KR101732978B1 - 치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법 - Google Patents

치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101732978B1
KR101732978B1 KR1020117024153A KR20117024153A KR101732978B1 KR 101732978 B1 KR101732978 B1 KR 101732978B1 KR 1020117024153 A KR1020117024153 A KR 1020117024153A KR 20117024153 A KR20117024153 A KR 20117024153A KR 101732978 B1 KR101732978 B1 KR 101732978B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
isoquinoline
dioxino
compound
Prior art date
Application number
KR1020117024153A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120006506A (ko
Inventor
아드난 엠.엠. 엠잘리
크리스토퍼 베므
다니엘 피. 크리스텐
다르마 라오 폴리세티
제임스 콰다
칼파티 산토쉬
무랄리다르 본드렐라
무스타파 구젤
라빈드라 레디 야라군타
데비 레디 고히무클라
로버트 카를 앤드루스
스티븐 토마스 데이비스
토마스 스콧 요쿰
제니퍼 엘.알. 프리만
Original Assignee
브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 filed Critical 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨
Publication of KR20120006506A publication Critical patent/KR20120006506A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101732978B1 publication Critical patent/KR101732978B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 인간 GLP-1 수용체를 조절하고, 제2형 당뇨병과 같이 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 질병, 장애, 또는 질환의 치료에 유용할 수 있는 치환된 아조안트라센 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 이러한 질병, 장애, 또는 질환의 치료에서 이들 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.

Description

치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법{SUBSTITUTED AZOANTHRACENE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원과의 상호 참조
본 발명은 2009년 3월 30일 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/164,523, 및 2010년 3월 1일 출원된 61/309,348에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 및 PCT Article 8(1) 하에서 우선권을 주장한다.
본 명세서는 각각 여기에 완전히 설명되는 것처럼 참고로써 미국 가특허 출원 번호 61/164,523 및 61/309,348을 여기에 포함한다.
본 발명은 치환된 아조안트라센 유도체, 치환된 아조안트라센 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제학적 조성물의 제조를 위한 치환된 아조안트라센 유도체의 사용 및 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 질병, 장애 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 그것의 사용 방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨병은, 질병 진행이 말초 조직 인슐린 저항, 고혈당증, 소도 b-세포 보상, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 증가된 간 글루코오스생성, 및 b-세포 질량과 기능의 궁극적 손실 중 하나 이상을 특징으로 하는 대사장애이다. 비정상 글루코오스 및 지질 대사의 병리생리학적 결과는 신장, 눈, 말초뉴런, 맥관구조 및 심장과 같은 기관에 유해하다. 따라서, 혈당조절을 개선시키고 b-세포 질량과 기능을 개선시키는 것에 의해 질병 진행을 지연시킬 수 있는 약제에 대한 필요가 있다.
글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)은 음식 섭취에 대해 장의 L-세포로부터 분비된 신경내분비 펩티드 호르몬의 인크레틴 패밀리의 멤버이다. GLP-1은 항당뇨제에 대해 매력적인 다양한 대사 효과를 가진다. GLP-1의 중요한 기능은 췌장 b-세포에서 그것의 수용체, GLP-1R을 활성화시켜 글루코오스-의존적 인슐린 분비를 향상시키는 것이다. GLP-1의 양성 대사의 이점은, 제한되는 것은 아니지만, 과량의 글루카곤 생성의 억제, 감소된 식품 섭취, 위 배출 지연, 및 b-세포 질량과 기능의 개선을 포함한다. b-세포 질량과 기능의 긍정적 효과는 GLP-1-기반 치료가 초기-단계 질병 진행을 지연시킬 수 있다는 전망을 제공한다. 게다가, GLP-1 작용제는 또한 제1형 당뇨병이 있는 환자에서 인슐린에 의하는 것과 같은 조합치료에 유용할 수 있다. 불행하게도, 불활성 대사산물로 GLP-1의 빠른 단백질 분해는 그것의 치료제로서 사용을 제한한다.
치료적 양상으로서 GLP-1R 작용제의 유효성은 제2형 당뇨병의 치료를 위해 일부 국가에서 최근에 승인된 엑센딘-4 (Byetta® (Amylin Pharmaceuticals, Inc.)), 펩티드 GLP-1 수용체 작용제에 의해 달성되었다. 피하 투여에 의한 엑센딘-4의 투여는 혈액 글루코오스를 낮추고, 질병 조절을 위한 중요한 생체지표 측정인 HbA1c 수준을 감소시킨다. 따라서, 경구 GLP-1 수용체 작용제는 혈당조절을 제공하는 한편 경구 투약의 편의성을 제공해야 한다.
GLP-1R은 중요한 생리학적 및 병리생리학적 과정을 조절하는 G 단백질-결합 수용체(GPCR)의 클래스 B 수용체 서브-클래스에 속한다. 모든 GPCR 패밀리 멤버의 7가지의 막관통 도메인 특징에 더하여, 클래스 B GPCR은 상대적으로 거대한 N-말단 도메인을 함유한다. 거대 천연 펩티드 리간드에 의한 이들 수용체의 결합 및 활성화는 수용체의 N-말단 도메인과 막통과 도메인을 둘 다 필요로 하는 것으로 믿어진다. 클래스 B GPCR에 결합하고 활성화하는 낮은 분자량 비-펩티드 분자의 확인은 어려운 것으로 증명되었다.
GLP-1과 같은 펩티드가 경구 약제로서 고려를 위한 충분한 경구 생체이용가능성이 없기 때문에, 경구 생체이용가능성을 가지는 GLP-1R의 소분자 조절자가 요망된다. 본 발명은 GLP-1R을 조절하는 화합물의 종류를 설명한다.
본 발명은 GLP-1R을 조절하고, 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 장애, 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 치환된 아조안트라센 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기에서 상세하게 설명하는, 화학식 I의 치환된 아조안트라센 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
(화학식 I)
Figure 112011080285762-pct00001
본 발명은 또한 하나 이상의 치환된 아조안트라센 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 질병, 장애, 또는 질환의 치료에서 이들 화합물 및 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 신규한 치환된 아조안트라센 유도체를 제공하며, 이러한 화합물은 하기 설명하는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
]구체예에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 혼합물을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 질병, 장애 또는 질환을 가지는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 질병, 장애, 또는 질환을 가지는 피험자 또는 질병, 장애 또는 질환을 가질 위험에 있는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공하며, 질병, 장애 또는 질환은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 제한되는 것은 아니지만, 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증으로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 특징은 본원에서 이후에 설명한다.
하기 정의는 정의되는 용어의 의미를 명확하기 하게 위한 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 용어가 명확하게 정의되지 않는다면, 이러한 용어는 불명확한 것으로 생각되어서는 안 된다. 오히려, 이러한 정의되지 않은 용어는 본 발명에 관한 기술 분야의 당업자에게 분명하고 통상적인 의미에 따라서 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 다양한 정도의 치환이 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 말한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 및 2-에틸헥실을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는, 알킬기의 탄소 원자의 수는 x 내지 y개의 포함 탄소원자를 함유하는 알킬 기를 말하는 어구 "Cx -y알킬"에 의해 나타날 것이다. 따라서, C1 -6 알킬은 상기 설명한 바와 같은 1 내지 6개의 탄소를 가지는 알킬쇄를 나타내며, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "알케닐"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 비닐, 알릴, 및 1-프로펜-1-일을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알케닐 기의 탄소 원자 수는 x 내지 y개의 포함 탄소원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐을 말하는, 어구 "Cx-y 알케닐"에 의해 나타날 것이다. 따라서, C2 -6 알케닐은 상기 설명된 바와 같은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 알케닐쇄를 나타내며, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 비닐, 알릴, 및 1-프로펜-1-일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 다양한 정도의 치환이 허용되도록, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말한다. 본원에서 사용되는 "알키닐"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 아세틸렌일 및 2-프로핀-1-일을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알키닐 기의 탄소 원자 수는 x 내지 y개의 포함 탄소원자를 함유하는 본원에서 정의되는 바와 같은 알키닐 기를 말한다. 따라서, C2 -6 알키닐은 상기 설명한 바와 같은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 알키닐 쇄를 나타내고, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 아세틸렌일 및 2-프로핀-1-일을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬렌"은 다양한 정도의 치환이 허용되도록, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 디메틸메틸렌, n-부틸렌, 1-메틸-n-프로필렌 및 2-메틸-n-프로필렌을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알킬렌 기의 탄소 원자의 수는 x 내지 y개의 포함 탄소원자를 함유하는 본원에 정의되는 알킬렌 기를 말하는, 어구 "Cx-y알킬렌"에 의해 나타날 것이다. 따라서, C1 -4 알킬렌은 상기 설명한 바와 같은 1 내지 4개의 탄소를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 디메틸메틸렌, n-부틸렌, 1-메틸-n-프로필렌, 및 2-메틸-n-프로필렌을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 다양한 정도의 치환이 허용된다. 본원에서 사용되는 "알케닐렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 비닐렌, 알릴렌 및 2-부테닐렌을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알케닐렌 기의 탄소 원자의 수는 x 내지 y개의 포함 탄소원자를 함유하는 본원에 정의되는 알케닐렌 기를 말하는, 어구 "Cx -y알케닐렌"에 의해 나타날 것이다. 따라서, C2 -4 알케닐렌은 상기 설명한 바와 같이 2 내지 4개의 탄소를 가지는 알케닐렌 사슬을 나타내며, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 비닐렌, 알릴렌, 및 2-부테닐렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 본원에서 추가로 설명하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 한 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에서 사용되는 "알키닐렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 에티닐렌 및 2-부티닐렌을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 알키닐렌기의 탄소 원자의 수는 x 내지 y개의 포함 탄소 원자를 함유하는 본원에서 정의되는 알키닐렌 기를 말하는 어구 "Cx -y 알키닐렌"에 의해 나타날 것이다. 따라서, C2 -4 알키닐렌은 상기 설명된 바와 같은 2 내지 4개를 가지는 알키닐렌 쇄를 나타내며, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 에티닐렌 및 2-부티닐렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 3- 내지 12-원 고리형 비-방향족 탄화수소 환을 말한다. 이러한 "시클로알킬" 기는 1 이상의 불포화도를 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-노르보르닐, 2-노르보르닐, 7-노르보르닐, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 시클로프로펜일, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 및 시클로헵텐일을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는, 시클로알킬기의 탄소 원자의 수는 x 내지 y개의 포함 탄소 원자를 함유하는 본원에서 정의되는 시클로알킬 기를 말하는 어구 "Cx -y 시클로알킬"을 나타낼 것이다. 따라서, C3 -10 시클로알킬은 상기 설명한 바와 같은 3 내지 10개의 탄소를 가지는 시클로알킬 기를 나타내고, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-노르보르닐, 2-노르보르닐, 7-노르보르닐, 1-아다만틸, 및 2-아다만틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2가의 3- 내지 12-원, 고리 비-방향족 탄화수소 환을 말한다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 및 시클로헵틸렌을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 다른 부착 지점뿐만 아니라 통상의 부착 지점을 가지는 2가의 환을 포함할 수 있으며, 연결 원자는 "스피로원자"로서 언급될 수 있다.
본 명세서를 통해 사용되는, 시클로알킬렌 기의 탄소 원자의 수는 본원에서 정의되는 시클로알킬렌 기를 말하는 x 내지 y개의 포함 탄소 원자를 함유하는 어구 "Cx-y 시클로알킬렌"을 나타낼 것이다. 따라서, C3 - 10시클로알킬렌은 상기 설명한 바와 같은 3 내지 10개의 탄소를 가지는 시클로알킬렌 기를 나타내고, 예를 들어, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 및 시클로헵틸렌을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리"는 선택적으로 1 이상의 불포화도를 함유하고, 질소, 산소, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 1가의 비-방향족 일- 또는 다고리 환 시스템을 말한다. 이러한 "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 기는 선택적으로 산화될 수 있고 또는 다양한 정도의 치환이 허용되면서, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리"는 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화도를 가지는 환 시스템을 포함한다. 전형적으로, 환은 3- 내지 12-원이다. 이러한 환은 본원에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 다른 헤테로고리 환(들), 시클로알킬 환(들), 아릴 기(들), 또는 헤테로아릴 기(들)에 선택적으로 융합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "헤테로고리" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜을 포함하며, 부착이 화학적으로 실현가능하다면, 부착은 상기 환의 임의의 지점에서 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는, "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리"가 가능한 치환체로서 인용될 때, "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 기는 그 지점에서 부착이 화학적으로 실현가능한 정도로, 탄소 원자 또는 어떤 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 예를 들어, "헤테로고리"는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 및 피롤리딘-3-일을 포함한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 기가 환에서 질소 원자를 함유할 때, 질소 원자를 통한 부착은 또 다르게는 환 명칭으로 접미사 "-이노"("-ino")를 사용함으로써 나타낼 수 있다. 예를 들어, 피롤리디노는 피로릴딘-1-일을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴렌은 선택적으로 하나 이상의 불포화도를 함유하고, 질소, 산소, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 2가의 비-방향족 환 시스템을 말한다. 이러한 "헤테로사이클릴렌" 기는 선택적으로 산화될 수 있고, 또는 또한 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 산화될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용된다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴렌"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 가지는 환 시스템을 포함한다. 전형적으로, 환은 3- 내지 12-원이다. 이러한 환은 본원에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의 다른 헤테로고리 환(들), 시클로알킬 환(들), 아릴 기(들), 또는 헤테로아릴 기(들)에 선택적으로 융합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란-2,5-디일 및 모르폴린-2,4-디일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 방향족 탄화수소 환을 말한다. 용어 "아릴"은 또한 3개 이하의 환을 가지는 다고리 융합 환 시스템을 포함할 수 있고, 환 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 원자를 가진다. 본원에서 사용되는 "아릴" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센, 페난트렌, 및 인덴을 포함한다. 한 구체예에서, "아릴"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 치환될 수 있는 페닐 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는 2가의 방향족 탄화수소 환을 말한다. 용어 "아릴렌"은 또한 3개 이하의 환을 가지는 다고리의 융합된 환 시스템을 포함할 수 있으며, 환 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 원자를 가진다. 본원에서 사용되는 "아릴" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 1,4-페닐렌 및 1,3-페닐렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는 1고리 5- 내지 7-원 방향족 환 또는 이러한 방향족 환 중 2개를 포함하는 융합된 2고리 방향족 환 시스템을 말한다. 이들 "헤테로아릴"은 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하며, N-옥시드, 산화황 및 이산화물은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 본원에서 사용되는 "헤테로아릴" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지니일, 피리미딘일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 프테리딘일 및 페나진일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 1고리의 5- 내지 7-원 방향족 환 2라디칼, 또는 2개의 이러한 환을 포함하는 융합된 2고리 환 시스템을 말한다. 이들 헤테로아릴 환은 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하며, N-옥시드, 산화황, 및 이산화물은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 본원에서 사용되는 "헤테로아릴렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 및 피리딘-2,4-디일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 시클로알킬아릴"은 아릴 기에 융합된 1 또는 2개의 시클로알킬 기를 말하며, 아릴 및 시클로알킬 기는 통상 2가지의 원자를 가지고, 아릴 기는 치환 지점이 있다. 본원에서 사용되는 "융합된 시클로알킬아릴"의 예는, 5-인단일 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸
Figure 112011080285762-pct00002
을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 시클로알킬아릴렌"은 융합된 시클로알킬아릴을 말하며, 아릴기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00003
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 아릴시클로알킬"은 시클로알킬기에 융합된 1 또는 2개의 아릴기를 말하며, 시클로알킬 및 아릴 기는 보통 2가지의 원자를 가지고, 시클로알킬 기는 치환부분이다. 본원에 사용되는 "융합된 아릴시클로알킬"의 예는 1-인단일, 2-인단일, 9-플루오렌일, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 및
Figure 112011080285762-pct00004
를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "융합된 아릴시클로알킬렌"은 융합된 아릴시클로알킬을 말하며, 시클로알킬기는 2가이다. 예는 9,1-플루오레닐렌
Figure 112011080285762-pct00005
을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로시클릴아릴"은 아릴 기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로고리 기를 말하며, 아릴 및 헤테로고리 기는 보통 2가지의 원자를 가지고, 아릴 기는 치환 지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로시클릴아릴"의 예는 3,4-메틸렌디옥시-1-페닐 및
Figure 112011080285762-pct00006
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로시클릴아릴렌"은 융합된 헤테로시클릴아릴을 말하며, 아릴 기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00007
를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 아릴헤테로시클릴"은 헤테로고리 기에 융합된 1 또는 2개의 아릴 기를 말하며, 헤테로고리 및 아릴기는 보통 2가지의 원자를 가지고, 헤테로고리 기는 치환지점이다. 본원에서 사용된 "융합된 아릴헤테로시클릴"의 예는 2-(1,3-벤조디옥솔릴) 및
Figure 112011080285762-pct00008
를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 아릴헤테로사이클릴렌"은 융합된 아릴헤테로시클릴을 말하며, 헤테로고리 기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00009
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 시클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴기에 융합된 1 또는 2개의 시클로알킬 기를 말하며, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 헤테로아릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용된 "융합된 시클로알킬헤테로아릴"의 예는 5-아자-6-인단일 및
Figure 112011080285762-pct00010
를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 시클로알킬헤테로아릴렌"은 융합된 시클로알킬헤테로아릴을 말하며, 헤테로아릴기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00011
를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"은 시클로알킬기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로아릴 기를 말하며, 시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 시클로알킬기는 치환 지점이다. 본원에 사용되는 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"의 예는 5-아자-1-인단일 및
Figure 112011080285762-pct00012
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로아릴시클로알킬렌"은 융합된 헤테로시클로알킬을 말하며, 시클로알킬기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00013
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로시클릴헤테로아릴"은 헤테로아릴기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로고리 기를 말하며, 헤테로아릴 및 헤테로고리 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 헤테로아릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로시클리헤테로아릴"의 예는, 1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-8-일 및
Figure 112011080285762-pct00014
를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "융합된 헤테로고리 헤테로아릴렌"은 융합된 헤테로고리헤테로아릴을 말하며, 헤테로아릴기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00015
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로아릴헤테로고리"는 헤테로고리 기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로아릴 기를 말하며, 헤테로고리 및 헤테로아릴 기는 보통 2가지의 원자를 가지고, 헤테로고리 기는 치환지점이다. 본원에서 사용된 "융합된 헤테로아릴헤테로고리"의 예는 -5-아자-2,3-디히드로벤조푸란-2-일 및
Figure 112011080285762-pct00016
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로아릴 헤테로사이클릴렌"은 융합된 헤테로아릴헤테로고리를 말하며, 헤테로고리기는 2가이다. 예는
Figure 112011080285762-pct00017
를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 말한다. 본원에서 사용되는 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드로 독립적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CF3, -CH2-CF3, 및 -CF2Cl과 같은 기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬렌"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본 용어는 -CF2-와 같은 퍼플루오로알킬렌기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는, Rv가 알킬인 RvO-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐옥시"는, Rv가 알케닐인 RvO-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐옥시"는, Rv가 알키닐인, RvO-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 -N3을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술파닐"은 Rv가 알킬인, RvS-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐술파닐"은 Rv가 알케닐인, RvS-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐술파닐"은 Rv가 알키닐인, RvS-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술피닐"은 Rv가 알킬인, RvS(O)-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐술피닐"은 Rv가 알케닐인, RvS(O)-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐술피닐"은 Rv가 알키닐인, RvS(O)-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술폰일"은 Rv가 알킬인, RvSO2-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐술폰일"은 Rv가 알케닐인, RvSO2-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐술폰일"은 Rv가 알키닐인, RvSO2-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는, Rv가 본원에서 정의된 할로알킬인 -ORv를 말한다. 할로알콕시기는, 제한되는 것은 아니지만, -0(CH2)F, -0(CH)F2, 및 -OCF3를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 -C(O)NRvRw 또는 -NRvC(O)-를 말하며, 각각의 Rv 및 Rw는 개별적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NRvRw를 말하며, 각각의 Rv 및 Rw는 개별적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로아릴이다. 본원에서 사용되는 Rv 또는 Rw 중 하나가 수소 이외일 때, 이러한 기는 "치환된 아미노"로서 언급될 수 있고, 또는 예를 들어, Rv는 H이고 Rw는 알킬이라면, "알킬아미노"로서 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 치환체 =0를 말하며, 치환에 이용가능한 적어도 2개의 수소를 가지는 탄소 원자와 질소 및 황과 같은 헤테로원자에서 치환체로서 이용가능하며, 헤테로원자는 산화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록실" 및 "히드록실" 각각은 -OH를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노술폰일"은 -SO2NH2를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "머캅토"는 -SH를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시" 및 "카르복실"은 각각 -COOH를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바모일"은 -C(O)NH2를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "술파닐"은 -S-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "술피닐"은 -S(O)-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 -S(O)2-를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "산 동배체"는 순음전하를 함유하기 위해 생리적 pH에서 이온화하는 치환체기를 말한다. "산 동배체"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 이속사졸-3-올-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-1-일, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-일, 5-히드록시-4H-피란-4-온-2-일, 1,2,5-티아디아졸리딘-3-온-1,1-디옥시드-4-일, 및 1,2,5-티아디아졸리딘-3-온-1,1-디옥시드-5-일을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건이 일어나거나 또는 일어나지 않는 것을 의미한다.
