ５０」は、予め定義された陽性対照化合物と比較した標的活性の５０％の応答をもたらす薬剤の濃度（絶対的ＥＣ５０）を指し、「ＥＳ／ＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析を指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩を指し、「ＨＥＫ」は、ヒト胎児腎臓を指し、「ＨＥＰＥＳ」は、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ｈ」は、それぞれ、複数時間または１時間を指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指し、「ｍｉｎ」は、１分または複数分を指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ」は、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン複合体を指し、「ＲＴ」は、室温を指し、「ＳＣＸ」は、強カチオン交換を指し、「ＳＦＣ」は、超臨界液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
本発明の化合物は、様々な手順によって調製され得、それらのいくつかを以下の調製および実施例において例証する。以下の各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、従来の方法によって回収することできる。個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを、合成における任意の好都合な時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４参照）のような方法によって分離または分解し得る。本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例証するために、以下の調製および実施例が提供される。
第２の経路では、ステップ１ｂにおいて、中間体１は、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒および２－メチル－２－ブタノール中の水性三塩基性リン酸カリウムを高温で使用してボロン酸塩５との鈴木カップリングを受け、これはまたＢＯＣ保護基を除去し、アミン中間体６を得る。ステップ２ｂにおけるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた中間体６およびカルボニル中間体７での還元的アミノ化は、式Ｉの化合物をもたらす。
ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１２００液体クロマトグラフィーシステムで実施される。ＥＬＳＤを有していても有していなくてもよいＨＰＬＣに接続された質量選択性検出器四重極質量分析計において、エレクトロスプレー質量分析測定（正および／または負のモードで取得）が実施される。ＬＣ－ＥＳ／ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８ ２．０×５０ｍｍ ３．０ｍｍ、１１０Å、勾配：１．５分で５～９５％Ｂ、次いで０．５分間９５％Ｂ カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、１ｍＬ注入体積、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むＡＣＮ、波長２００～４００ｎｍおよび２１２～２１６ｎｍ。ＨＰＬＣがＥＬＳＤを備えている場合、設定は、４５℃エバポレーター温度、４０℃ネブライザー温度、および１．６ＳＬＭガス流速である。代替ＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５ｍｍ、勾配：１．５分で５～９５％Ｂ、次いで０．５０分間９５％Ｂ、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流速：１．２ｍＬ／分、１μＬ注入体積、溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２００～４００ｎｍおよび２１２～２１６ｎｍ、ＥＬＳＤを有した場合：４５℃エバポレーター温度、４０℃ネブライザー温度、および１．６０ＳＬＭガス流速。
調製１
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
３－メトキシフェネチルアミン（４８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３８４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６４．４ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）を加え、０～５℃に冷却する。塩化アセチル（２４．１ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を滴下し、周囲温度で１時間撹拌する。水を加え、層を分離する。有機層を０．５ＭのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５９ｇ、９９％）を黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
調製２
６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７４ｍＬ）に溶解する。塩化ホスホリル（２．９ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で３時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、水性Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を組み合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．６ｇ、９１％）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７４ｍＬ）に溶解する。塩化ホスホリル（２．９ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で３時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、水性Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ、２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を組み合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．６ｇ、９１％）を褐色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製３
（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン（４．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（９０ｍＬ）に溶解する。ギ酸／トリエチルアミン５：２複合体（１７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。穏やかな窒素流下で周囲温度で１７時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ）、および飽和水性ＮａＣｌで２回洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗材料を水（２ｍＬ）中で撹拌する。水（２ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間激しく撹拌する。水性ＫＨＳＯ４（１Ｍ溶液、２０ｍＬ）を加え、２分間撹拌し、層を分離する。有機層を水性Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濃縮し、次いでヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．２６ｇ、８２％）を無色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋．
（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製４
（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７．４ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌する。Ｎ－ブロモスクシンイミド（４２．３ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌する。水を加え、ヘキサンで２回抽出する。有機層を組み合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の１０～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。精製された材料をヘキサン（４０ｍＬ）で粉砕し、一晩撹拌する。固体を濾過して、分析用キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ１０×４６ｃｍ、５μｍ、移動相：アイソクラティック１：９（イソプロパノール＋０．２％イソプロパンアミン）：ＣＯ２、流速：５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、出口圧力：１５０バール、保持時間：０．７９分（所望の異性体）、０．９７分）によって表題化合物（２１．５ｇ、２８％）を白色の固体、９８％ｅｅとして得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３００，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製５
（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩
（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度で１７時間撹拌する。濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物（５．９３ｇ、９５％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩
調製６
（１Ｒ）－５－ブロモ－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（異性体１および異性体２）
