KR101278788B1 - 테트라히드로시클로펜타［ｂ］인돌 안드로겐 수용체 조절제 - Google Patents
테트라히드로시클로펜타［ｂ］인돌 안드로겐 수용체 조절제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 화합물을 적합한 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 생리학적 장애, 특히 감소된 골 질량, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
내인성 스테로이드성 안드로겐, 예를 들면 테스토스테론 및 5α-디히드로테스토스테론 (DHT)은 수많은 생리학적 기능에 대해 대단한 영향을 발휘한다. 임상적으로, 안드로겐 요법은 남성에서 성선기능저하증의 치료를 위해 사용되어 왔다. 유의하게, 성선기능저하증 남성에서 안드로겐 대체 요법은 또한 골 재흡수를 감소시키고 골 질량을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 안드로겐이 임상적으로 사용되었던 다른 징후로는 골다공증, 및 근육 쇠약 질환이 있다. 또한, 안드로겐 대체 요법은 최근들어 고령의 남성에서 및 남성 생식력의 조절을 위해 사용되었다. 여성에서는, 안드로겐 요법이 임상적으로 성기능부전 또는 감소된 성욕의 치료를 위해 사용되었다.
그러나, 안드로겐 요법은 한계가 있다. 예를 들면, 스테로이드성 안드로겐 요법의 원치않는 부작용으로는 전립선 및 정낭의 성장 자극이 있다. 또한, 전립선 종양의 자극, 및 전립선 특이적 항원 (PSA)의 상승 (전립선암 위험 증가의 지표임)은 안드로겐 사용과 관련이 있어왔다. 게다가, 스테로이드성 안드로겐의 제제는 간에서의 급속한 분해 (이는 불량한 경구 생체이용률 및 비경구 투여후 짧은 활성 지속기간을 초래함), 혈장 수준에서의 변동, 간독성, 또는 다른 스테로이드 호르몬 수용체 (예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 무기질코르티코이드 수용체 (MR), 및 프로게스테론 수용체 (PR))와의 교차 반응성의 고통이 있는 것으로 확인되었다. 게다가, 여성에서 스테로이드성 안드로겐의 사용은 다모증 또는 남성화를 초래할 수 있다.
따라서, 당업계에서는 스테로이드성 안드로겐 요법의 대안이 요구되고 있다. 바람직하게는, 이러한 대안은 스테로이드성 안드로겐의 유익한 약리학적 특성은 갖지만, 스테로이드성 안드로겐 요법과 연관된 전형적인 한계의 공산 또는 발생을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 목적은 안드로겐 효능제 활성을 가진 비스테로이드성 AR 리간드를 제공하는 것이다. 보다 특히, 다른 스테로이드 호르몬 수용체에 비해 양호한 친화성으로 AR에 결합하는 비스테로이드성 안드로겐 효능제를 제공하는 것이 목적이다. 보다 더 특히, 근육 또는 골에서는 안드로겐 효능제 활성을 나타내지만 안드로겐성 조직, 예컨대 전립선 또는 정낭에서는 단지 부분 효능제, 부분 길항제 또는 길항제 활성을 나타내는, 조직 선택적인 안드로겐 수용체 조절제 (SARM)를 제공하는 것이 목적이다.
당업계의 현재 상태의 예를 다음과 같이 제공한다: 문헌 [Cadilla et al., Curr. Top. Med. Chem (2006); 6(3): 245-270]은 안드로겐 수용체 조절제에 대한 고찰을 제공하고, 문헌 [Segal et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2006); 15(4); 377-387]은 안드로겐 수용체 조절제에 대한 고찰을 제공하고, 공-계류중인 국제 특허 출원 PCT/US07/83745는 안드로겐 수용체 조절제로서 테트라히드로시클로펜타[b]인돌 화합물을 개시하고, 국제 특허 출원 공보 WO 2007/83745는 안드로겐 수용체 조절제로서 테트라히드로카르바졸을 개시한다.
본 발명은 스테로이드성 안드로겐 요법에 대해 반응성인 장애의 치료에 유용함을 시사하는 시험관내 및 생체내 시험에서 특별한 활성 프로파일을 갖는 하기 화학식 I로 정의되는 특정 테트라히드로시클로펜타[b]인돌 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은
또다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 성선기능저하증, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 남성 또는 여성 성기능부전, 발기 부전, 또는 감소된 성욕의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특별한 측면으로서, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 더욱 특별한 측면으로서, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 부동, 불용 또는 외상에 의해 유도된 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 성선기능저하증, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 남성 또는 여성 성기능부전, 발기 부전, 또는 감소된 성욕의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 보다 더 특히, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 부동, 불용 또는 외상에 의해 유도된 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 성선기능저하증, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 남성 또는 여성 성기능부전, 발기 부전, 또는 감소된 성욕의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 보다 더 특히, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 부동, 불용 또는 외상에 의해 유도된 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다. 보다 더 특히, 본 발명은 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 부동, 불용 또는 외상에 의해 유도된 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 신규한 중간체 및 공정을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조 방법의 예는 당업자의 지식 내에 있다. 추가로, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용매화물에 관한 것이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "화학식 I" 또는 임의의 특정한 화학식 I의 화합물의 의미내에는 상기 화합물의 임의의 용매화물이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 특정한 입체이성질체 배열로 존재할 수 있다. 용어 "R" 및 "S"는 키랄 중심의 특이적 배열을 지칭하기 위해 유기 화학에서 흔히 사용되는 것과 같이 본원에서 사용된다. 용어 "(±)" 또는 "RS"는 라세미체를 포함하는 키랄 중심의 배열을 나타낸다. 우선 순위의 일부 목록 및 입체화학의 논의 (X-선 분석 및 키랄-HPLC 체류 시간과의 상호관련)는 문헌 ["Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974)]에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 입체이성질체 및 거울상이성질체는 널리 공지된 기술 및 공정, 예컨대 문헌 [Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1994, Chapter 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization] 및 [Collet and Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1981]에 기재된 것을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 구체적인 입체이성질체 및 거울상이성질체는 거울상이성질체적으로 및 기하학적으로 순수한, 또는 거울상이성질체적으로 또는 기하학적으로 강화된 출발 물질을 이용하는 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있다. 또한, 구체적인 입체이성질체 및 거울상이성질체는 키랄 정지상에서의 크로마토그래피, 효소적 분할, 부가염의 분별 재결정화와 같은 기술 뿐만 아니라, 본원에서 반응식 및 실시예에 제공된 이들 기술에 의해 분할 및 회수될 수 있다.
"
" 표시는 종이면으로부터 앞으로 돌출된 결합을 나타낸다.
"
" 표시는 종이면으로부터 뒤로 돌출된 결합을 나타낸다.
"
" 표시는 종이면으로부터 앞 및 뒤로 돌출된 결합의 혼합물로서 존재하는 결합을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 원숭이, 말, 또는 양을 나타낸다. 보다 특히, 용어 "환자"는 인간을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")에는 존재하는 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 금지, 저지, 늦춤, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "예방하는" (또는 "예방하다" 또는 "예방")은 증상 또는 장애의 유발 또는 발생을 금지, 저지 또는 억제하는 것을 나타낸다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 생리학적 장애는 "만성" 상태로서 또는 "급성" 에피소드로서 나타날 수 있다. 따라서, 장애의 치료는 급성 사건 및 만성 상태 둘 다를 고려한다. 급성 사건에서는 증상의 발병시 화합물을 투여하고, 증상이 사라지면 중단하는 반면에, 만성 상태는 질환의 경과 내내 치료된다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물의 일부로서 제제화될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시양태이다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 경구 및 비경구 경로를 비롯한, 화합물이 생체이용가능 하도록 만드는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 환자에게 단일 또는 다중 투여시 진단 또는 치료하에 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 화학식 I의 화합물의 양 또는 투여량을 나타낸다. 유효량은 수많은 인자, 예컨대 포유동물의 종, 그의 크기, 연령 및 전반적인 건강, 구체적인 관련 질환, 질환의 정도 또는 중증도, 개별 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특성, 선택된 투여 섭생법, 및 임의의 부수적인 약물의 사용을 고려하여 당업자로서 진단자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 특정 장애에 사용되는 통상적인 치료제와 조합되어 투여되거나 또는 의약에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 조합물의 일부로서 사용되는 경우, 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 조성물은 조합되는 치료제를 포함하는 제제와는 별도로 또는 그의 일부로서 투여될 수 있다.
특히, 발기 부전의 치료를 위한 통상적인 치료제가 유리하게는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물과 조합될 수 있다. 발기 부전의 치료를 위한 통상적인 작용제로는 포스포디에스테라제 제5형 (PDE5) 억제제인 타달라필 (시알리스(Cialis™)), 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra™)) 및 바르데나필 히드로클로라이드 (레비트라(Levitra™))가 있다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 조합하여 발기 부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 발기 부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 시알리스™, 비아그라™ 및 레비트라™로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제와 조합하여 발기 부전의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 발기 부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 (a) 화학식 I의 화합물; (b) 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된, 발기 부전의 치료에 통상적인 하나 이상의 공동-작용제; 및 임의로 (c) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조합 요법 제제를 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물; (b) 시알리스™, 비아그라™ 및 레비트라™로 이루어진 군으로부터 선택된, 발기 부전의 치료에 통상적인 하나 이상의 공동-작용제; 및 임의로 (c) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조합 요법 제제를 제공한다.