구조적으로 변하는 사항의 부분으로서 인용되는 본원에서 사용되는 용어 "직접 결합"은 치환체 측면(전술 및 후술)의 직접 결합을 말하며, 변수는 "직접 결합"으로서 취해진다. 2개 이상의 보존적 변수가 각각 "직접 결합"으로서 특정된다면, 이 치환체 측면(전술 및 후술)의 2 이상의 연속 특정된 "직접 결합"은 직접 결합된다. 치환체 측면의 직접 결합, 직접 결합에 의해 취해진 변수는 단일 결합, 이중결합 또는 삼중결합으로 결합될 수 있고, 단, 직접 결합으로서 취해진 가변부와 측면의 치환체 사이의 결합 중 적어도 하나는 각각 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이다. 예를 들어, J가 직접 결합일 때, 구조 G-J=K는 화학적으로 허용되는 구조라면, 구조 G-K 및 G=K를, 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소의명명된 치환체 또는 치환체들로 치환을 말하며, 달리 언급되지 않는다면 다양한 정도의 치환이 허용되고, 단, 치환은 안정한 또는 화학적으로 허용되는 화합물을 초래한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 허용되는 화합물은 습기 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건이 없이 약 -80℃ 내지 +40℃의 온도가 유지될 때, 화학적 구조가 실질적으로 변하지 않는 것, 또는 환자에게 치료적 또는 예방적 투여를 위해 유용하도록 충분히 길게 그것의 온전함을 유지하는 화합물이다. 본원에서 사용되는 어구 "하나 이상의 ...으로 치환된" 및 "1회 이상 치환된..."은 이용가능한 결합 자리의 수를 기준으로 가능한 치환체의 1개 내지 최대 수와 동일한 치환체의 수를 말하며, 단, 안정성 및 화학적 실행가능성의 상기 조건을 충족시킨다. 본원에서 사용되는 어구 "1 내지 4로 치환된..." 및 "1 내지 4회 치환된..." 및 "1-4회 치환된" 및 "1-4로 치환된"은 1 내지 최대 4개의 치환체 또는 이용가능한 결합 자리의 수를 기준으로 한 가능한 치환체의 최대 수까지와 동일한 치환체의 수를 말하며, 단, 상기 조건의 안정성 및 화학적 실행가능성이 충족된다.
본원에서 사용되는, 표시된 다양한 작용기는 하이픈 또는 대시(-) 또는 별표(*)를 가지는 작용기에서 부착 지점을 가지는 것으로 이해될 것이다. 다시 말해서, -CH2CH2CH3의 경우에, 부착지점은 가장 왼쪽에서 CH2 기인 것으로 이해될 것이다. 기가 별표 또는 대시 없이 인용된다면, 부착지점은 인용된 기의 분명하고 통상적인 의미에 의해 표시된다.
어떤 변형이 임의의 한 구성요소(예를 들어, Ra) 또는 다수의 구성요소에서 1회 이상 일어날 때, 각 경우에 그것의 정의는 모든 다른 경우에서의 그것의 정의와 독립적이다.
본원에서 사용되는 다-원자 2가의 종은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽혀진다. 예를 들어, 본 명세서 또는 청구항이 A-D-E를 인용하고 D는 -OC(O)-로서 정의된다면, 치환된 D를 가지는 결과 기는 A-OC(O)-E이며 A-C(O)O-E는 아니다.
본원에서 사용되는 "투여하다" 또는 "투여하는"은 화합물 또는 조성물을 피험자에게 도입하는 것과 같이, 도입하는 것을 의미한다. 본 용어는 제한되는 것은 아니지만, 어떤 특정 방식의 전달이고, 예를 들어, 피하 전달, 정맥내 전달, 근육내 전달, 수조내 전달, 인퓨전 기술에 의한 전달, 경피 전달, 경구 전달, 비강 전달, 및 직장 전달을 포함한다. 더욱이, 전달 방식에 따라서, 투여는, 예를 들어, 의료 서비스 전문가(예를 들어, 의사, 간호사 등), 약사, 또는 피험자(즉, 자가-투여)를 포함하는 다양의 개인들에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는, "치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 장애 또는 질환 및 그것의 특징적 증상의 특성에 의존하여, 질병, 장애 또는 질환의 진행, 질병, 장애 또는 질환의 조절, 질병, 장애 또는 질환을 지연시키는 것, 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 특성을 완화시키는 것, 또는 질병, 장애 또는 질환, 또는 그것의 특징적 증상의 재발의 지연시키는 것 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 "피험자"는 제한되는 것은 아니지만, 인간, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 래트, 개, 고양이 및 침팬지, 고릴라 및 붉은 원숭이와 같은 영장류와 같은 어떤 포유동물을 말한다. 구체예에서, "피험자"는 인간이다. 다른 구체예에서, "피험자"는 질병, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상 특성을 나타내는 인간이다. 다른 구체예에서, "피험자"는 GLP-1R의 활성화가 필요한 인간이다. 용어 "피험자"는 병원, 클리닉, 또는 연구 시설(예를 들어, 공인된 환자, 연구 참가자 등으로서)에 대해 어떤 특정 상태를 가질 것을 요구하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체", "약제학적으로 허용가능한 희석제" 및 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 담체, 희석제 또는 부형제가 조제물의 다른 성분과 양립가능하고 그것의 수용인에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 양"은 조직, 시스템, 동물, 인간, 또는 연구자, 수의사, 의사, 환자 또는 다른 임상의에 의해 추구될 수 있는 피험자에서 생물학적 또는 의약적 반응을 일으키고, 치료되어야 하는 질병 증상의 감소 또는 완화를 포함하는 활성 화합물 또는 약제학적 약제의 양을 의미한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여될 때, 활성 성분의 양에 대한 기준은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태이다.
본원에서 사용되는 "치환된 아조안트라센 유도체"는 하기 설명되는 화학식 I에 의해 포함되는 화합물을 말한다.
본원에서 사용되는 "구체예 1의 화합물" 또는 "제1항의 화합물"과 같은 어구는 인용된 청구항(들) 또는 구체예(들)에 의해 포함되는 어떤 유리산, 유리염기, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 말하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 통상적인 비-독성 담체, 희석제, 보조제, 비히클 등을 함유하는 단위 투약 조제물에서 예를 들어, 경구, 국소, 비경구, 흡입 스프레이, 또는 직장으로, 포유동물 숙주에 투여될 수 있는 조성물을 의미하는 것으로 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 수조내 주사 또는 인퓨전 기술을 포함한다.
제1 양태에서, 본 발명은 치환된 아조안트라센 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 치환된 아조안트라센 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 GLP-1R의 활성화에 유용하다.
제1 구체예(즉, 구체예 1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(화학식 I)
Figure 112011080285762-pct00018
상기식에서,
---은 결합의 존재 또는 결합이 없음을 나타내고;
W, X, Y 및 Z는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
a) 직접 결합,
b) 질소 원자,
c) -N(Ra)-,
d) -N(H)-,
e) =C(R4)-,
f) -C(R4)(R4)-,
g) =C(R5)-,
h) -C(R4)(R5)-,
i) =C(H)-,
j) -CH2-,
k) -C(=0)-,
l) 황 원자,
m) -SO2-,
n) =S(0)-, 및
o) 산소 원자;
R4는 H 또는 Rb이고;
R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이고,
L2 및 L3은 직접 결합, -CH2-, -0-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R26 및 R27은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 Rc로 선택적으로 1 내지 4회 치환되고; 또는 R26 및 R27은 그것들이 부착된 원자들과 함께 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로고리환을 형성하고;
Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2 -10 알케닐렌, 및 C2 -10 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G3은 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌, 융합된 아릴시클로알킬렌, 융합된 시클로알킬아릴렌, 융합된 시클로알킬헤테로아릴렌, 융합된 헤테로시클릴아릴렌, 및 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 1 내지 4회 치환되며, R8은 Rb로부터 선택되고,
G4는 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 시클로알킬헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 및 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되며, R9는 Rb로부터 선택되고; 또는
G4는 -C1 - 8알킬, -C2 - 8알케닐, -C2 - 8알키닐, -C1 - 6알킬렌-G5, -C2 -6 알케닐렌-G5, -C2-6알키닐렌-G5, 또는 -C3 - 10시클로알킬렌-G5이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클로알킬렌 기는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
G5는 -페닐, -C3 -10 시클로알킬, -헤테로고리, -헤테로아릴, -융합된 아릴시클로알킬, -융합된 시클로알킬아릴, -융합된 시클로알킬-헤테로아릴, -융합된 헤테로시클릴아릴, 및 -융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴이고,
G5의 각 멤버는 Ry로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
R은 -(CH2)p-G1-L1-G2이고,
L1은 직접 결합, -CH2-, -0-, -N(R16)-, -C(O)-, -CON(R16)-, -N(R16)C(O)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(R16)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -C≡C-로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R16은 -수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G1은 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 융합된 아릴시클로알킬렌, 융합된 시클로알킬아릴렌, 융합된 시클로알킬 헤테로아릴렌, 융합된 헤테로시클릴아릴렌, 및 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고, G1은 R10으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되며, R10은 Rb이고,
G2는 -아릴, -헤테로아릴, -융합된 아릴시클로알킬, -융합된 시클로알킬아릴, -융합된 시클로알킬헤테로아릴, -융합된 헤테로시클릴아릴, 및 -융합된 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 기로부터 선택되고, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되며, R11은 Rb이고,
R1은 -CO2H, -CO2R12, -C(O)NH2, -C(O)NHR12, -테트라졸, 및 산 동배체로 구성되는 기로부터 선택되고,
R12는 -C1 -10 알킬, -시클로알킬, 및 -아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R12는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로부터 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
R2는 -수소, -알킬, -페닐, -시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, 및 -알킬렌-페닐으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 알킬, 페닐, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
R3은 -H, Ra, 또는 Rh이고;
Rq는 수소 또는 메틸이고;
환 B 및 C는 Rb로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
Ra는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:
a) -S(O)mRd,
b) -S(O)2ORd,
c) -S(O)mNRdRe,
d) -C(0)Rd,
e) -CO2Rd,
f) -C(0)NRdRe,
g) -할로알킬,
h) -시클로알킬,
i) -헤테로고리,
j) -C1 -10 알킬,
k) -C2 -10 알케닐,
l) -C2 -10 알키닐,
m) -아릴,
n) -헤테로아릴,
0) -C1-10 알킬렌-아릴,
p) -C2 -10 알키닐렌-아릴,
q) -C1-10 알킬렌-헤테로아릴, 및
r) -C2 -10 알키닐렌-헤테로아릴,
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로고리, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
Rb는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:
a) -시클로알킬,
b) -시아노,
c) -0Rd,
d) -NO2,
e) -할로겐,
f) -S(0)mRd,
g) -SRd,
h) -S(O)2ORd,
i) -S(O)mNRdRe,
j) -NRdRe,
k) -O(CRfRg)nNRdRe,
l) -C(O)Rd,
m) -CO2Rd,
n) -CO2(CRfRg)nCONRdRe,
o) -OC(O)Rd,
p) -C(0)NRdRe,
q) -NRdC(0)Re,
r) -0C(0)NRdRe,
s) -NRdC(0)0Re,
t) -NRdC(0)NRdRe,
u) -CF3,
v) -OCF3,
w) -할로알킬,
x) -할로알콕시,
y) -C1 -10 알킬,
z) -C2 -10 알케닐,
aa) -C2 -10 알키닐,
bb) -C1 - 10알킬렌-아릴,
cc) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴, 및
dd) -헤테로아릴,
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로부터 1 내지 4회 선택적으로 치환되고;
Rc는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:
a) -할로겐,
b) -아미노,
c) -카르복시,
d) -시아노,
e) -C1 -4 알킬,
f) -O-C1 -4 알킬,
g) -0-CF3,
h) -시클로알킬,
i) -O-시클로알킬,
j) -아릴,
k) -C1 -4 알킬렌-아릴,
l) -히드록시,
m) -CF3,
n) -할로알킬,
o) -할로알콕시,
p) -O-아릴,
q) -헤테로아릴,
r) -헤테로아릴렌-C1 - 10알킬,
s) -헤테로고리,
t) -CO2-C1 -10 알킬,
u) -CO2-C1 - 10알킬-아릴,
v) 융합된 아릴시클로알킬,
w) -알키닐렌-헤테로아릴,
x) -알킬렌-아릴, 및
y) -알키닐렌-아릴;
Rd 및 Re는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는 Rd 및 Re는 그것들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로고리 환을 형성하고, Rc로 1-3회 선택적으로 치환되고,
Rf 및 Rg는 수소, C1 - 10알킬, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는 Rf 및 Rg는 그것들이 부착된 탄소와 함께 Rc로 1 내지 3회 선택적으로 치환된 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7개의 원의 환을 형성하고;
Rh는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:
a) -S(O)m Rj,
b) -S(O)2ORj,
c) -S(O)mNRjRk,
d) -C(0)Rj,
e) -C02Rj,
f) -C(O)NRjRk,
g) -C3 -10 시클로알킬,
h) -헤테로고리,
i) -C1 - 10알킬,
j) -C2 - 10알케닐,
k) -C2 - 10알키닐,
l) -아릴,
m) -헤테로아릴,
n) -C1 -10 알킬렌-C3 -10 시클로알킬,
0) -C2 -10 알키닐렌-C3 -10 시클로알킬,
p) -C1 -10 알킬렌-헤테로고리,
q) -C2 -10 알키닐렌-헤테로고리,
r) -C1 -10 알킬렌-아릴,
s) -C2 -10 알키닐렌-아릴,
t) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴,
u) -C2 -10 알키닐렌-헤테로아릴,
v) -1,4-페닐렌-페닐,
w) -1,3-페닐렌-페닐,
x) -1,4-페닐렌-헤테로아릴, 및
y) -1,3-페닐렌-헤테로아릴,
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 알킬렌, 알키닐렌, 및 페닐렌 기는 Rx로부터 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
Rj 및 Rk는 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -10 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 헤테로아릴, -C1 -6 알킬렌-C3 -10 시클로알킬, -C1 -6 알킬렌-헤테로고리, -C1 -6 알킬렌-페닐, 및 -C1-6 알킬렌-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 및 헤테로아릴 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회이상 치환되고; 또는 Rj 및 Rk가 둘 다 동일한 질소 원자에 부착된다면 질소 원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피라졸리디노, 이미다졸리디노, 옥사졸리디노, 이속사졸리디노, 티아졸리디노, 이소티아졸리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제파노, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-이속사졸리딘-2-일, 3-옥소-이소티아졸리딘-3-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 2-옥소-아제판-1-일, 1H-피롤-1-일, 3-피롤린-1-일, 이미다졸-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 1H-피라졸-1-일, 2-피라졸린-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 및 테트라졸-1-일로부터 선택되는 헤테로고리 환으로부터 선택되는 헤테로고리 환을 선택적으로 형성할 수 있고, 각 환은 Rx로부터 독립적으로 선택된 치환체와 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있고;
Rm 및 Rn은 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -10 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 헤테로아릴, -C1 -4 알킬렌-C3 -10 시클로알킬, -C1 -4 알킬렌-헤테로고리, -C1 -4 알킬렌-페닐, 및 -C1 -4 알킬렌-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 및 헤테로아릴 기는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고; 또는 Rm 및 Rn이 둘다 동일한 질소 원자에 부착된다면, 질소 원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피라졸리디노, 이미다졸리디노, 옥사졸리디노, 이속사졸리디노, 티아졸리디노, 이소티아졸리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제파노, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-이속사졸리딘-2-일, 3-옥소-이소티아졸리딘-3-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 2-옥소-아제판-1-일, 1H-피롤-1-일, 3-피롤린-1-일, 이미다졸-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 1H-피라졸-1-일, 2-피라졸린-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 및 테트라졸-1-일로부터 선택되는 헤테로고리 환을 선택적으로 형성할 수 있고, 각각의 환은 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
Rs 및 Rt는 수소, -C1 - 8알킬, -C3 -10 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 헤테로아릴, -C1 -4 알킬렌-C3 -10 시클로알킬, -C1 - 4알킬렌-헤테로고리, -C1 -4 알킬렌-페닐, 및 -C1 -4 알킬렌-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 및 헤테로아릴 기는 Rz로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고; 또는 Rs 및 Rt는 둘 다 질소 원자에 부착되고, 질소 원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피라졸리디노, 이미다졸리디노, 옥사졸리디노, 이속사졸리디노, 티아졸리디노, 이소티아졸리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제파노, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-이속사졸리딘-2-일, 3-옥소-이소티아졸리딘-3-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 2-옥소-아제판-1-일, 1H-피롤-1-일, 3-피롤린-1-일, 이미다졸-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 1H-피라졸-1-일, 2-피라졸린-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 및 테트라졸-1-일로부터 선택되는 헤테로고리 환을 선택적으로 형성하며, 각 환은 Rz로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
Rx는
a) -할로겐,
b) -C1 -6 알킬,
c) -C3 -10 시클로알킬,
d) -C1 -4 알킬렌-C3 -10 시클로알킬,
e) -헤테로고리,
f) -C1 -4 알킬렌-헤테로고리,
g) -페닐,
h) -C1 -4 알킬렌-페닐,
i) -헤테로아릴,
j) -C1 -4 알킬렌-헤테로아릴,
k) -시아노,
l) -CF3,
m) -OCF3,
n) -O-Rm,
o) -S(O)w-Rm,
p) -S(O)2O-Rm,
q) -NRmRn,
r) -C(O)-Rm,
s) -C(O)-O-Rm,
t) -OC(O)-Rm,
u) -C(O)NRmRn,
v) -NRmC(O)Rn,
w) -OC(O)NRmRn,
x) -NRmC(O)ORn,
y) -NRmC(0)NRmRn, 또는
z) -NO2이고,
알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 및 헤테로아릴 기는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
Ry는
a) -할로겐,
b) -NRsRt,
c) -O-Rs,
d) -S-RS,
e) -S(O)2-RS,
f) -CN,
g) -C(O)-RS,
h) -C(O)-O-RS,
i) -C(O)NRSRt,
j) -NRs-C(O)-Rt,
k) -NRs-C(O)-NRSRt,
l) -NRs-C(O)-O-Rt,
m) -C1 -6 알킬,
n) -헤테로고리,
o) -C3 -10 시클로알킬,
p) -CF3,
q) -OCF3,
r) -페닐, 또는
s) -헤테로아릴이고;
알킬, 시클로알킬, 헤테로고리, 페닐, 및 헤테로아릴 기는 Rz로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
Rz는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)2, -OH, -S(O)2CH3, 및 -CN으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 2의 정소이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
w는 0 내지 2의 정수이고;
단, W가 -N(Ra)-일 때, X는 -C(O)-가 아니고 Y는 -C(R5)-가 아니고 Z는 산소 원자가 아니다.
