JP5603327B2 - テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールアンドロゲン受容体調節物質 - Google Patents

テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールアンドロゲン受容体調節物質 Download PDF

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Description

本発明は、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールアンドロゲン受容体調節物質に関する。
内因性ステロイドのアンドロゲン類(例えば、テストステロンおよび5α−ジヒドロテストステロン(DHT))は、多くの生理学的機能に対して絶大な影響を与える。臨床的には、アンドロゲン療法は、男性の性腺機能低下症の処置において使用されている。意義深いことに、性腺機能低下症の男性におけるアンドロゲン置換療法はまた、骨吸収の減少および骨量の増加を示している。アンドロゲン類が臨床的に使用される他の適応症としては骨粗しょう症や筋肉消耗疾患が挙げられる。さらに、アンドロゲン置換療法は、老齢の男性において男性の生殖能力を調節するために近年使用されている。女性において、アンドロゲン療法は、性機能障害または性欲減退の処置のために臨床的に使用されている。
しかしながら、アンドロゲン療法には制約がある。例えば、ステロイド性アンドロゲン療法の好ましくない副作用として、前立腺や精嚢の成長刺激が挙げられる。加えて、前立腺腫瘍の刺激および前立腺特異抗原(PSA)の上昇(増大した前立腺癌リスクの指標)はアンドロゲンの使用に関連している。さらに、ステロイド性アンドロゲン類の調製物は、低い経口バイオアベイラビリティや非経口投与後の活性の短い持続時間につながる肝臓における急速な分解を受けること、血漿中濃度の変動、肝毒性、または他のステロイド性ホルモン受容体(例えば、糖質コルチコイド受容体(GR)、鉱質コルチコイド受容体(MR)、およびプロゲステロン受容体(PR))との交差反応性が見出されている。さらに、女性において、ステロイド性アンドロゲン類の使用は、多毛症または男性化の原因となり得る。
したがって、当分野において、ステロイド性アンドロゲン療法の代わるものが必要である。好ましくは、そのような代替案は、ステロイド性アンドロゲン類の有益な薬理学的性質を有するが、ステロイド性アンドロゲン療法に伴う典型的な制約の可能性または頻度は減少する。したがって、本発明の目的は、アンドロゲンアゴニスト活性を有する非ステロイド性ARリガンドを提供することである。より具体的には、他のステロイド性ホルモン受容体と比べてより大きな親和性でARに結合する非ステロイド性アンドロゲンアゴニストを提供することが目的である。さらにより具体的には、筋肉または骨においてアンドロゲンアゴニスト活性を示すが、前立腺または精嚢のような男性ホルモン組織においては不完全なアゴニスト活性、不完全なアンタゴニスト活性、またはアンタゴニスト活性しか示さない、組織選択的アンドロゲン受容体調節物質(SARM)を提供することが目的である。
以下は、当分野の現状の例である:Cadillaら、Curr.Top.Med.Chem,2006年,6(3),p.245−270には、アンドロゲン受容体調節物質の概説であり;Segalら、Expert Opin.Investig.Drugs,2006年,15(4),p.377−387は、アンドロゲン受容体調節物質の概説であり;同時係属出願国際特許出願PCT/US07/83745は、アンドロゲン受容体調節物質としてテトラヒドロシクロペンタ[b]インドール化合物を開示し;そして国際公開第2007/83745号パンフレットは、アンドロゲン受容体調節物質としてテトラヒドロカルバゾール類を開示する。
本発明は、以下の式(I)によって定義されるような、特定のテトラヒドロシクロペンタ[b]インドール化合物に関し、それは、それらがステロイド性アンドロゲン療法に反応する障害の処置において有用であることを示唆するインビトロ試験およびインビボ試験において活性の特定のプロフィールを有する。したがって、本発明は、式(I):
Figure 0005603327
[式中、
Rは、以下
Figure 0005603327
からなる群から選択される置換基を表す]
で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、必要とする患者に、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む、性腺機能低下症、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、男性または女性の性機能障害、勃起障害、または性欲減退を処置または予防する方法を提供する。具体的な態様として、本発明は、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、または勃起障害を処置または予防するための方法を提供する。より具体的な態様として、本発明は、運動不足、不使用、または外傷によって引き起こされる骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、あるいは勃起障害を処置または予防するための方法を提供する。
さらに、本発明は、性腺機能低下症、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、男性または女性の性機能障害、勃起障害、または性欲減退の処置または予防における使用のための、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。より具体的には、本発明は、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、または勃起障害の処置または予防における使用のための、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。さらにより具体的には、本発明は、運動不足、不使用、または外傷によって引き起こされる骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、あるいは勃起障害の処置または予防における使用のための、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。さらに、本発明は、治療において使用するための、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、性腺機能低下症、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、男性または女性の性機能障害、勃起障害、または性欲減退の処置または予防のための医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、または勃起障害の処置または予防のための医薬の製造のための、式(I)の化合物の使用を提供する。さらにより具体的には、本発明は、運動不足、不使用、または外傷によって引き起こされる骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、あるいは勃起障害の処置または予防のための医薬の製造のための、式(I)の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、1以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、一以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、または勃起障害の処置のための医薬組成物を提供する。さらにより具体的には、本発明は、運動不足、不使用、または外傷によって引き起こされる骨量または骨密度の減少、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量または筋力の減少、あるいは勃起障害の処置のための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物の合成に有用な新規の中間体および製造方法を包含する。
本発明はまた、式(I)の化合物の製薬的に許容し得る塩に関する。製薬的に許容し得る塩およびそれらの調製のための方法の例は、十分に当業者の知識の範囲内である。さらに、本発明はまた、式(I)の化合物または式(I)の化合物の製薬的に許容し得る塩の溶媒和物に関する。本明細書中で用語「式(I)」または式(I)の任意の具体的な化合物が使用される場合、その化合物の任意の溶媒和物をその意味の範囲内に含む。
式(I)の化合物は、1つ以上のキラル中心を有し得、したがって、特定の立体異性配置で存在し得る。用語「R」および「S」は、キラル中心の特定の配置を示すために有機化学において一般的に使用されるように本明細書中で使用される。用語「(±)」または「RS」は、ラセミ化合物を含むキラル中心の配置を示す。立体化学の優先権の部分的列挙および議論は、「Nomenclature of Organic Compounds:Principles and Practice」,(J.H.Fletcherら編、1974)に記載されている。X線分析およびキラル−HPLC保持時間との相関。
式Iの化合物の特定の立体異性体および鏡像異性体は、ElielおよびWilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,1994,第7章;Separation of Stereoisomers,Resolution,Racemization;およびColletおよびWilenによる「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley & Sons,Inc.,1981によって開示されるような周知の技術およびプロセスを利用する当業者によって調製することができる。例えば、特定の立体異性体および鏡像異性体は、鏡像異性的および幾何的に純粋な、あるいは鏡像異性的または幾何的に富化された出発物質を使用して立体特異的な合成によって調製することができる。さらに、特定の立体異性体および鏡像異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分解、付加塩の分別再結晶化、ならびに本明細書中のスキームおよび実施例において提供される技術によって分解および回収することができる。
記号「
Figure 0005603327
」は、頁の平面の外に前方に突出する結合を示す。
記号「
Figure 0005603327
」は、頁の平面の外に後方に突出する結合を示す。
記号「
Figure 0005603327
」は、頁の平面の外に、前方および後方の両方に突出する結合の混合物として存在する結合を示す。
本明細書中で使用される用語「患者」は、ヒト、あるいはイヌ、ネコ、ウシ、サル、ウマまたはヒツジのような非ヒト哺乳動物を示す。より具体的には、用語「患者」はヒトを示す。本明細書中で使用される用語「処置すること」(あるいは「処置する」または「処置」)は、既存の症状または障害の進行または重篤度を、妨げること、抑えること、遅滞させること、停止させること、または逆転させることを含む。本明細書中で使用される用語「予防すること」(あるいは「予防する」または「予防」)は、症状または障害の発生または出現を、妨げること、抑えること、または阻害することを示す。当業者によって理解されるように、生理学的な障害は、「慢性的な」状態として、または「急性の」エピソードとして存在し得る。したがって、障害の処置は、急性の事象および慢性の状態の両方を意図する。急性の事象において、化合物は、症状の開始時に投与され、そして症状が消失するときに中止され、一方、慢性の状態は、疾患の全経過を通じて処置される。
本発明の化合物は、医薬組成物の一部として処方され得る。そのようなものとして、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本発明の重要な実施形態である。医薬組成物およびそれらの調製のための方法の例は、当分野において周知である。式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む組成物は、経口経路および非経口経路を含む、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与され得る。
本明細書で使用される用語「有効量」は、患者への単回または複数回の投薬の際に、診断または処置下の患者に所望の効果を提供する、式(I)の化合物の量または投薬量を示す。有効量は、当業者として、哺乳動物の種;その大きさ、年齢、および一般的健康状態;関連する特定の疾患;疾患の度合いまたは重篤度;個々の患者の反応;投与された特定の化合物;投与の様式;投与された調製物のバイオアベイラビリティ特性;選択された投薬レジメ;ならびに何らかの併用薬の使用のような多くの因子を考慮することにより、担当の診断医によって容易に決定されることができる。
本発明の化合物および組成物は、単独で、または特定の障害を処置するために使用される従来の治療剤と組み合わせて、投与され得るかまたは薬剤において使用され得る。本発明の化合物または組成物が組み合わせの一部として使用される場合、式(I)を含む化合物または組成物は、別個に、または組み合わせられるべき治療剤を含む処方物の一部としてのいずれかで投与され得る。
特に、勃起障害の処置のための従来の治療剤は、式(I)の化合物または式(I)の化合物を含む組成物と有利に組み合わせられ得る。勃起障害の処置のための従来の薬剤は、5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤であるタダラフィル(Cialis(商標))、クエン酸シルデナフィル(Viagra(商標))、および塩酸バルデナフィル(Levitra(商標))を含む。したがって、本発明はまた、必要とする患者に、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、および塩酸バルデナフィルからなる群から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含む、勃起障害を処置または予防する方法を提供する。より具体的には、本発明は、必要とする患者に、式(I)の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を、Cialis(商標)、Viagra(商標)、およびLevitra(商標)からなる群から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含む、勃起障害を処置または予防する方法を提供する。