본 발명의 특별한 측면
하기 목록은 화학식 I의 화합물에 대한 특정 치환기 및 특정 가변기의 몇몇 군을 설명한다. 특정 치환기 또는 가변기를 갖는 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 이러한 화합물을 이용하는 방법 및 용도가 본 발명의 특별한 측면을 나타냄을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 특별한 측면은
(a) R이
(b) R이
(c) R이 
를 나타내거나, 또는
(d) R이
(e) R이
(f) R이 
를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 가장 특별한 실시양태는 본원에 예시된 이들 화학식 I의 화합물, 보다 더 특히 화합물 [(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, [(S)-7-시아노-4-(3-플루오로-2-히드록시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, [(S)-7-시아노-4-(2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, 및 [(S)-7-시아노-4-(5-플루오로-2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일] 카르밤산 이소프로필 에스테르에 의해 제공된다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 절차 뿐만 아니라, 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 기재된 것에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 하기 논의는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, 기재된 각각의 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 상이한 방식으로 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어, 추가의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 치환기는 상기 정의한 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수가능하거나, 또는 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 구조적으로 유사한 공지 화합물의 합성과 유사한 기술, 및 하기 실시예에 기재된 절차, 예컨대 임의의 신규한 절차로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 하기 용어는 지정된 의미를 갖는다: "MeOH"는 메탄올을 나타내고, "EtOH"는 에탄올을 나타내고, "i-PrOH"는 이소프로판올을 나타내고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "DMSO"는 메틸 술폭사이드를 나타내고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내고, "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고, "DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트를 나타내고, "DIAD"는 디이소프로필 디아조디카르복실레이트를 나타내고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 나타내고, "t-boc" 또는 "boc"는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고, "TBDMS"는 t-부틸디메틸실릴을 나타내고, "Ptg"는 보호기를 나타낸다.
<반응식 1>
화학식 5의 중간체의 형성은 반응식 1에 도시된 반응에 따라 수행될 수 있다.
반응식 1, 단계 A에서, 시클로펜테논을 마이클(Michael) 부가에 의해 프탈이미드와 반응시켜, (R,S)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (1)을 수득한다. 반응은 메탄올/2 N Na2CO3 (10/1 부피비) 중에서 바람직하게는 주위 온도에서 문헌 [O. Nowitzki, et. al. in Tetrahedron 1996, 52, 11799-11810]에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 수행한다. 물을 첨가하여 생성물을 단리하고, 화합물 (1)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 B에서, (R,S)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (1)을 전형적 피셔(Fischer) 인돌 합성으로 4-시아노-페닐히드라진과 반응시켜, 화학식 2의 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 당업자는 양성자 및 루이스산 둘 다를 비롯하여 피셔 인돌 합성을 유효하게 하는 다양한 산성 조건이 있음을 인식할 것이다. 바람직한 조건은 약 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 약 4 내지 24 시간 동안 디옥산 중 빙초산과 4 N HCl의 혼합물을 사용하는 것이다. 물을 첨가하여 생성물을 단리한 후, 생성된 고체를 여과한다. 고체를 메탄올 중에서 초음파 처리하여, 충분한 순도를 가진 물질을 수득한다. 대안적으로, 루이스산, 예컨대 염화아연을 약 2 내지 4 당량의 양으로 사용하여 반응을 달성한다. 단계 B를 위한 다른 바람직한 조건은 환류 온도에서 약 4 내지 24 시간 동안 에탄올을 사용하는 것이다. 생성물을 단리하고, 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 실리카겔 크로마토그래피하여 정제할 수 있다.
반응식 1, 단계 C에서, 화학식 2의 테트라히드로시클로펜타[b]인돌의 프탈이미드기를 문헌 [M. Alajarin, et al (Eur. J. Org. Chem. 2002, 4222-4227)]에 기재된 조건을 이용하여 히드라진 또는 히드라진 수화물에 의해 절단하여, 화학식 3의 아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 반응은 테트라히드로푸란/에탄올 (약 5.5/1 부피비)의 용매 혼합물 중에서 0 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 4 내지 72 시간 동안 진행한다. 생성된 프탈히드라지드를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 단리한다. 이를 당업계에 공지된 기술을 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 1, 단계 D에서, 화학식 3의 라세미체 아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 화학식 4의 키랄 (S)-아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌로 분할시킨다. 상기 아민을 적합한 용매, 예컨대 에탄올에 용해시키고, D-피로글루탐산의 염으로서 재결정화한다. 염의 단리 후, 물에 용해시키고 진한 수성 암모니아를 사용하여 pH 9로 조정함으로써 화학식 4의 유리 염기를 수득한다. 생성된 고체를 여과하여, [a]D 25 -68.3° (MeOH)의 고유 회전도를 갖는 (S)-2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 (4)를 수득한다.
단계 E에서, 화학식 4의 아민을 당업자에게 널리 공지된 조건을 이용하여 이소프로필 클로로포르메이트로 아실화시켜, 화학식 5의 카르바메이트를 수득한다. 상기 아민을 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄, N-메틸피롤리디논, 또는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 중에서 과량의 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 합한다. 바람직한 조건은 약 0 내지 40℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 이소프로필클로로포르메이트의 존재하에 디클로로메탄 중에서 디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가한 후, 교반하고 생성된 고체를 수집함으로써 생성물을 단리한다. 생성물이 적절한 유기 용매 중에서 충분히 가용성인 경우, 이는 추출 기술에 의해 단리될 수 있다.
대안적으로, 단계 F에 도시된 바와 같이, 화학식 3의 라세미체 아민을 당업계에 통상적인 조건을 이용하여 화학식 6의 t-부톡시카르보닐 (boc) 보호된 아민으로서 보호시킨다. 이어서, 단계 G에서, 라세미체 혼합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분할시켜, 화학식 7의 (S) 거울상이성질체를 수득한다. 이어서, HCl 또는 TFA를 이용하는 전형적인 산성 조건에 의해 boc 기를 제거하여, 화학식 4의 키랄 아민을 수득한다.
<반응식 2>
반응식 2는 화학식 5의 중간체에 대한 대안적인 합성을 도시한다.
반응식 2, 단계 A에서, (R,S)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (1)을 전형적인 피셔 인돌 합성으로 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드와 반응시킨다. 바람직한 조건은 약 50 내지 80℃에서 2 내지 24 시간 동안 빙초산을 사용하는 것이다.
단계 B에서, 화학식 8의 테트라히드로시클로펜타[b]인돌의 프탈이미드기를 히드라진 또는 히드라진 수화물에 의해 분할시켜, 화학식 9의 아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 바람직한 조건은 약 40 내지 70℃의 온도에서 1 내지 12 시간 동안 테트라히드로푸란/에탄올의 약 20/1 부피비의 혼합물을 사용하는 것이다. 생성된 프탈히드라지드를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 단리한다.
반응식 2, 단계 C에서, 화학식 9의 아민을 t-boc 기로 보호하여, 화학식 10의 보호된 아민을 수득한다. 바람직한 조건은 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 무기 염기, 예컨대 NaHCO3의 존재하에 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하는 것이다. 단계 D에서, 화학식 10의 라세미체 t-boc 물질을 키랄 HPLC를 이용하여 분할시켜, 화학식 11의 (S) 거울상이성질체를 수득한다.
단계 E에서, 화학식 11의 (S) 브로모 카르바메이트를 화학식 5의 니트릴로 전환시킨다. 반응은 비활성 용매, 예컨대 N,N'-디메틸아세트아미드 중에서 아세트산아연 또는 포름산아연, 시안화아연, 및 아연 분진의 혼합물의 존재하에 수행한다. 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 클로라이드를 사용한다. 반응물을 약 80 내지 120℃에서 약 2 내지 24 시간 동안 가열한다.
단계 F에서, boc 기를 전형적인 산성 조건, 예컨대 HCl/디옥산 또는 TFA를 이용하여 제거하여, 화학식 4의 키랄 아민 (반응식 1 참조)을 수득한 다음, 이를 반응식 1, 단계 E에 기재된 바와 같이 이소프로필 클로로포르메이트로 아실화시켜, 화학식 5의 카르바메이트를 수득한다.
대안적으로, 반응식 2, 단계 G에서, 화학식 8의 테트라히드로시클로펜타[b]인돌의 프탈이미드기를 히드라진 또는 히드라진 수화물에 의해 분할시켜, 단계 B에 이미 기재된 바와 같은 화학식 9의 아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 후속적으로, 생성된 유리 아민을 에탄올 중 p-톨루엔술폰산 염으로 전환시킨다.
단계 H에서, 화학식 13의 라세미체 아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌 토실레이트 염을 유리시키고, 생성된 유리 아민을 디벤질-D-타르타르산을 이용하여 분할시켜, 화학식 14의 (S)-아미노테트라히드로시클로펜타[b]인돌의 타르타르산 염을 수득한다. 상기 염 형성은 바람직하게는 에탄올 및 물의 용매 혼합물 중에서 환류하에 약 1 내지 6 시간 동안 수행한 후, 냉각시켜, 목적하는 거울상이성질체를 수득한다.
단계 I에서, 화학식 14의 염을 유리 염기로 중화시킨 다음, 아실화시켜, 화학식 15의 카르바메이트를 수득한다. 상기 염을 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 유리 염기는 추출한 후, 유기 아민, 예컨대 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 비활성 용매 또는 테트라히드로푸란 및 메틸 t-부틸 에테르의 용매 혼합물 중에서 이소프로필 클로로포르메이트로 아실화시킴으로써 수득한다.
반응식 2, 단계 J에서, 화학식 15의 브로모 카르바메이트를 단계 E에 이미 기재된 바와 같이 화학식 5의 니트릴로 전환시킨다.
<반응식 3>
화학식 20a, b, 또는 c의 본 발명의 화합물의 형성은 반응식 3에 도시된 반응에 따라 수행할 수 있다.