구체예 2: 구체예 1에 있어서,
G4는 -아릴, -시클로알킬, -헤테로고리, -헤테로아릴, -융합된 아릴시클로알킬, -융합된 시클로알킬아릴, -융합된 시클로알킬-헤테로아릴, -융합된 헤테로시클릴아릴, 및 -융합된 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고, R9는 Rb로부터 선택되고; R3는 Ra이고; Rq는 수소인 화합물.
구체예 3: 구체예 1 또는 2에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 I-A:
(화학식 I-A)
Figure 112011080285762-pct00019
(상기식에서, 변수는 구체예 1 또는 2에서 정의된 바와 같다),
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
구체예 4: 구체예 1 또는 2에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-B
(화학식 I-B)
Figure 112011080285762-pct00020
(상기식에서 변수는 구체예 1 또는 2에서 정의되는 바와 같다) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
구체예 5: 구체예 1 또는 2에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-C
(화학식 I-C)
Figure 112011080285762-pct00021
(상기식에서, 변수는 구체예 1 또는 2에서 정의된 바와 같다)
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
구체예 6: 구체예 1 또는 2에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-D
(화학식 I-D)
Figure 112011080285762-pct00022
(상기식에서, 변수는 구체예 1 또는 2에서 정의된 바와 같다) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
구체예 7: 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
(화학식 I-E)
Figure 112011080285762-pct00023
상기식에서 *는 R- 또는 S-배치로 있을 수 있는 비대칭 중심을 나타내고 변수는 구체예 1 내지 6 중 어느 하나에서 정의되는 바와 같다.
구체예 8: 구체예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 환 A는 하기로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
Figure 112011080285762-pct00024
Figure 112011080285762-pct00025
상기식에서 R5는 구체예 1 내지 구체예 7 중 어느 하나에서 설명되는 바와 같다.
구체예 9: 구체예 1 내지 구체예 7 중 어느 하나에 있어서, 환 A는
Figure 112011080285762-pct00026
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R4 및 R5는 구체예 1 내지 구체예 7 중 어느 하나에서 설명되는 화합물.
구체예 10: 구체예 1 내지 구체예 9 중 어느 하나에 있어서, 환 B 및 환 C는 치환을 더 함유하지 않는 화합물.
구체예 11: 구체예 1 내지 구체예 10 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아릴 기는 페닐기인 화합물.
구체예 12: 구체예 1 내지 구체예 11 중 어느 하나에 있어서, 각각의 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 푸란일, 피롤릴, 피란일, 티오페닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티오펜일, 및 퀴놀리닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 13: 구체예 1 내지 구체예 12 중 어느 하나에 있어서, 각각의 헤테로고리기는 피페르딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 디옥산일, 피롤리딘일, 테트라히드로푸란일, 디옥솔란일, 이미다졸리딘일 및 피라졸리딘일로 구성되는군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 14: 구체예 1 내지 구체예 13 중 어느 하나에 있어서,
R1은 -CO2H 및 -CO2R12로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 15: 구체예 1 내지 구체예 14 중 어느 하나에 있어서,
R1은 -CO2H인 화합물.
구체예 16: 구체예 1 내지 구체예 15 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소 및 -C1-10 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 17: 구체예 1 내지 구체예 16 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소인 화합물.
구체예 18: 구체예 1 내지 구체예 17 중 어느 하나에 있어서, p는 1인 화합물.
구체예 19: 구체예 1 내지 구체예 18 중 어느 하나에 있어서, L1은 직접 결합인 화합물.
구체예 20: 구체예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, p는 1이고, G1은 치환 또는 비치환된 페닐이고; L1은 직접 결합, -0-, 및 -N(H)C(O)-으로 구성되는 군으로부터 선택되고; G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 치환되는 페닐기이고, G2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체 중 적어도 하나로 치환되고
a) -C1 -10 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로알콕시,
d) -CF3,
e) -OCF3,
f) -할로겐,
g) -O-Rd,
h) -시아노,
i) -C(0)Rd,
j) -NRdRe,
k) -시클로알킬, 및
l) -C02Rd;
알킬 및 시클로알킬기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 21: 구체예 1 내지 구체예 17 중 어느 하나에 있어서, p는 1이고; G1은 C2 -10 알킬렌이고; L1은 직접 결합이고; G2는 치환된 또는 비치환된 페닐기인 화합물.
구체예 22: 구체예 1 내지 구체예 17 중 어느 하나에 있어서, p는 1이고; G1은 -C=C-이고; L1은 직접 결합이고; G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 치환된 페닐기이며, 상기 치환체 중 적어도 하나는
a) -C1 -10 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로알콕시,
d) -CF3,
e) -OCF3,
f) -할로겐,
g) -O-Rd,
h) -시아노,
i) -C(0)Rd,
j) -NRdRe,
k) -시클로알킬, 및
l) -CO2Rd로 구성되는 군으로부터 선택되며,
알킬 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 23: 구체예 1 내지 구체예 17 중 어느 하나에 있어서, p는 1이고; G1은 치환된 또는 비치환된 페닐이고; L1은 직접결합이고; G2는 인돌, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린 및 이속사졸로 구성되는 군으로부터 선택되고, G2는 선택적으로 치환된 또는 비치환된 화합물.
구체예 24:
구체예 1 내지 구체예 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되고:
a) -C1 -10 알킬,
b) -페닐,
c) -티오펜일,
d) -푸란일,
e) -피리딜,
f) -C1 -10 알킬렌-피리딜,
g) -C1 -10 알킬렌-아미노티아졸릴,
h) -C1 -10 알킬렌-이미다졸릴,
i) -C1 -10 알킬렌-옥사졸릴,
j) -C1 -10 알킬렌-티오펜일,
k) -C2 -10 알키닐렌-페닐,
l) -C2 -10 알킬렌-티오펜일,
m) -C2 -10 알키닐렌-피리딜,
n) -C2 -10 알키닐렌-피리미딘일,
o) -SO2-페닐,
p) -CO2-C1 -10 알킬,
q) -CO2-시클로알킬,
r) -CO2-테트라히드로푸란일,
s) -CO2-테트라히드로피란일,
t) -CO2-C1 -10 알킬렌-시클로알킬,
u) -C02-C2 -10-알키닐,
v) -CO2-CH2-C=C-페닐,
w) -C(O)-C1 -10 알킬,
x) -C(O)-페닐,
y) -C(O)-나프틸,
z) -C(O)-시클로알킬,
a) -C(O)-푸란일,
bb) -C(O)-티오펜일,
cc) -C(O)-이속사졸릴,
dd) -C(0)-C1 -10 알킬렌-시클로알킬,
bb) -C(O)-NH-C1 -10 알킬,
ff) -C(O)-NH-페닐, 및
gg) -C(0)-N(시클로알킬)-C1 -10 페닐,
알킬, 알키닐, 시클로알킬, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 페닐, 나프틸, 티오펜일, 푸란일, 피리딜, 피리미딘일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 25: 구체예 1 내지 구체예 23 중 어느 하나에 있어서, R3은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
a) -CO2-tert-부틸,
b) -CO2-n-헥실,
c) -CO2-이소프로필,
d) -CO2-(tert-부틸시클로헥실)
e) -CO2-테트라히드로푸란-2-일,
f) -CO2-테트라히드로피란-4-일,
g) -CO2-CH2-시클로프로필,
h) -C(O)NH-(tert-부틸페닐),
i) -C(0)-피페리딘-2-일,
j) -C(O)-NH-(트리플루오로메톡시페닐),
k) -C(O)-NH-(1,1-디페닐메틸),
l) -C(O)-이소프로필,
m) -C(O)-페닐,
n) -C(O)-(플루오로페닐),
o) -C(O)-(클로로페닐),
p) -C(O)-(시아노페닐),
q) -C(0)-피리딘-2-일,
r) -C(0)-피리미딘-4-일,
s) -C(0)-푸란-2-일,
t) -C(O)-시클로부틸,
u) -C(O)-시클로펜틸,
v) -C(O)-시클로헥실,
w) -C(O)-티오펜-2-일,
x) -C(O)-벤질,
y) -C(O)-(플루오로벤질),
z) -C(O)-(클로로벤질),
aa) -C(O)-(시아노벤질),
bb) -C(O)-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일),
cc) -CH2-옥사졸-2-일,
dd) -CH2-(1-메틸이미다졸-2-일),
ee) -CH2-피리딘-2-일,
ff) -CH2-푸란-2-일,
gg) -CH2-티아졸-2-일,
hh) -CH2-C=C-피리미딘-2-일,
ii) -CH2-C≡C-페닐,
jj) -CH2-티오펜-2-일,
kk) -(R)-1-(페닐)-프로필, 및
ii) -(S)-1-(페닐)-프로필.
구체예 26: 구체예 1 내지 구체예 25 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 27: 구체예 1 내지 구체예 25 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소, -C1-6 알킬 및 -C(O)-C1 -6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
구체예 28: 구체예 1 내지 구체예 27 중 어느 하나에 있어서, R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, L2는 직접 결합, -CH2-, -0-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R26 및 R27은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 Rc로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고 또는 R26 및 R27은 그것들이 부착된 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로고리 환을 형성하며; L3은 직접 결합이고; Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2-10알케닐렌, 및 C1 -1O 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고; G3은 페닐렌 기이고, G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고, R8은 Rb로부터 선택되고; G4는 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 시클로알킬-헤테로아릴, 융합된 헤테로시클릴아릴, 및 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고, R9는 Rb로부터 선택되는 화합물.
구체예 29: 구체예 1 내지 구체예 28 중 어느 하나에 있어서, R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, L2는 -CH2-, -O-, -N(R26)-, 및 -C(O)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R26은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; L3은 직접 결합이고; Q2는 C1 -10 알킬렌기이고; G3은 페닐렌기이며, G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되며, R8은 Rb로부터 선택되고; G4는 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 벤조티오펜일, 벤조티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고, R9는 Rb로부터 선택되는 화합물.
구체예 30: 구체예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, L2는 -CH2-, -O-, -N(R26)-, 및 -C(O)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, R26은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로부터 구성되는 군으로부터 선택되고; L3은 직접 결합이고; Q2는 직접 결합 및 C1 -10 알킬렌 기로 구성되는 군으로부터 선택되고; G3은 페닐렌기이고, G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되고, R8은 Rb로부터 선택되고; G4는 페닐기이고, G4는 R9로부터 독립적으로 치환되는 치환체로 1 내지 4회 치환되며, R9는 Rb로부터 선택되고, G4는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 화합물:
a) -C1 -6 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로겐,
d) -알콕시,
e) -할로알콕시,
f) -CF3, 및
g) -0-CF3.
구체예 31: 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에 있어서, 환 A는
Figure 112011080285762-pct00027
이고,
R5는 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에서 설명되는 화합물.
구체예 32: 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에 있어서,
W 및 Z는 산소 원자이고; X는 -C(R4)(R4)-이고; Y는 -C(R4)(R5)-인 화합물.
구체예 33: 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에 있어서,
W 및 Z는 산소 원자이고; X는 -CH2-이고; Y는 -CH(R5)-인 화합물.
구체예 34: 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에 있어서,
W는 -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH(CH3)2)-, -N(C(O)CH3)-, -N(C(O)CH2CH3)-, 또는 -N(C(O)CH(CH3)2)이고; Z는 산소 원자이고; X는 -C(R4)(R4)-이고; Y는 -C(R4)(R5)인 화합물.
구체예 35: 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 하나에 있어서, W는 -NH-, -N(CH3)-, 또는 -N(C(O)CH3)-이고; Z는 산소 원자이고; X는 -CH2-이고; Y는 -CH(R5)-인 화합물.
구체예 36: 구체예 33 또는 구체예 35에 있어서, Y는 -CH(R5)-이고, -CH(R5)-탄소의 입체중심은 (R) 배치를 가지는 화합물.
구체예 37: 구체예 33 또는 구체예 35에 있어서, Y는 -CH(R5)-이고, -CH(R5)-탄소 상의 입체 중심은 (S) 배치를 가지는 화합물.
구체예 38: 구체예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, G3은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 페닐렌인 화합물.
구체예 39: 구체예 1 내지 구체예 37 중 어느 하나에 있어서, G3은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 1,3-페닐렌인 화합물.
구체예 40: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2은 직접 결합이고; L3은 직접 결합이고; Q2는 직접 결합인 화합물.
구체예 41: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -O-이고; L3은 직접 결합이고; Q2는 직접 결합인 화합물.