再封止可能なチューブにおいてラセミ１－（１－クロロエチル）－４－イソプロピル－ベンゼン（２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１０分間撹拌する。（１Ｒ）－５－ブロモ－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩（２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を一度に加える。バイアルにキャップをして、６０℃で９６時間撹拌する。周囲温度に冷却し、水／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）とＥｔＯＡｃとに分配する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を組み合わせ、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ＤＣＭ中の１７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって粗材料を精製して、表題化合物のジアステレオマーの混合物（２ｇ、６７％）を淡褐色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４０２，４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ）－５－ブロモ－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（異性体１および異性体２）
ジアステレオマー混合物を、上記のように調製された別のロットのジアステレオマー混合物（１．５ｇ）と組み合わせる。ジアステレオマーの混合物（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を４：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解する。混合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（２５×２ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ２中アイソクラティック１０％（０．２％ジメチルエチルアミンを含むエタノール）、温度：４０℃、流速：６５ｇ／分、出口圧力：１２０バール）によって分離し、異性体１（第１溶出、１．０８ｇ、３３％）および異性体２（第２溶出、０．９１、２８％）を白色の固体として得る。
分析用キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（登録商標）（１０ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ２中５～２５％（０．２％イソプロパンアミンを含むエタノール）、温度：４０℃、流速：４ｍＬ／分、出口圧力：１２０バール）は、異性体１（保持時間１．４分）が９５％ｄｅであり、異性体２（１．６分の保持時間）が＞９８％ｄｅであることを示す。
調製７
４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）フェノール
２－アミノ－４－ブロモ－６－フルオロフェノール（７００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパナール（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）に溶解する。酢酸（３．４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３４ｍＬ）を加え、０℃で２分間撹拌する。２－メチルピリジンボラン複合体（６４０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１７時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、ＳＣＸカラムで残留物を精製し、ＭｅＯＨ（２Ｍ）中のＮＨ３の溶液で化合物を溶出する。ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって材料を精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、４３％）を粘着性の油として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２６０，２６２［Ｍ－Ｈ］＋．
４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）フェノール
実施例１
２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）－４－［（１Ｒ）－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］フェノール、二塩酸塩
４－ブロモ－２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）フェノール（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を混合する。混合物に窒素を通して１５分間バブリングし、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ、０．９２６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物に窒素を通して５分間バブリングし、反応容器を封止し、９０℃で１７時間撹拌する。混合物を周囲温度に冷却し、（１Ｒ）－５－ブロモ－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン、異性体２（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（２３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（水中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を封止し、混合物を９０℃で４時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃを加える。有機物を５％水性クエン酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムで残留物を精製する。ＤＣＭ中の０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製する。ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を再度精製する。生成物をＳＦＣ（カラム：Ｌｕｎａ（登録商標）ＨＩＬＩＣ（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）、ＣＯ２中の１０％～２０％の（１０ｍＭのＭｅＯＨ中ＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ８）の勾配）によってさらに精製して、表題化合物の遊離塩基（６８ｍｇ、１７％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－フルオロ－６－（イソブチルアミノ）－４－［（１Ｒ）－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］フェノール、二塩酸塩
表題化合物の遊離塩基（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素（エーテル中２Ｍ、０．４０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。２分間撹拌し、４０℃の窒素流で溶媒を除去する。真空中で９６時間乾燥させて、表題化合物（７７ｍｇ、９７％）を暗褐色の固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製８
２－アセトアミド－２－［（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］プロパン二酸ジエチル
１－（ブロモメチル）－２－クロロ－３－メトキシ－ベンゼン（６３．９ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、アセトアミドマロン酸ジエチル（６０．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５．０ｇ、５４２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（４５．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（９５８ｍＬ）中で混合し、混合物を２時間窒素下で加熱還流する。アセトアミドマロン酸ジエチル（６．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３６時間還流する。溶媒を体積の１／３に濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加える。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を組み合わせ、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０５．７ｇ、１００％）を白色の泡として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アセトアミド－２－［（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］プロパン二酸ジエチル
調製９
５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、塩酸塩
２－アセトアミド－２－［（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）メチル］プロパン二酸ジエチル（１０５．６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、酢酸（２１１ｍＬ）、および塩酸（Ｈ２Ｏ中３７％、５２８ｍＬ、６４００ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を１８時間窒素下で加熱還流する。混合物を５０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（水中３７％、２８４ｍＬ、３７９０ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で２時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６８．８ｇ、８７％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、塩酸塩
調製１０
５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（異性体１および異性体２）
５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（６０．５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（８６０ｍＬ）に懸濁し、窒素下で５℃で撹拌する。塩化チオニル（７７．６ｇ、６５３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で２０時間還流する。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で除去する。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、次いで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。固体を真空下で４０℃で一晩乾燥させて、表題化合物の塩酸塩（５８．８ｇ、９２％）をラセミ混合物として得る。
５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（異性体１および異性体２）