本発明は、(a)式(I)の化合物;(b)タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、および塩酸バルデナフィルからなる群から選択される勃起障害の処置のために慣習的な一以上の同時投与される薬剤;および任意選択的に(c)製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含む、併用治療処方物をさらに提供する。より具体的には、本発明は、(a)式(I)の化合物;(b)Cialis(商標)、Viagra(商標)、およびLevitra(商標)からなる群から選択される勃起障害の処置のために慣習的な一以上の同時投与される薬剤;および任意選択的に(c)製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤を含む、併用治療処方物を提供する。
(発明の特定の態様)
以下の列挙は、式(I)の化合物についての特定の置換基および特定の可変基のいくつかの分類を設定する。そのような特定の置換基または可変基を有する式(I)の化合物、ならびにそのような化合物を利用する方法および使用が本発明の特定の態様を表すことは理解されるだろう。
したがって、本発明の特定の態様は、式(I)の化合物であり、式中:
(a)Rは、
Figure 0005603327
を表し;または
(b)Rは、
Figure 0005603327
を表し;または
(c)Rは、
Figure 0005603327
を表し;または
(d)Rは、
Figure 0005603327
を表し;または
(e)Rは、
Figure 0005603327
を表し;または
(f)Rは、
Figure 0005603327
を表す。
さらに、本発明の最も具体的な実施形態は、本明細書中に例示される式(I)の化合物、さらにより具体的には化合物[(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、[(S)−7−シアノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、[(S)−7−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、および[(S)−7−シアノ−4−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]カルバミン酸イソプロピルエステルによって提供される。
式(I)の化合物は、当分野で公知の様々な手順ならびに以下のスキーム、調製物、および実施例において記載される手順によって調製され得る。しかしながら、以下の議論は、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。例えば、記載された経路の各々に対する特定の合成工程は、様々な方法で組み合わせられて、または、様々なスキームからの工程と併せてられて、式(I)のさらなる化合物を調製し得る。
特に記載しない限り、置換基は、既に定義された通りである。試薬および出発物質は、当業者が容易に利用可能であるか、あるいは、有機化学および複素環化学の標準的な技術から選択される手順、公知の構造的に類似する化合物の合成と同様の技術、および任意の新規手順を含む、以下の実施例において記載される手順によって作製され得る。本明細書中で使用される場合、以下の用語は次の意味を有する:「MeOH」は、メタノールを示し;「EtOH」は、エタノールを示し;「i−PrOH」は、イソプロパノールを示し;「EtOAc」は、酢酸エチルを示し;「DMF」は、ジメチルホルムアミドを示し;「DMSO」は、メチルスルホキシドを示し;「NMP」は、1−メチル−2−ピロリジノンを示し;「TFA」は、トリフルオロ酢酸を示し;「THF」は、テトラヒドロフランを示し;「DEAD」は、アゾジカルボン酸ジエチルを示し;「DIAD」は、ジイソプロピルジアゾジカルボン酸を示し;「NBS」は、N−ブロモコハク酸イミドを示し;「t−BOC」または「boc」は、tert−ブトキシカルボニルを示し;「TBDMS」は、t−ブチルジメチルシリルを示し;そして「Ptg」は、保護基を示す。
Figure 0005603327
式(5)の中間体の形成を、スキーム1に示すような反応に従って実行することができる。
スキーム1の工程Aにおいて、シクロペンテノンを、マイケル付加においてフタルイミドと反応させて、(R,S)−2−(3−オキソ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1)を得る。反応は、容量で10/1の割合のメタノール/2N NaCO中、好ましくは室温にて、O.Nowitzkiら、Tetrahedron 1996,52,11799−11810によって記載される条件と同様の条件を使用して実施する。生成物を、水の添加によって単離し、(1)を白色固体として得る。
工程Bにおいて、(R,S)−2−(3−オキソ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1)を、典型的なフィッシャーインドール合成において4−シアノ−フェニルヒドラジンと反応させて、式(2)のテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。当業者は、プロトンおよびルイス酸の両方を含む、フィッシャーインドール合成を生じさせる様々な酸性条件が存在することを認識するだろう。好ましい条件は、ジオキサン中の氷酢酸と4N HClの混合物を、約50℃〜溶媒の還流温度の温度で、約4時間〜24時間使用する。生成物を、水の添加後の生じた固体の濾過によって単離する。固体を、メタノール中で超音波分解して、十分な純度の物質を得る。あるいは、反応を、約2当量〜4当量の量で、塩化亜鉛のようなルイス酸を使用して行う。工程Bについての他の好ましい条件は、エタノールを還流温度で約4時間〜24時間使用する。生成物を単離し、反応混合物の濾過後の濾液のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し得る。
スキーム1の工程Cにおいて、式(2)のテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールのフタルイミド基を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物で開裂して、式(3)のアミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを、M. Alajarinら(Eur.J.Org.Chem.2002,4222−4227)によって記載されるような条件を使用して得る。反応は、容量で約5.5/1の割合のテトラヒドロフラン/エタノールの溶媒混合物中、0℃〜50℃の温度にて、好ましくは約室温にて、4時間〜72時間進める。生じたフタルヒドラジンを濾過によって除去し、生成物を濾液の濃縮によって単離する。それを、当分野において公知の技術を使用してクロマトグラフィーによって精製し得る。
スキーム1の工程Dにおいて、式(3)のラセミアミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを、式(4)のキラル(S)−アミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールへと分解する。アミンをエタノールのような適切な溶媒中に溶解し、D−ピログルタミン酸の塩として再結晶化させる。塩の単離後、式(4)の遊離塩基を、水中での溶解および濃アンモニア水を使用してpHを9にする調整によって得る。生じた固体を濾過して、比旋光度:[a] 25−68.3°(MeOH)の、(S)−2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−7−カルボニトリル(4)を得る。
工程Eにおいて、式(4)のアミンをクロロギ酸イソプロピルでアシル化して、当分野で周知の条件を使用して式(5)のカルバミン酸塩を得る。アミンを、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロエタンまたはジクロロメタン、N−メチルピロリジノン、またはN,N−ジメチルホルムアミド、あるいはそれらの混合物のような不活性溶媒中で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような過剰の有機アミン塩基と混合する。好ましい条件は、クロロギ酸イソプロピルの存在下で、ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンを、約0℃〜40℃の温度で1時間〜72時間使用する。生成物を、水およびジエチルエーテルの添加した後、撹拌し、生じた固体の回収によって単離する。生成物が適切な有機溶媒中に十分に溶解性である場合、それを抽出技術によって単離し得る。
あるいは、工程Fによって示されるように、式(3)のラセミアミンを、当分野において一般的な条件を使用して式(6)のt−ブトキシカルボニル(boc)保護アミンとして保護する。工程Gにおいて、ラセミ混合物を、次いで、キラルクロマトグラフィーを使用して分解して、式(7)の(S)鏡像異性体を得る。boc基を、次いで、HClまたはTFAでの典型的な酸性条件を使用して除去して、式(4)のキラルアミンを得る。
Figure 0005603327
スキーム2に、式(5)の中間体についての代替的合成手順を示す。
スキーム2の工程Aにおいて、(R,S)−2−(3−オキソ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1)を、典型的なフィッシャーインドール合成において4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。好ましい条件は、氷酢酸を約50℃〜80℃で2時間〜24時間使用する。
工程Bにおいて、式(8)のテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールのフタルイミド基をヒドラジンまたはヒドラジン水和物で開裂して、式(9)のアミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。好ましい条件は、容量で約20/1の割合で混合したテトラヒドロフラン/エタノールを約40℃〜70℃の温度で1時間〜12時間使用する。生じたフタルヒドラジンを濾過によって除去し、生成物を濾液の濃縮によって単離する。
スキーム2の工程Cにおいて、式(9)のアミンをt−boc基で保護して、式(10)の保護アミンを得る。好ましい条件は、NaHCOのような無機塩基の存在下で、THFまたはジオキサンのような不活性溶媒中で二炭酸ジ−tert−ブチルを使用する。工程Dにおいて、式(10)のラセミt−boc物質を、キラルHPLCを使用して分解して、式(11)の(S)鏡像異性体を得る。
工程Eにおいて、式(11)の(S)ブロモカルバミン酸を、式(5)のニトリルへと変換する。反応を、酢酸亜鉛またはギ酸亜鉛、シアン化亜鉛、および亜鉛末の混合物の存在下でN,N’−ジメチルアセトアミドのような不活性溶媒中で行う。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)塩化パラジウム(II)のようなパラジウム触媒を使用する。反応物を、約80℃〜120℃で約2時間〜24時間加熱する。
工程Fにおいて、boc基を、HCl/ジオキサンまたはTFAのような典型的な酸性条件を使用して除去して、式(4)のキラルアミンを得(スキーム1を参照のこと)、それを次いで、スキーム1の工程Eに記載されるようにクロロギ酸イソプロピルでアシル化して、式(5)のカルバミン酸を得る。
あるいは、スキーム2の工程Gにおいて、式(8)のテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールのフタルイミド基を、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物で開裂して、工程Bにおいて既に記載したように式(9)のアミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。続いて、生じた遊離アミンを、エタノール中でp−トルエンスルホン酸塩へと変換する。
工程Hにおいて、式(13)のラセミアミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールトシラート塩を遊離化し、生じた遊離アミンをジベンジル−D−酒石酸を使用して分解して、式(14)の(S)−アミノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールの酒石酸塩を得る。塩形成を、好ましくはエタノールと水の溶媒混合物中で約1時間〜6時間還流させながら行い、その後冷却して、所望の鏡像異性体を得る。
工程Iにおいて、式(14)の塩を遊離塩基に中和し、次いで、アシル化して、式(15)のカルバミン酸を得る。塩を水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基で中和する。遊離塩基を、不活性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンまたはテトラヒドロフランとメチルt−ブチルエーテルの溶媒混合物のような有機アミンの存在下での、抽出後のクロロギ酸イソプロピルでのアシル化によって得る。
スキーム2の工程Jにおいて、式(15)のブロモカルバミン酸を、工程Eについて既に記載されるように式(5)のニトリルへと変換する。
Figure 0005603327
式(20a、20b、または20c)の本発明の化合物の形成を、スキーム3に示すような反応に従って実行することができる。
スキーム3の工程Aにおいて、式(5)のシアノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを、式(16)のアルキルメシラートでアルキル化して、式(17)のアルキル化テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。反応を、ヨウ化カリウムを添加しながら、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下で、DMFのような不活性溶媒中で進める。反応を、約50℃〜100℃の温度で約8時間〜72時間進める。
スキーム3の工程Bにおいて、式(17)のピロリジンのヒドロキシル基のキラリティーを、(3S)から(3R)へと変換する。キラル変換を、光延反応を使用して行い、式(18)のクロロアセトキシピロリジンを得る。当業者は、当分野において利用される様々な光延条件が存在することを認識するだろう。例えば、式(17)のアルコールを、THF、CHCl、またはトルエンのような好適な無水溶媒中に溶解し、MeP、BuP、またはPhPのようなトリアルキル−またはトリアリールホスフィンおよびDEADまたはDIADのようなジアルキルアゾ−ジカルボン酸塩で処理する。