구체예 42: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -NH-이고; L3은 -C(O)-이고; Q2는 직접 결합인 화합물.
구체예 43: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -0-이고; L3은 -CH2-이고; Q2는 직접 결합인 화합물.
구체예 44: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -N(CH3)-이고; L3은 -C(O)-이고; Q2는 직접 결합인 화합물.
구체예 45: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -0-이고; L3은 직접 결합이고; Q2는 -CH2-인 화합물.
구체예 46: 구체예 1 내지 구체예 39 중 어느 하나에 있어서, L2는 -0-이고; L3은 직접 결합이고; Q2는 -CH2CH2-인 화합물.
구체예 47: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 -페닐인 화합물.
구체예 48: 구체예 1 내지 구체예 47 중 어느 하나에 있어서, G4는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
구체예 49: 구체예 1 내지 구체예 48 중 어느 하나에 있어서, G4는 플루오로, 클로로, 메틸, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 50: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
구체예 51: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 또는 피라진-2-일이며, 각각은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 52: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 각각은 플루오로, 클로로, 메틸, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 53: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 -시클로알킬인 화합물.
구체예 54: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 노르본-1-일, 노르본-2-일, 노르본-7-일, 아다만트-1-일, 또는 아다만트-2-일이고, 각각은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 55: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 노르본-1-일이며, 각각은 플루오로, 클로로, 메틸, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 56: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCF3, 및 -OCH2CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 시클로헥실인 화합물.
구체예 57: 구체예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCF3, 및 -OCH2CF3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 시클로펜틸인 화합물.
구체예 58: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 헤테로아릴, 융합된 아릴시클로알킬, 융합된 시클로알킬아릴, 융합된 시클로알킬헤테로아릴, 융합된 헤테로-시클릴아릴, 및 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되며, R9는 Rb로부터 선택되고; 또는 G4는 -C1-8 알킬, -C2 -8 알케닐, -C2 -8 알키닐, -C1 -6 알킬렌-G5, -C2 - 6알케닐렌-G5이고, 또는 -C2-5 알키닐렌-G5이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고; G5는 -페닐, -C3 -10 시클로알킬, -헤테로고리, -헤테로아릴, -융합된 아릴시클로알킬, -융합된 시클로알킬아릴, -융합된 시클로알킬-헤테로아릴, -융합된 헤테로시클릴아릴, 및 -융합된 헤테로시클릴-헤테로아릴이며, G5의 각 멤버는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 59: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 -C1 -8 알킬인 화합물.
구체예 60: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 또는 2,2-디메틸부트-4-일이며, 각각은 할로겐, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 61: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 (-CH2)1-4-Ry, -CH(CH3)-Ry, -CH2CH(CH3)-Ry, -CH(CH3)-CH2-Ry, -CH2CH2CH(CH3)-Ry, 또는 -(CH2)1-3-C(CH3)2-(CH2)0-1Ry인 화합물.
구체예 62: 구체예 61에 있어서, Ry는 할로겐, -CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 선택되는 화합물.
구체예 63: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 또는 2,2-디메틸부트-4-일인 화합물.
구체예 64: 구체예 1 내지 구체예 46 중 어느 하나에 있어서, G4는 -C3 - 10시클로알킬렌-G5이며, 시클로알키닐렌 기는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되고; G5는 -페닐, -C3 -10 시클로알킬, -헤테로고리, -헤테로아릴, -융합된 아릴시클로알킬, -융합된 시클로알킬아릴, -융합된 시클로알킬-헤테로아릴, -융합된 헤테로시클릴아릴, 및 -융합된 헤테로고리-헤테로아릴이며, G5의 각각의 멤버는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 65: 구체예 64에 있어서, G4는
Figure 112011080285762-pct00028
이고, G5는 Ry로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 66: 구체예 1 내지 구체예 65 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소인 화합물.
구체예 67: 구체예 1 내지 구체예 65 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
구체예 68: 구체예 1 내지 구체예 67 중 어느 하나에 있어서, R1은 -CO2H인 화합물.
구체예 69: 구체예 1 내지 구체예 67 중 어느 하나에 있어서, R1은 -CO2CH3인 화합물.
구체예 70: 구체예 1 내지 구체예 67 중 어느 하나에 있어서, R1은 -CONH2인 화합물.
구체예 71: 구체예 1 내지 구체예 67 중 어느 하나에 있어서, R1은 -CONH-CH3인 화합물.
구체예 72: 구체예 1 내지 구체예 67 중 어느 하나에 있어서, R1은 이속사졸-3-올-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-1-일, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-일, 5-히드록시-4H-피란-4-온-2-일, 1,2,5-티아디아졸리딘-3-온-1,1-디옥시드-4-일, 또는 1,2-5-티아졸리딘-3-온-1,1-디옥시드-5-일인 화합물.
구체예 73: 구체예 1 내지 구체예 72 중 어느 하나에 있어서, Rq는 수소인 화합물.
구체예 74: 구체예 1 내지 구체예 72 중 어느 하나에 있어서, Rq는 메틸인 화합물.
구체예 75: 구체예 1 내지 구체예 74 중 어느 하나에 있어서, p는 1인 화합물.
구체예 76: 구체예 1 내지 구체예 74 중 어느 하나에 있어서, p는 2인 화합물.
구체예 77: 구체예 1 내지 구체예 76 중 어느 하나에 있어서, L1은 직접 결합인 화합물.
구체예 78: 구체예 1 내지 구체예 76 중 어느 하나에 있어서, L1은 -0-인 화합물.
구체예 79: 구체예 1 내지 구체예 76 중 어느 하나에 있어서, L1은 -C≡C-인 화합물.
구체예 80: 구체예 1 내지 구체예 79 중 어느 하나에 있어서, G1은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 1,4-페닐렌인 화합물.
구체예 81: 구체예 1 내지 구체예 79 중 어느 하나에 있어서, G1은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 티오펜-2,5-디일인 화합물.
구체예 82: 구체예 1 내지 구체예 79 중 어느 하나에 있어서, 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, 및 -C(O)-CH3으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 푸란-2,5-디일인 화합물.
구체예 83: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2F, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 84: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 피리딘-2-일인 화합물.
구체예 85: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 피리딘-3-일인 화합물.
구체예 86: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 피리딘-4-일인 화합물.
구체예 87: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피리다진-3-일인 화합물.
구체예 88: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피리다진-4-일인 화합물.
구체예 89: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피리미딘-2-일인 화합물.
구체예 90: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피리미딘-4-일인 화합물.
구체예 91: 구체예 1 내지 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피리미딘-5-일인 화합물.
구체예 92: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 피라진-2-일인 화합물.
구체예 93: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는 2H-피라졸-3-일 또는 2H-피라졸-4-일이고, 각각은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2F, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 94: 구체예 1 내지 구체예 82 중 어느 하나에 있어서, G2는
Figure 112011080285762-pct00029
이며, 각각은 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, -CF3, -CH2CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2F, 및 -C(O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 95: 구체예 1 내지 구체예 94 중 어느 하나에 있어서, R3은 -H인 화합물.
구체예 96: 구체예 1 내지 구체예 94 중 어느 하나에 있어서, R3은 Ra인 화합물.
구체예 97: 구체예 1 내지 구체예 94 중 어느 하나에 있어서, R3은 Rh인 화합물.
구체예 98: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-Rd인 화합물.
구체예 99: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-Rj인 화합물.
구체예 100: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(0)2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, -CN, -C1 -4 알킬, -O-C1 - 4알킬, -0-CF3, 시클로알킬, -OH, -CF3, -할로알킬, -할로알콕시, -헤테로아릴, 및 -아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 101 : 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 102: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-페닐이며, 페닐 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 103: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸-티아졸-5-일,
Figure 112011080285762-pct00030
, 및
Figure 112011080285762-pct00031
로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 104: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 105: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 106: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(푸란-2-일), -S(O)2-(푸란-3-일), -S(O)2-(티오펜-2-일), -S(O)2-(티오펜-3-일), -S(O)2-(1H-피롤-1-일), -S(O)2-(1H-피롤-2-일), -S(O)2-(1H-피롤-3-일), -S(O)2-(옥사졸-2-일), -S(O)2-(옥사졸-4-일), -S(O)2-(옥사졸-5-일), -S(O)2-(이속사졸-3-일), -S(O)2-(이속사졸-4-일), -S(O)2-(이속사졸-5-일), -S(O)2-(티아졸-2-일), -S(O)2-(티아졸-4-일), -S(O)2-(티아졸-5-일), -S(O)2-(이소티아졸-3-일), -S(O)2-(이소티아졸-4-일), -S(O)2-(이소티아졸-5-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-1-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-2-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-4-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-5-일), -S(O)2-(1H-피라졸-1-일), -S(O)2-(1H-피라졸-3-일), -S(O)2-(1H-피라졸-4-일), -S(O)2-(1H-피라졸-5-일), -S(O)2-(2-피리딜), -S(O)2-(3-피리딜), -S(O)2-(4-피리딜), -S(O)2-(피리다진-3-일), -S(O)2-(피리다진-4-일), -S(O)2-(피리미딘-2-일), -S(O)2-(피리미딘-4-일), -S(O)2-(피리미딘-5-일), 또는 -S(O)2-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 107: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(티아졸-5-일)이며, 티아졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 108: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(옥사졸-4-일)이며, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2 페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 109: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(이속사졸-4-일)이며, 이속사졸환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 110: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(3-피리딜)이며, 피리딘 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -O-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 111: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(O)2-(티아졸-4-일)이며, 티아졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 112: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 113: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), NH-C(0)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), NH-C(0)-(4-메틸-피페라진-1-일), NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 114: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(푸란-2-일), -S(O)2-(푸란-3-일), -S(O)2-(티오펜-2-일), -S(O)2-(티오펜-3-일), -S(O)2-(1H-피롤-1-일), -S(O)2-(1H-피롤-2-일), -S(O)2-(1H-피롤-3-일), -S(O)2-(옥사졸-2-일), -S(O)2-(옥사졸-4-일), -S(O)2-(옥사졸-5-일), -S(O)2-(이속사졸-3-일), -S(O)2-(이속사졸-4-일), -S(O)2-(이속사졸-5-일), -S(O)2-(티아졸-2-일), -S(O)2-(티아졸-4-일), -S(O)2-(티아졸-5-일), -S(O)2-(이소티아졸-3-일), -S(O)2-(이소티아졸-4-일), -S(O)2-(이소티아졸-5-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-1-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-2-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-4-일), -S(O)2-(1H-이미다졸-5-일), -S(O)2-(1H-피라졸-1-일), -S(O)2-(1H-피라졸-3-일), -S(O)2-(1H-피라졸-4-일), -S(O)2-(1H-피라졸-5-일), -S(O)2-(2-피리딜), -S(O)2-(3-피리딜), -S(O)2-(4-피리딜), -S(O)2-(피리다진-3-일), -S(O)2-(피리다진-4-일), -S(O)2-(피리미딘-2-일), -S(O)2-(피리미딘-4-일), -S(O)2-(피리미딘-5-일), 또는 -S(O)2-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rx로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환된 화합물.
구체예 115: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(티아졸-5-일)이며, 티아졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 치환되는 화합물.
구체예 116: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 117: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(이속사졸-4-일)이며, 이속사졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 118: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(3-피리딜)이며, 피리딘 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(0)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 119: 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-(티아졸-4-일)이며, 티아졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 120: 구체예 96에 있어서, R3은 -S(0)2-C1 -10 알킬이며, 알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 121 : 구체예 97에 있어서, R3은 -S(O)2-C1 - 10알킬이며, 알킬은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 122: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-Rd인 화합물.
구체예 123: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-Rj인 화합물.
구체예 124: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-페닐이며, 페닐 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 125: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -OCH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 126: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-페닐이며, 페닐 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 127: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일,
Figure 112011080285762-pct00032
, 및
Figure 112011080285762-pct00033
로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 128: 구체예 96에 있어서, 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 129: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 130: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(푸란-2-일), -C(O)-(푸란-3-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(1H-피롤-1-일), -C(O)-(1H-피롤-2-일), -C(O)-(1H-피롤-3-일), -C(O)-(옥사졸-2-일), -C(O)-(옥사졸-4-일), -C(O)-(옥사졸-5-일), -C(O)-(이속사졸-3-일), -C(O)-(이속사졸-4-일), -C(O)-(이속사졸-5-일), -C(O)-(티아졸-2-일), -C(O)-(티아졸-4-일), -C(O)-(티아졸-5-일), -C(O)-(이소티아졸-3-일), -C(O)-(이소티아졸-4-일), -C(O)-(이소티아졸-5-일), -C(O)-(1H-이미다졸-1-일), -C(O)-(1H-이미다졸-2-일), -C(O)-(1H-이미다졸-4-일), -C(O)-(1H-이미다졸-5-일), -C(O)-(1H-피라졸-1-일), -C(O)-(1H-피라졸-3-일), -C(O)-(1H-피라졸-4-일), -C(O)-(1H-피라졸-5-일), -C(0)-(2-피리딜), -C(0)-(3-피리딜), -C(0)-(4-피리딜), -C(0)-(피리다진-3-일), -C(O)-(피리다진-4-일), -C(0)-(피리미딘-2-일), -C(0)-(피리미딘-4-일), -C(0)-(피리미딘-5-일), 또는 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 131: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-(푸란-2-일), -C(0)-(푸란-3-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(티오펜-3-일), -C(O)-(옥사졸-2-일), -C(O)-(옥사졸-4-일), -C(O)-(옥사졸-5-일), -C(O)-(이속사졸-3-일), -C(O)-(이속사졸-4-일), -C(O)-(이속사졸-5-일), -C(O)-(티아졸-2-일), -C(O)-(티아졸-4-일), -C(O)-(티아졸-5-일), -C(O)-(이소티아졸-3-일), -C(O)-(이소티아졸-4-일), -C(O)-(이소티아졸-5-일), -C(O)-(1H-피라졸-3-일), -C(O)-(1H-피라졸-4-일), -C(O)-(1H-피라졸-5-일), -C(0)-(2-피리딜), -C(0)-(3-피리딜), -C(0)-(4-피리딜), 또는 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 헤테로아릴 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 132: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 133: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 134: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-5-일)이며, 옥사졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 135: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(이속사졸-4-일)이며, 이속사졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 136: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(이미다졸-2-일)이며, 이미다졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 137: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(피라졸-3-일)이며, 피라졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 138: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(티오펜-2-일)이며, 티오펜 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 139: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 피라진 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 140: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-(2-피리딜)이며, 피리딘 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 3회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 141: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(1, 2, 3-트리아졸-4-일)이며, 트리아졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 142: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(벤조푸란-2-일)이며, 벤조푸란 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 143: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(벤조티아졸-2-일)이며, 벤조티아졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 환인 화합물.
구체예 144: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(1,2,4-트리아졸-5-일)이며, 트리아졸 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 2회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 145: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)이며, 이미다조피리딘 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 146: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일)인 화합물.
구체예 147: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 148: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(0)-(CH2)0-1CH(CH3)2, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), NH-C(0)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), NH-C(0)-(4-메틸-피페라진-1-일), NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 149: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-(푸란-2-일), -C(0)-(푸란-3-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(1H-피롤-1-일), -C(O)-(1H-피롤-2-일), -C(O)-(1H-피롤-3-일), -C(O)-(옥사졸-2-일), -C(O)-(옥사졸-4-일), -C(O)-(옥사졸-5-일), -C(O)-(이속사졸-3-일), -C(O)-(이속사졸-4-일), -C(O)-(이속사졸-5-일), -C(O)-(티아졸-2-일), -C(O)-(티아졸-4-일), -C(O)-(티아졸-5-일), -C(O)-(이소티아졸-3-일), -C(O)-(이소티아졸-4-일), -C(O)-(이소티아졸-5-일), -C(O)-(1H-이미다졸-1-일), -C(O)-(1H-이미다졸-2-일), -C(O)-(1H-이미다졸-4-일), -C(O)-(1H-이미다졸-5-일), -C(O)-(1H-피라졸-1-일), -C(O)-(1H-피라졸-3-일), -C(O)-(1H-피라졸-4-일), -C(O)-(1H-피라졸-5-일), -C(0)-(2-피리딜), -C(0)-(3-피리딜), -C(0)-(4-피리딜), -C(0)-(피리다진-3-일), -C(O)-(피리다진-4-일), -C(0)-(피리미딘-2-일), -C(0)-(피리미딘-4-일), -C(0)-(피리미딘-5-일), 또는 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 150: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-(푸란-2-일), -C(0)-(푸란-3-일), -C(O)-(티오펜-2-일), -C(O)-(티오펜-3-일), -C(O)-(옥사졸-2-일), -C(O)-(옥사졸-4-일), -C(O)-(옥사졸-5-일), -C(O)-(이속사졸-3-일), -C(O)-(이속사졸-4-일), -C(O)-(이속사졸-5-일), -C(O)-(티아졸-2-일), -C(O)-(티아졸-4-일), -C(O)-(티아졸-5-일), -C(O)-(이소티아졸-3-일), -C(O)-(이소티아졸-4-일), -C(O)-(이소티아졸-5-일), -C(O)-(1H-피라졸-3-일), -C(O)-(1H-피라졸-4-일), -C(O)-(1H-피라졸-5-일), -C(0)-(2-피리딜), -C(0)-(3-피리딜), -C(0)-(4-피리딜), 또는 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 각각의 헤테로아릴 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(0)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 151 : 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1 시클로프로필, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0- 1시클로펜틸, 및 -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 152: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 153: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(옥사졸-5-일)이며, 옥사졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 154: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(이속사졸-4-일)이며, 이속사졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 155: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(이미다졸-2-일)이며, 이미다졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 156: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(피라졸-3-일)이며, 피라졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 157: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(티오펜-2-일)이며, 티오펜 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 158: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-(피라진-2-일)이며, 피라진 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 159: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-(2-피리딜)이며, 피리딘 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 160: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(1,2,3-트리아졸-4-일)이며, 트리아졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 161: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(벤조푸란-2-일)이며, 벤조푸란 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 162: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(벤조티아졸-2-일)이며, 벤조티아졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 163: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(1,2,4-트리아졸-5-일)이며, 트리아졸 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 164: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)이며, 이미다조피리딘 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 165: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일)인 화합물.