固体の一部分（１５．００ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ）を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）に懸濁し、周囲温度で３０分間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄する。白色の固体を真空中で４０℃で乾燥させる。固体をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨの勾配を使用してシリカプラグを通して濾過して、表題化合物（１２．１８ｇ）をラセミ混合物として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ混合物（１０．１５ｇ）の一部分をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（２５×２ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ２中１５％（ＭｅＯＨ＋０．２％ジメチルエチルアミン）、温度：周囲、流速：８０ｇ／分、出口圧力：１２０バール）によって分離し、表題化合物の異性体１（第１溶出、２．６９ｇ、２６％）および異性体２（第２溶出、４．１０、４０％）を得る。分析用キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ（１０ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ２中１５～５５％（メタノール＋０．２％イソプロパンアミン）、温度：４０℃、流速：４ｍＬ／分、出口圧力：１２０バール）は、異性体１（保持時間：１．５８分）が＞９８％ｅｅであり、異性体２（保持時間：１．６６分）が９５％ｅｅであることを示す。
調製１１
５－クロロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸Ｏ２－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の５－クロロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（異性体１、３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ中の０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製する。固体をヘキサンで洗浄し、濾過して、表題化合物（４．５５ｇ、９０％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋．
５－クロロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸Ｏ２－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル
調製１２
５－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５－クロロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸Ｏ２－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル（４．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加え、６時間撹拌する。水を加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を組み合わせ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を真空中で周囲温度で１７時間乾燥させて、表題化合物（４．４ｇ、１００％）をワックス状の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．
５－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製１３
５－クロロ－６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水素化ナトリウム（油中６０％、２．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８７ｍＬ）中の５－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応物を１０分間撹拌する。気体発生が観察されなくなるまで水を滴下し、混合物を水と酢酸エチルとに分配する。有機層を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をＤＣＭ中の０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．５ｇ、９４％）をワックス状の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋．
５－クロロ－６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製１４
４－［６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－フェノール、塩酸塩
再封止可能なチューブにおいて５－クロロ－６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（２．４５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を２－メチル－２－ブタノール（５４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら窒素流で３０分間パージする。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒、３２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（水中１Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、容器を封止し、混合物を８５℃で２時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぐ。有機層を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ＤＣＭ中の０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。材料をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌する。溶媒を除去し、次いで固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過する。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（２．６ｇ、９１％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－フェノール、塩酸塩
実施例２
４－［２－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－フェニル）メチル］－６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－メチル－フェノール、塩酸塩
４－［６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］－２－メチル－フェノール、塩酸塩（１５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、４－イソプロピルサリチルアルデヒド（０．１１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。４－イソプロピルサリチルアルデヒド（０．０６０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄する。水層をＤＣＭで抽出する。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をＤＣＭ中の０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、続いて２：１で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってさらに精製する。ＳＣＸカラム上に充填し、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で化合物を溶出する。化合物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、塩化水素（エーテル中２Ｍ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。濃縮乾固し、高真空下、４０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物（１３８ｍｇ、７３％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［２－［（２－ヒドロキシ－４－イソプロピル－フェニル）メチル］－６－メトキシ－３－（メトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－メチル－フェノール、塩酸塩
調製１５
２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－フェノール（２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を脱気された無水１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物に窒素を通して５分間バブリングし、８５℃で２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をヘキサン中の０～１０％ＭＴＢＥの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４．５ｇ、６１％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２５１［Ｍ－Ｈ］＋．
２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール
実施例３
２－フルオロ－４－［（１Ｒ）－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－６－メチル－フェノール、塩酸塩