工程Cにおいて、式(18)の3R−クロロアセトキシピロリジンを、式(19a)の3R−ヒドロキシピロリジンに加水分解する。加水分解を、水酸化リチウムのような無機塩基を使用して、メタノールのような溶媒中で、0℃〜50℃で4時間〜24時間達成する。工程Dにおいて、boc保護基を、ジオキサン中のTFAまたは好ましくは4N HClのような酸性条件を使用して除去して、式(19b)の3S−ヒドロキシピロリジンを得る。
スキーム3の工程Eにおいて、式(19aまたは19b)のヒドロキシピロリジンを、還元的アミノ化条件を使用してアルキル化して、式(20a、20b、または20c)のN−アルキルピロリジンを得る。反応を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元試薬を使用して、THF、ジクロロメタン、または好ましくはクロロホルムのような不活性溶媒中で、約0℃〜50℃で8時間〜24時間行う。式(20a、20b、または20c)の化合物を提供するために使用するアルデヒドは、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドのいずれかであることができる。
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(16)を、本明細書中に記載される方法に類似の方法によって、または当分野において確立された手順を使用することによって容易に調製することができる。例えば、3−ヒドロキシ−L−プロリンを、bocで保護して、(2S,3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸を得ることができる。カルボン酸をアルコールへと還元し、続いて式(16)のメシラートへと変換する。
Figure 0005603327
式(24aおよび24b)の本発明の化合物の形成を、スキーム4に示すような反応に従って実行することができる。
スキーム4の工程Aにおいて、式(5)のシアノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを、式(21aおよび21b)のアルキルメシラートでアルキル化して、式(22aおよび22b)のアルキル化テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。式(21aおよび21b)のアルキルメシラートを、2つのトランス鏡像異性体の混合物として使用する。アルキル化を、上記のスキーム3の工程Aにおいて記載された条件と同様に実施する。
工程Bにおいて、boc保護基を、ジオキサン中のTFAまたは好ましくは4N HClのような酸性条件を使用して除去する。
スキーム4の工程Cにおいて、式(23aおよび23b)のヒドロキシプロリンを、スキーム3の工程Eについて既に記載したような還元的アミノ化条件を使用してアルキル化して、式(24aおよび24b)のようなトランス鏡像異性体の混合物を得る。鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィーを使用して分離することができる。
トランス−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(21aおよび21b)を、本明細書中に記載される方法に類似の方法によって、または当分野において確立された手順を使用することによって容易に調製することができる。例えば、トランス−2−ベンジルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−3−オールを、適切な2,3−アジリジン−1−オールのワンポット変換によって得ることができる(J.Schomaker and S.Bhattacharjee,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,1996−2003)。次いで、ピロリジノールの窒素をt−bocで保護し、ベンジル基を水素化によって除去する。生じたアルコールをメシラート化して、式(21aおよび21b)のトランス鏡像異性体を得る。
Figure 0005603327
式(27)の本発明の化合物の形成を、スキーム5に示すような反応に従って実行することができる。
スキーム5の工程Aにおいて、式(5)のシアノテトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを、式(25)のハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化ピリジルメチルでアルキル化して、式(26)のアルキル化テトラヒドロシクロペンタ[b]インドールを得る。フェニル環またはピリジル環を、ヒドロキシル官能基で置換し、それを当分野で公知の保護基(Ptg)、例えば、メチルエーテルまたはシリルエーテルのような保護基で保護する。アルキル化を、上記のスキーム3の工程Aで記載されるような条件と同様に実施する。
工程Bにおいて、保護基を除去して、式(27)のフェノールまたはヒドロキシピリジンを得る。例えば、メチルエーテルを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中での、約−20℃〜25℃の温度で三臭化ホウ素との反応によって遊離ヒドロキシルへと変換する。あるいは、シリル保護基を、フッ化セシウムまたは好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのような試薬を使用してフッ化物アニオンで除去することができる。
式(25)のハロゲン化ベンジルを、本明細書中に記載される方法に類似の方法によって、または当分野において確立された手順を使用することによって容易に調製することができる。例えば、フルオロまたはジフルオロ2−ヒドロキシベンズアルデヒドを、ヨードメタンでアルキル化して、2−メトキシベンズアルデヒドを提供することができる。ベンズアルデヒドを、対応するベンジルアルコールへと還元して、次いで、式(25)の(クロロメチル)−2メトキシベンゼン(ここで、X=ClおよびPtg=Meである)へと変換することができる。あるいは、フルオロまたはジフルオロ2−メチルフェノールを、t−ブチルジメチルクロロシランでシリル化して、続いてN−ブロモコハク酸イミドとの反応により、式(25)の臭化ベンジル(ここで、X=BrおよびPtg=TBDMSである)を得ることができる。2−(クロロメチル)−3−メトキシピリジンを、POClでの塩素化によって3−メトキシ−2−ピコリンから得ることができる。
生物学的活性の決定
インビトロおよびインビボでの試験によって証明されるように、式(I)の例示的化合物は、それらがステロイド性アンドロゲン療法に反応する障害の処置において有用性を有することを示唆する活性のプロフィールを有する。特に、式(I)の実施例1〜10および12の例示的化合物は、アンドロゲン受容体をアゴナイズする強力なARリガンドである。さらに、式(I)の実施例1〜10および12の例示的化合物は、MR、GR、およびPRの各々に比べてARに選択的に結合する。
本明細書中で使用される場合、「K」は、リガンド−受容体複合体についての平衡解離定数を示し;「K」は、薬物−受容体複合体についての平衡解離定数を示し、かつ、平衡状態で結合部位の半数に結合する薬物の濃度の指標であり;「K」は、アンタゴニスト−受容体複合体についての平衡解離定数を示し;「IC50」は、薬剤について考えられうる最大阻害応答の50%を生じる薬剤の濃度、あるいは、受容体へのリガンド結合を50%置換する薬剤の濃度を示し;「EC50」は、薬剤について考えられうる最大応答の50%を生じる薬剤の濃度を示し;そして「ED50」は、薬剤についての最大応答の50%を生じる、投与された治療剤の投薬量を示す。
ステロイドホルモン核受容体結合アッセイ:
ヒトMR(鉱質コルチコイド受容体)、GR(糖質コルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、またはPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現するヒト胎児腎臓HEK293細胞からの細胞溶解物を、受容体−リガンド競合結合アッセイのために使用して、K値を決定する。典型的な手順は以下に記載する。
簡単に言うと、ステロイド受容体競合結合アッセイを、20mM HEPES緩衝液(pH=7.6)、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5mM MgCl、20%グリセロール、20mMモリブデン酸ナトリウム、0.2mM DTT(ジチオスレイトール)、20μg/mLアプロチニン、および20μg/mLロイペプチンを含有する緩衝液(アッセイ緩衝液)中で行う。典型的には、ステロイド受容体結合アッセイは、1ウェル毎に、放射線標識されたリガンド(例えば、MR結合について0.25nM[H]−アルドステロン、GR結合について、0.3nM[H]−デキサメタゾン、AR結合について0.36nM[H]−メチルトリエノロン、およびPR結合について0.29nM[H]−メチルトリエノロン)、および20μg 293−MR溶解物、20μg 293−GR溶解物、22μg 293−AR溶解物、または40μg 293−PR溶解物のいずれかを含む。アッセイは、典型的には96ウェル形式で行う。競合する試験化合物を、約0.01nM〜10μMの範囲の種々の濃度で添加する。非特異的結合を、MR結合について500nMアルドステロン、GR結合について500nMデキサメタゾン、またはARおよびPR結合について500nMメチルトリエノロンの存在下で決定する。結合反応物(140μL)を、4℃で一晩インキュベートし、次いで、70μLの冷チャコールデキストラン緩衝液(50mLのアッセイ緩衝液毎に0.75gの炭と0.25gのデキストランを含有する)を、各反応物に添加する。プレートを、4℃で、オービタルシェーカー上で8分間混合する。プレートを、次いで、10分間4℃で、3,000rpmで遠心分離する。結合反応混合物の120μLのアリコートを、次いで、別の96ウェルプレートに移し、175μLのWallac Optiphase Hisafe 3(商標)シンチレーション液を各ウェルに添加する。プレートを密封し、オービタルシェーカー上で激しく撹拌する。2時間のインキュベーション後、プレートを、Wallac Microbeta計数器で読み取る。
データを用いて推定IC50および10μMでの阻害率を計算する。MR結合についての[H]−アルドステロン、GR結合についての[H]−デキサメタゾン、AR結合についての[H]−メチルトリエノロン、またはPR結合についての[H]−メチルトリエノロンに対するKdを、飽和結合によって決定する。化合物に対するIC50値を、Cheng−Prusoff方程式を使用してKiに変換する。
本質的に上記に記載されるようなプロトコールに従って、実施例1〜10および12の化合物は、500nM以下のAR結合アッセイにおけるKを表示する。具体的には、実施例1、2、6、および9の化合物は、それぞれ、約51nM、11nM、13nM、および0.8nMのAR結合アッセイにおけるKiを表示し、したがって、本発明の範囲内の化合物が、ヒトARの強力なリガンドであることを実証する。
ステロイド核ホルモン受容体調節の機能アッセイ:
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体との相互作用を通してその生理学的効果を発揮する。ARへのアンドロゲンの細胞質結合の後、リガンド受容体複合体は、それがDNA上のホルモン応答エレメントに結合して標的遺伝子の発現を開始する細胞核に移行する。アンドロゲンの効果は、本来は同化作用またはアンドロゲン作用として特徴づけられ得る。アンドロゲンの同化(すなわち、組織構築)効果は、筋肉量および筋力、ならびに骨量の増加を含み、一方、アンドロゲン(すなわち、男性化)効果は、内部生殖組織(すなわち、前立腺および精嚢)、外部生殖器(陰茎および陰嚢)、性欲、発毛パターンのような、男性の二次性徴の発達を含む。
本発明の化合物がステロイドホルモン受容体の活性を調節する(すなわち、アゴナイズする、部分的にアゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、またはアンタゴナイズする)能力を実証するために、核受容体タンパク質およびホルモン応答エレメント−受容体遺伝子構築物で一時的にトランスフェクトされた細胞における標的遺伝子発現の機能的調節を検出するバイオアッセイを実施する。機能アッセイにおいて利用される溶媒、試薬、およびリガンドは、商業的供給源から容易に入手可能であり、または、当業者によって調製することができる。以下に、核ホルモン受容体機能アッセイのための典型的な手順を記載する。
A.核ホルモン受容体パネルスクリーン
ヒト胎児腎臓HEK293細胞を、Fugene(商標)のような好適なトランスフェクション試薬を使用して、ステロイドホルモン受容体および受容体遺伝子プラスミドでトランスフェクトする。簡単に言うと、ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のプロバシン(probasin)AREおよびTK(チミジンキナーゼ)プロモーターの2つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性CMV(サイトメガロウイルス)プロモーターを使用して、ヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドと共にHEK293細胞中にトランスフェクトする。ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のGREおよびTKプロモーターの2つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性CMVプロモーターを使用して、ヒト糖質コルチコイド受容体(GR)、ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)、またはヒトプロゲステロン受容体(PR)のいずれかを構成的に発現するプラスミドと共にトランスフェクトする。細胞を、T150cmフラスコにおいて5%活性炭処理済(charcoal−stripped)ウシ胎仔血清(FBS)を有するDMEM培地中でトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、96ウェル皿において5%活性炭処理済FBSを含有するDMEM培地中に平板培養し、4時間インキュベートし、次いで、約0.01nM〜10μMの範囲の種々の濃度の試験化合物に曝露する。アッセイのためのアンタゴニスト様式において、各々の受容体に対して低濃度のアゴニストを培地に添加する(MRについて0.08nMのアルドステロン、GRについて0.25nMのデキサメタゾン、ARについて0.66nMのメチルトリエノロン、およびPRについて0.08nMのプロメゲストン)。試験化合物との24時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、標準的な技術を使用してルシフェラーゼ活性を決定する。