구체예 166: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-시클로알킬이며, 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 167: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-시클로알킬이며, 시클로알킬 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 168: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-시클로프로필, -C(O)-시클로부틸, -C(O)-시클로펜틸, -C(O)-시클로헥실이며, 시클로알킬기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -O-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 169: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-시클로펜틸이며, 시클로펜틸 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 170: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-시클로헥실이며, 시클로헥실 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 171: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-인단-1-일이며, 인단기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 172: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-인단-2-일이며, 인단기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 173: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-C3 -10 시클로알킬이며, 시클로알킬기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 174: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-C3 -10 시클로알킬이며, 시클로알킬 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 175: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-시클로프로필, -C(O)-시클로부틸, -C(O)-시클로펜틸, -C(O)-시클로헥실이며, 시클로알킬 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 176: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-시클로펜틸이며, 시클로펜틸 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 177: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-시클로헥실이며, 시클로헥실 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 178: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-인단-1-일이며, 인단기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 179: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-인단-2-일이며, 인단기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 180: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-CH2-페닐이며, 페닐기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 181: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-CH2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 182: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-CH2-페닐이며, 페닐 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 183: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-CH2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -O-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 184: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 헤테로고리 기인 화합물.
구체예 185: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 헤테로고리기인 화합물.
구체예 186: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-테트라히드로푸란-2-일, -C(O)-테트라히드로푸란-3-일-C(O)-테트라히드로피란-2-일, -C(O)-테트라히드로피란-3-일, 또는 -C(O)-테트라히드로피란-4-일이며, 각각의 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 187: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-2-일이고, 피롤리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 188: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-3-일이고, 피롤리딘기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 189: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-1-일이며, 피롤리딘기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 190: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-2-일이며, 피페리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 191: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-3-일이며, 피페리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 192: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-4-일이며, 피페리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 193: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-1-일이며, 피페리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 194: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(4-옥소-피페리딘-1-일)이며, 피페리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 195: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-모르폴린-4-일이며, 모르폴린 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 196: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-(2-옥소-이미다졸리딘-4-일)이며, 이미다졸리딘기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 197: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 198: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 199: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-테트라히드로푸란-2-일, -C(O)-테트라히드로푸란-3-일-C(O)-테트라히드로피란-2-일, -C(O)-테트라히드로피란-3-일, 또는 -C(O)-테트라히드로피란-4-일이며, 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 200: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-2-일이며, 피롤리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 201: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-3-일이며, 피롤리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 202: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-피롤리딘-1-일이며, 피롤리딘기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 203: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-2-일이며, 피페리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 204: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-3-일이며, 피페리딘기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 205: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-4-일이며, 피페리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 206: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(0)-피페리딘-1-일이며, 피페리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 207: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(4-옥소-피페리딘-1-일)이며, 피페리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 208: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-모르폴린-4-일이며, 모르폴린 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 209: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-(2-옥소-이미다졸리딘-4-일)이며, 이미다졸리딘기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 210: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)-알킬이며, 알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 211: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-C1 -6 알킬이며, 알킬 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 212: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)1-3-CH3-C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)-CH2CH3, 또는 -C(O)-C(CH3)3이며, 각각의 알킬기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 213: 구체예 96 또는 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)1-3-CH3-C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)-CH(CH3)-CH2CH3, 또는 -C(O)-C(CH3)3인 화합물.
구체예 214: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로고리, -CH2-페닐, 또는 CH2-헤테로아릴이며, 페닐 및 헤테로아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 215: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-C3 -10 시클로알킬, -CH2-헤테로고리, -CH2-페닐, 또는 CH2-헤테로아릴이고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로고리기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 216: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-페닐이며, 페닐 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 217: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-페닐이며, 페닐 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -O-CH2CF3, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 218: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-페닐이며, 페닐 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 219: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-페닐이며, 페닐기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH2CH3, 티아졸-3-일, 티아졸-5-일, 및 2-메틸-티아졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 220: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 221: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)O-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로부터 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 222: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(푸란-2-일), -CH2-(푸란-3-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(1H-피롤-1-일), -CH2-(1H-피롤-2-일), -CH2-(1H-피롤-3-일), -CH2-(옥사졸-2-일), -CH2-(옥사졸-4-일), -CH2-(옥사졸-5-일), -CH2-(이속사졸-3-일), -CH2-(이속사졸-4-일), -CH2-(이속사졸-5-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(티아졸-4-일), -CH2-(티아졸-5-일), -CH2-(이소티아졸-3-일), -CH2-(이소티아졸-4-일), -CH2-(이소티아졸-5-일), -CH2-(1H-이미다졸-1-일), -CH2-(1H-이미다졸-2-일), -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-(1H-이미다졸-5-일), -CH2-(1H-피라졸-1-일), -CH2-(1H-피라졸-3-일), -CH2-(1H-피라졸-4-일), -CH2-(1H-피라졸-5-일), -CH2-(2-피리딜), -CH2-(3-피리딜), -CH2-(4-피리딜), -CH2-(피리다진-3-일), -CH2-(피리다진-4-일), -CH2-(피리미딘-2-일), -CH2-(피리미딘-4-일), -CH2-(피리미딘-5-일), 또는 -CH2-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 223: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(푸란-2-일), -CH2-(푸란-3-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(티오펜-3-일), -CH2-(옥사졸-2-일), -CH2-(옥사졸-4-일), -CH2-(옥사졸-5-일), -CH2-(이속사졸-3-일), -CH2-(이속사졸-4-일), -CH2-(이속사졸-5-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(티아졸-4-일), -CH2-(티아졸-5-일), -CH2-(이소티아졸-3-일), -CH2-(이소티아졸-4-일), -CH2-(이소티아졸-5-일), -CH2-(1H-피라졸-3-일), -CH2-(1H-피라졸-4-일), -CH2-(1H-피라졸-5-일), -CH2-(2-피리딜), -CH2-(3-피리딜), -CH2-(4-피리딜), 또는 -CH2-(피라진-2-일)이며, 헤테로아릴 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 224: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(2-피리딜)이며, 피리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 225: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(3-피리딜)이며, 피리딘기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 226: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(4-피리딜)이며, 피리딘 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 227: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(이미다졸-2-일)이며, 이미다졸기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 228: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(티아졸-2-일)이며, 티아졸기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 229: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 230: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 231 : 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-헤테로아릴이며, 헤테로아릴 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(0)-(CH2)0-1CH(CH3)2, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), NH-C(0)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), NH-C(0)-(4-메틸-피페라진-1-일), NH-C(O)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(0)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)1-2-N(CH3)2, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(0)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 치환체와 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 232: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(푸란-2-일), -CH2-(푸란-3-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(1H-피롤-1-일), -CH2-(1H-피롤-2-일), -CH2-(1H-피롤-3-일), -CH2-(옥사졸-2-일), -CH2-(옥사졸-4-일), -CH2-(옥사졸-5-일), -CH2-(이속사졸-3-일), -CH2-(이속사졸-4-일), -CH2-(이속사졸-5-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(티아졸-4-일), -CH2-(티아졸-5-일), -CH2-(이소티아졸-3-일), -CH2-(이소티아졸-4-일), -CH2-(이소티아졸-5-일), -CH2-(1H-이미다졸-1-일), -CH2-(1H-이미다졸-2-일), -CH2-(1H-이미다졸-4-일), -CH2-(1H-이미다졸-5-일), -CH2-(1H-피라졸-1-일), -CH2-(1H-피라졸-3-일), -CH2-(1H-피라졸-4-일), -CH2-(1H-피라졸-5-일), -CH2-(2-피리딜), -CH2-(3-피리딜), -CH2-(4-피리딜), -CH2-(피리다진-3-일), -CH2-(피리다진-4-일), -CH2-(피리미딘-2-일), -CH2-(피리미딘-4-일), -CH2-(피리미딘-5-일), 또는 -CH2-(피라진-2-일)이며, 각각의 명명된 헤테로아릴 환은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 233: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(푸란-2-일), -CH2-(푸란-3-일), -CH2-(티오펜-2-일), -CH2-(티오펜-3-일), -CH2-(옥사졸-2-일), -CH2-(옥사졸-4-일), -CH2-(옥사졸-5-일), -CH2-(이속사졸-3-일), -CH2-(이속사졸-4-일), -CH2-(이속사졸-5-일), -CH2-(티아졸-2-일), -CH2-(티아졸-4-일), -CH2-(티아졸-5-일), -CH2-(이소티아졸-3-일), -CH2-(이소티아졸-4-일), -CH2-(이소티아졸-5-일), -CH2-(1H-피라졸-3-일), -CH2-(1H-피라졸-4-일), -CH2-(1H-피라졸-5-일), -CH2-(2-피리딜), -CH2-(3-피리딜), -CH2-(4-피리딜), 또는 -CH2-(피라진-2-일)이며, 각각의 헤테로아릴 환은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -NH2, -NH-(CH2)0-4-CH3, -NH-(CH2)0-2-CH(CH3)2, -NH-(CH2)0-2-C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -CF3, -CH2CF3, -0-CH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -페닐, -(CH2)1-2-페닐, -CH(CH3)-페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 및 2-옥소-피페라진-1-일, -NH-C(O)-(CH2)0-2-CH3, -NH-C(O)-(CH2)0-1-CH(CH3)2, -NH-C(0)-(CH2)0-1-CF3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-시클로프로필, -NH-C(O)-시클로부틸, -NH-C(O)-시클로펜틸, -NH-C(O)-시클로헥실, -NH-C(O)-(피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-메틸-피롤리딘-2-일), -NH-C(O)-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일), -NH-C(0)-(피페라진-1-일), -NH-C(0)-(4-메틸-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일), -NH-C(0)-(피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-메틸-피페리딘-4-일), NH-C(O)-(1-tert-부톡시-카르보닐-피페리딘-4-일), -NH-C(O)-(테트라히드로피란-4-일), -NH-(CH2)1-2-페닐, -NH-(CH2)1-2-시클로프로필, -NH-(CH2)1-2-시클로부틸, -NH-(CH2)1-2-시클로펜틸, -NH-(CH2)1-2-시클로헥실, -NH-(CH2)1-2-O-CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CH2CH3, -NH-(CH2)1-2-O-CF3, -NH-(CH2)L2-N(CH3)2, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-CH3, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로프로필, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로부틸, -NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로펜틸, 및 - NH-C(O)-NH-(CH2)0-1-시클로헥실로부터 독립적으로 선택되는 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 234: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(2-피리딜)이며, 피리딘 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 235: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(3-피리딜)이며, 피리딘기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 236: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(4-피리딜)이며, 피리딘기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 237: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(이미다졸-2-일)이며, 이미다졸기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 238: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(티아졸-2-일)이며, 티아졸 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 239: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-(옥사졸-4-일)이며, 옥사졸기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 240: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-시클로알킬인 화합물.
구체예 241: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, 또는 -CH2-시클로헥실인 화합물.
구체예 242: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-C3 - 10시클로알킬이며, 시클로알킬기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 243: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-C3 -10 시클로알킬이며, 시클로알킬 기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 244: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, 또는 -CH2-시클로헥실이며, 각각의 시클로알킬기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1회 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 245: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-헤테로고리인 화합물.
구체예 246: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH2-테트라히드로푸란-2-일, -CH2-테트라히드로푸란-3-일-CH2-테트라히드로피란-2-일, -CH2-테트라히드로피란-3-일, 또는 -CH2테트라히드로피란-4-일인 화합물.
구체예 247: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 248: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-헤테로고리이며, 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, - NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 헤테로고리기인 화합물.
구체예 249: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH2-테트라히드로푸란-2-일, -CH2-테트라히드로푸란-3-일, -CH2-테트라히드로피란-2-일, -CH2-테트라히드로피란-3-일, 또는 -CH2-테트라히드로피란-4-일이며, 헤테로고리기는 할로겐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, -S(O)2-CH3, -0-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -0-CF3, -0-CH2CF3, -CF3, -0-CH2CF3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, 및 -N(CH3)-C(O)-CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 250: 구체예 96 또는 97에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1-에틸-n-프로필, 또는 1-이소프로필-n-프로필인 화합물.
구체예 251: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH(페닐)-(CH2)0-2-CH3, 또는 -CH(페닐)-CH(CH3)2이며, 페닐 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 252: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH(페닐)-(CH2)0-2-CH3, 또는 -CH(페닐)-CH(CH3)2이며, 페닐기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 253: 구체예 96에 있어서, R3은 -CH(2-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(2-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(3-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(3-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(4-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(4-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-2-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-2-일)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-4-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-4-일)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-5-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-5-일)-CH(CH3)2, -CH(피리다진-3-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리다진-3-일)-CH(CH3)2, -CH(피리다진-4-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리다진-4-일)-CH(CH3)2, -CH(피라진-2-일)-(CH2)0-2-CH3, 또는 -CH(피라진-2-일)-CH(CH3)2이며, 각각의 헤테로아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 254: 구체예 97에 있어서, R3은 -CH(2-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(2-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(3-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(3-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(4-피리딜)-(CH2)0-2-CH3, -CH(4-피리딜)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-2-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-2-일)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-4-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-4-일)-CH(CH3)2, -CH(피리미딘-5-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리미딘-5-일)-CH(CH3)2, -CH(피리다진-3-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리다진-3-일)-CH(CH3)2, -CH(피리다진-4-일)-(CH2)0-2-CH3, -CH(피리다진-4-일)-CH(CH3)2, -CH(피라진-2-일)-(CH2)0-2-CH3, 또는 -CH(피라진-2-일)-CH(CH3)2이며, 각각의 헤테로아릴 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 255: 구체예 96에 있어서, R3은 -C≡C-페닐이며, 페닐기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 256: 구체예 97에 있어서, R3은 -C≡C-페닐이며, 페닐 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 257: 구체예 96에 있어서, R3은
Figure 112011080285762-pct00034
이며, 각각의 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 258: 구체예 97에 있어서, R3은
Figure 112011080285762-pct00035
이며, 각각의 기는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 259: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(O)NRdRe인 화합물.
구체예 260: 구체예 259에 있어서, Re는 수소인 화합물.
구체예 261: 구체예 259에 있어서, Re는 메틸인 화합물.
구체예 262: 구체예 259 내지 구체예 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 263: 구체예 259 내지 구체예 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것의 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 264: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-4-일, 또는 이미다졸-5-일인 화합물이며, 이것의 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 265: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 헤테로고리인 화합물.
구체예 266: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 시클로알킬인 화합물.
구체예 267: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이며, 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 268: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 인단-1-일 또는 인단-2-일이며, 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 269: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 -C1 -10 알킬렌-페닐인 화합물.
구체예 270: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 -C1 -10 알킬렌-2-피리딜, -C1 -10 알킬렌-3-피리딜, -C1 -10 알킬렌-4-피리딜, -C1 -10 알킬렌-피리다진-3-일, -C1 -10 알킬렌-피리다진-4-일, -C1 -10 알킬렌-피리미딘-2-일, -C1-10 알킬렌-피리미딘-4-일, -C1 -10 알킬렌-피리미딘-5-일, 또는 -C1 - 10알킬렌-피라진-2-일인 화합물.
구체예 271: 구체예 259 내지 261 중 어느 하나에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 -C1 -10 알킬인 화합물.
구체예 272: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)NRjRk인 화합물.
구체예 273: 구체예 272에 있어서, Rk는 수소인 화합물.
구체예 274: 구체예 272에 있어서, Rk는 메틸인 화합물.
구체예 275: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 276: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것의 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 277: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-4-일, 또는 이미다졸-5-일이며, 이것의 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 278: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 헤테로고리인 화합물.
구체예 279: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 -C3 -10 시클로알킬인 화합물.
구체예 280: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이며, 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 281: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 인단-1-일 또는 인단-2-일이며, 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 282: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 -C1 -6 알킬렌-페닐이며, 알킬렌 및 페닐기는 둘 다 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 283: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 -C1 -6 알킬렌-2-피리딜, -C1 -6 알킬렌-3-피리딜, -C1 -6 알킬렌-4-피리딜, -C1 -6 알킬렌-피리다진-3-일, -C1 -6 알킬렌-피리다진-4-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-2-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-4-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-5-일, 또는 -C1 -6 알킬렌-피라진-2-일이며, 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 둘 다 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 284: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 C1 - 6알킬인 화합물.
구체예 285: 구체예 272 내지 274 중 어느 하나에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로고리인 화합물.
구체예 286: 구체예 259 또는 272에 있어서, R3은 -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(CH3)(CH2CH3), -C(O)N(CH3)(CH(CH3)2), -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O)(CH2CH3)(CH(CH3)2), 또는 -C(O)N(CH(CH3)2)2인 화합물.
구체예 287: 구체예 259 또는 272에 있어서, R3은 -C(O)-(피롤리딘-1-일), -C(0)-(피페리딘-1-일), -C(O)-(4-옥소-피페리딘-1-일), 또는 -C(O)-(모르폴린-4-일)인 화합물.