반응식 3, 단계 A에서, 화학식 5의 시아노 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 화학식 16의 알킬 메실레이트로 알킬화시켜, 화학식 17의 알킬화된 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 반응은 비활성 용매, 예컨대 DMF 중에서 무기 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에 요오드화칼륨을 첨가하여 진행한다. 반응은 약 50 내지 100℃의 온도에서 약 8 내지 72 시간 동안 진행한다.
반응식 3, 단계 B에서, 화학식 17의 피롤리딘의 히드록실기의 키랄성을 (3S)에서 (3R)로 전환시킨다. 키랄 전환을 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 수행하여, 화학식 18의 클로로아세톡시 피롤리딘을 수득한다. 당업자는 당업계에서 사용되는 다양한 미츠노부 조건이 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 화학식 17의 알코올을 적합한 무수 용매, 예컨대 THF, CH2Cl2, 또는 톨루엔에 용해시키고, 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀, 예컨대 Me3P, Bu3P, 또는 Ph3P 및 디알킬아조-디카르복실레이트, 예컨대 DEAD 또는 DIAD로 처리한다.
단계 C에서, 화학식 18의 3R-클로로아세톡시 피롤리딘을 가수분해하여 화학식 19a의 3R-히드록시피롤리딘을 수득한다. 상기 가수분해는 용매, 예컨대 메탄올 중에서 0 내지 50℃에서 4 내지 24 시간 동안 무기 염기, 예컨대 수산화리튬을 이용하여 달성한다. 단계 D에서, boc 보호기를 산성 조건, 예컨대 TFA 또는 바람직하게는 디옥산 중 4 N HCl을 이용하여 제거하여, 화학식 19b의 3S-히드록시피롤리딘을 수득한다.
반응식 3, 단계 E에서, 화학식 19a 또는 b의 히드록스피롤리딘을 환원성 아민화 조건을 이용하여 알킬화시켜, 화학식 20a, b, 또는 c의 N-알킬 피롤리딘을 수득한다. 상기 반응은 비활성 용매, 예컨대 THF, 디클로로메탄, 또는 바람직하게는 클로로포름 중에서 환원 시약, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 약 0 내지 50℃에서 8 내지 24 시간 동안 수행한다. 화학식 20a, b, 또는 c의 화합물을 수득하기 위해 사용된 알데히드는 포름알데히드 또는 아세트알데히드일 수 있다.
(2R,3S)-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16)를 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 또는 당업계에 정립된 절차를 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-히드록시-L-프롤린을 boc로 보호하여, (2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산을 수득할 수 있다. 상기 카르복실산을 알코올로 환원시키고, 후속적으로 화학식 16의 메실레이트로 전환시킨다.
<반응식 4>
화학식 24a 및 b의 본 발명의 화합물의 형성은 반응식 4에 도시된 반응에 따라 수행할 수 있다.
반응식 4, 단계 A에서, 화학식 5의 시아노 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 화학식 21a 및 b의 알킬 메실레이트로 알킬화시켜, 화학식 22a 및 b의 알킬화된 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 화학식 21a 및 b의 알킬 메실레이트를 두 트랜스 거울상이성질체의 혼합물로서 사용한다. 알킬화는 상기 반응식 3, 단계 A에 기재된 조건과 유사하게 수행한다.
단계 B에서, boc 보호기를 산성 조건, 예컨대 TFA 또는 바람직하게는 디옥산 중 4 N HCl을 이용하여 제거한다.
반응식 4, 단계 C에서, 화학식 23a 및 b의 히드록시프롤린을 반응식 3, 단계 E에 이미 기재된 바와 같이 환원성 아민화 조건을 이용하여 알킬화시켜, 화학식 24a 및 b의 트랜스 거울상이성질체의 혼합물을 수득한다. 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다.
트랜스-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (21a 및 b)는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 또는 당업계에 정립된 절차를 이용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 트랜스-2-벤질옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-3-올은 적절한 2,3-아지리딘-1-올의 1-용기 전환에 의해 수득할 수 있다 (문헌 [J. Schomaker and S. Bhattacharjee, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1996-2003]). 이어서, 피롤리디놀의 질소를 t-boc로 보호하고, 벤질기를 수소화에 의해 제거한다. 생성된 알코올을 메실화하여, 화학식 21a 및 b의 트랜스 거울상이성질체를 수득한다.
<반응식 5>
화학식 27의 본 발명의 화합물의 형성은 반응식 5에 도시된 반응에 따라 수행할 수 있다.
반응식 5, 단계 A에서, 화학식 5의 시아노 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 화학식 25의 벤질 또는 피리딜메틸 할라이드로 알킬화시켜, 화학식 26의 알킬화된 테트라히드로시클로펜타[b]인돌을 수득한다. 페닐 또는 피리딜 고리를 히드록실 관능기로 치환기키고, 이를 당업계에 공지된 보호기 (Ptg)로, 예를 들면 메틸 에테르 또는 실릴 에테르로서 보호시킨다. 알킬화는 상기 반응식 3, 단계 A에 기재된 조건과 유사하게 수행한다.
단계 B에서, 보호기를 제거하여, 화학식 27의 페놀 또는 히드록시 피리딘을 수득한다. 예를 들면, 메틸 에테르를 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 약 -20 내지 25℃의 온도에서 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 유리 히드록실로 전환시킨다. 대안적으로, 실릴 보호기는 불화세슘 또는 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약을 사용하여 플루오라이드 음이온으로 제거할 수 있다.
화학식 25의 벤질 할라이드는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 또는 당업계에 정립된 절차를 이용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 플루오로 또는 디플루오로 2-히드록시 벤즈알데히드를 요오도메탄으로 알킬화시켜, 2-메톡시 벤즈알데히드를 수득할 수 있다. 상기 벤즈알데히드를 상응하는 벤질 알코올로 환원시킨 다음, 화학식 25의 (클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (식 중, X = Cl 및 Ptg = Me)으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 플루오로 또는 디플루오로 2-메틸페놀을 t-부틸디메틸클로로실란으로 실릴화시킨 후, N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 화학식 25의 벤질 브로마이드 (식 중, X = Br 및 Ptg = TBDMS)을 수득할 수 있다. 2-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘은 3-메톡시-2-피콜린으로부터 POCl3에 의한 염소화에 의해 수득할 수 있다.
생물학적 활성의 측정:
시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증된 바와 같이, 예시된 화학식 I의 화합물은 스테로이드성 안드로겐 요법에 대해 반응성인 장애의 치료에 유용성을 갖는 것으로 시사된 활성 프로파일을 갖는다. 특히, 화학식 I의 실시예 1 내지 10 및 12의 예시된 화합물은 안드로겐 수용체를 효능화시키는 강력한 AR 리간드이다. 또한, 화학식 I의 실시예 1 내지 10 및 12의 예시된 화합물은 MR, GR, 및 PR 각각에 비해 AR에 선택적으로 결합한다.
본원에 사용된 "Kd"는 리간드-수용체 복합체에 대한 평형 해리 상수를 나타내고, "Ki"는 약물-수용체 복합체에 대한 평형 해리 상수를 나타내며, 평형에서 결합 부위의 절반에 결합하는 약물 농도의 지표이고, "Kb"는 길항제-수용체 복합체의 평형 해리 상수를 나타내고, "IC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50％를 제공하는 상기 작용제의 농도를 나타내거나, 또는 대안적으로 상기 수용체에 결합하는 리간드의 50％ 대체를 제공하는 작용제의 농도를 나타내고, "EC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 반응의 50％를 제공하는 상기 작용제의 농도를 나타내고, "ED50"은 작용제에 대해 최대 반응의 50％를 제공하는 투여된 치료제의 투여량을 나타낸다.
스테로이드 호르몬 핵 수용체 결합 검정:
인간 MR (무기질코르티코이드 수용체), GR (글루코코르티코이드 수용체), AR (안드로겐 수용체), 또는 PR (프로게스테론 수용체)을 과발현하는 인간 배아 신장 HEK293 세포로부터의 세포 용균물을 수용체-리간드 경쟁 결합 검정을 위해 사용하여, Ki 값을 측정한다. 전형적인 절차는 하기 제공된다.
간략히, 스테로이드 수용체 경쟁 결합 검정은 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.6), 0.2 mM EDTA, 75 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 20％ 글리세롤, 20 mM 나트륨 몰리브데이트, 0.2 mM DTT (디티오트레이톨), 20 ㎍/mL 아프로티닌 및 20 ㎍/mL 류펩틴 (검정 완충액)을 함유하는 완충액 중에서 수행한다. 전형적으로, 스테로이드 수용체 결합 검정은 방사선-표지된 리간드, 예컨대 MR 결합의 경우 0.25 nM [3H]-알도스테론, GR 결합의 경우 0.3 nM [3H]-덱사메타손, AR 결합의 경우 0.36 nM [3H]-메틸트리에놀론, 및 PR 결합의 경우 0.29 nM [3H]-메틸트리에놀론, 및 웰 당 20 ㎍ 293-MR 용균물, 20 ㎍ 293-GR 용균물, 22 ㎍ 293-AR 용균물, 또는 40 ㎍ 293-PR 용균물을 포함한다. 검정은 전형적으로 96-웰 형식으로 수행한다. 경쟁 시험 화합물을 약 0.01 nM 내지 10 μM 범위의 다양한 농도로 첨가한다. 비-특이적 결합은 MR 결합의 경우 500 nM 알도스테론, GR 결합의 경우 500 nM 덱사메타손, 또는 AR 및 PR 결합의 경우 500 nM 메틸트리에놀론의 존재하에 측정한다. 결합 반응물 (140 ㎕)을 4℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 70 ㎕의 저온의 목탄-덱스트란 완충액 (50 mL의 검정 완충액 당 0.75 g의 목탄 및 0.25 g의 덱스트란을 함유함)을 각각의 반응물에 첨가한다. 플레이트를 4℃에서 궤도 진탕기 상에서 8 분 동안 혼합한다. 이어서, 상기 플레이트를 4℃에서 10 분 동안 3,000 rpm하에 원심분리한다. 이어서, 120 ㎕ 분취량의 결합 반응 혼합물을 또다른 96-웰 플레이트로 옮기고, 175 ㎕의 왈락 옵티페이즈 하이세이프 3(Wallac Optiphase Hisafe 3™) 섬광 유체를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 궤도 진탕기 상에서 강력 진탕시킨다. 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 계수기에서 판독한다.