データを、EC50値を決定するために4パラメータフィットのロジスティック曲線に当てはめる。有効性率(飽和最大応答を有する化合物)または最大刺激率(飽和していない最大応答を有する化合物)を、以下の参照アゴニストで得られた最大刺激と比較して決定する:MRアッセイについて30nMのアルドステロン、ARアッセイについて100nMのメチルトリエノロン、PRアッセイについて30nMのプロメゲストン、およびGRアッセイについて100nMのデキサメタゾン。IC50値を、アンタゴニスト様式アッセイのデータを使用して同様に決定する。アンタゴニスト様式において、阻害率を、低濃度のアゴニスト(MRについて0.08nMのアルドステロン、GRについて0.25nMのデキサメタゾン、ARについて0.66nMのメチルトリエノロン、およびPRについて0.08nMのプロメゲストン)の存在下での試験化合物の活性を、試験化合物が存在しない同じ低濃度のアゴニストによって生成される応答と比較することによって決定する。
B.C2Cl2 AR/AREレポーターアッセイ:
筋肉組織におけるアゴニスト活性の指標として、C2Cl2 AR/AREレポーターアッセイを実施する。簡単に言うと、マウス筋芽C2Cl2細胞を、Fugene(商標)試薬を使用して同時トランスフェクトする。ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のGRE/ARE(糖質コルチコイド応答エレメント/アンドロゲン応答エレメント)およびTKプロモーターを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性CMVプロモーターを使用して、ヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドと共にトランスフェクトする。細胞を、T150cmフラスコにおいて4%活性炭処理済ウシ胎仔血清(FBS)を有するDMEM培地中でトランスフェクトする。5時間のインキュベーション後、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、96ウェル皿において4%活性炭処理済FBSを含有するDMEM培地中に平板培養し、2時間インキュベートし、次いで、約0.01nM〜10μMの範囲の種々の濃度の試験化合物に曝露する。試験化合物との48時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、標準的な技術を使用してルシフェラーゼ活性を決定する。データを、EC50値を決定するために4パラメータフィットのロジスティック曲線に当てはめる。有効性率を、10nMメチルトリエノロンで得られた最大刺激に対して決定する。
上記に記載されるアッセイと類似のステロイドホルモン核ホルモン受容体調節の機能アッセイは、当業者によって容易に設計されることができる。本質的に上記に記載されるようなプロトコールに従って、実施例1〜10および12の化合物は、2000nM以下のC2Cl2 AR/AREレポーターアッセイにおけるEC50を表示する。具体的には、実施例1、2、6、および9の化合物は、それぞれ、約20、1.0、0.3、および0.3のC2Cl2 AR/AREレポーターアッセイにおけるEC50を表示し、したがって、本発明の範囲内の化合物が、ヒトARのアゴニストであることを実証する。
有効性および選択性のモデル:
雄性Sprague Dawleyラット(24週齢)を、認可された手順に従って去勢し(性腺摘出、または「GDX」)、8週間消耗させる。週齢を合わせたシャム操作マウスもまた準備する。動物を、温度管理した部屋(24℃)において、逆転させた12時間の明/暗サイクルかつ水および食餌を自由に利用可能にして飼育する。
動物を、試験枠に属させる前に体重に基づいて無作為化する。本発明の化合物を、無菌HO中の1%カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウム+0.25%Tween80+0.05%AntiFoam(登録商標)のような慣習的な賦形剤を使用して、去勢した32週齢のラット(体重約450g〜500g)に、経口栄養法によって毎日投与する。賦形剤のみで処置したシャム操作ラットを、処置陽性コントロールとして使用し、一方、賦形剤のみによって処置した去勢ラットを、処置陰性コントロールとして使用する。
試験動物に、例えば、0.3、1、2、3、または6mg/kg/日の本発明の化合物を、2週間または8週間の期間にわたり毎日投薬する。処置期間後に、動物を犠牲にし、各試験群における肛門挙(LA)筋および球海綿体筋の湿重量を決定し、去勢した賦形剤のみのコントロール群からの肛門挙筋および球海綿体筋の湿重量と比較する(秤量後、球海綿体筋を、以下に記載されるように一酸化窒素合成mRNAの測定において後で使用するために液体窒素中で急速冷凍する)。組織選択的活性の指標として、試験動物からの前立腺の湿重量を、去勢した、賦形剤のみの群からの前立腺の湿重量と同様に比較し得る。
8週間の処置期間を使用する、本質的に上記に記載されるプロトコールに従って、実施例2の化合物を用いた実験では以下の結果が得られた:シャム(賦形剤のみ)は、約0.255gの平均LA湿重量、約824.5mgの平均前立腺湿重量、および約0.93gの平均球海綿体筋湿重量を示し;去勢/賦形剤のみの動物は、約0.094gの平均LA湿重量、約103.8mgの平均前立腺湿重量、および約0.362gの平均球海綿体筋湿重量を示し;0.3mg/kgの試験群は、約0.137gの平均LA湿重量、約72.4mgの平均前立腺湿重量、および約0.476gの平均球海綿体筋湿重量を示し;1.0mg/kgの試験群は、約0.182gの平均LA湿重量、約102.8mgの平均前立腺湿重量、および約0.582gの平均球海綿体筋湿重量を示し;3.0mg/kgの試験群は、約0.205gの平均LA湿重量、約147.4mgの平均前立腺湿重量、および約0.698gの平均球海綿体筋湿重量を示し;そして、6.0mg/kgの試験群は、約0.264gの平均LA湿重量、約271.8mgの平均前立腺湿重量、および約0.955gの平均球海綿体筋湿重量を示した。
したがって、実施例2の化合物での処置は、去勢したコントロール群と比較して、肛門挙筋および球海綿体筋重量において投与量依存性の増加を生じた。
勃起活性のインビトロアッセイ
一酸化窒素合成/サイクリックグアノシン一リン酸(NOS/cGMP)経路は、勃起活性のために重要である。NOS発現は、一酸化窒素(NO)生成をもたらし、それは、次いで、グアニリルシクラーゼの活性化を通じてcGMP生成を促進する。cGMPは、肉体的な平滑筋の弛緩を媒介するプロテインキナーゼG(PKG)活性を促進して、陰茎の勃起を促す。証拠は、実験的動物モデルにおける陰茎海綿体においてNOSアイソフォームの発現および活性を制御することにおけるアンドロゲンの役割を支持している。Traishら、European Urology,52;54−70(2007)。したがって、NOSアイソフォームの発現を増加することができるアンドロゲン受容体調節物質は、陰茎の勃起活性を制御する役割を有すると考えられる。
本発明の化合物のNOSアイソフォームの発現を上方制御する能力を決定するために、以下のインビトロ法を利用することができる。
RNAは、有効性および選択性のモデルについて本質的に上記に記載するように準備し投薬した去勢Sprague Dawleyラットから解剖時に得た凍結球状(bulbous)組織および陰茎海綿体組織から単離する。cDNAは、製造者の使用説明書に従い大容量cDNAキットを使用して、2μgのRNAから合成する。
次いで、リアルタイム定量PCRを、蛍光TaqMan(登録商標)方法(Applied Biosystems)に従い実施する。Assays−on−Demand(商標)(Applied Biosystems)プローブを、ラットの上皮一酸化窒素合成転写産物(eNOS)について使用し、一方、プローブを、プローブデザイナーソフトウェア(Applied Biosystems)を使用して、ラットのニューロン一酸化窒素合成の陰茎特異的アイソフォーム(pnNOS)について設計する。プローブを、pnNOSに特異的なラットのニューロン一酸化窒素合成遺伝子(pnNOS)の102bp領域におよぶように設計する(2865位〜2967位)。MGB(商標)プライマー配列は、5’CCGGAACCCTTGCGTTT3’(配列番号1)(順方向)および5’CAGACTGTGGGCTTCAGAGTCA3’(配列番号2)(逆方向)であり、プローブ配列は、5’CCCGTAAAGGGCCT3’(配列番号3)(FAM NFQ)である。PPIB転写産物のためのAssays−on−Demand(商標)プローブセットを、内部コントロールとして使用する。PCRを、以下のサーモサイクラー条件で、ABI Prism 7700 Sequence Detection System上で実施する:50℃で2分間、95℃で10分間、ならびに95℃で30秒間と60℃で1分間を40サイクル。全ての反応は3回行う。
本質的に本明細書中に記載される手順を使用して、実施例2の化合物は、8週間の期間にわたり処置した去勢Sprague Dawleyラットから得られた球海綿体筋組織における陰茎の一酸化窒素合成(pnNOS)mRNAの投与量依存性の増大を示す。具体的には、0.3mg/kg試験群は、コントロールの約97%のpnNOS発現を示し;1.0mg/kg試験群は、コントロールの約93%のpnNOS発現を示し;3.0mg/kg試験群は、コントロールの約153%のpnNOS発現を示し;そして6.0mg/kg試験群は、コントロールの約248%のpnNOS発現を示した。
さらに、別のコホートにおいて、実施例2の化合物は、2週間の期間にわたり2mg/kg/日で処置した去勢Sprague Dawleyラットから得られた陰茎海綿体組織における上皮の一酸化窒素合成(eNOS)mRNAの増大を示す。具体的には、試験群におけるeNOS発現は、コントロールの約159%であった。
筋肉量または筋力の減少は、骨折あるいは股関節部または膝の置換後の運動不足または不使用の結果として生じ得る。本発明の化合物の、運動不足、不使用、または外傷によって誘発される筋肉量または筋力の低下を処置または予防する能力を決定するために、以下の動物モデルを利用することができる。
運動不足によって誘発される筋力低下のモデル
雄性12週齢のICRマウスの後肢を、ギプスを肢に取り付けることによる足底屈様式で運動不足する。運動不足後の7日間、マウスを様々な期間本発明の化合物の毎日の投与で処置する。ギプス有りおよび無しのコントロール動物を、様々な期間賦形剤で同様に処置する。処置プロトコールの終わりに、マウスを犠牲にし、ギプスをした腓腹筋の湿重量を決定し、個々の処置群を賦形剤コントロール群と比較する。概して、Am.J.Endocrinol.Metab.289:969−980(2005)を参照のこと。
筋肉の損傷および外傷のモデル
雄性ICRマウスを8週齢で去勢し、さらなる8週間の間消耗させる。マウスを個々にケージに入れ、12時間の明/暗サイクル、22℃で、食餌および水に自由にアクセスできる状態で維持する。マウスをイソフルオラン(1〜5%)で麻酔し、右の腓腹筋に10μMの心臓毒性(naja naja atra;Sigma Aldrich)の100μLを左右両方に注射して、筋肉損傷を誘発する。動物は麻酔から回復し、5分以内に通常の活動を再開する。注射後の5日目に、動物を様々な投与量の本発明の化合物で処置する。注射後の14日目に、処置されたマウスを安楽死させ、秤量し、腓腹筋組織を注射していない脚(反対側コントロール)と心臓毒性注射をした脚の両方から回収する。筋肉の重量を、注射せずかつ非処置のコントロールに適合させて、外傷からの回復率を確立する。
本発明の化合物が、骨粗しょう症または骨減少症のような骨量の減少と関連する障害を処置する能力を有することを実証するために、当分野において周知の他の動物モデルを利用することができる。そのようなモデルの例は、Y.L.Maら、Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23(Suppl.):62−68(2005);Y.L.Maら、Endocrinology 144:2008−2015(2003);およびK.Hanadaら、Biol.Pharm.Bull.26(11):1563−1569(2003)に記載されている。具体的に、卵巣摘出によって誘発されるエストロゲン欠乏骨減少症の雌性ラットモデルおよび精巣摘除によって誘発されるアンドロゲン欠乏骨減少症の雄性ラットモデルについて記載されている。
卵巣摘出によって誘発されるエストロゲン欠乏骨減少症のモデル:
6カ月齢の、約220g重量の未性交Sprague Dawley雌性ラットを、食餌および水に自由にアクセスできる状態で飼育する。両側の卵巣摘出(Ovx)を、(シャム操作コントロールを除く)動物に実施し、1群あたり7〜8匹のラットの処置群に無作為化する。各アッセイは、シャム−卵巣摘出コントロール(Sham)および賦形剤で処置した卵巣摘出コントロール(Ovx)を含む、少なくとも2セットのコントロールを典型的に包含する。Ovxラットを、試験化合物での処置の前に骨減少症を確立するために、1カ月間骨を減少させる。試験化合物を、8週間Ovx動物に栄養法によって経口投与する。陽性コントロールとして、組換えヒトPTH(1〜38)(約10μg/kg/日、皮下)を、Ovx動物のサブセットに与えてもよい。試験プロトコールの完了後に、定量的コンピュータ断層撮影(QCT)を使用して、腰椎L−5および大腿骨の容積骨塩密度(BMD、mg/cc)を分析する。大腿骨骨幹中央部の3点曲げの生体力学的分析および近位大腿骨に対する障害の負荷を、材料機械試験機を使用して実施し、TestWorks 4(登録商標)ソフトウェアを使用して分析する。
精巣摘除によって誘発されるアンドロゲン欠乏骨減少症のモデル:
6カ月齢の、約485g重量のSprague Dawley雄性ラットを、食餌および水に自由にアクセスできる状態で飼育する。両側の精巣摘除(Orx)を、(シャム操作コントロールを除く)動物に実施し、1群あたり7〜8匹のラットの処置群に無作為化する。各アッセイは、シャム−精巣摘除コントロール(Sham)および賦形剤で処置した精巣摘除コントロール(Orx)を含む、少なくとも2セットのコントロールを典型的に包含する。Orxラットを、試験化合物での処置の前に骨減少症を確立するために、2カ月間骨を減少させる。試験化合物を、8週間Orx動物に栄養法によって経口投与する。陽性コントロールとして、組換えヒトPTH(1〜38)(約10μg/kg/日、皮下)を、Orx動物のサブセットに与えてもよい。試験プロトコールの完了後に、卵巣摘出雌性ラットモデルについて上記で記載されるように、椎骨および大腿骨のBMD、ならびに大腿骨の生体力学的分析を実施することができる(概して、Maら、JBMR 17:2256−2264(2002)、およびTurnerら、Bone[概説]14:595−608(1993)を参照のこと)。
当業者によって理解されるように、上記に記載される動物モデルプロトコールは、本発明の化合物および方法に関して使用するために容易に適合させることができる。
以下の調製例および実施例は、本発明をさらに例示し、かつ、概して上記に記載されるような任意の新規化合物を含む、式(I)の化合物の一般的な合成を表す。試薬および出発物質は、当業者が容易に入手可能であり、または当業者が容易に合成することができる。調製例および実施例は例示のために記載するものであり、限定のために記載するものではないこと、および様々な変更が当業者によってなされ得ることは理解されるべきである。本発明の化合物のR配置またはS配置は、X線分析およびキラルHPLC保持時間での補正のような標準的な技術によって決定され得る。本発明の化合物の名称は、概して、ISIS Drawアドイン用のAutonom 2000によって得られる。
調製例1
(R,S)−2−(3−オキソ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン
Figure 0005603327
機械撹拌器で激しく撹拌しながら、2Mの含水NaCO(79mL、0.158mol)を、MeOH(886mL)中のシクロペンテノン(100g、1.22mol)とフタルイミド(180g、1.22mol)のスラリーに加える。およそ2時間後、粘稠な白色沈殿物が形成する。混合物を室温で24時間撹拌する。白色固体を、真空濾過によって回収し、メタノール(1L)で洗い流す。固体を、水(1L)中に懸濁させ、3時間撹拌する。固体を回収し、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固体として198g(71%)の標題化合物を得る。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.85−7.77(m,4H),4.90(m,1H),2.67(ddd,1H,J=18.5,6.2,1.3Hz),2.54(dd,1H,J=18.5,9.2Hz),2.45(m,1H),2.32−2.21(m,3H);ES/MS m/z 230(M+1,弱)。注記:生成物は、塩基水溶液での処置の際に逆マイケル反応を容易に受けるだろう。
調製例2
(R,S)−2−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
Figure 0005603327
5Lフラスコにおいて、(R,S)−2−(3−オキソ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(295.3g、1.29mol)、4−ブロモフェニルヒドラジン−HCl(287.9g、1.29mol)および氷酢酸(3L)を、機械的に撹拌しながら混合する。反応物を5時間還流させ、室温まで冷却する。反応物を、急速に撹拌しながら水(4L)中に注ぐ。固体を真空濾過によって回収し、水(4L)で洗浄し、30分間風乾する。固体を、MeOH(700mL)でスラリーにし、真空濾過によって回収し、MeOH(100mL)で洗い流す。灰色固体を2時間風乾し、次いで、50℃の真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、黒ずんだ固体として414.67g(84%)の標題化合物を得る。ES/MS m/z(79Br/81Br)381/383[M+H]
調製例3
(R,S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イルアミン
Figure 0005603327
THF(1000mL)およびEtOH(150mL)中の(R,S)−2−(7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(150g、393mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(35.0g、34.0mL、699mmol)を加える。反応混合物を、室温で18時間、次いで、55℃で2時間、機械的撹拌で撹拌すると、反応物は非常に粘性になり、THF(425mL)およびEtOH(75mL)を加える。55℃での加熱をさらに2時間続ける。反応物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、THFで洗い流し、乾燥するまで濃縮する。残渣をトルエンおよびEtOHと混合し、乾燥するまで再度濃縮する。生成物を高真空下に3時間置き、固体として94g(95%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z(79Br/81Br)251/253[M+H],T=1.14分。
調製例4
((R,S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
THF(800mL)およびNaHCO飽和水溶液(200mL)中の(R,S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イルアミン(81.5g、325mmol)の混合物を、二炭酸ジ−tert−ブチル(80.3g、357mmol)で何度かに分けて処理し、室温で1時間撹拌する。反応物を、EtOAc(300mL)および塩水(100mL)で希釈する。層を分離し、有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、黒ずんだ油状の固体になるまで濃縮する。固体を、CHCl(400mL)と混合し、氷浴中で冷却し、濾過する。固体をCHClおよびヘキサンで洗い流して、固体として28.1g(34%)の標題化合物を回収する。さらなる78.8g(60%)の標題化合物を、濾液を濃縮することおよびクロマトグラフィー(1Lのシリカゲル、濃縮されたCHCl溶液として充填され、30%のヘキサン/CHCl、100%のCHCl、次いで、3%のEtOAc/CHClで溶出する)によって得る。H−NMR(400MHz,CDCl) δ 7.98−7.91(m,1H),7.54(s,1H),7.25(s,2H),7.20−7.15(m,2H),5.05−5.02(m,2H),3.37−3.29(m,2H),2.77−2.70(m,1H),2.62−2.57(m,1H),1.46(s,9H)。
調製例5
((S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
((R,S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(635g、1810mmol)を、まず冷EtOで粉砕し、次いで、キラルHPLC(カラム:Chiralcel OJ 8×32cm;溶離剤:100% MeOH)によって精製して、黄褐色固体として310gの標題化合物(第2溶出異性体)を得る。キラルHPLC OJ−H,100% MeOH,250nmでのUV検出 T=7.6分,97.8%ee。
調製例6
((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
以下の試薬を、100℃で18時間、DMF(250mL)中で一緒に撹拌する:((S)−7−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50.0g、142mmol)、シアン化亜鉛(11.9g、99.7mmol)、酢酸亜鉛(5.22g、28.5mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)塩化パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl)(1.74g、2.14mmol)、および亜鉛(3.72g、56.9mmol)。反応物を乾燥するまで濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機物を水および塩水で洗浄し、次いで、濃縮して固体を得る。固体を2つの等量の部分で以下のようにシリカゲル(1600mL)上でクロマトグラフする:CHCl中の溶液として充填し、CHCl(3L)中の2% EtOAc、次いで、CHCl中の5% EtOAcで溶出する。生成物を2つのカラムから回収して、白色固体として29g(69%)の標題化合物を得る。H−NMR(400MHz,CDCl) δ 8.39(s,1H),7.74(s,1H),7.34(d,J=1.8Hz,2H),5.05−4.96(m,2H),3.37−3.25(m,2H),2.80−2.63(m,2H),1.46(s,9H)。
調製例7
((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10g、33.63mmol)を、1,4−ジオキサン(102mL)中に溶解し、室温で、4M HCl/ジオキサン(102mL)で処理する。18時間後、固体を濾別し、EtO(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥する。
固体を、ジクロロメタン(168mL)中でスラリーにし、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(9.13g、12.3mL、70.1mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1.0M、34.0mL、34.0mmol)で処理する。4時間後、反応物を水(50mL)で処理し、濃縮して、生成物の水性スラリーを得る。反応物を水(500mL)でさらに希釈し、超音波浴中で15分間超音波分解する。黄褐色固体を濾別し、真空中40℃で乾燥する。固体を、EtO(100mL)中でスラリーにし、超音波浴中で10分間超音波分解し、濾過し、EtO(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、黄褐色固体として8.20g(86%収率)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 284 [M+H],282[M−H],T=2.20分;H−NMR(400MHz,DMSO−d) δ 11.44(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),4.77−4.63(m,2H),3.18−3.04(m,2H),2.70(dd,J=6.2,15.8Hz,1H),2.58(dd,J=6.2,14.5Hz,1H),1.13(d,J=6.2Hz,6H)。
調製例8
(2S,3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
Figure 0005603327
メタノール(100mL)中のトランス−3−ヒドロキシ−L−プロリン(5g、37.56mmol)の懸濁液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(6.55mL、37.56mmol)、続いて二炭酸ジ−t−ブチル(8.87g、39.44mmol)で処理する。生じた懸濁液を、均質な溶液にしながら2時間室温で撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(120mL)中に溶解する。有機溶液を、1N 含水塩化水素で洗浄する。水層を捨て、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して、8.0g(90%)の標題化合物を得る。H NMR(300MHz,CDCl) δ 12.60(s,br,1H),5.40(s,br,1H),4.20−4.12(m,1H),3.87(d,J=6.4Hz,1H),3.25−3.42(m,2H),1.90−1.75(s,br,1H),1.74−1.65(s,br,1H),1.30(d,J=7.1Hz,9H)。
調製例9
(2R,3S)−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩
Figure 0005603327
テトラヒドロフラン(130mL)中の3−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(13.29g、57.47mmol)の溶液を、ボラン−硫化メチル複合体(16.06mL、172.41mmol)で滴下して処理し、室温で一晩撹拌する。混合物を氷水浴において5℃に冷却し、気体の発生が止まるまで、3N 塩化水素水溶液(5mL)で滴下して処理する。生じた懸濁液を30分間さらに撹拌し、白色固体が溶解するまで、5N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈する。これを酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。有機層を水(2×100mL)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた油を真空下で乾燥して、10.03g(80%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 457.2[2M+Na],T=1.59分。
調製例10
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
トルエン(50mL)中の(2R,3S)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸塩(5.04g、23.20mmol)およびジブチルオキソスタンナン(7.07g、27.84mmol)の懸濁液を、130℃の油浴で2時間還流する。混合物を、氷浴中で30分間0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(2.15mL、27.84mmol)ですぐに処理する。反応物を、0℃で30分間撹拌し、次いで、混合物を一晩室温までゆっくりと温める。溶液を濃縮し、生じた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(8:2)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、標題化合物として6.14g(96%)の濃厚な油を得る。LC−ES/MS m/z 318.2[M+Na],T=2.34分。