구체예 288: 구체예 96에 있어서, R3은 -C(0)0Rd인 화합물.
구체예 289: 구체예 288에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 290: 구체예 288에 있어서, Rd는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것의 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 291: 구체예 288에 있어서, Rd은 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일이며, 이것의 각각은 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 292: 구체예 288에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 -C1 -10 알킬인 화합물.
구체예 293: 구체예 288에 있어서, Rd는 -C1 -10 알킬렌-페닐인 화합물.
구체예 294: 구체예 288에 있어서, Rd는 -C1 -10 알킬렌-2-피리딜, -C1 -10 알킬렌-3-피리딜, -C1 -10 알킬렌-4-피리딜, -C1 -10 알킬렌-피리다진-3-일, -C1 -10 알킬렌-피리다진-4-일, -C1 -10 알킬렌-피리미딘-2-일, -C1 -10 알킬렌-피리미딘-4-일, -C1 -10 알킬렌-피리미딘-5-일, 또는 -C1 -10 알킬렌-피라진-2-일인 화합물.
구체예 295: 구체예 97에 있어서, R3은 -C(O)-ORj인 화합물.
구체예 296: 구체예 295에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물.
구체예 297: 구체예 295에 있어서, Rj는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것의 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 298: 구체예 295에 있어서, Rj는 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일이며, 이것의 각각은 Rx로부터 독립적으로 선택되는 1회 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 299: 구체예 295에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 300: 구체예 295에 있어서, Rj는 -C1 -6 알킬렌-페닐이며, 알킬렌 및 페닐기는 둘 다 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 301: 구체예 295에 있어서, Rj는 -C1 -6 알킬렌-2-피리딜, -C1 -6 알킬렌-3-피리딜, -C1 -6 알킬렌-4-피리딜, -C1 -6 알킬렌-피리다진-3-일, -C1 -6 알킬렌-피리다진-4-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-2-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-4-일, -C1 -6 알킬렌-피리미딘-5-일, 또는 -C1 -6 알킬렌-피라진-2-일이며, 알킬렌 및 헤테로아릴기는 둘 다 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 화합물.
구체예 302: 구체예 288에 있어서, Rd는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1 내지 4회 선택적으로 치환되는 헤테로고리인 화합물.
구체예 303: 구체예 295에 있어서, Rj는 Rx로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환되는 헤테로고리인 화합물.
구체예 304: 구체예 1 내지 구체예 303에 있어서, 화합물은 유리(염이 아닌) 형태인 화합물.
구체예 305: 구체예 1 내지 구체예 303에 있어서, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
구체예 306: 구체예 305에 있어서, 화합물은 히드로클로라이드염의 형태인 화합물.
구체예 307: 구체예 1 내지 구체예 306 중 어느 하나에 있어서, 화합물에 존재하는 임의의 "헤테로고리" 기는 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 이속사졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일, 이속사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸로딘-5-일, 이소티아졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-4-일, 이소티아졸로딘-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 티안-2-일, 티안-3-일, 티안-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 및 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-이속사졸리딘-2-일, 3-옥소-이소티아졸리딘-3-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 및 2-옥소-아제판-1-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 명명된 환의 각각은 할로겐, -NH2, 시아노, 카르복시, C1 - 4알킬, C3-10 시클로알킬, 히드록실, 티올, -CF3, -OCF3, -O-C1 - 4알킬, -NH-C1 -4 알킬, -N(C1 -4 알킬)2, -S-C1 - 4알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -C(0)-C1 -4 알킬, -C(O)O-C1 -4 알킬, -C(O)NH2, -C(0)NH-C1-4 알킬, 및 -C(O)N(C1-4 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있고, 임의의 이들 명명된 환에서 어떤 질소 원자는 화학적으로 허용될 때 선택적으로 산화될 수 있고, 임의의 이들 명명된 환에서 어떤 황 원자는 화학적으로 허용될 때 1 또는 2회 산화될 수 있는 화합물.
구체예 308: 구체예 1 내지 307 중 어느 하나에 있어서, 화합물에 존재하는 "헤테로아릴"기는 1H-피롤-1-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1H-인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 2H-이소인돌-1-일, 2H-이소인돌-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 및 벤조티오펜-3-일로 구성되는 군으로부터 선택되며, 할로겐, -NH2, 시아노, 카르복시, C1 - 4알킬, C3 - 10시클로알킬, 히드록실, 티올, -CF3, -OCF3, -O-C1-4 알킬, -NH-C1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)2, -S-C1 - 4알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -C(O)-C1 -4 알킬, -C(O)O-C1-4알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -4 알킬, -C(O)N(C1- 4알킬)2, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1회 이상 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
하기 열거하는 실시예에서 경로는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 방법을 예시한다. 당업자는 본 발명의 화합물 또는 염이 본원에서 설명되는 방법의 적용 및/또는 그것의 적용에 의해, 예를 들어, 당업계에 알려진 방법에 의해, 본원에서 구체적으로 설명되는 것 이외의 방법에 의해 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
잠재적으로 유용한 생물학적 활성을 가지는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 표 1의 구조식에 의해 열거된다. GLP-1R의 작용제로서 작용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 능력은 하기 설명하는 분석을 사용하여 표 2에서 열거되는 화학식 I의 대표적인 화합물로 확립되었다.
화학식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 표 1에 나타낸다. 각 실시예 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물은 본 발명의 별개의 구체예이다. 추가로, 유리(염이 아닌) 형태로 각각의 실시예의 화합물은 본 발명의 개별 구체예이다. 추가로, 각각의 예시 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 별개의 구체예이다. 추가로, 각 예시 화합물의 히드로클로라이드염은 본 발명의 구체예를 분리한다. 표 1은 또한 각 화합물에 대한 LC-MS 데이터를 보여준다. 보고된 m/z 데이터는 약 1 amu 이내에서 정확하다. 일부 예에서, 양성자 NMR 스펙트럼이 또한 보고된다. 달리 나타내지 않는다면, 양성자 NMR 스펙트럼에서 화학적 이동은 테트라메틸 실란(TMS)에 대해 주어진다.
LCMS (m/z) 데이터는 Mux-UV 2488 다채널 UV-Vis 검출기 (215 및 254 nM에서 보고)와 Sepax GP-C18, 4.6 x 50 mm를 사용하는 Leap Technologies HTS PAL 오토 샘플러; 5 마이크론 입자-크기 컬럼을 장착한 평행 MUX™ 시스템 상에서, 4개의 Waters® 1525 바이너리 HPLC 펌프를 실행하여, 기울기 용리를 사용하여 얻는다. 3분 기울기는 25% B (97.5%아세토니트릴, 2.5% 물, 0.05% TFA) 및 75% A (97.5% 물, 2.5% 아세토니트릴, 0.05% TFA) 내지 100% B로부터 실행한다. 시스템은 전자분무이온화를 사용하여 Waters Micromass ZQ 질량분석기로 접속한다. MassLynx 소프트웨어를 사용한다.
이 용도로 개시된 모든 화합물에서, 하기에 제공되는 구조식과 명칭을 가지는 화합물을 적어도 부분적으로 ISIS Draw 및 MDL Crossfire Commander AutoNom에 대해 플러그 인 되는 Autonom 2000 (Version 4.1, SP1, Elsevier MDL)을 사용하여 그것들의 화학 구조를 명명하였다. 명명법이 구조식과 충돌하는 경우, 본 화합물은 구조식에 의해 정의되는 것으로 이해될 것이다.
표 1에 열거된 화학 구조의 산소 및 질소와 같은 헤테로원자에 대해 어떤 불완전한 최외각은 수소에 의해 완전하게 되는 것으로 추정된다.
염기성기 또는 산성기를 가지는 표 1의 화합물은 유리 염기 또는 산으로서 도시되고 명명된다. 반응 조건과 정제 조건에 의존하여, 염기성 기를 가지는 표 1의 다양한 화합물이 염(예컨대, HCl 염)으로서 유리 염기 형태, 또는 두 형태 모두로 분리될 수 있다.
표 1의 실시예에 대해, 구조식이 특정 입체중심에서 절대적인 입체화학을 나타내지 않는다면, 구조식은 그 입체중심에 대한 에피머의 혼합물을 나타낸다.
Figure 112011080285762-pct00036
Figure 112011080285762-pct00037
Figure 112011080285762-pct00038
Figure 112011080285762-pct00039
Figure 112011080285762-pct00040
Figure 112011080285762-pct00041
Figure 112011080285762-pct00042
Figure 112011080285762-pct00043
Figure 112011080285762-pct00044
Figure 112011080285762-pct00045
Figure 112011080285762-pct00046
Figure 112011080285762-pct00047
Figure 112011080285762-pct00048
Figure 112011080285762-pct00049
Figure 112011080285762-pct00050
Figure 112011080285762-pct00051
Figure 112011080285762-pct00052
Figure 112011080285762-pct00053
Figure 112011080285762-pct00054
Figure 112011080285762-pct00055
Figure 112011080285762-pct00056
Figure 112011080285762-pct00057
Figure 112011080285762-pct00058
Figure 112011080285762-pct00059
Figure 112011080285762-pct00060
Figure 112011080285762-pct00061
Figure 112011080285762-pct00062
Figure 112011080285762-pct00063
Figure 112011080285762-pct00064
Figure 112011080285762-pct00065
Figure 112011080285762-pct00066
Figure 112011080285762-pct00067
Figure 112011080285762-pct00068
Figure 112011080285762-pct00069
Figure 112011080285762-pct00070
Figure 112011080285762-pct00071
Figure 112011080285762-pct00072
Figure 112011080285762-pct00073
Figure 112011080285762-pct00074
Figure 112011080285762-pct00075
Figure 112011080285762-pct00076
Figure 112011080285762-pct00077
Figure 112011080285762-pct00078
Figure 112011080285762-pct00079
Figure 112011080285762-pct00080
Figure 112011080285762-pct00081
Figure 112011080285762-pct00082
Figure 112011080285762-pct00083
Figure 112011080285762-pct00084
Figure 112011080285762-pct00085
Figure 112011080285762-pct00086
Figure 112011080285762-pct00087
Figure 112011080285762-pct00088
Figure 112011080285762-pct00089
Figure 112011080285762-pct00090
Figure 112011080285762-pct00091
Figure 112011080285762-pct00092
Figure 112011080285762-pct00093
Figure 112011080285762-pct00094
Figure 112011080285762-pct00095
Figure 112011080285762-pct00096
Figure 112011080285762-pct00097
Figure 112011080285762-pct00098
Figure 112011080285762-pct00099
Figure 112011080285762-pct00100
Figure 112011080285762-pct00101
Figure 112011080285762-pct00102
Figure 112011080285762-pct00103
Figure 112011080285762-pct00104
Figure 112011080285762-pct00105
Figure 112011080285762-pct00106
Figure 112011080285762-pct00107
Figure 112011080285762-pct00108
Figure 112011080285762-pct00109
Figure 112011080285762-pct00110
Figure 112011080285762-pct00111
Figure 112011080285762-pct00112
Figure 112011080285762-pct00113
Figure 112011080285762-pct00114
Figure 112011080285762-pct00115
Figure 112011080285762-pct00116
Figure 112011080285762-pct00117
Figure 112011080285762-pct00118
Figure 112011080285762-pct00119
Figure 112011080285762-pct00120
Figure 112011080285762-pct00121
Figure 112011080285762-pct00122
Figure 112011080285762-pct00123
Figure 112011080285762-pct00124
Figure 112011080285762-pct00125
Figure 112011080285762-pct00126
Figure 112011080285762-pct00127
Figure 112011080285762-pct00128
Figure 112011080285762-pct00129
Figure 112011080285762-pct00130
Figure 112011080285762-pct00131
Figure 112011080285762-pct00132
Figure 112011080285762-pct00133
Figure 112011080285762-pct00134
Figure 112011080285762-pct00135
Figure 112011080285762-pct00136
일반적 합성 과정
하기의 일반 과정들은 본 발명의 화합물 또는 염을 만드는데 유용한 합성을 수행하기 위한 지침을 제공한다. 본 과정은 천연에서 일반적이다. 특정 용매 등의 치환은 당업자의 지식에 따라서, 이러한 치환이 결과 생성물의 화학적 동일성에 물질적으로 영향을 미치지 않는다면 가능하다.
본 명세서는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 약어를 사용한다. 하기는 합성 실시예에서 나타내는 약어의 완벽하지 않은 목록이다. 실시예가 본 목록에 나타나지 않은 약어를 사용한다면, 그 약어는 관련 분야에서 당업자에게 알려진 의미를 가진다.
약어
AcOH = 아세트산
CBS 시약 = Corey-Bakshi-Shibata 시약
CDI = 카르보닐디이미다졸
Cy = 시클로헥실
dba = 디벤질리덴 아세톤
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N.N'-디메틸아미노 피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = N,N'-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EDCI = EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc = EA = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
1H NMR = 양성자 NMR 분석
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl = 염산
hex = 헥산
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
LC/MS = 액체 크로마토그래피-질량분석법
L-DOPA = 1-3,4-디히드록시페닐알라닌
MTBE = 메틸 tert-부틸에테르
MeOH = 메탄올
NEt3 = 트리에틸아민
NMM = N-메틸-모르폴린
PPh3 = 트리페닐포스핀
Ph = 페닐
TEA = 트리에틸아민
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 얇은 막 크로마토그래피
rt = r.t. = RT = 실온
h = 시간
min = 분
M = 몰농도
N = 노르말 농도
uL = ul = 마이크로리터
eq. = eq = 당량 = 몰 당량
mL = ml = 밀리리터
ug = 마이크로그램
mg = 밀리그램
g = 그램
wt = wt. = 중량
일반 과정 A: HBTU 를 사용하는 아미드의 제조
실온에서 DMF 중의 카르복실산 (1.0 eq) HBTU (1-2 eq)와 DIEA (1-5 eq)의 혼합물의 교반 용액에 아민(1-4 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0.5-16 시간 교반한다. 반응의 실질적인 완료 후, 충분한 양의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 아미드를 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
일반 과정 B: 메틸 에스테르 가수분해
THF 중의 에스테르 용액에 메탄올 (4:1 내지 1:4)과 2 N 수산화리튬 용액(2-10 eq)을 첨가하고, 결과 반응 혼합물을 0℃ 또는 실온에서 10-120분 동안 교반한다. 0℃에서 출발한다면, 용액은 그 다음에 실온으로 가온되고 반응 완료까지 교반된다. 반응의 완료 후, 1N HCl을 염기를 중화하기 위해 사용하고, 에틸아세테이트 또는 DCM으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 수득한다. 원한다면, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제할 수 있다.
일반 과정 C: tert -부틸 카르바메이트의 제거
DCM 중의 카르바메이트의 교반 용액에, 디옥산 (0.2-2 x 부피의 DCM) 중의 4 N HCl을 첨가한다. 반응을 실온에서 0.5-4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔여물을 에틸에테르(또는 화합물이 불용성인 다른 용매)로 저작하고 침전된 고체를 여과하고(또는 용매를 디캔팅) 진공하에서 건조시켜 염산염으로서 아민을 제공한다.
일반 과정 D: 환원성 아미노화
디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중에서 2차 아민(1.0 eq)의 용액에 알데히드(1.0-3 eq), 아세트산 (0.1-1eq) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 또는 시아노보로하이드라이드 나트륨(1-4 eq)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응의 완료 후, DCM을 첨가하고 유기층을 10% Na2CO3 용액과 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 아민을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
일반 과정 E: 술폰아미드의 제조
DCM 중의 아민(1.0 eq)의 용액에 술포닐 클로라이드 (1-3 eq)과 피리딘 (1-5 eq) 또는 트리에틸아민(1-5 eq)과 DMAP (필요하다면 촉매량)를 첨가하고 혼합물을 1-16시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 1 N HCl, 포화 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 술폰아미드를 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 대안으로, 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제된다.
일반 과정 F: 아미드의 제조
DCM 중의 아민(1.0 eq)의 용액에 산염화물 또는 무수물(1-3 eq), 및 피리딘(1-5 eq) 또는 트리에틸아민(1-5 eq), 또는 디이소프로필에틸아민(1-10 eq)을 첨가하고, 혼합물을 1 내지 16시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 1N HCl, 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 아미드를 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제할 수 있다.
일반 과정 G: 카르바메이트의 제조
DCM 중의 아민(1.0 eq)의 용액에 클로로포르메이트(1-3 eq), 및 트리에틸아민(1-5 eq)을 첨가하고 혼합물을 1 내지 16시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 1 N HCl, 포화 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척한 다음 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 카르바메이트를 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 대안으로, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제할 수 있다.
일반 과정 H: 우레아의 제조
DCM 중의 아민(1.0 eq)의 용액에, 카르바모일 클로라이드(1-40 eq)와 트리에틸아민(1-10 eq)을 첨가하고, 혼합물을 1-40시간 동안 교반한다. 반응의 실질적인 완료 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 1N HCl, 포화 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 우레아를 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 대안으로, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제한다.
일반과정 I: 우레아의 제조
THF 또는 DCM (5 mL) 중의 아민(1.0 eq)의 교반 용액에, DIEA (0-2 eq)를 첨가한 다음 알킬/아릴 이소시아네이트 (2-40 eq)를 첨가하였다. 결과 용액을 실온에서 0.5-16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)에 쏟고 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축한 다음 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 우레아를 제공한다. 대안으로, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제한다.