상기 데이타를 이용하여, 10 μM에서의 추정 IC50 및 억제율％을 계산한다. MR 결합의 경우 [3H]-알도스테론, GR 결합의 경우 [3H]-덱사메타손, AR 결합의 경우 [3H]-메틸트리에놀론, 또는 PR 결합의 경우 [3H]-메틸트리에놀론에 대한 Kd를 포화 결합에 의해 측정한다. 화합물에 대한 IC50 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 Ki로 전환시킨다.
본질적으로 상기 기재된 프로토콜에 따라, 실시예 1 내지 10 및 12의 화합물은 AR 결합 검정에서 500 nM 이하의 Ki를 나타낸다. 구체적으로, 실시예 1, 2, 6, 및 9의 화합물은 AR 결합 검정에서 각각 약 51 nM, 11 nM, 13 nM, 및 0.8 nM의 Ki를 나타내었으며, 따라서 본 발명의 범위내의 화합물이 인간 AR의 강력한 리간드임이 입증된다.
스테로이드 핵 호르몬 수용체 조절의 기능적 검정:
안드로겐은 안드로겐 수용체와의 상호작용을 통해 그들의 생리학적 효과를 발휘한다. 안드로겐이 AR에 세포질 결합한 후, 리간드 수용체 복합체가 세포 핵으로 이동하고, 여기서 DNA 상의 호르몬 반응 성분에 결합하여, 표적 유전자의 발현을 개시시킨다. 안드로겐의 효과는 천연적으로 동화작용성 또는 안드로겐성으로 특징화될 수 있다. 안드로겐의 동화작용성 (즉, 조직 건축) 효과로는 근육 질량 및 강도, 및 골 질량의 증가가 있는 반면에, 안드로겐성 (즉, 남성화) 효과로는 남성의 2차 성징, 예컨대 내부 생식 조직 (즉, 전립선 및 정낭), 외부 생식기 (음경 및 음낭), 성욕, 및 모발 성장 패턴의 발달이 있다.
본 발명의 화합물이 스테로이드 호르몬 수용체의 활성을 조절하는 (즉, 효능화, 부분 효능화, 부분 길항, 또는 길항시키는) 능력을 입증하기 위해, 핵 수용체 단백질 및 호르몬 반응 성분-리포터 유전자 제조물로 일시적으로 트랜스펙션된 세포에서 표적 유전자 발현의 기능적 조절을 검출하는 생물검정을 수행한다. 기능적 검정에 사용되는 용매, 시약, 및 리간드는 상업적인 공급처로부터 용이하게 입수되거나, 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 핵 호르몬 수용체 기능적 검정에 대한 전형적인 절차가 하기 제공된다.
A. 핵 호르몬 수용체 패널 스크린
인간 배아 신장 HEK293 세포를 적합한 트랜스펙션 시약, 예컨대 푸진(Fugene™)을 이용하여 스테로이드 호르몬 수용체 및 리포터 유전자 플라스미드로 트랜스펙션시킨다. 간략히, 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 두 카피의 프로바진 ARE 및 TK (티미딘 키나제)를 함유하는 리포터 플라스미드를, 바이러스성 CMV (사이토메갈로바이러스) 프로모터를 이용하여 인간 안드로겐 수용체 (AR)를 구성적으로 발현하는 플라스미드와 함께 HEK293 세포에 트랜스펙션시킨다. 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 두 카피의 GRE 및 TK 프로모터를 함유하는 리포터 플라스미드를, 바이러스성 CMV 프로모터를 이용하여 인간 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 인간 무기질코르티코이드 수용체 (MR), 또는 인간 프로게스테론 수용체 (PR)를 구성적으로 발현하는 플라스미드와 함께 트랜스펙션시킨다. 세포를 T150 cm 플라스크에서 5％ 목탄-스트립핑 우태아 혈청 (FBS) 함유 DMEM 배지 중에 트랜스펙션시킨다. 밤새 인큐베이션한 후, 트랜스펙션된 세포를 트립신 처리하고, 96 웰 디쉬에서 5％ 목탄-스트립핑 FBS 함유 DMEM 배지 중에 플레이팅하고, 4 시간 동안 인큐베이션한 다음, 약 0.01 nM 내지 10 μM 범위의 다양한 농도의 시험 화합물에 노출시킨다. 검정을 위한 길항제 방식에서, 각각의 개별 수용체에 대한 저농도의 효능제를 배지에 첨가한다 (MR의 경우 0.08 nM 알도스테론, GR의 경우 0.25 nM 덱사메타손, AR의 경우 0.66 nM 메틸트리에놀론, 및 PR의 경우 0.08 nM 프로메게스톤). 시험 화합물과 함께 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 용균시키고, 표준 기술을 이용하여 루시페라제 활성을 측정한다.
데이타를 4 변수-대입 로지스틱 곡선에 대입하여, EC50 값을 측정한다. 효능％ (포화 최대 반응을 가진 화합물) 또는 최대 자극율％ (포화되지 않은 최대 반응을 가진 화합물)를 하기 참고 효능제에 의해 수득된 최대 자극율과 비교해서 측정한다: MR 검정의 경우 30 nM 알도스테론, AR 검정의 경우 100 nM 메틸트리에놀론, PR 검정의 경우 30 nM 프로메게스톤, 및 GR 검정의 경우 100 nM 덱사메타손. IC50 값은 길항제 방식 검정 데이타를 이용하여 유사하게 측정한다. 길항제 방식에서, 억제율％은 저농도의 효능제 (MR의 경우 0.08 nM 알도스테론, GR의 경우 0.25 nM 덱사메타손, AR의 경우 0.66 nM 메틸트리에놀론, 및 PR의 경우 0.08 nM 프로메게스톤)의 존재하에서의 시험 화합물 활성을 시험 화합물의 부재하에서 동일한 저농도 효능제에 의해 제공된 반응과 비교하여 측정한다.
B. C2C12 AR/ARE 리포터 검정:
근육 조직에서 효능제 활성의 지시자로서, C2C12 AR/ARE 리포터 검정을 수행한다. 간략히, 마우스 근원세포 C2C12 세포를 푸진™ 시약을 이용하여 공동-트랜스펙션시킨다. 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 GRE/ARE (글루코코르티코이드 반응 성분/안드로겐 반응 성분) 및 TK 프로모터를 함유하는 리포터 플라스미드를, 바이러스성 CMV 프로모터를 이용하여 인간 안드로겐 수용체 (AR)를 구성적으로 발현하는 플라스미드와 함께 트랜스펙션시킨다. 세포를 T150 ㎠ 플라스크에서 4％ 목탄 스트립핑 우태아 혈청 (FBS)을 함유하는 DMEM 배지 중에서 트랜스펙션시킨다. 5 시간 동안 인큐베이션한 후, 트랜스펙션된 세포를 트립신으로 처리하고, 96 웰 디쉬에서 4％ 목탄-스트립핑 FBS를 함유하는 DMEM 배지 중에 플레이팅하고, 2 시간 동안 인큐베이션한 다음, 약 0.01 nM 내지 10 μM의 다양한 농도의 시험 화합물에 노출시킨다. 화합물과 함께 48 시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 용균시키고, 루시페라제 활성을 표준 기술에 의해 측정한다. 데이타를 4 변수-대입 로지스틱에 대입하여, EC50 값을 측정한다. 효능％를 10 nM 메틸트리에놀론으로 수득한 최대 자극률에 대해 측정한다.
상기 기재된 것과 유사한 스테로이드 호르몬 핵 호르몬 수용체 조절의 기능적 검정은 당업자에 의해 용이하게 고안될 수 있다. 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 실시예 1 내지 10 및 12의 화합물은 C2C12 AR/ARE 리포터 검정에서 2000 nM 이하의 EC50을 나타낸다. 구체적으로, 실시예 1, 2, 6, 및 9의 화합물은 C2C12 AR/ARE 리포터 검정에서 각각 약 20, 1.0, 0.3, 및 0.3의 EC50을 나타내었으며, 따라서 본 발명의 범위 내의 화합물이 인간 AR의 효능제임이 입증된다.
효능 및 선택성의 모델:
수컷 스프라구 돌리(Sprague Dawley) 래트 (24 주령)를 승인된 절차에 따라 거세하고 (생식선 적출 또는 "GDX"), 8 주 동안 쇠약화시킨다. 나이가 동일한 가짜 수술 마우스 또한 준비한다. 동물을 뒤바뀐 12 시간 명/암 주기하에 온도-제어된 방 (24℃)에 수용하고, 물과 음식은 자유롭게 이용하게 한다.
시험 슬롯에 적용하기 전에 동물을 체중을 기준으로 무작위화한다. 본 발명의 화합물을 통상의 비히클, 예컨대 멸균 H2O 중 1％ 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) + 0.25％ 트윈(Tween) 80 + 0.05％ 안티포움(AntiFoam®)을 사용하여 32 주령의 거세 래트 (체중 약 450-500 g)에게 경구 가비지에 의해 매일 투여한다. 비히클 단독으로 처치한 가짜 수술 래트는 처치 양성 대조군으로서 사용하는 반면에, 비히클 단독으로 처치한 거세 래트는 처치 음성 대조군으로서 사용한다.