調製例11
(2R,3S)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
ジメチルホルムアミド(50mL)中の((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(1.50g、5.29mmol)、(2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.13g、10.59mmol)、炭酸セシウム(3.45g、10.59mmol)、およびヨウ化カリウム(88mg、529μmol)の混合物を、60℃の油浴中で2日間加熱する。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた残渣を、酢酸エチル:クロロホルム(2:8)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、1.59g(62%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 505.2[M+Na],T=3.97分。
調製例12
(2R,3R)−3−(2−クロロ−アセトキシ)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,3S)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(950mg、1.97mmol)、クロロ酢酸(227mg、2.36mmol)、およびトリフェニルホスフィン(626mg、2.36mmol)の混合物を、室温で、ジエチルアゾジカルボン酸塩(374μL、2.36mmol)で滴下して処理する。反応混合物を、一晩撹拌する。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いで、水および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生じた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、0.59g(54%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 581.0[M+Na],T=4.46分。
調製例13
[(S)−7−シアノ−4−((2R,3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル塩酸塩
Figure 0005603327
MeOH(2mL)中の(2R,3R)−3−(2−クロロ−アセトキシ)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、894.4μmol)の溶液を、2N LiOH溶液(2mL)で処理し、懸濁液を室温で4時間撹拌する。懸濁液を、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣(0.39g)を、10mLのMeOH(10mL)中に溶解し、1,4−ジオキサン溶液(10mL)中の4N HClで処理する。溶液を2時間撹拌し、真空中で濃縮して、0.37g(92%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 383.2[M+H],T=1.86分。
調製例14
トランス−2−ベンジルオキシメチル−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
無水メタノール(100mL)中のトランス−1−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−3−オール(13.42g、35.74mmol)(J.SchomakerおよびS.Bhattacharjee,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,1996−2003)の溶液を、屑状マグネシウム(5.26g、214.4mmol)で処理し、水浴中で45分間超音波分解する。生じた濁った懸濁液を40℃の油浴中で20時間撹拌する。シリカゲル(30mL)を反応混合物に加えて、懸濁液が混合可能になるまでメタノール(50mL)で希釈する。懸濁液を30分間撹拌し、濃縮する。残渣を真空下で一晩乾燥する。シリカ残渣を、クロロホルム:メタノール:アンモニア水(90:9:1)で溶出するDASI(登録商標)カートリッジに充填した。開始するトランス−1−ベンゼンスルホニル−2−ベンジルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−3−オール(4.0g)を、所望の脱保護された物質(5.47g)と同様に得る。脱保護された物質をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(5.7g、26.1mmol)で処理する。溶液を1時間撹拌し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.5N 含水水酸化ナトリウム(50mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。生じた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、8.15g(71%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 344.2[M+Na],T=3.71分。
調製例15
トランス−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
メタノール(100mL)中のトランス−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.12g、25.26mmol)の溶液を、5%パラジウム炭素(50%湿分、3g、28.19mmol)で処理し、350kPaで一晩水素化する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。生じた油を真空下で乾燥して、5.8g(99%)の標題化合物を得る。GC−MS m/z 231[M]
調製例16
トランス−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
ジクロロメタン(100mL)中のトランス−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.69g、11.63mmol)およびトリエチルアミン(1.78mL、12.79mmol)の混合物をアセトニトリル/ドライアイス浴(−40℃)中で30分間冷却し、塩化メタンスルホニル(945.21μL、12.21mmol)ですぐに処理する。溶液を1時間−40℃で撹拌し、ジクロロメタン(50mL)および水(100mL)を含有する分液漏斗中に注ぐ。有機溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(8:2)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、3.30g(91%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 640.6[2M+Na],T=2.27分。
調製例17
トランス−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005603327
ジメチルホルムアミド(40mL)中の((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(2.00g、7.06mmol)、トランス−3−ヒドロキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.28g、10.59mmol)、炭酸セシウム(5.11g、15.53mmol)、およびヨウ化カリウム(118mg、705.9μmol)の混合物を、60℃の油浴中で48時間、アルゴン雰囲気下で撹拌する。生じた懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチル(120mL)で希釈し、次いで水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、2.5g(71%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 519.2[M+Na],T=3.77,3.81分。
調製例18
3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 0005603327
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の3−フルオロサリチルアルデヒド(3.52g、25.12mmol)および炭酸セシウム(20.46g、62.81mmol)の混合物を、ヨードメタン(3.13mL、50.2mmol)で処理し、窒素下で2時間、室温で撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテル(150mL)で希釈し、0.5M塩酸(2×150mL)で洗浄する。有機部分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明の油として3.42g(88%)の標題化合物を得る。H NMR(400MHz,CDCl) δ 7.59(d,1H),7.32(dd,1H),7.04(m,1H),4.04(s,3H)。
調製例19
(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メタノール
Figure 0005603327
メタノール(20mL)中の3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(3.41g、22.1mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.00g、26.6mmol)を滴下してゆっくりと加える。反応物を、窒素下で一晩、室温で撹拌する。反応物を、ジエチルエーテルで希釈し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明の無色油として3.02g(87%)の標題化合物を得る。H NMR(400MHz,CDCl) δ 7.09−6.92(m,3H),4.65(d,2H),3.97(s,3H),2.14(t,1H,OH)。
調製例20
1−(クロロメチル)−3−フルオロ−2−メトキシベンゼン
Figure 0005603327
ジクロロメタン(20mL)中の(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)メタノール(3.02g、19.3mmol)およびトリエチルアミン(6.74mL、48.4mmol)の溶液を、室温で、塩化メタンスルホニル(2.99mL、38.7mmol)でゆっくりと処理し、窒素下で3時間撹拌する。反応物を、ジエチルエーテルで希釈し、0.5M 塩酸で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得る(2.71g、80%)。H NMR(400MHz,CDCl) δ 7.15−6.93(m,3H),4.61(s,2H),4.00(s,3H)。
調製例21
(S)−7−シアノ−4−(3−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル(1.50g、5.29mmol)および1−(クロロメチル)−3−フルオロ−2−メトキシベンゼン(1.11g、6.35mmol)の溶液を、室温で、炭酸セシウム(2.59g、7.94mmol)で処理し、窒素下で一晩撹拌する。反応混合物を、水およびエーテル/ヘキサンで希釈する。溶液から生じる白色の固体を濾過し、水、エーテル、ヘキサンで洗い流し、真空下で50℃で48時間乾燥して、白色固体として標題化合物を得る(2.18g、98%)。LC−ES/MS m/z 422.2[M+H],T=4.57分。
調製例22
[(S)−7−シアノ−4−(2−メトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
DMF(40mL)中の((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(2.0g、7.06mmol)および炭酸セシウム(3.22g、9.88mmol)の混合物を、2−メトキシベンジルクロリド(1.16g、7.41mmol)で処理する。反応物を、50℃で18時間加熱する。反応物を、室温に冷却し、水(300mL)で希釈する。白色固体を回収し、水で洗浄する。固体を、40℃の真空オーブンで乾燥する。乾燥後、2.80g(98%)の生成物を、白色固体として得る。LC−ES/MS m/z 404[M+H],T=2.83分。
調製例23
tert−ブチル−(4−フルオロ−2−メチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン
Figure 0005603327
t−ブチルジメチルクロロシラン(14.34g、93.24mmol)を、ジメチルホルムアミド(100mL)中の4−フルオロ−2−メチルフェノール(10.00g、77.70mmol)および1H−イミダゾール(13.32g、194.24mmol)と合わせ、室温で一晩撹拌する。反応物を、エーテル(200mL)で希釈し、水(2×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、18.9g(100%)の標題化合物を得る。GC−ES m/z 240[M],T=4.06分。
調製例24
(2−ブロモメチル−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン
Figure 0005603327
四塩化炭素(50mL)中のtert−ブチル−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−ジメチル−シラン(6.20g、25.79mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(4.75g、26.31mmol)の混合物を、90℃の油浴において10分間還流し、過酸化ベンゾイル(64mg、258μmol)で処理する。生じた懸濁液を、2時間還流し、室温に冷却する。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮する。生じた残渣をReadySep(登録商標)カートリッジ(25g)に充填し、ヘキサン(300mL)で溶出して、透明の油として6.4g(78%)の標題化合物を得る。GC−ES m/z (79Br)318[M],T=5.06分。