일반 과정 J: 2°아민 또는 페놀의 알킬화
DMF (5 mL) 중의 2차 아민(1.0 당량)의 용액에 알킬 할로겐화물(1-5 당량), 및 탄산칼륨(2-5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2-24시간 동안 실온에서 교반한다. 반응의 완료 후, 에틸 아세테이트 또는 에테르 및 물을 첨가한다. 유기층을 물 또는 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 3차 아민을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반 과정 K: 미츠노부 ( Mitsunobu ) 반응 조건 하에서 에테르 형성
무수 DCM (20 mL) 중에서 페놀(1.00 mmol), 알코올(1-4 당량) 및 트리페닐포스핀 또는 폴리머-지지된 트리페닐포스핀(1-4 당량)의 용액에 -5℃에서 DIAD (1-4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 폴리머-지지된 트리페닐포스핀을 반응 혼합물로부터 제거하고 감압하에 농축하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 후 생성물을 제공한다.
일반 과정 L: EDCI 커플링을 사용하여 아미드의 제조
실온 또는 0℃에서 디클로로메탄 중에서 산(1 당량) 용액에 HOBt (0-2 당량)를 첨가한 다음 EDCI (1-5 당량), 아민(0.9-2당량) 및 NMM (0-4 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 완료 변환 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석한다. 혼합물을 물, HCl의 1N 수용액, NaHCO3의 포화 수용액 다음에 염수로 세척한다. DCM 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 대안으로, 미정제 혼합물을 농축시킬 수 있고 플래시 크로마토그래피에 의재 정제할 수 있다.
일반 과정 M: 환원성 아미노화
디클로로에탄 중의 1차 아민 히드로클로라이드(1.0 eq)의 용액에 케톤(4 eq)과 아세트산 (0.25 eq)을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 초음파처리한 다음 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 (5 eq)을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응의 완료 후, DCM을 첨가하고 유기층을 10% Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 아민을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc).
일반 과정 N: 아세트아미드 탈보호
메탄올 중의 아세트아민(1.0 eq)의 용액에 디옥산 (10.0 eq.) 중의 4N HCl을 첨가한다. 혼합물을 약 62℃에서 2-4시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 DCM 중에 용해하였고 유기층을 10% Na2CO3 용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 아민을 제공하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc).
일반 과정 O: 아세트아미드의 알킬화
DMF 중의 아세트아미드(1.0 eq.)의 용액에 K2CO3 (2-6 eq)와 알킬 할로겐화물(2-6 eq)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 알킬화된 아세트아미드를 제공하여, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반 과정 P: Tic 아민의 알킬화
아민(0.1 당량)의 용액에 알킬 브로마이드(2.5 당량)와 NaHCO3 (10 당량)을 첨가한다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음 혼합물을 2일 동안 40℃에서 가열한다. 혼합물을 물에 쏟아 붓고 EtOAc (50 mL)로 추출한다. 유기층을 물(2 x 100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4) 농축하여 오일을 얻는다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc) 다양한 성분을 함유할 수 있는 고체를 얻는다. 고체는 예비 TLC에 의해 더 정제하여 생성물을 얻는다.
일반 과정 Q: 이중 결합의 수소화와 탈벤질화
무수 에탄올 중의 디클로로벤질옥시 에스테르의 1 당량에 활성탄(습식) 상의 10% 팔라듐의 촉매적 양을 첨가한다. 탈기후, 수소를 풍선을 통해 도입한다. 반응 혼합물을 그 다음에 0.5-2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 그 다음에 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 여액을 합한다. 용매를 그 다음에 진공에서 제거하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공한다.
일반 과정 R: 아릴 니트로기의 환원
HOAc (0.1-0.5 M) 중의 아릴 니트로 화합물(1 eq)의 현탁액에, 철 분말(325 mesh, 4 eq)을 첨가하고 혼합물을 3 내지 4시간 동안 질소 하에서 약 120℃에서 가열한다. 완료시, 반응 혼합물을 물/EtOAc로 희석하고 남은 철 분말을 여과하고 EtOAc로 세척한다. 합한 유기층을 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기층을 그 다음에 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린 유도체를 제공한다.
일반 과정 S: 소노가시라 커플링( Sonogashira Coupling )
무수 DMF (0.1-0.5 M) 중에서 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오드화물(1 eq)의 용액에 말단 아세틸렌(1.2 eq)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.05 eq), CuI (0.1 eq), 및 DIEA (2 eq)를 첨가한다. 그 다음에 반응 혼합물을 6 내지 8시간 동안 질소 하에서 약 120℃에서 가열한다. 완료 시, 반응 혼합물을 물/EtOAc로 희석시키고, 10% 시트르산으로 산성화하고, 층을 분리한다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 아세틸렌 유도체를 제공한다.
일반 과정 T: 알킬화
무수 DMF 중의 페놀/티아졸 (1 당량)의 용액에 알킬 또는 아릴 할로겐화물을 첨가한 다음 K2CO3(2 당량)으로 새로 그라운딩한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 기체 하에 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 그 다음에 물/EtOAc로 희석하고 층을 분리한다. 수층을 EtOAc로 더 추출하고, 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공에서 제조하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공한다.
일반 과정 U: 클로로피리딘의 아미노화
건조 DCM 중의 2-클로로피리딘 (1.0 eq)의 교반 용액에 과량의(5-20 eq) 1차 또는 2차 아민을 첨가한다. 혼합물을 24-48 h 동안 50-80 ℃로 교반하면서 가열한 다음 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 용해하고 용액을 2% 시트르산과 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-피리딘 생성물을 제공한다.
일반 과정 V: 피크테 -슈펭글러 반응( Pictet - Spengler Reaction )
(S)-3-{2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-알킬아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (1.47 mmol)를 80 ml 건식 디옥산, 및 133 mg (4.41 mmol) 파라포름알데히드 중에서 용해하고 20 mL 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온에서 교반하는 동안 66mg 파라포름알데히드를 더 첨가한다. 3시간 후, 수성 NaHCO3를 pH 7이 될 때까지 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc).
일반 과정 W: 미츠노부 반응에 의한 아세트아미드의 알킬화
무수 THF 중에서 아세트아미드(1.0 eq.), 알코올(2-6 eq.) 및 트리페닐 포스핀(2-6 eq.)의 용액에 실온에서 초음파처리 동안 DIAD (2-6 eq)를 첨가하는 한편, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 농축하고 잔여물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공한다.
일반 과정 X: 알킬 브로마이드 제조
알코올(1.2 mmol) 및 1g의 트리페닐포스핀 폴리스티렌(1.2 mmol/g)을 무수 디클로로메탄(6 ml) 중에서 취하고 약 0℃로 냉각시킨다. 그 다음에 카르보테트라브로마이드(0.4 g)를 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 반응을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반한다. 잔여물을 여과하고 5ml의 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축하고 진공에서 건조시켜 대응하는 브로마이드를 제공하여, 추가 정제 없이 다른 반응에서 사용할 수 있다.
일반 과정 Y: 아미노 피리딘 또는 아미노 티아졸의 아세틸화
아미노 피리딘 또는 아미노 티아졸(2 mmol)을 아세트산 무수물(10ml) 중에서 취하고 80℃에서 2-4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10ml의 MeOH를 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 모든 증발물을 회전증발기에 의해 제거한다. 잔여물을 진공에서 건조시키고 추가 정제 없이 다른 반응에서 사용할 수 있다.
일반 과정 Z: 방향족 니트로 화합물의 수소화
방향족 니트로 화합물(1.0 mmol)을 THF:MeOH (1:1, 5 mL) 중에 용해하고, 30 mg의 Pd-C (10중량%)를 첨가하고 6시간 동안 풍선으로 수소 분위기 하에 교반한다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 아민을 수득한다.
일반 과정 AA : 아닐린으로부터 술포닐 클로라이드의 제조
아미노-피리딘 유도체(2.0 mmol)의 용액에 진한 HCl(6 mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 질산나트륨(0.15g)의 용액(2 mL)에 적가하는 한편 내부 온도를 0-5℃로 유지한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 염화구리(5mg)를 첨가한다. 물 중의 이산화황의 포화 용액(0℃에서 30분에 걸쳐 티오닐 클로라이드(0.6mL)를 물(3.4 mL)에 첨가함으로써 제조)을 주의 깊게 첨가한다. 거품 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하고 잔여물을 진공에서 건조시킨다. 결과 생성물을 추가 정제 없이 다른 반응에서 사용할 수 있다.
일반 과정 AB : 메틸 에스테르 가수분해
THF-메탄올 (1-4 내지 1-3) 중의 에스테르(1 eq.)의 용액에 2.5 N KOH 용액(15 eq.)을 첨가하고, 결과 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 1N HCl을 염기를 중화하기 위해 사용하고 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 산을 제공한다.
일반 과정 AC : Tic 아민의 키랄 알킬화
단계 1. 술폰화 . 아미노산 메틸 에스테르(1 eq)를 건조 DCM에 용해하고 실온에서 교반하면서 4N HCl/디옥산 (15 eq)을 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 DCM과 톨루엔으로부터 다시 증발시킨다. 그 다음에 잔여물을 1:1 EtOAc로 용해하고 포화 수성 NaHCO3와 p-니트로벤젠술폰일 클로라이드(1.1 eq)를 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 층을 분리하고 유기층을 물 다음에 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시킨다. 결과 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공할 수 있다.
단계 2. 미츠노부 반응. 단계 1로부터 아미노산 벤젠술폰아미드를 건조 THF 중에서 용해하고 2 eq 트리페닐포스핀과 2 eq (R)-(+)-1-페닐-1-프로판올을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 2 eq DIAD를 2분에 걸쳐 첨가한다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 제공한다.
단계 3. 탈술폰화. 단계 2의 미츠노부 생성물(1 eq)을 건조 DMF 중에 용해하고, 3.19 eq의 머캅토아세트산과 7.6 eq의 DBU를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3와 디에틸 에테르로 나눈다. 유기층을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 생성물을 제공한다.
단계 4. 피크테 -슈펭글러 반응( Pictet - Spengler Reaction ) 단계 3의 탈술폰화된 아미노산(1 eq)과 2 eq 파라포름알데히드를 4:1 v/v 건조 디옥산과 트리플루오로아세트산에 용해한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음 실온에서 교반하면서 1.5 eq 이상 파라포름알데히드를 첨가한다. 3시간 후, pH 7이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc) 생성물을 제공한다.
단계 5. 가수분해. 단계 4로부터의 피크테-슈펭글러 생성물(1 당량)을 1:1 THF 및 MeOH에 용해하고 10 eq LiOH를 첨가한다. 플라스크를 질소로 플러쉬하고 질소 풍선하에 놓고 0℃에서 교반한다. 그 다음에 교반하면서 물을 부분적으로 첨가하고, 반응을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 그 다음에, 2 eq 추가 LiOH 및 물을 반응에 첨가하고, 교반을 2시간 동안 지속한다. 더 많은 물을 첨가하고 교반을 30분 동안 지속한 다음, 물을 다시 첨가한다. 1.5시간 후, 10% w/v 수성 시트르산으로 pH를 7로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발하여 생성물을 제공한다.
일반 과정 AD : 이소시아네이트와 카르바모일 클로라이드의 제조
10 mL DCM 중의 1차 또는 2차 알킬 아민(1 mmol)의 용액에 트리포스겐(0.6 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 트리에틸아민(3 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 추가 20분 동안 교반한다. 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드의 형성을 반응 혼합물의 부분과 4-메톡시 펜에틸 아민의 반응에 의해 확인한다. LCMS를 대응하는 우레아를 나타내기 위해 사용할 수 있다. 미정제 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드를 어떤 추가 정제 없이 사용한다.
중간체의 합성
본 발명의 화합물 또는 염을 만드는데, 어떤 중간체 화합물을 합성하는 것이 유용할 수 있다. 합성 과정은 예시의 목적을 위해 배타적으로 제공된다. 당업자는 하기 과정이 이러한 화합물이 만들어지는 배타적인 수단이 될 수는 없다는 것을 인식할 것이다. 이러한 과정은 필요하거나 원한다면 용이하게 변형 또는 최적화될 수 있다.
과정 1
(S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00137
100 mL의 메탄올 중의 L-DOPA (9.9 g)의 용액에 진한 염산(20 mL)과 파라포름알데히드(3 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 환류하여 생성물을 제공한다. 미정제 생성물을 감압하에 농축한 다음 에테르 (2x100)로 저작하여 부산물을 제거한다. 여과 후, 백색 분말을 감압하에 건조시켜 (S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 정량적 수율로 제공한다. LCMS (m/z): 225.
(S)-6,7-디히드록시-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3-메 틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00138
디옥산 (100 mL) 및 물(50 mL) 중의 (S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4.46 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.6 g) 및 탄산수소나트륨(4.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 반응을 완료 후, 히드라진(10 mL, 물 중의 용액%)을 이 반응 혼합물에 첨가하였고 4시간 동안 교반하여 탄산염을 분해하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출한 다음 유기 추출물을 합하고 1N HCl(25mL) 및 염수 용액(50mL)으로 세척하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물, (S)-6,7-디히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 정량적 수율로 제공하였다. LCMS (m/z): 324.
2- 브로모 -1-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 에탄온
Figure 112011080285762-pct00139
1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온(2.92 g)을 메탄올:DCM(2:1, 75 mL) 중에서 용해하였고, 피롤리딘온 히드로트리브로마이드(7.5 g)를 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 진공으로 농축하고 포화된 탄산수소나트륨 용액(100mL)에 부었고 에틸아세테이트(2x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 진공에서 농축하였다. 그 다음에 이 잔여물을 DCM (10 ml) 중에 용해하였고 메탄올(10mL)을 이 용액에 서서히 적가하여 생성물을 침전시켰다. 색이 있는 용액을 여과하여 깨끗한 백색 분말 생성물 2-브로모-1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온을 정량적 수율로 제공한다(3.75 g).
Figure 112011080285762-pct00140
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3-히드록시-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8-메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00141
6,7-디히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (0.76 g)를 무수 DMF (20 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온 (0.93 g) 및 탄산칼륨(0.7 g)을 첨가하였고 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 부었고 에틸아세테이트(50mL)로 추출하고 염수로 세척하고(2x50 mL), 건조시키고(황산나트륨) 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 90:10 내지 60:40) 원하는 생성물, (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-3-히드록시-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (0.92 g)를 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00142
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디 옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00143
DCM (10 mL) 중의 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-3-히드록시-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (122 mg)의 용액에 TFA (1 mL)와 트리에틸실란(3eq)을 -10℃에서 첨가하였고 반응 혼합물을 교반하였고 3시간 내에 실온으로 가온하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(2eq) 및 탄산수소나트륨(3.0 eq)을 에틸 아세테이트(25 mL)의 존재하에서 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. t-boc 보호를 완료한 후 반응 혼합물을 묽은 HCl(25 mL, 1.0 M 용액)로 서서히 산성화하고, 에틸아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl (25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25mL)로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 증가량으로 10/90 내지 30/70 에틸 아세테이트/헥산) 백색의 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (73 mg)를 얻었다.
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디 옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00144
일반 과정 B에 따라서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (49 mg)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (60 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z) 585.
(S)-8-[(S)-2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00145
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르, HBTU 및 DIEA를 DMF(20mL) 중에서 용해하였다. (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 합하고 1N HCl 및 10% 탄산나트륨으로 세척하고, 농축하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산-에틸 아세테이트) 생성물을 얻었다(4.9 g). LCMS (m/z) 851.
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00146
일반과정 C에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.0 g)를 (S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g)로부터 제조하였다. 잔여물을 에틸 에테르로 저작하였고 침전된 고체를 여과하고 진공하에서 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 원하는 아민을 제공하였다. LCMS (m/z): 749.
과정 2
1-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-에탄-1,2- 디올
Figure 112011080285762-pct00147
[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 메틸 에스테르 (20.46 g)를 300mL의 무수 THF에 용해하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 THF 중의 수소화붕소리튬(2.0 M, 40.0 mL)을 적가하였다(주의: 격렬한 가스 발생). 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1.0 M 수성 HCl을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다(주의: 격렬한 가스 발생). 2시간 동안 실온에서 교반 후, THF를 감압하에 제거하였다. 물(500 mL)을 잔여물에 첨가하였고 수층을 600 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 디올을 정량적 수율로 제공한다.
Figure 112011080285762-pct00148
2-( tert -부틸- 디페닐 - 실란일옥시 )-1-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-에탄올
Figure 112011080285762-pct00149
1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄-1,2-디올 (18.8 g), 이미다졸(8.17 g), 및 촉매적 양의 DMAP를 60mL의 무수 DMF 중에서 용해하였다. tert-부틸디페닐클로로실란(18.7 mL)을 적가하였고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물-에틸 아세테이트-헥산(2:2:1)의 1L의 혼합물에 부었고 층을 분리하였다. 0.5 L 3:1 EtOAc/헥산으로 추가 추출 후, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 황색 오일을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산) 14.0 g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00150
(S)-3-(3- 브로모 -4-{2-( tert -부틸- 디페닐 - 실란일옥시 )-1-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]- 에톡시 }- 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00151
2-(tert-부틸-디페닐-실란일옥시)-1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄올 (11.0 g), (S)-3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (7.46 g), 및 트리페닐포스핀(7.87 g)을 75.0 mL의 무수 DCM 중에 용해하였고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. DIAD (5.85 mL)를 반응 혼합물에 적가하였다. 1시간 후, 냉각 욕을 제거하고 반응을 밤새 교반하였다. 농축으로 진한 오렌지색 오일을 얻어서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산) 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 910.
