JP2022553454A - 糖尿病治療に有用な6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1h-イソキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
R2が、CH3、CH3CHCH3、および-NHCH2CH(CH3)2からなる群から選択され、
R3が、Hおよび-CH2OCH3からなる群から選択され、
R4が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R5が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R6が、HおよびOHからなる群から選択され、
R7が、
その薬学的に許容される塩を提供する。
R1が、FおよびHからなる群から選択され、
R2が、CH3および-NHCH2CH(CH3)2からなる群から選択され、
R3が、Hおよび-CH2OCH3からなる群から選択され、
R4が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R5が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R6が、HおよびOHからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩を提供する。
N-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド
6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン
N-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド(5g、26mmol)をACN(74mL)に溶解する。塩化ホスホリル(2.9mL、31.0mmol)を加え、反応物を75℃で3時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、水性K3PO4(2M、200mL)に注ぎ、30分間撹拌した。EtOAcで2回抽出する。有機層を組み合わせ、飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(4.6g、91%)を褐色の油として得る。ES/MS m/z:176[M+H]+.
(1R)-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
(1R)-5-ブロモ-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
(1R)-5-ブロモ-6-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、塩酸塩
(1R)-5-ブロモ-2-[1-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(異性体1および異性体2)
4-ブロモ-2-フルオロ-6-(イソブチルアミノ)フェノール
2-フルオロ-6-(イソブチルアミノ)-4-[(1R)-2-[1-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-5-イル]フェノール、二塩酸塩
2-アセトアミド-2-[(2-クロロ-3-メトキシ-フェニル)メチル]プロパン二酸ジエチル
5-クロロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、塩酸塩
5-クロロ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸メチル(異性体1および異性体2)
5-クロロ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,3-ジカルボン酸O2-tert-ブチルO3-メチル
5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-6-メトキシ-3-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
4-[6-メトキシ-3-(メトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]-2-メチル-フェノール、塩酸塩
4-[2-[(2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-フェニル)メチル]-6-メトキシ-3-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-5-イル]-2-メチル-フェノール、塩酸塩
2-フルオロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
2-フルオロ-4-[(1R)-2-[1-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-5-イル]-6-メチル-フェノール、塩酸塩
2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゼン
(1R)-6-メトキシ-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
(1R)-5-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
(1R)-5-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-5-イソプロペニル-フェニル)-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
(1R)-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル
2-フルオロ-6-イソプロピル-4-[(1R)-6-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]フェノール
4-[(1R)-2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-5-イル]-2-フルオロ-6-イソプロピル-フェノール
4-[(1R)-2-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]-6-メトキシ-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-5-イル]-2-フルオロ-6-イソプロピル-フェノール、塩酸塩の合成
ヒトGIP受容体増強剤アッセイ
GIP受容体(GIPR)機能的活性は、ヒトGIPR(NCBIアクセッション番号NP_000155)を発現するHEK293クローン細胞株におけるcAMP形成を使用して決定される。アッセイは、EC20用量のGIPRアゴニストGIP(1-42)の存在下での化合物が誘導したcAMP生成を測定する。hGIPR受容体発現細胞を、1X GlutaMAX(商標)(Gibcoカタログ番号35050)、0.1%ウシカゼイン(Sigma C4765-10ML)、250μM IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチン、Acrosカタログ番号228420010)、および20mM HEPES(Gibcoカタログ番号15630)で補足されたDMEM(Gibcoカタログ番号31053)中の25pMのGIP(1-42)(Labcyte Echo直接希釈)および用量応答の試験化合物(DMSO中10点濃度応答曲線、3倍Labcyte Echo直接希釈、384ウェルプレートCorningカタログ番号3570)で、20μLアッセイ体積で処理する(最終DMSO濃度は1.0%である)。37℃で30分のインキュベーション後に、得られる細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF Assay Kit(62AM4PEJ)を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー(10μL)中のcAMP-d2コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー(10μL)中の抗体、抗cAMP-Eu3+-クリプテートを添加することによって、細胞内のcAMPレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも60分間インキュベートし、次いでPerkinElmer Envision(登録商標)機器を、320nmでの励起ならびに665nmおよび620nmでの発光で使用して検出する。Envision単位(665nm/620nmでの発光*10,000)は存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用して、これを1ウェル当たりのnM cAMPに変換する。各ウェルにおいて生成されるcAMPの量(nM)は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的EC50値および最大割合(%)(Emax)を、4パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例1および3の化合物が上記のcAMPアッセイにおいて試験される場合のEC50およびEmaxデータを表1に示す。これらのデータは、実施例1および3の化合物がヒトGIP受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