시험 동물에게 본 발명의 화합물을 2 또는 8 주의 기간에 걸쳐 매일, 예를 들면 0.3, 1, 2, 3, 또는 6 mg/kg/일 투여한다. 처치 기간 후, 동물을 희생시키고, 각각의 시험군에서 항문거근 (LA) 근육 및 구해면체 근육의 습윤 중량을 측정하여, 거세한 비히클-단독 대조군으로부터의 항문거근 및 구해면체 근육의 습윤 중량과 비교할 수 있다 (중량 측정 후, 구해면체 근육을 하기 기재된 니트릭 옥사이드 신타제 mRNA 측정을 위해 나중에 사용하기 위해 액체 질소에서 급속 동결시킬 수 있음). 조직 선택적인 활성의 지시자로서, 시험 동물로부터의 전립선의 습윤 중량을 거세된 비히클-단독 군으로부터의 전립선의 습윤 중량과 유사하게 비교할 수 있다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 8 주 처치 기간을 이용하여 실시예 2의 화합물을 이용한 연구는 하기 결과를 제공하였다: 가짜 (비히클 단독)는 약 0.255 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 824.5 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.93 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었고, 거세된/비히클 단독 동물은 약 0.094 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 103.8 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.362 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었고, 0.3 mg/kg 연구군은 약 0.137 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 72.4 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.476 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었고, 1.0 mg/kg 연구군은 약 0.182 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 102.8 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.582 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었고, 3.0 mg/kg 연구군은 약 0.205 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 147.4 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.698 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었고, 6.0 mg/kg 연구군은 약 0.264 g의 평균 LA 습윤 중량, 약 271.8 mg의 평균 전립선 습윤 중량, 및 약 0.955 g의 평균 구해면체 습윤 중량을 나타내었다.
따라서, 실시예 2의 화합물로의 처치는 거세 대조군과 비교할 때 항문거근 및 구해면체의 중량에서 투여량 의존적인 증가를 제공하였다.
발기 활성의 시험관내 검정
니트릭 옥사이드 신타제/시클릭 구아노신 모노포스페이트 (NOS/cGMP) 경로는 발기 활성에 결정적이다. NOS 발현은 니트릭 옥사이드 (NO) 생성을 유도하고, 이는 다시 구아닐릴 시클라제의 활성화를 통해 cGMP 생성을 촉진시킨다. cGMP는 단백질 키나제 G (PKG) 활성을 촉진시키고, 이는 음경 발기를 용이하게 하는 음경해면체 평활근의 이완을 매개한다. 증거는 실험 동물 모델에서 음경해면체에서의 NOS 이소형의 발현 및 활성을 조절하는데 있어서 안드로겐의 역할을 뒷받침한다. 문헌 [Traish et al., European Urology, 52; 54-70 (2007)]. 따라서, NOS 이소형의 발현을 증가시킬 수 있는 안드로겐 수용체 조절제는 음경 발기 활성을 조절하는 역할을 하는 것으로 믿어진다.
NOS 이소형의 발현을 상향 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위해, 하기 시험관내 방법을 이용할 수 있다.
효능 및 선택성의 모델에 대해 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 준비되고 투여된 거세한 스프라구 돌리 래트의 부검시에 입수한 동결된 구해면체 및 음경해면체 조직으로부터 RNA를 단리한다. 제조자의 지침에 따라 고용량 cDNA 키트를 이용하여 2 ㎍의 RNA로부터 cDNA를 합성한다.
이어서, 실시간 정량 PCR을 형광 탁맨(TaqMan®) 방법 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에 따라 수행한다. 어세이즈-온-디맨드(Assays-on-Demand™, 어플라이드 바이오시스템즈) 프로브를 래트 상피성 니트릭 옥사이드 신타제 전사체 (eNOS)를 위해 사용하는 반면에, 프로브 고안 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈)를 이용하여 뉴론 니트릭 옥사이드 신타제 (pnNOS)의 래트 음경 특이적 이소형을 위한 프로브를 고안한다. 상기 프로브는 pnNOS에 특이적인 래트 뉴론 니트릭 옥사이드 신타제 유전자 (pnNOS)의 102 bp 영역 (위치 2865-2967)에 걸쳐 고안된다. MGB™ 프라이머 서열은 5'CCGGAACCCTTGCGTTT 3' (서열 1) (전방향) 및 5'CAGACTGTGGGCTTCAGAGTCA 3' (서열 2) (역방향)이고, 상기 프로브 서열은 5'CCCGTAAAGGGCCT 3' (서열 3) (FAM NFQ)이다. PPIB 전사체를 위해 설정된 어세이즈-온-디맨드™ 프로브는 내부 대조군으로서 사용된다. 하기 열 주기 조건에서 ABI 프리즘(ABI Prism) 7700 서열 검출 시스템 상에서 PCR을 수행한다: 50℃에서 2 분, 95℃에서 10 분, 및 40회 주기 95℃에서 30 초 동안, 및 60℃에서 1 분 동안. 모든 반응은 3벌식으로 수행한다.
본질적으로 본원에 기재된 것과 같은 절차를 이용하여, 실시예 2의 화합물은 8 주의 기간에 걸쳐 처치한 거세한 스프라구 돌리 래트로부터 입수한 구해면체 조직에서 음경 니트릭 옥사이드 신타제 (pnNOS) mRNA의 투여량 의존적인 증가를 나타낸다. 구체적으로, 0.3 mg/kg 연구군은 대조군의 약 97％의 pnNOS 발현을 나타내고, 1.0 mg/kg 연구군은 대조군의 약 93％의 pnNOS 발현을 나타내고, 3.0 mg/kg 연구군은 대조군의 약 153％의 pnNOS 발현을 나타내고, 6.0 mg/kg 연구군은 대조군의 약 248％의 pnNOS 발현을 나타낸다.
또한, 별도의 집단에서, 실시예 2의 화합물은 2 주의 기간에 걸쳐 2 mg/kg/일로 처치한 거세한 스프라구 돌리 래트로부터 입수한 음경해면체 조직에서 상피성 니트릭 옥사이드 신타제 (eNOS) mRNA의 증가를 나타낸다. 구체적으로, 연구군에서의 eNOS 발현은 대조군의 약 159％이었다.
근육 질량 또는 강도의 감소는 예를 들면 골절, 또는 고관절 또는 슬관절 치환술에 따른 부동 또는 불용의 결과로서 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 부동, 불용 또는 외상에 의해 유도된 근육 질량 또는 강도의 손실을 치료 또는 예방하는 능력을 측정하기 위해, 하기 동물 모델을 이용할 수 있다.
부동에 의해 유도된 근육 손실의 모델
12 주령의 수컷 ICR 마우스의 뒷다리에 깁스를 하여 저측 굴곡 방식으로 부동화시킨다. 부동 7 일 후, 상기 마우스를 다양한 기간 동안 본 발명의 화합물을 매일 투여하여 처치한다. 깁스가 있거나 없는 대조군 동물을 다양한 기간 동안 유사하게 비히클로 처치한다. 처치 프로토콜 말기에, 마우스를 희생시키고, 깁스한 비복근의 습윤 중량을 측정하고, 개별 처치군을 비히클 대조군과 비교한다. 일반적으로, 문헌 [Am. J. Endocrinol. Metab. 289: 969-980 (2005)]을 참조한다.
근육 손상 및 외상의 모델
수컷 ICR 마우스를 8 주령때 거세하고, 추가 8 주 동안 쇠약화시킨다. 상기 마우스를 개별적으로 우리에 넣고, 음식과 물에 자유롭게 접근하게 하면서 22℃에서 12 시간 명/암 주기로 유지한다. 마우스를 이소플루란 (1-5％)으로 마취시키고, 우측 비복근 양쪽에 100 ㎕의 10 μM 심독소 (안경사(naja naja atra); 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 주사하여 근육 손상을 유도한다. 동물이 마취에서 회복되고, 5 분 내에 정상 활성으로 되돌아 온다. 주사 후 5 일째에, 동물을 다양한 투여량의 본 발명의 화합물로 처치한다. 주사 후 14일째에, 처치한 마우스를 안락사시키고, 중량을 측정하고, 비복근 근육 조직을 주사하지 않은 다리 (반대측 대조군) 및 심독소 주사한 다리 둘 다로부터 수거한다. 근육 중량을 주사하지 않은 비처치 대조군과 일치시켜, 외상으로부터의 회복률％을 수립하였다.
본 발명의 화합물이 골 손실과 연관된 장애, 예컨대 골다공증 또는 골감소증을 치료하는 능력을 가진 것을 입증하기 위해, 당업자에게 널리 공지된 다른 동물을 이용할 수 있다. 이러한 모델의 예는 문헌 [Y. L. Ma et al., Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23 (Suppl.): 62-68 (2005)]; [Y.L. Ma et al., Endocrinology 144: 2008-2015 (2003)]; 및 [K. Hanada et al., Biol. Pharm. Bull. 26(11): 1563-1569 (2003)]에 제공되어 있다. 난소절제술에 의해 유도된 에스트로겐 결핍 골감소증의 암컷 래트 모델, 및 정소절제술에 의해 유도된 안드로겐 결핍 골감소증의 수컷 래트 모델이 특별히 언급된다.