調製例25
(S)−4−((3−ブロモピリジン−4−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ブロモ−4−(クロロメチル)ピリジン(3.16g、11.5mmol)、((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(2.50g、8.82mmol)、および炭酸セシウム(4.31g、13.2mmol)の混合物を、室温で、窒素下で一晩撹拌する。反応混合物を、次いで、酢酸エチル、ジクロロメタン、および水で希釈する。有機相を分離し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の油を得る(約4.75g)。その油をヘキサンで2回、次いでエーテルで2回粉砕する。それを、次いで、30%〜60%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色の固体を得る(3.23g、81%)。LC−ES/MS m/z (79Br/81Br)453.0/455.0[M+H]
調製例26
(S)−4−((4−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
ジメチルホルムアミド(5mL)中の(S)−イソプロピル7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸塩(680mg、2.40mmol)および4−クロロ−2−(クロロメチル)−3−メトキシピリジン(553mg、2.88mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.17g、3.60mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ベージュ色固体を濾過する。それを水で洗い流し、次いで、真空オーブン中で、50℃で48時間乾燥して、灰色固体を得る(970mg、92%)。LC−ES/MS m/z 439.0[M+H]
調製例27
(S)−4−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
メタノール(150mL)中の(S)−イソプロピル4−((4−クロロ−3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸塩(12.53g、28.55mmol)および10%炭素上パラジウム(1.00g)の混合物を、室温で一晩、50psiで水素化する。10%炭素上パラジウム(1.2g)の新しいバッチを、水(約2mL)中でスラリーにし、反応混合物に加え、それを、室温で一晩水素化(50psi)する。触媒を濾別し、溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得る。固体を、エーテルで2回粉砕し、高真空下で乾燥し、黄色固体を得る(10.80g、94%)。LC−ES/MS m/z 405.2[M+H]
実施例1
[(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
メタノール(20mL)中の(2R,3S)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g、1.04 mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(20mL)中の4N 塩化水素で処理し、室温で3時間撹拌し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル(200mL)中に懸濁させ、2N 水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で処理する。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生じた残渣を、メタノール:クロロホルム(5:95)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、0.38g(96%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS/MS m/z 383.2[M+H],T=1.86分。
実施例2
[(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
エタノール(20mL)中の(2R,3S)−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.10g、6.42mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(20mL)中の4N 塩化水素で処理し、室温で3時間撹拌する。生じた溶液を、真空中で濃縮し、酢酸エチル(200mL)中に懸濁し、2N 含水水酸化ナトリウム(70mL)で処理する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生じた残渣を、クロロホルム(100mL)中に溶解し、ホルムアルデヒド(1.45mL、19.27mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.25g、19.27mmol)で処理する。生じた懸濁液を、室温で一晩撹拌する。懸濁液を、飽和二炭酸ナトリウム溶液(40mL)で処理し、30分間撹拌する。生じた懸濁液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた残渣を、メタノール:クロロホルム(5:95)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、1.6g(63%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 397.2[M+H],T=1.78分。
実施例3
[(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
アセトニトリル(20mL)中の[(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(300mg、784.4μmol)の溶液を、アセトアルデヒド(1.0mL、17.80mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(520mg、2.35mmol)で処理し、室温で一晩撹拌する。懸濁液を、飽和二炭酸ナトリウム溶液(40mL)で処理し、30分間撹拌する。生じた懸濁液を、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた残渣を、メタノール:クロロホルム(5:95)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、0.1g(31%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 144.2[M+H],T=1.94分。
実施例4
[(S)−7−シアノ−4−((2R,3R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
アセトニトリル(50mL)中の[(S)−7−シアノ−4−((2R,3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル塩酸塩(380mg、907.1μmol)の溶液を、固体の大半が溶解するまでメタノール(5mL)で処理し、次いで、ホルムアルデヒド(136.3μL、1.81mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(400.5mg、1.81mmol)で処理する。反応物を、室温で一晩撹拌する。飽和二炭酸水溶液(50mL)を加え、30分間撹拌する。混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、生じた懸濁液を水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残渣を、メタノール:クロロホルム (5:95)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーで精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、0.2g(61%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 397.2[M+H],T=1.87分。
実施例5
[(S)−7−シアノ−4−(トランス−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(ラセミ化合物)
Figure 0005603327
1,4−ジオキサン(15mL)およびメタノール(2mL)中のトランス−2−((S)−7−シアノ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]インドール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.50g、5.03mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(15mL)中の4N 塩化水素で処理し、室温で3時間撹拌する。反応物は、赤みを帯びた溶液との白色固体懸濁液となる。懸濁液を濃縮し、残渣をアセトニトリル(30mL)中に懸濁し、30% ホルムアルデヒド水溶液(1.13mL、15.10mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.33g、15.10mmol)で処理する。生じた懸濁液を、一晩撹拌する。懸濁液を、飽和含水二炭酸ナトリウムで処理し、30分間撹拌する。懸濁液を、酢酸エチル(120mL)で希釈し、それを水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、1.75g(84%)の標題化合物を得る。LC−ES/MS m/z 411.2[M+H],T=1.96分。
実施例6および7
[(S)−7−シアノ−4−(トランス−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルの異性体1および異性体2
[(S)−7−シアノ−4−(トランス−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(ラセミ化合物)(2.15g、5.24mmol)を、アセトニトリル:メタノール:ジメチルエチルアミン(30:70:0.2)で1mL/分で溶出し、225nmで検出する、chiralpak(登録商標)AD−H、4.6×150mmカラムで分離する。回収ピーク#1は、2.0分〜2.5分であり、ピーク#2は、4.0分〜7.0分である。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、0.926g(43%)の異性体1および0.822g(38%)の異性体2を得る。
実施例8
[(S)−7−シアノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
ジクロロメタン(50mL)中の(S)−イソプロピル7−シアノ−4−(3−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸塩(1.88g、4.46mmol)の溶液に、ジクロロメタン(13.4mL、13.4mmol)中の1M 三臭化ホウ素を0℃で加え、一晩撹拌する。反応物を、わずかに湿らせたアセトニトリルで急冷する。揮発性物質を、減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥する。それを、次いで、クロロホルム中の5%酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得る。固体を、最少量のジクロロメタン中に懸濁し、室温で静置する。白色固体が生じる。それらを濾過して、ジクロロメタンで手短に洗い流す。母液を濃縮し、手順を残渣について3回繰り返す。白色固体を合わせて、標題化合物を得る(1.17g、64%)。LC−ES m/z 408.2[M+H],T=4.08分。
実施例9
[(S)−7−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
ジクロロメタン(37mL)中の[(S)−7−シアノ−4−(2−メトキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(1.50g、3.72mmol)の0℃溶液に、BBr(ジクロロメタン中1.0M、11.2mL、11.2mmol)を加える。反応物を室温まで温め、18時間撹拌する。反応物を、飽和含水NHClで急冷する。水(70mL)を加え、粗製物をジクロロメタン(75mL)およびEtOAc(2×75mL)で抽出する。合わせた有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物を、シリカゲル(40g、30% EtOAc/ヘキサン)上で精製し、次いで、シリカゲル(40g、5% アセトニトリル/ジクロロメタン)上で再精製して、約90%純粋な1.00gの生成物を得る。
反応を1.77g(4.38mmol)に対して繰返し、同じ様式で進める。粗製物を、前の実験からの90%純粋な生成物と合わせ、合わせた生成物を、シリカゲル(240g、2:33:65 MeOH/ジクロロメタン/ヘキサン)上で精製して、白色固体として991mg(2つの反応について合わせた収率37%)の標題化合物を得る。H−NMR(400MHz,CDCl) δ 7.70(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.27−7.23(m,1H),7.12−7.08(m,1H),6.79−6.71(m,3H),6.14−6.11(m,1H),5.19(s,2H),5.05−4.97(m,1H),4.93−4.80(m,2H),3.30−3.23(m,2H),2.69−2.62(m,2H),1.21(t,J=5.9Hz,6H)。
実施例10