GLP-1受容体(GLP-1R)機能的活性は、ヒトGLP-1R(NCBIアクセッション番号NP_002053)を発現するHEK293クローン細胞株におけるcAMP形成を使用して決定される。アッセイは、EC20用量のGLP-1Rアゴニストであるオキシントモジュリンの存在下での化合物が誘導したcAMP生成を測定する。GLP-1R発現細胞を、2mM L-グルタミン(Gibcoカタログ番号25030)、0.25%ウシ胎児血清(Gibcoカタログ番号16000-044)、0.05%画分Vウシ血清アルブミン(Gibcoカタログ番号15260)、1xペニシリン/ストレプトマイシン(HyCloneカタログ番号SV30010)、250μM IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチン、Acrosカタログ番号228420010)、および20mM HEPES(HyCloneカタログ番号SH30237.01)で補足されたDMEM(Gibcoカタログ番号31053)中の5nMのGLP-1Rアゴニストオキシントモジュリン(Bachemカタログ番号H-6058)および用量応答の試験化合物(DMSO中10点濃度応答曲線、3倍Labcyte Echo直接希釈、384ウェルプレートCorningカタログ番号3570)で、20μLアッセイ体積で処理する(最終DMSO濃度は0.56%である)。室温で60分のインキュベーション後に、得られる細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Hybrid HTRF Assay Kit(60MISZZZ)を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー(10μL)中のDynamic 2 cAMP-d2コンジュゲート、続いて同様に細胞溶解バッファー(10μL)中のHiRange抗体、抗cAMP-Eu3+-クリプテートを添加することによって、細胞内のcAMPレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも60分間インキュベートし、次にPerkinElmer Envision(登録商標)機器を、320nmでの励起ならびに665nmおよび620nmでの発光で使用して検出する。Envision単位(665nm/620nmでの発光*10,000)は、存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用して1ウェル当たりのnM cAMPに変換される。各ウェルにおいて生成されるcAMPの量(nM)は、観察される最大応答のパーセントに変換される。相対的EC50値および最大割合(%)(Emax)を、4パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例2の化合物が上記のcAMPアッセイにおいて試験される場合のEC50およびEmaxデータを表2に示す。このデータは、実施例2の化合物がヒトGLP-1受容体の正のアロステリック調節剤であることを示す。
1.以下の式の化合物であって、
式中
R1が、FおよびHからなる群から選択され、
R2が、CH3、CH3CHCH3、および-NHCH2CH(CH3)2からなる群から選択され、
R3が、Hおよび-CH2OCH3からなる群から選択され、
R4が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R5が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R6が、HおよびOHからなる群から選択され、
R7が、
その薬学的に許容される塩。
2.以下の式の化合物であって、
R1が、FおよびHからなる群から選択され、
R2が、CH3および-NHCH2CH(CH3)2からなる群から選択され、
R3が、Hおよび-CH2OCH3からなる群から選択され、
R4が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R5が、HおよびCH3からなる群から選択され、
R6が、HおよびOHからなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩。
3.R4が、CH3である、実施形態1~2のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4.R5が、CH3である、実施形態1~3のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5.R6が、Hである、実施形態1~4のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6.R1が、Fである、実施形態1~5のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7.R3が、Hである、実施形態1~6のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8.R2が、NHCH2CH(CH3)2である、実施形態1~7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
9.R2が、CH3である、実施形態1~7のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10.化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。
11.化合物が、
12.化合物が、
またはその薬学的に許容される塩。
13.化合物が、
14.化合物が、塩酸塩である、実施形態1~13のいずれか1つの化合物。
15.実施形態1~14のいずれか1つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
16.哺乳動物における2型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の実施形態1~14のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
17.療法における使用のための、実施形態1~14のいずれか1つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
18.2型糖尿病の治療における使用のための、実施形態1~14のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
19.2型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、実施形態1~14のいずれか1つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
20.GLP1、GIP、およびグルカゴンからなる群から選択される受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態1~14のいずれか1つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
21.GLP1受容体の正のアロステリック調節における使用のための、実施形態2~14のいずれか1つの、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Claims (22)
- R4が、CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6が、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、Fである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、NHCH2CH(CH3)2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、塩酸塩である、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が、塩酸塩である、請求項15に記載の化合物。
- 請求項1に記載の、化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物における2型糖尿病を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- GLP1、GIP、およびグルカゴンからなる群から選択される受容体の正のアロステリック調節剤としての使用のための、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 療法における使用のための、請求項1に記載の、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療における使用のための、請求項1に記載の、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、請求項1に記載の、化合物、またはその薬学的に許容される塩の、使用。
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