난소절제술에 의해 유도된 에스트로겐 결핍 골감소증의 모델:
체중 약 220 g의 6 개월령의 처녀 스프라구 돌리 암컷 래트를 음식과 물에 자유롭게 접근가능하게 하여 수용한다. 양측 난소절제술 (Ovx)을 상기 동물에 대해 수행한 다음 (가짜 시험 대조군은 제외), 군 당 7 내지 8 마리의 래트로 무작위화한다. 각각의 검정은 전형적으로 비히클로 처치한 가짜-난소절제술 (Sham) 및 난소절제술 대조군 (Ovx)을 비롯한 적어도 2 집합의 대조군을 함유한다. 시험 화합물로 처치하기 전에 Ovx 래트를 1 개월 동안 골 손실시켜, 골감소증을 수립한다. 시험 화합물을 Ovx 동물에게 8 주 동안 가비지를 통해 경구 투여한다. 양성 대조군으로서, 재조합 인간 PTH (1-38) (약 10 ㎍/kg/d, 피하)를 일부 Ovx 동물의 하위 집합에게 제공할 수 있다. 시험 프로토콜을 완료한 후, 정량적인 컴퓨터 단층촬영 (QCT)을 이용하여, 요추골 L-5 및 대퇴골의 체적 골 미네랄 밀도 (BMD, mg/cc)를 분석한다. 대퇴부 중간뼈에 대한 3점 굽힘 및 근위 대퇴골에 대한 부전증 로드의 생체역학 분석을 물질 기계적 시험 기계를 이용하여 수행하고, 테스트웍스 4(TestWorks 4®) 소프트웨어를 이용하여 분석한다.
정소절제술에 의해 유도된 안드로겐 결핍 골감소증의 모델:
체중 약 485 g의 6 개월령의 수컷 스프라구 돌리 래트를 음식과 물에 자유롭게 접근가능하게 하여 수용한다. 양측 정소절제술 (Orx)을 상기 동물에 대해 수행한 다음 (가짜 시험 대조군은 제외), 군 당 7 내지 8 마리의 래트로 무작위화한다. 각각의 검정은 전형적으로 비히클로 처치한 가짜-정소절제술 (Sham) 및 정소절제술 대조군 (Orx)을 비롯한 적어도 2 집합의 대조군을 함유한다. 시험 화합물로의 처치를 개시하기 전에 Orx 래트를 2 개월 동안 골 손실시켜, 골감소증을 수립한다. 시험 화합물을 Orx 동물에게 8 주 동안 가비지를 통해 경구 투여한다. 양성 대조군으로서, 재조합 인간 PTH (1-38) (약 10 ㎍/kg/d, 피하)를 Orx 동물의 하위 집합에게 제공할 수 있다. 시험 프로토콜을 완료한 후, 요추 및 대퇴골의 BMD 뿐만 아니라, 대퇴골의 생체역학 분석을 난소절제술 암컷 래트 모델에 대해 상기 기재된 것과 같이 수행할 수 있다. (일반적으로, 문헌 [Ma et al., JBMR 17:2256-2264 (2002)] 및 [Turner et al., Bone [Review] 14:595-608 (1993)]을 참조한다).
당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 기재된 동물 모델 프로토콜은 본 발명의 화합물 및 방법과 함께 사용하기 위해 용이하게 적합화될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명하며, 일반적으로 상기 기재된 바와 같이 임의의 신규한 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수가능하거나, 또는 용이하게 합성할 수 있다. 제조예 및 실시예가 설명의 방식으로 제공되고 비제한적인 것이며, 다양한 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 R 또는 S 배열은 표준 기술, 예컨대 X-선 분석 및 키랄-HPLC 체류 시간과의 상호관련에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 명칭은 일반적으로 아이시스 드로우 애드-인(ISIS Draw add-in)에 대한 오토놈(Autonom) 2000에 의해 제공된다.
제조예 1
(R,S)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온
기계적 교반기로 강력 교반하면서, 2 M 수성 Na2CO3 (79 mL, 0.158 mol)를 MeOH (886 mL) 중 시클로펜테논 (100 g, 1.22 mol) 및 프탈이미드 (180 g, 1.22 mol)의 슬러리에 첨가하였다. 대략 2 시간 후, 진한 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (1 L)로 세정하였다. 고체를 물 (1 L)에 현탁시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜, 198 g (71％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
주의: 상기 생성물은 수성 염기로 처리시 역-마이클 반응을 용이하게 수행할 것이다.
제조예 2
(R,S)-2-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-이소인돌-1,3-디온
5 L 플라스크에서 (R,S)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (295.3 g, 1.29 mol), 4-브로모페닐 히드라진-HCl (287.9 g, 1.29 mol) 및 빙초산 (3 L)을 기계적으로 교반하면서 혼합하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 신속히 교반하면서 물 (4 L)에 부었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (4 L)로 세척하고, 30 분 동안 공기 건조시켰다. 고체를 MeOH (700 mL)로 슬러리화하고, 진공 여과에 의해 수집하고, MeOH (100 mL)로 세정하였다. 회색 고체를 2 시간 동안 공기 건조시킨 다음, 밤새 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 414.67 g (84％)의 표제 화합물을 어두운색 고체로서 수득하였다.
제조예 3
(R,S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일아민
THF (1000 mL) 및 EtOH (150 mL) 중 (R,S)-2-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-이소인돌-1,3-디온 (150 g, 393 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (35.0 g, 34.0 mL, 699 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 기계적으로 교반하면서 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 55℃에서 교반하였고, 이 때 반응물이 매우 점성으로 되었고, THF (425 mL) 및 EtOH (75 mL)를 첨가하였다. 55℃에서 2 시간 더 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, THF로 세정하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 EtOH와 혼합하고, 다시 농축에 의해 건조시켰다. 생성물을 고진공하에 3 시간 동안 두어서, 94 g (95％)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
제조예 4
((R,S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (800 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL) 중 (R,S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일아민 (81.5 g, 325 mmol)의 혼합물을 디-tert-부틸디카르보네이트 (80.3 g, 357 mmol)로 일부씩 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운색 유성 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 (400 mL)와 혼합하고, 얼음조에서 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 CH2Cl2 및 헥산으로 세정하여, 28.1 g (34％)의 표제 화합물을 고체로서 회수하였다. 여과물을 농축시키고, 크로마토그래피 (1 L 실리카겔, 농축된 CH2Cl2 용액으로서 로딩하고, 30％ 헥산/CH2Cl2, 100％ CH2Cl2, 이어서 3％ EtOAc/CH2Cl2로 용리시킴)에 의해 정제하여, 추가의 78.8 g (60％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 5
((S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
((R,S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (635 g, 1810 mmol)를 먼저 저온의 Et2O로 연화처리한 다음, 키랄 HPLC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ 8 × 32 cm; 용리액: 100％ MeOH)에 의해 정제하여, 310 g의 표제 화합물 (제2 용리 이성질체)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC OJ-H, 100％ MeOH, 250 nm에서 UV 검출, TR = 7.6 분, 97.8％ ee.
제조예 6
((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하기 시약을 DMF (250 mL) 중에서 100℃에서 18 시간 동안 함께 교반하였다: ((S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50.0 g, 142 mmol), 시안화아연 (11.9 g, 99.7 mmol), 아세트산아연 (5.22 g, 28.5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 클로라이드 (Pd(dppf)2Cl2) (1.74 g, 2.14 mmol), 및 아연 (3.72 g, 56.9 mmol). 반응물을 농축에 의해 건조시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물을 물과 염수로 세척한 다음, 농축시켜, 고체를 수득하였다. 고체를 다음과 같이 실리카겔 (1600 mL) 상에서 동일한 두 부분으로 크로마토그래피하였다: CH2Cl2 중의 용액으로서 로딩하고, CH2Cl2 (3 L) 중 2％ EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중 5％ EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 두 컬럼으로부터 회수하여, 29 g (69％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 7
((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 33.63 mmol)를 1,4-디옥산 (102 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 4 M HCl/디옥산 (102 mL)으로 처리하였다. 18 시간 후, 고체를 여과하고, Et2O (50 mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다.
고체를 디클로로메탄 (168 mL) 중에서 슬러리화하고, 실온에서 디이소프로필에틸아민 (9.13 g, 12.3 mL, 70.1 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1.0 M, 34.0 mL, 34.0 mmol)로 처리하였다. 4 시간 후, 반응물을 물 (50 mL)로 처리하고, 농축시켜, 생성물의 수성 슬러리를 수득하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 더 희석하고, 15 분 동안 초음파 조에서 초음파 처리하였다. 황갈색 고체를 여과하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 고체를 Et2O (100 mL) 중에서 슬러리화하고, 10 분 동안 초음파 조에서 초음파 처리하고, 여과하고, Et2O (50 mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 8.20 g (86％ 수율)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 8
(2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산
메탄올 (100 mL) 중 트랜스-3-히드록시-L-프롤린 (5 g, 37.56 mmol)의 현탁액을 디이소프로필에틸아민 (6.55 mL, 37.56 mmol)으로, 후속적으로 디-t-부틸디카르보네이트 (8.87 g, 39.44 mmol)로 실온에서 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 동안 균질 용액이 되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N 수성 염화수소로 세척하였다. 수성층을 폐기하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜, 8.0 g (90％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 9
(2R,3S)-tert-부틸-3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (130 mL) 중 3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (13.29 g, 57.47 mmol)의 용액을 보란-메틸 황화물 복합체 (16.06 mL, 172.41 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 얼음 조에서 5℃로 냉각시키고, 가스 방출이 멈출 때까지 3 N 염화수소 수용액 (5 mL)으로 적가 처리하였다. 생성된 현탁액을 30 분 더 교반하고, 백색 고체가 용해될 때까지 5 N 수산화나트륨 수용액으로 희석하였다. 이를 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2 × 100 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 오일을 진공하에 건조시켜, 10.03 g (80％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 10
(2R,3S)-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 (50 mL) 중 (2R,3S)-tert-부틸 3-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.04 g, 23.20 mmol) 및 디부틸옥소스탄난 (7.07 g, 27.84 mmol)의 현탁액을 130℃ 오일조에서 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음조에서 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.15 mL, 27.84 mmol)로 한번에 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 밤새 주위 온도로 점차 가온시켰다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (8:2)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 6.14 g (96％)의 밀도가 높은 오일을 표제 화합물로서 수득하였다.