窒素を（１Ｒ）－５－ブロモ－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（異性体２、３１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１Ｍ水性溶液、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、および２－メチル－２－ブタノールの混合物に通して５分間バブリングする。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１－１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、４ｍｇ、０．５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＳＣＸカラムに注ぐ。カラムをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ（２Ｍ）中のＮＨ３で溶出する。溶媒をＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出から真空中で除去する。残留物をヘキサン中の７～３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の遊離塩基（２８ｍｇ）を得、次いでＡＣＮを加え、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．２０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。溶媒を窒素流で除去し、材料を一晩高真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ、８５％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－フルオロ－４－［（１Ｒ）－２－［１－（４－イソプロピルフェニル）エチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－６－メチル－フェノール、塩酸塩
調製１７
２－ベンジルオキシ－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード－ベンゼン
２－ブロモ－６－フルオロ－４－ヨード－フェノール（３．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌する。臭化ベンジル（２．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、室温で２時間撹拌する。ＡｃＯＥｔおよび水を加え、層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の油を得る。ヘキサン中の０～２０％のＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．５３ｇ、９６％収率）を白色の固体として得る。
２－ベンジルオキシ－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード－ベンゼン
調製１８
（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
マイクロ波チューブにおいて調製４（１０００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５２０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を脱気された１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で組み合わせる。トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５分間脱気し、キャップをし、電子レンジにおいて１５０℃で１時間加熱する。ヘキサン中の０～２０％のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油（９４２ｍｇ、７５％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋．
（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製１９
（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
再封止可能なチューブにおいて（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３８０ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシ－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨード－ベンゼン（４１００ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６７ｍＬ）および水（１７ｍＬ）に溶解する。溶液に窒素を通して５分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。チューブにキャップをし、９０℃で５時間撹拌する。濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸着し、ヘキサン中の０～３０％のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（３．０７ｇ、９０％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋．
（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製２０
（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－５－イソプロペニル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
再封止可能なチューブにおいて（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．２７ｍＬ）に溶解する。窒素を５分間バブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、キャップをし、９０℃で１８時間撹拌する。濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に吸着し、ヘキサン中の２０～６０％のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油（２００ｍｇ、４９％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋．
（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－５－イソプロペニル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製２１
（１Ｒ）－５－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－イソプロピル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１Ｒ）－５－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－５－イソプロペニル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム（Ｃ上１０％、４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で１８時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、エタノールで洗浄する。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を褐色の油（１３４ｍｇ、収率６０％）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ－（ｔ－Ｂｕ）］＋
（１Ｒ）－５－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－イソプロピル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
調製２２
２－フルオロ－６－イソプロピル－４－［（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］フェノール
（１Ｒ）－５－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－イソプロピル－フェニル）－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸塩（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｎ ＮＨ３で溶出するＳＣＸによって精製する。塩基性画分を組み合わせ、溶媒を除去して、表題化合物（１２０ｍｇ、６８質量％、９９％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
２－フルオロ－６－イソプロピル－４－［（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］フェノール
調製２３
４－［（１Ｒ）－２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－フルオロ－６－イソプロピル－フェノール
４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－６－イソプロピル－４－［（１Ｒ）－６－メトキシ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル］フェノール（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で４時間撹拌する。水およびジクロロメタンを加える。水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を組み合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン中の０％～２０％アセトンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油（９０ｍｇ、７８％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
４－［（１Ｒ）－２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－フルオロ－６－イソプロピル－フェノール
実施例４
４－［（１Ｒ）－２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－フルオロ－６－イソプロピル－フェノール、塩酸塩の合成
４－［（１Ｒ）－２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－フルオロ－６－イソプロピル－フェノール（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５分間超音波処理する。溶媒を除去し、材料を４５℃で真空中１８時間乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（９０ｍｇ、９４％収率）として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－［（１Ｒ）－２－［（４，４－ジメチルシクロヘキシル）メチル］－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］－２－フルオロ－６－イソプロピル－フェノール、塩酸塩の合成
生物学的アッセイ
ヒトＧＩＰ受容体増強剤アッセイ