[(S)−7−シアノ−4−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
ジメチルホルムアミド(15mL)中の((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(1.15g、4.06mmol)および炭酸セシウム(1.60g、4.87mmol)の混合物を、−40℃(ドライアイス浴)で30分間撹拌し、(2−ブロモメチル−4−フルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(1.56g、4.87mmol)で処理する。反応物を、−40℃(ドライアイス浴)で5時間撹拌し、室温まで6時間温める。生じた懸濁液を、酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(3×100mL)および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮する。生じた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して0.6gのシリル保護物質を得る。それを、テトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1M、5mL)を室温で加える。混合物を1時間撹拌し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水および塩水で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生じた残渣を、アセトニトリル:ジクロロメタン(8:92)で溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。白色固体を得、アセトニトリルで再結晶化して、0.35g(21%)の標題化合物を得る。LC−ES m/z 408.2[M+H],T=4.09分。
実施例11
(S)−7−シアノ−4−((3−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
水(50mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の(S)−4−((3−ブロモピリジン−4−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル(3.81g、7.05mmol)、水酸化カリウム(1.34g、23.9mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(230mg、479μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(110mg、120μmol)の混合物を、100℃で1時間加熱する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(110mg、120μmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(230mg、479μmol)を加え、混合物を、3時間加熱する。反応物を、水およびジクロロメタンで希釈する。層を、次いで、分離し、水層をジクロロメタンで2回洗浄する。水性部分を、5M HClの数滴でpH1〜2に酸性化し、次いで、炭酸カリウムでpH7に中和する。酢酸エチルを加え、二層を濾過する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の残渣を得る。残渣を、エーテルで2回粉砕し、真空下で乾燥する。それを、次いで、クロロホルム中の1%〜6%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋でない生成物を得る(約2.8g)。それを、分取超臨界液体クロマトグラフィー(カラム:エチルピリジン 20×150mm(Princeton Chromatography,Inc.);流速:35℃および100psiで、70mL/分;溶離剤:5%〜50%MeOHと0.1%イソプロピルアミン:二酸化炭素)によって精製して、白色固体として標題化合物を得る(548mg、20%)。LC−ES/MS m/z 391.2[M+H],T=2.63分。
実施例12
(S)−7−シアノ−4−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
(S)−4−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イルカルバミン酸イソプロピルエステル(4.59g、11.4mmol)およびピリジン塩酸塩(21.0g、182mmol)を、あらかじめ加熱した油浴(170℃)に浸漬した75mL密封容器中で、マグネティックスターラーで混合する。固体はおよそ30秒以内に融解し、それを60分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、別のフラスコに移し、テトラヒドロフラン(100mL)および水(100mL)中に溶解する。炭酸カリウム(40g)を何度かに分けてゆっくりと加え、5分間の撹拌後、トルエン(34.0mL、34.0mmol)中のクロロギ酸イソプロピルの1M溶液を室温で加える。溶媒の部分を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルで希釈する。茶色の不溶性残渣を濾別し、相を分離する。有機相を10%炭酸カリウムで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の泡状物を得る。泡状物を、メタノール(20mL)中に溶解し、2M 水酸化ナトリウム(10mL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を、0.5M HCl/EtOAc/CHCl中に溶解し、二相を濾過する。それを、次いで、5%炭酸カリウムでpH7〜8に酸性化する。相を分離し、有機層を5%炭酸カリウムで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の泡状物を得る。泡を、10%〜40%酢酸エチル/クロロホルムで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、赤色固体を得る(3.33g)。固体を、0.5M 水酸化ナトリウム(30mL)中に溶解する。水層をジクロロメタンで2回洗浄し、有機層を捨てる。水層を、5M 塩酸でpH4〜5に調整する。灰白色/黄色固体が溶液から生じる。pHを炭酸カリウムで8〜9に調整し、黄色固体を濾過によって回収し、1時間風乾する。それを、次いで、最少量のアセトニトリル中に懸濁し、濾過し、最少量のアセトニトリルで洗い流す。母液を濃縮し、手順を2回繰り返して、白色粉末を得、それを高真空下で一晩乾燥して、白色固体として標題化合物を得る(1.45g、33%)。LC−ES/MS m/z 391.2[M+H],T=3.32分。
実施例12の代替的合成:
調製例27
(3−アリルオキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
Figure 0005603327
ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン塩酸塩(50g、339.6mmol)とメタノール (250mL)を窒素下で合わせ、22℃に冷却する。激しく撹拌した混合物に、MeOH(170.8mL、747.2mmol)中の4.5M ナトリウムメトキシドを加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。生じた物質をDMSO(250mL)中に溶解し、臭化アリル(41g、339.6mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を水(800ml)に加え、塩化メチレン(3×80mL)で抽出する。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、標題化合物を得る(34.4g、62%)。LC−ES/MS m/z 166.1[M+H]
調製例28
3−アリルオキシ−2−クロロメチル−ピリジン
Figure 0005603327
(3−アリルオキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(34g、205.8mmol)を、窒素下でジクロロメタン(340mL)中に溶解し、トリエチルアミン(34.4mL、247mmol)を22℃で加える。混合物を水浴中で室温に温め、温度を30℃未満に保ちながら塩化メタンスルホニル(16.7mL、216mmol)を加える。反応物を、室温で一晩撹拌する。水(500mL)を加え、混合物を10分間撹拌する。有機部分を分離し、飽和NaHCOの溶液(100mL)で洗浄する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。生じた残渣を真空下で一定の重量になるまで乾燥して、標題化合物を得る(29g、79%)。LC−ES/MS m/z:184.6[M+H]
調製例29
[(S)−4−(3−アリルオキシ−ピリジン−2−イルメチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
((S)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(25g、88.2mmol)を、窒素下でジメチルホルムアミド(150mL)に溶解する。炭酸セシウム(57.5g、176.5mmol)および3−アリルオキシ−2−クロロメチル−ピリジン(16.2g、88.2mmol)を連続して加える。反応混合物を、40℃で16時間撹拌する。反応物を室温に冷却して、水(1250mL)に加える。1時間の撹拌した後、淡いクリーム色の固体を濾過する。粗物質を、i−PrOHからの再結晶化によって精製し、次いで、一定の重量になるまで真空下で乾燥して、標題化合物を得る(32g;84%)。LC−ES/MS m/z:431.2[M+H]
実施例12a
[(S)−7−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 0005603327
[(S)−4−(3−アリルオキシ−ピリジン−2−イルメチル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(40g、87.3mmol)と1,4−ジオキサン(400mL)を合わせて、混合物を窒素中で1時間バブリングすることによって脱気する。次いで、トリエチルアミン(24.4mL、174.7mmol)およびギ酸(6.60mL、174.7)を加え、混合物を窒素下で80℃で加熱する。窒素雰囲気を維持しながら、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.02g、0.87mmol)を加える。反応物を80℃で3時間加熱し、次いで、室温に冷却する。反応物を、珪藻土のパッドを通して濾過する。濾液を蒸発させ、粗物質を真空下で乾燥して、茶色の固体を得る。固体をNMP(100mL)中に溶解し、次いで、水(1.2L)に加える。淡いクリーム色の固体を濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥して、41gの粗物質を得る。物質を、アセトニトリルから再結晶化によって精製し、次いで、真空下で一定の重量になるまで乾燥して、標題化合物を得る(29.5g、86%)。LC−ES/MS m/z:391.1[M+H]

Claims (12)

  1. 式(I):
    Figure 0005603327

    [式中、Rは以下
    Figure 0005603327

    からなる群から選択される置換基を表す]
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
  2. Rが、
    Figure 0005603327

    を表す、請求項1に記載の化合物または塩。
  3. Rが、
    Figure 0005603327

    を表す、請求項2に記載の化合物または塩。
  4. Rが、
    Figure 0005603327

    を表す、請求項1に記載の化合物または塩。
  5. Rが、
    Figure 0005603327

    を表す、請求項4に記載の化合物または塩。
  6. [(S)−7−シアノ−4−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、[(S)−7−シアノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、[(S)−7−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、および[(S)−7−シアノ−4−(5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−シクロペンタ[b]インドール−2−イル]カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
  7. 治療において使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
  8. 骨量または骨密度の低減、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量もしくは筋力の低減、または勃起障害の処置または予防において使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
  9. 勃起障害を処置または予防するための、請求項8に記載の化合物または塩。
  10. 骨量または骨密度の低減、骨粗しょう症、骨減少症、筋肉量もしくは筋力の低減、または勃起障害の処置のための薬剤の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
  11. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または塩を、1種以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  12. タダラフィル、クエン酸シルデナフィルおよび塩酸バルデナフィルからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項11に記載の組成物。
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