제조예 11
(2R,3S)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 ((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (1.50 g, 5.29 mmol), (2R,3S)-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.13 g, 10.59 mmol), 탄산세슘 (3.45 g, 10.59 mmol), 및 요오드화칼륨 (88 mg, 529 ㎛ol)의 혼합물을 60℃ 오일조에서 2 일 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:클로로포름 (2:8)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 1.59 g (62％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 12
(2R,3R)-3-(2-클로로-아세톡시)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2R,3S)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (950 mg, 1.97 mmol), 클로로아세트산 (227 mg, 2.36 mmol), 및 트리페닐포스핀 (626 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 디에틸 아조디카르복실레이트 (374 ㎕, 2.36 mmol)로 실온에서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음, 물과 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.59 g (54％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 13
[(S)-7-시아노-4-((2R,3R)-3-히드록시-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드
MeOH (2 mL) 중 (2R,3R)-3-(2-클로로-아세톡시)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 894.4 ㎛ol)의 용액을 2 N LiOH 용액 (2 mL)으로 처리하고, 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물 (0.39 g)을 10 mL의 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 N HCl 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜, 0.37 g (92％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 14
트랜스-2-벤질옥시메틸-3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 메탄올 (100 mL) 중 트랜스-1-벤젠술포닐-2-벤질옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-3-올 (13.42 g, 35.74 mmol) (문헌 [J. Schomaker and S. Bhattacharjee, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1996-2003])의 용액을 마그네슘 조각 (5.26 g, 214.4 mmol)으로 처리하고, 45 분 동안 수조에서 초음파 처리하였다. 생성된 흐린 현탁액을 40℃ 오일조에서 20 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액이 혼합가능해질 때까지 메탄올 (50 mL)로 희석하였다. 현탁액을 30 분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 밤새 건조시켰다. 실리카 잔류물을 클로로포름:메탄올:수성 암모니아 (90:9:1)로 용리시키는 DASI®65 카트리지에 로딩하였다. 출발 트랜스-1-벤젠술포닐-2-벤질옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-3-올 (4.0 g)을 목적하는 탈보호된 물질 (5.47 g)로서 또한 수득하였다. 상기 탈보호된 물질을 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.7 g, 26.1 mmol)로 처리하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 0.5 N 수성 수산화나트륨 (50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 8.15 g (71％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 15
트랜스-3-히드록시-2-히드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (100 mL) 중 트랜스-3-히드록시-2-히드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.12 g, 25.26 mmol)의 용액을 목탄 상 5％ 팔라듐 (50％ 습윤, 3 g, 28.19 mmol)으로 처리하고, 350 kPa에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 오일을 진공하에 건조시켜, 5.8 g (99 ％)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS m/z 231 [M]+.
제조예 16
트랜스-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (100 mL) 중 트랜스-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.69 g, 11.63 mmol) 및 트리에틸아민 (1.78 mL, 12.79 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴/드라이 아이스 조 (-40℃)에서 30 분 동안 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (945.21 ㎕, 12.21 mmol)로 한번에 처리하였다. 용액을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (100 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (8:2)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 3.30 g (91％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 17
트랜스-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (40 mL) 중 ((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (2.00 g, 7.06 mmol), 트랜스-3-히드록시-2-메탄술포닐옥시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.28 g, 10.59 mmol), 탄산세슘 (5.11 g, 15.53 mmol), 및 요오드화칼륨 (118 mg, 705.9 ㎛ol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 60℃ 오일조에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석한 다음, 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 2.5 g (71％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 18
3-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 3-플루오로살리실알데히드 (3.52 g, 25.12 mmol) 및 탄산세슘 (20.46 g, 62.81 mmol)의 혼합물을 요오도메탄 (3.13 mL, 50.2 mmol)으로 처리하고, 실온에서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, 0.5 M 염산 (2 × 150 mL)으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3.42 g (88％)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
제조예 19
(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올
메탄올 (20 mL) 중 3-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 (3.41 g, 22.1 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.00 g, 26.6 mmol)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3.02 g (87％)의 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 20
1-(클로로메틸)-3-플루오로-2-메톡시벤젠
디클로로메탄 (20 mL) 중 (3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올 (3.02 g, 19.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.74 mL, 48.4 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (2.99 mL, 38.7 mmol)로 천천히 실온에서 처리하고, 질소하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 0.5 M 염산으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (2.71 g, 80％)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 21
(S)-7-시아노-4-(3-플루오로-2-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르 (1.50 g, 5.29 mmol) 및 1-(클로로메틸)-3-플루오로-2-메톡시벤젠 (1.11 g, 6.35 mmol)의 용액을 탄산세슘 (2.59 g, 7.94 mmol)으로 실온에서 처리하고, 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에테르/헥산으로 희석하였다. 용액으로부터 석출된 백색 고체를 여과하고, 물, 에테르, 헥산으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 48 시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (2.18 g, 98％)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 22
[(S)-7-시아노-4-(2-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
DMF (40 mL) 중 ((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (2.0 g, 7.06 mmol) 및 탄산세슘 (3.22 g, 9.88 mmol)의 혼합물을 2-메톡시벤질 클로라이드 (1.16 g, 7.41 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 40℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조시킨 후, 2.80 g (98％)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 23
tert-부틸-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-디메틸-실란,
t-부틸디메틸클로로실란 (14.34 g, 93.24 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 mL) 중에서 4-플루오로-2-메틸페놀 (10.00 g, 77.70 mmol) 및 1H-이미다졸 (13.32 g, 194.24 mmol)과 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 (2 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 18.9 g (100％)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 24
(2-브로모메틸-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란
사염화탄소 (50 mL) 중 tert-부틸-(4-플루오로-2-메틸-벤질)-디메틸-실란 (6.20 g, 25.79 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.75 g, 26.31 mmol)의 혼합물을 90℃ 오일조에서 10 분 동안 환류시키고, 벤조일 퍼옥시드 (64 mg, 258 ㎛ol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 레디셉(ReadySep®) 카트리지 (25 g)에 로딩하고, 헥산 (300 mL)으로 용리시켜, 6.4 g (78％)의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
제조예 25
(S)-4-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-브로모-4-(클로로메틸)피리딘 (3.16 g, 11.5 mmol), ((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (2.50 g, 8.82 mmol) 및 탄산세슘 (4.31 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 갈색 오일 (대략 4.75 g)을 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로 2회, 이어서 에테르로 2회 연화처리하였다. 이어서, 30 -> 60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체 (3.23 g, 81％)를 수득하였다.
제조예 26
(S)-4-((4-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-이소프로필 7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르바메이트 (680 mg, 2.40 mmol) 및 4-클로로-2-(클로로메틸)-3-메톡시피리딘 (553 mg, 2.88 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.17 g, 3.60 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 베이지색 고체를 여과하였다. 이를 물로 세정한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 48 시간 동안 건조시켜, 회색 고체 (970 mg, 92％)를 수득하였다.
제조예 27
(S)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
메탄올 (150 mL) 중 (S)-이소프로필 4-((4-클로로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르바메이트 (12.53 g, 28.55 mmol) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (1.00 g)의 혼합물을 50 psi에서 실온에서 밤새 수소화시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 (1.2 g)의 새로운 배치를 물 (대략 2 mL) 중에서 슬러리화하고, 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 실온에서 밤새 수소화 (50 psi)시켰다. 촉매를 여과하고, 용액을 감압하에 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 2회 연화처리하고, 고진공하에 건조시켜, 황색 고체 (10.80 g, 94％)를 수득하였다.