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）機能的活性は、ヒトＧＩＰＲ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００１５５）を発現するＨＥＫ２９３クローン細胞株におけるｃＡＭＰ形成を使用して決定される。アッセイは、ＥＣ２０用量のＧＩＰＲアゴニストＧＩＰ（１－４２）の存在下での化合物が誘導したｃＡＭＰ生成を測定する。ｈＧＩＰＲ受容体発現細胞を、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、０．１％ウシカゼイン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４７６５－１０ＭＬ）、２５０μＭ ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン、Ａｃｒｏｓカタログ番号２２８４２００１０）、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０）で補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中の２５ｐＭのＧＩＰ（１－４２）（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈）および用量応答の試験化合物（ＤＭＳＯ中１０点濃度応答曲線、３倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈、３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７０）で、２０μＬアッセイ体積で処理する（最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である）。３７℃で３０分のインキュベーション後に、得られる細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（６２ＡＭ４ＰＥＪ）を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のｃＡＭＰ－ｄ２コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー（１０μＬ）中の抗体、抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも６０分間インキュベートし、次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器を、３２０ｎｍでの励起ならびに６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光で使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、これを１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換する。各ウェルにおいて生成されるｃＡＭＰの量（ｎＭ）は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的ＥＣ５０値および最大割合（％）（Ｅｍａｘ）を、４パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例１および３の化合物が上記のｃＡＭＰアッセイにおいて試験される場合のＥＣ５０およびＥｍａｘデータを表１に示す。これらのデータは、実施例１および３の化合物がヒトＧＩＰ受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
ヒトＧＩＰ受容体増強剤アッセイ
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）機能的活性は、ヒトＧＩＰＲ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００１５５）を発現するＨＥＫ２９３クローン細胞株におけるｃＡＭＰ形成を使用して決定される。アッセイは、ＥＣ２０用量のＧＩＰＲアゴニストＧＩＰ（１－４２）の存在下での化合物が誘導したｃＡＭＰ生成を測定する。ｈＧＩＰＲ受容体発現細胞を、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、０．１％ウシカゼイン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４７６５－１０ＭＬ）、２５０μＭ ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン、Ａｃｒｏｓカタログ番号２２８４２００１０）、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０）で補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中の２５ｐＭのＧＩＰ（１－４２）（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈）および用量応答の試験化合物（ＤＭＳＯ中１０点濃度応答曲線、３倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈、３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７０）で、２０μＬアッセイ体積で処理する（最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である）。３７℃で３０分のインキュベーション後に、得られる細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（６２ＡＭ４ＰＥＪ）を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のｃＡＭＰ－ｄ２コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー（１０μＬ）中の抗体、抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも６０分間インキュベートし、次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器を、３２０ｎｍでの励起ならびに６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光で使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、これを１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換する。各ウェルにおいて生成されるｃＡＭＰの量（ｎＭ）は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的ＥＣ５０値および最大割合（％）（Ｅｍａｘ）を、４パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例１および３の化合物が上記のｃＡＭＰアッセイにおいて試験される場合のＥＣ５０およびＥｍａｘデータを表１に示す。これらのデータは、実施例１および３の化合物がヒトＧＩＰ受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
ヒトＧＬＰ－１受容体増強剤アッセイ
ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）機能的活性は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２０５３）を発現するＨＥＫ２９３クローン細胞株におけるｃＡＭＰ形成を使用して決定される。アッセイは、ＥＣ２０用量のＧＬＰ－１Ｒアゴニストであるオキシントモジュリンの存在下での化合物が誘導したｃＡＭＰ生成を測定する。ＧＬＰ－１Ｒ発現細胞を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０）、０．２５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６０００－０４４）、０．０５％画分Ｖウシ血清アルブミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２６０）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＶ３００１０）、２５０μＭ ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン、Ａｃｒｏｓカタログ番号２２８４２００１０）、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２３７．０１）で補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中の５ｎＭのＧＬＰ－１Ｒアゴニストオキシントモジュリン（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｈ－６０５８）および用量応答の試験化合物（ＤＭＳＯ中１０点濃度応答曲線、３倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈、３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７０）で、２０μＬアッセイ体積で処理する（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５６％である）。室温で６０分のインキュベーション後に、得られる細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｈｙｂｒｉｄ ＨＴＲＦ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（６０ＭＩＳＺＺＺ）を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のＤｙｎａｍｉｃ ２ ｃＡＭＰ－ｄ２コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のＨｉＲａｎｇｅ抗体、抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも６０分間インキュベートし、次にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器を、３２０ｎｍでの励起ならびに６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光で使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は、存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換される。各ウェルにおいて生成されるｃＡＭＰの量（ｎＭ）は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的ＥＣ５０値および最大割合（％）（Ｅｍａｘ）を、４パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例２の化合物が上記のｃＡＭＰアッセイにおいて試験される場合のＥＣ５０およびＥｍａｘデータを表２に示す。このデータは、実施例２の化合物がヒトＧＬＰ－１受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）機能的活性は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２０５３）を発現するＨＥＫ２９３クローン細胞株におけるｃＡＭＰ形成を使用して決定される。アッセイは、ＥＣ２０用量のＧＬＰ－１Ｒアゴニストであるオキシントモジュリンの存在下での化合物が誘導したｃＡＭＰ生成を測定する。ＧＬＰ－１Ｒ発現細胞を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０）、０．２５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６０００－０４４）、０．０５％画分Ｖウシ血清アルブミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２６０）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＶ３００１０）、２５０μＭ ＩＢＭＸ（３－イソブチル－１－メチルキサンチン、Ａｃｒｏｓカタログ番号２２８４２００１０）、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２３７．０１）で補足されたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中の５ｎＭのＧＬＰ－１Ｒアゴニストオキシントモジュリン（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｈ－６０５８）および用量応答の試験化合物（ＤＭＳＯ中１０点濃度応答曲線、３倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈、３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７０）で、２０μＬアッセイ体積で処理する（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５６％である）。室温で６０分のインキュベーション後に、得られる細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｈｙｂｒｉｄ ＨＴＲＦ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（６０ＭＩＳＺＺＺ）を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のＤｙｎａｍｉｃ ２ ｃＡＭＰ－ｄ２コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー（１０μＬ）中のＨｉＲａｎｇｅ抗体、抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも６０分間インキュベートし、次にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器を、３２０ｎｍでの励起ならびに６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光で使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は、存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換される。各ウェルにおいて生成されるｃＡＭＰの量（ｎＭ）は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的ＥＣ５０値および最大割合（％）（Ｅｍａｘ）を、４パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例２の化合物が上記のｃＡＭＰアッセイにおいて試験される場合のＥＣ５０およびＥｍａｘデータを表２に示す。このデータは、実施例２の化合物がヒトＧＬＰ－１受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
本発明によって企図される特定の実施形態は、以下である：
１．以下の式の化合物であって、
式中
、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、
からなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩。
２．以下の式の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩。
３．Ｒ４が、ＣＨ３である、実施形態１～２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ５が、ＣＨ３である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ６が、Ｈである、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
６．Ｒ１が、Ｆである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ３が、Ｈである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
８．Ｒ２が、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
９．Ｒ２が、ＣＨ３である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１０．化合物が、
からなる群から選択される、実施形態１の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
１１．化合物が、
である、実施形態１０の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２．化合物が、
である、実施形態１の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
１３．化合物が、
である、実施形態１２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４．化合物が、塩酸塩である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。
１５．実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
１６．哺乳動物における２型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
１７．療法における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１８．２型糖尿病の治療における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１９．２型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
２０．ＧＬＰ１、ＧＩＰ、およびグルカゴンからなる群から選択される受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２１．ＧＬＰ１受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態２～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１．以下の式の化合物であって、
式中
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、
その薬学的に許容される塩。
２．以下の式の化合物であって、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩。
３．Ｒ４が、ＣＨ３である、実施形態１～２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ５が、ＣＨ３である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ６が、Ｈである、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
６．Ｒ１が、Ｆである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ３が、Ｈである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
８．Ｒ２が、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
９．Ｒ２が、ＣＨ３である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１０．化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。
１１．化合物が、
１２．化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。
１３．化合物が、
１４．化合物が、塩酸塩である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。
１５．実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
１６．哺乳動物における２型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
１７．療法における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１８．２型糖尿病の治療における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１９．２型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
２０．ＧＬＰ１、ＧＩＰ、およびグルカゴンからなる群から選択される受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２１．ＧＬＰ１受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態２～１４のいずれか１つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Claims (18)
- 以下の式の化合物であって、
式中
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨＣＨ３、および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、
その薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式のものであり、
Ｒ１が、ＦおよびＨからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＨ３および－ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ６が、ＨおよびＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩。 - Ｒ４が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ６が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が、Ｆである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 請求項１に記載の、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- ＧＬＰ１、ＧＩＰ、およびグルカゴンからなる群から選択される受容体の正のアロステリック調節剤としての使用のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
- ２型糖尿病の治療における使用のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
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