실시예 1
[(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 (2R,3S)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.04 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (20 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 현탁시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (20 mL)으로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올:클로로포름 (5:95)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.38 g (96％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
[(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
에탄올 (20 mL) 중 (2R,3S)-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.10 g, 6.42 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (20 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)에 현탁시키고, 2 N 수성 수산화나트륨 (70 mL)으로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 클로로포름 (100 mL)에 용해시키고, 포름알데히드 (1.45 mL, 19.27 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.25 g, 19.27 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올:클로로포름 (5:95)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 1.6 g (63％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
[(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
아세토니트릴 (20 mL) 중 [(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (300 mg, 784.4 ㎛ol)의 용액을 아세트알데히드 (1.0 mL, 17.80 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (520 mg, 2.35 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올:클로로포름 (5:95)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.1 g (31％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
[(S)-7-시아노-4-((2R,3R)-3-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
아세토니트릴 (50 mL) 중 [(S)-7-시아노-4-((2R,3R)-3-히드록시-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 염 (380 mg, 907.1 ㎛ol)의 용액을 대부분의 고체가 용해될 때까지 메탄올 (5 mL)로 처리한 다음, 포름알데히드 (136.3 ㎕, 1.81 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (400.5 mg, 1.81 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올:클로로포름 (5:95)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.2 g (61％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
[(S)-7-시아노-4-(트랜스-3-히드록시-1-메틸-3-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (라세미체)
1,4-디옥산 (15 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 트랜스-2-((S)-7-시아노-2-이소프로폭시카르보닐아미노-2,3-디히드로-1H-시클로펜타[b]인돌-4-일메틸)-3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.50 g, 5.03 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 (15 mL)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물이 붉은빛 용액을 가진 백색 고체 현탁액이 되었다. 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (30 mL)에 현탁시키고, 30％ 포름알데히드 수용액 (1.13 mL, 15.10 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.33 g, 15.10 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 이를 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 1.75 g (84％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6 및 7
[(S)-7-시아노-4-(트랜스-3-히드록시-1-메틸-3-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르의 이성질체 1 및 이성질체 2
[(S)-7-시아노-4-(트랜스-3-히드록시-1-메틸-3-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (라세미체) (2.15 g, 5.24 mmol)를 아세토니트릴:메탄올:디메틸에틸아민 (30:70:0.2)으로 1 ml/분 용리시키고 225 nm에서 검출하는 키랄팩(chiralpak®) AD-H, 4.6 × 150 mm 컬럼으로 분리하였다. 2.0 분 -> 2.5 분에서 피크 번호 1을 수집하고, 4.0 분 -> 7.0 분에서 피크 번호 2를 수집하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.926 g (43％)의 이성질체 1 및 0.822 g (38％)의 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 8
[(S)-7-시아노-4-(3-플루오로-2-히드록시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
디클로로메탄 (50 mL) 중 (S)-이소프로필 7-시아노-4-(3-플루오로-2-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르바메이트 (1.88 g, 4.46 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중 1 M 삼브롬화붕소 (13.4 mL, 13.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 약간 습한 아세토니트릴로 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 이어서, 클로로포름 중 5％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 디클로로메탄에 현탁시키고, 실온에서 정치시켰다. 백색 고체가 석출되었다. 이를 여과하고, 디클로로메탄으로 간단히 세정하였다. 모액을 농축시키고, 상기 절차를 잔류물에 대해 3회 반복하였다. 백색 고체를 합하여, 표제 화합물 (1.17 g, 64％)을 수득하였다.
실시예 9
[(S)-7-시아노-4-(2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
디클로로메탄 (37 mL) 중 [(S)-7-시아노-4-(2-메톡시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (1.50 g, 3.72 mmol)의 0℃ 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중 1.0 M, 11.2 mL, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 물 (70 mL)을 첨가하고, 조 생성물을 디클로로메탄 (75 mL) 및 EtOAc (2 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 (40 g, 30％ EtOAc/헥산) 상에서 정제한 다음, 실리카겔 (40 g, 5％ 아세토니트릴/디클로로메탄) 상에서 다시 정제하여, 약 90％ 순도의 1.00 g의 생성물을 수득하였다.
반응을 1.77 g (4.38 mmol)에 대해 반복하였고, 동일한 방식으로 후처리하였다. 조 생성물을 이전 작업으로부터의 90％ 순도의 생성물과 합하고, 합한 생성물을 실리카겔 (240 g, 2:33:65 MeOH/디클로로메탄/헥산) 상에서 정제하여, 991 mg (두 반응에 대해 37％의 합한 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10
[(S)-7-시아노-4-(5-플루오로-2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일] 카르밤산 이소프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 ((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (1.15 g, 4.06 mmol) 및 탄산세슘 (1.60 g, 4.87 mmol)의 혼합물을 -40℃에서 (드라이 아이스 조) 30 분 동안 교반하고, (2-브로모메틸-4-플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.56 g, 4.87 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 -40℃에서 (드라이 아이스 조) 5 시간 동안 교반하고, 6 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (120 mL)로 희석하고, 물 (3 × 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 0.6 g의 실릴 보호된 물질을 수득하였다. 이를 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 희석하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1 M, 5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴:디클로로메탄 (8:92)으로 용리시키는 중압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 백색 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 0.35 g (21％)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
(S)-7-시아노-4-((3-히드록시피리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
물 (50 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL) 중 (S)-4-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르 (3.81 g, 7.05 mmol), 수산화칼륨 (1.34 g, 23.9 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (230 mg, 479 ㎛ol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (110 mg, 120 ㎛ol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (110 mg, 120 ㎛ol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (230 mg, 479 ㎛ol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 이어서, 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성 부분을 몇 방울의 5 M HCl에 의해 pH 1-2로 산성화시킨 다음, 탄산칼륨에 의해 pH 7로 중화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이중층을 여과하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에테르로 2회 연화처리하고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 이를 클로로포름 중 1％ -> 6％ 메탄올로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 불순한 생성물 (대략 2.8 g)을 수득하였다. 이를 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (컬럼: 에틸피리딘 20 × 150 mm (프린스톤 크로마토그래피, 인크.(Princeton Chromatography, Inc.)); 유량: 35℃ 및 100 psi에서 70 ml/분; 용리액: 5-50％ MeOH와 함께 0.1％ 이소프로필아민:이산화탄소)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (548 mg, 20％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
(S)-7-시아노-4-((3-히드록시피리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르
(S)-4-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일카르밤산 이소프로필 에스테르 (4.59 g, 11.4 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (21.0 g, 182 mmol)를 예열된 오일조 (170℃)에 잠긴 75 mL 밀봉 용기에서 자석 교반기를 이용하여 혼합하였다. 고체는 대략 30 초 내에 용융되었고, 이를 60 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 또다른 플라스크로 옮기고, 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (40 g)을 천천히 일부씩 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1 M 용액 (34.0 mL, 34.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용매의 일부를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 갈색 불용성 잔류물을 여과하고, 상기 상을 분리하였다. 유기상을 10％ 탄산칼륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 갈색 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 0.5 M HCl/EtOAc/CHCl3에 용해시키고, 이중층을 여과하였다. 이어서, 5％ 탄산칼륨에 의해 pH 7-8로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 5％ 탄산칼륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 오렌지색 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 10 -> 40％ 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용리시키는 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적색 고체 (3.33 g)를 수득하였다. 고체를 0.5 M 수산화나트륨 (30 mL)에 용해시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 유기층을 폐기하였다. 수성층을 5 M 염산에 의해 pH 4-5로 조정하였다. 회백색/황색 고체가 용액으로부터 석출되었다. 탄산칼륨에 의해 pH 8-9로 조정하고, 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 1 시간 동안 공기 건조시켰다. 이어서, 이를 최소량의 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과하고, 최소량의 아세토니트릴로 세정하였다. 모액을 농축시키고, 상기 절차를 2회 반복하여, 백색 분말을 수득하였고, 이를 고진공하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (1.45 g, 33％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12의 대안적인 합성:
제조예 27
(3-알릴옥시-피리딘-2-일)-메탄올
히드록시-2-(히드록시메틸)피리딘 히드로클로라이드 (50 g, 339.6 mmol) 및 메탄올 (250 mL)을 질소하에 합하고, 22℃로 냉각시켰다. 강력 교반된 혼합물에 MeOH 중 4.5 M 나트륨 메톡시드 (170. 8 mL, 747.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 물질을 DMSO (250 mL)에 용해시키고, 알릴 브로마이드 (41 g, 339.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 첨가하고, 염화메틸렌 (3 × 80 mL)으로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물 (34.4 g, 62％)을 수득하였다.
제조예 28
3-알릴옥시-2-클로로메틸-피리딘
(3-알릴옥시-피리딘-2-일)-메탄올 (34 g, 205.8 mmol)을 디클로로메탄 (340 mL)에 질소하에 용해시키고, 트리에틸아민 (34.4 mL, 247 mmol)을 22℃에서 첨가하였다. 혼합물을 수조에서 실온으로 가온시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (16.7 mL, 216 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고, NaHCO3의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 표제 화합물 (29 g, 79％)을 수득하였다.
제조예 29
[(S)-4-(3-알릴옥시-피리딘-2-일메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
((S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (25 g, 88.2 mmol)를 질소하에 디메틸포름아미드 (150 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘 (57.5 g, 176.5 mmol) 및 3-알릴옥시-2-클로로메틸-피리딘 (16.2 g, 88.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1250 mL)에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 엷은 크림색 고체를 여과하였다. 조 물질을 i-PrOH로부터의 재결정화에 의해 정제한 다음, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 표제 화합물 (32 g; 84％)을 수득하였다.
실시예 12a
[(S)-7-시아노-4-(3-히드록시-피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
[(S)-4-(3-알릴옥시-피리딘-2-일메틸)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (40 g, 87.3 mmol) 및 1,4-디옥산 (400 mL)을 합하고, 혼합물을 1 시간 동안 질소 중에 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (24.4 mL, 174.7 mmol) 및 포름산 (6.60 mL, 174.7)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소하에 80℃에서 가열하였다. 질소 분위기를 유지하면서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.02 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 조 물질을 진공하에 건조시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 NMP (100 mL)에 용해시킨 다음, 물 (1.2 L)에 첨가하였다. 엷은 크림색 고체를 여과에 의해 수집하고, 밤새 진공하에 건조시켜, 41 g의 조 물질을 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 수집한 다음, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜, 표제 화합물 (29.5 g, 86％)을 수득하였다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서, R은
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R이
를 나타내는 화합물 또는 염.
- 제2항에 있어서, R이를 나타내는 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, R이
를 나타내는 화합물 또는 염.
- 제4항에 있어서, R이를 나타내는 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, [(S)-7-시아노-4-((2R,3S)-3-히드록시-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, [(S)-7-시아노-4-(3-플루오로-2-히드록시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, [(S)-7-시아노-4-(2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르, 및 [(S)-7-시아노-4-(5-플루오로-2-히드록시-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일] 카르밤산 이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 발기 부전의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는, 감소된 골 질량 또는 밀도, 골다공증, 골감소증, 감소된 근육 질량 또는 강도, 또는 발기 부전의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 더 포함하는 조성물.
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