(S)-3-(3- 브로모 -4-{1-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-히드록시- 에톡시 } 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00152
(S)-3-(3-브로모-4-{2-(tert-부틸-디페닐-실란일옥시)-1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에톡시}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (5.0 g)를 10mL의 무수 THF에 용해하였다. TBAF (6 mL, THF 중의 1.0 M 용액)을 반응 혼합물에 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 연한 갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/헥산) 백색의 거품같은 고체로서 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00153
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3-디 히 드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00154
(S)-3-(3-브로모-4-{1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-히드록시-에톡시}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (8.0 g), 팔라듐 아세테이트(224 mg), 라세미 2-(디-tert-부틸포스피노)1,1'-비나프탈렌(480 mg), 및 세슘 카르보네이트(5.86 g)를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 비우고 질소로 2회 플러슁한다. 무수 톨루엔(40mL)를 첨가하고 결과 현탁액을 52℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 갈색 오일로 농축 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산) 거품같은 백색의 고체로서 원하는 생성물 10g을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00155
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00156
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{2-[3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (2.1 g)를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하였다. 결과 물질을 디옥산(20 mL)과 TFA (4 mL) 중에서 용해하였고 고체 파라포름알데히드(300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였고 농축하였다. 결과 물질을 DCM 중에서 용해하였고 수성 탄산수소나트륨과 디터트-부틸 피로카보네이트(1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 층을 분리하였고 수층을 50mL의 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(10% 증가량으로 10/90 내지 30/70 에틸 아세테이트/헥산) 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00157
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르.
Figure 112011080285762-pct00158
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르를 제공하였다. (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (1.17g), EDCl (500 mg) HOBt (366 mg) 및 N-메틸모르폴린을 DCM (6 mL) 중에 용해하였다. (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (632 mg)를 첨가하였고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산-EtOAc) 순수한 생성물(1.36g)을 얻었다. 결과 고체를 디옥산 (8 mL) 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 에테르로 저작하였고 침전된 고체를 여과하였고 진공하에서 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 원하는 아민을 제공하였다. 염을 Na2CO3 용액으로 중화하였고 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고 건조시키고 농축하여 유리 아민을 얻었다. 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM: EtOAc, 9:1-1:1) 주요 생성물로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 순수한 아민을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00159
과정 3
(S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산
Figure 112011080285762-pct00160
(S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시-페닐)-프로피온산 (90 g)을 0.8L 물 중에서 현탁한 다음, 0.5 L 추가 물 중에서 18.2mL 진한 황산을 교반하면서 첨가하였다. 포름알데히드 용액(136 mL, 37 wt%)을 그 다음에 교반하면서 첨가하였고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0.5 L 물 중에서 24.4 g NaOH의 첨가에 의해 퀀칭하였고 냉각시키면서 1시간 이상 적가하였다. 결과 혼합물을 밤새 4℃에서 저장하였고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 뜨거운 물(70℃)로 세척하고, 다시 냉각시키고 여과에 의해 수집하였다. 고체를 0.5 L MeOH로 처리하였고 증발시킨 다음 밤새 진공하에서 저장시켜 65g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00161
(S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00162
(S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (62 g), 200 mL 무수 MeOH, 및 26 mL 진한 염산을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 그 다음에 증발시키고, 잔여물을 격렬하게 교반하면서 500mL 아세토니트릴 중에서 재현탁하여 모든 고체 물질을 세척하였다. 18시간 동안 실온에서 교반을 계속한 후 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였고 100mL 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 수율 77 g (정량적).
Figure 112011080285762-pct00163
(S)-6,7-디히드록시-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00164
(S)-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (60 g), 디-t-부틸 디카르보네이트(61 g) 및 NaHCO3 (46.4 g)를 각각 0.5L의 EtOAc 및 물과 합하였다. 혼합물을 18시간 실온에서 교반한 다음 수층을 버렸다. 유기층을 200 mL 1 N HCl, 다음에 200mL의 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 오일로 증발시켰다. 오일을 디에틸에테르로 흡수하였고, 헥산으로 침전시키고 여과로 수집하여, 진공하에서 건조시킨 후 75 g (정량적)의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00165
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3-히드록시-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00166
(S)-6,7-디히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (30.0 g), 2-브로모-1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온 (34.7 g), 및 탄산수소나트륨(7.8 g)을 600mL 무수 DMF 중에서 함께 교반하였다. 실온에서 교반하는 동안, DBU (6.95 mL)를 모두 함께 첨가하였고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 1 L EtOAc와 500 mL 물에 쏟아 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 3회 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 57.8 g의 오렌지 색 거품을 제공하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-8,9- 디히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린- 7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00167
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-3-히드록시-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (15.78 g)를 드로핑 펀넬과 내부 온도계를 장착한 플라스크 내에서 질소 하에 각각 100mL의 무수 DCM과 NEt3 중에서 용해하였다. 장치를 질소로 플러슁하고, -40℃로 냉각시키고 -30℃ 이하의 내부 온도를 유지하기 위한 비율로 메탄 술포닐 클로라이드(5.96 g)를 첨가하였다. 반응을 6시간 이상 10℃로 가온한 다음 페이스트로 농축하였다. 페이스트를 1 M Na2CO3과 EtOAc의 1:1 혼합물의 1L 중에서 용해하였고 층을 분리하였다. 수층을 250 mL EtOAc로 다시 추출하였고 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 9:1 내지 7:3) 고리화 생성물로부터 5.2 g의 레지오이성질체의 혼합물을 제공한다. 원하는 레지오이성질체를 에테르와 혼합물의 저작에 의해 분리하여 대다수의 원하지 않는 이성질체를 결정질 고체로서 분리하였다. 원하지 않는 레지오이성질체의 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM/0.5% DIEA)에 의해 제거하여 0.9g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00168
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르 및 (3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00169
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8,9-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (2.1 g)를 30 mL EtOAc, 15 mL DCM, 2 mL MeOH, 및 5 mL NEt3 중에서 교반하면서 용해하였다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(344 mg)를 첨가하였고 혼합물을 잠시 초음파처리하여 출발물질을 현탁한 다음, 진공에 의해 탈기하였다. 실온에서 12시간 동안 수소로 채워진 풍선 하에서 교반하였고, 이 때 용액이 형성되었다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 9:1 내지 8:2) 부분입체이성질체의 혼합물로서 원하는 생성물을 제공하였다. 부분입체이성질체를 반복된 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-MTBE 7:3)에 의해 정제하여 더 빠르게 이동하는 부분입체이성질체((3S, 8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)를 1.1 g 수율로 제공하고, 더 느리게 이동하는 부분입체이성질체((3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)를 1.0 g 수율(정량적)로 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00170
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00171
일반 과정 B에 따라서 가수분해한 (3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르, (200 mg)와 결과 (3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (172 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (126 mg)와 커플링하여 (3R,8S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (191 mg)를 제공하였다. 이 중간체(188 mg)를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 탈보호하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(155 mg)를 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00172
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00173
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (708 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하였고 결과(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (670 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (363 mg)과 커플링하여 (3S,8S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (750 mg)를 제공하였다. 이 중간체(720 mg)를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 탈보호하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 이 생성물을 수성 Na2CO3로 중화하였고 결과 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고 건조시키고 농축하여 백색 고체를 제공하였다. 고체를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 1:1 DCM/EtOAc) (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (550 mg)를 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00174
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00175
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (부분입체이성질체의 혼합물, 1.2 g)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (정량적)를 제공하였고 이를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (634 mg)와 커플링하여 (S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.58 g)를 제공하였다. 이 중간체를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 탈보호하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.44 g)를 제공하였다. LCMS (m/z): 748.
과정 4
3-{2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소- 에톡시 }-4- 플루오로 - 벤조니트릴
Figure 112011080285762-pct00176
4-플루오로-3-히드록시-벤조니트릴 (15 g), 2-브로모-1-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온 (45 g), 및 탄산칼륨 (45g)을 교반하면서 630mL 아세톤 중에서 함께 현탁하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반을 계속한 다음, 농축건조시켰다. 고체 잔여물을 500mL 디에틸에테르에서 흡수시키고 1.5시간 동안 교반한 다음 1L 물을 첨가하였고 추가 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였고 200mL 디에틸에테르로 3회 세척하였다. 그 다음에 THF 중에서 용해하였고 여과하여 어떤 남아있는 무기염을 제거하였고, 다시 증발건조시켰다. 진공하에서 18시간 동안 건조시킨 후, 48 g의 원하는 생성물을 얻었다(정량적).
Figure 112011080285762-pct00177
3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-히드록시- 에톡시 }-4- 플루오로 -벤 조니트릴
Figure 112011080285762-pct00178
톨루엔 중의 400 mL 건조 THF, 93 mL의 1M (S)-CBS 시약, 및 30.3 g 붕소-디에틸아닐릭 복합체를 실온에서 10분 동안 함께 교반하였다. 1.2 L 건조 THF 중의 3-{2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (40 g)을 그 다음에 10분에 걸쳐 실온에서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 100mL MeOH를 서서히 첨가함으로써 퀀칭하였다. 가스 발생을 중단시킨 후, 혼합물을 황색 오일로 증발시켰다. 오일을 200mL 디에틸에테르 중에서 용해하였고, 1.2 L의 헥산으로 침전시키고 18시간 동안 -20℃에서 저장하였다. 원하는 생성물을 여과에 의해 수집하였고 진공하에서 건조시켜 28.9 g을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00179
(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르보니트릴
Figure 112011080285762-pct00180
3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-히드록시-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (28.9 g)을 질소 하에서 30mL 건조 NMP 및 270 mL 건조 디글림 중에서 용해하였고 142℃ 내부 온도로 가열하였다. 6mL의 건조 NMP와 54mL의 건조 디글림 중에서 수소화 나트륨의 현탁액(미네랄 오일 중에서 2.676 g의 60% NaH)을 교반하면서 캐뉼라를 통해 모두 함께 첨가하였다. 15분 후 반응을 가열로부터 제거하였고 5분 동안 냉각시킨 다음 얼음/1 L EtOAc/0.5L 1 N HCl에 부었다. 층을 분리하였고 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 내지 1:1 DCM/EtOAc) 31g의 부분적으로 정제된 고체를 제공한 다음 3:1 MeOH/DCM 환류로 결정화하여 15g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00181
(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르발데히드
Figure 112011080285762-pct00182
(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르보니트릴(15 g)을 0.5L 건조 톨루엔 중에 용해하였고 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 72.8 mL의 1 M 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 24mL HOAc를 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 1L 물과 0.5 L EtOAc 사이로 나누었고 유기층을 0.5 L 물로 2회 세척하고 염수와 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 내지 9:1 DCM/EtOAc)로 정제하여 진공하에서 건조 후 10.94g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00183
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3-디 히 드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00184
(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르발데히드(9.9 g)를 실온에서 질소하에 80mL 건조 DCM 중에 용해하였고, 7.2 mL DBU (7.33 g)를 시린지로 첨가하였다. 40 mL 건조 DCM 중에서 7.44 g의 Boc-포스포노글리신 트리메틸 에스테르를 시린지에 의해 모두 함께 첨가하였고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 각각 0.5L의 DCM과 물로 희석하였고 추출하였고, 유기층을 염수와 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 결정에 의해 정제하여 진공하에서 건조시킨 후 12 g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00185
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00186
1.2 L EtOAc 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (12 g)를 진공에 의해 탈기하였고 수소 기체로 3회 플러쉬한 다음 1629 mg (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음 수소를 다시 3회 플러쉬하고 기체 분산 튜브를 통해 24시간 동안 수소를 반응에 통과시키면서 격렬하게 교반하였다. 용매를 그 다음에 증발시키고 잔여물을 실리카겔 플러쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 내지 7:3 헥산/EtOAc) 건조시킨 후 10.3g을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00187
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00188
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (4.9 g)를 200 mL 건조 DCM 중에 용해하였고 0℃ 욕에서 교반하였다. 디옥산 중의 100 mL 4N HCL을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 이상 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르로부터 4회 증발시켰다. 4 g의 잔여물을 250 mL 건조 디옥산 중에 용해하였고 462mg 파라포름알데히드를 교반하면서 첨가하였다. 그 다음에 62.5 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였고 혼합물을 1.5시간 교반하였다. 용매를 그 다음에 증발시켰고 잔여물을 250 mL EtOAc와 250 mL 포화 수성 NaHCO3 중에서 용해하였고, 4.2 g 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하였고 18시간 실온에서 교반하였다. 층을 그 다음에 분리하였고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc) 진공하에서 건조시킨 후 3.25 g을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00189
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-2-(4-니트로- 벤젠술폰일아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00190
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (1 g)를 20 mL 건조 DCM 중에서 용해하였고 6.4 mL 4N HCl/디옥산을 실온에서 교반시키면서 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰고 잔여물을 DCM과 톨루엔으로부터 다시 증발시켰다. 잔여물을 그 다음에 20 mL EtOAc 및 20 mL 포화 수성 NaHCO3 중에 용해하였고 414 mg p-니트로벤젠술폰일 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 그 다음에 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc) 1.06 g의 원하는 생성물을 건조 후에 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00191
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-2-[(4-니트로- 벤젠술폰일 )-((S)-1- 페닐 -프로필)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00192
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.6 g)를 4mL 건조 THF 중에 용해하였고 1247 mg 트리페닐포스핀 및 650 μL (R)-(+)-1-페닐-1-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 933 μL DIAD를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc) 건조 후 1.8 g의 원하는 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00193
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디 옥신-6-일}-2-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00194
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-[(4-니트로-벤젠술폰일)-((S)-1-페닐-프로필)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.8 g)를 30mL 건조 DMF 중에서 용해한 다음, 505 μL (670 mg) 머캅토아세트산과 2.6 mL (2.6 g) DBU를 실온에서 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3와 디에틸에테르로 나누었다. 유기층을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 증발하였다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc)로써 정제하여 건조시킨 후 893 mg 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00195
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스 테르
Figure 112011080285762-pct00196
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (893 mg)를 80 mL 건조 디옥산 중에서 용해하였고 133 mg 파라포름알데히드 및 20 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음 66 mg 이상 파라포름알데히드를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 3시간 후 pH가 7이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc) 건조시킨 후 872 mg 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00197
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산
Figure 112011080285762-pct00198
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (872 mg)를 24mL THF 중에서 용해하였고 20 mL MeOH 및 591 mg LiOH를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러쉬하였고 질소 풍선하에 두었고 0℃에서 교반하였다. 12mL 물을 그 다음에 교반하면서 부분적으로 첨가한 다음, 반응을 실온에서 15시간 교반하였다. 119 mg LiOH 및 6 mL 물을 반응에 첨가하였고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 4 mL 물을 첨가하였고 30분 동안 교반을 계속한 다음 2mL 물을 첨가하였다. 1.5시간 후 2% w/v 수성 시트르산으로 pH를 7로 조절하였고 반응을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜, 건조 후 820 mg의 원하는 화합물을 얻었다. LCMS: m/z 605 (M+1).
4- 브로모 -2,5-디메틸-피리딘
Figure 112011080285762-pct00199
단계 1. N- 옥사이드 형성. 5 g의 2,5-디메틸-피리딘 및 8.8 g 우레아-과산화수소 첨가물을 85℃에서 함께 가열하였다. 혼합물을 녹였고 18시간 동안 85℃에서 교반하였다. 그 다음에 실온으로 냉각시키고 물-EtOAc에서 흡수하고 층을 분리하였다. 수층을 함유하는 생성물을 고체 NaCl로 처리하였고 감압하에 농축하고 EtOAc로 여러번 역-추출하였다. 역추출한 유기 용액을 농축하였고 생성물을 결정화하였다. 3.73 g 2,5-디메틸-피리딘 1-옥사이드의 전체에 대해 3회 수확량을 여과에 의해 수집하였다. LCMS (m/z) 124.
N-옥사이드 형성을 또한 하기 조건 하에서 수행하였다. 0℃에서 DCM 중의 6,7-디히드로-5H-[1]피리딘 용액에 퍼아세트산 (3mL, AcOH 중에서 32%)을 첨가하였고, 반응을 서서히 실온으로 되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5mL)으로 희석하였고 물, aq NaHCO3, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 6,7-디히드로-5H-[1]피리딘 1-옥사이드 (0.6g)를 얻었다. LCMS (m/z): 136.
단계 2. 니트로화 . 3.58 g의 2,5-디메틸-피리딘 1-옥사이드를 0℃에서 8.25 mL 진한 HNO3와 10.5 mL 진한 H2SO4의 혼합물을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 3.5시간에 걸쳐 서서히 가열하였고 2시간 동안 유지하였다. 그 다음에 실온으로 냉각시키고 2부피의 물로 희석하고 여과하였다. 여액을 EtOAc로 여러번 추출하였고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성물을 결정화하였고 3 수확량을 전체 3.6 g의 2,5-디메틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드에 대해 수집하였다. LCMS (m/z) 169.
단계 3. 브롬화. 50 mL 건조 EtOAc 중의 1.65 g의 2,5-디메틸-4-니트로-피리딘 1-옥사이드의 용액에 실온에서 11.1 mL PBr3를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 환류로 가열하였다. 환류를 3시간 동안 계속한 다음 실온으로 냉각시키고 얼음과 EtOAc에 부었다. 결과 혼합물을 NaOH 펠렛의 첨가에 의해 pH 10으로 만들었고 층을 분리하였다. 추가 EtOAc 추출물을 첫번째 것과 합하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-2,5-디메틸-피리딘 (248 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z) 186.
유사한 과정을 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘과 4-브로모-6,7-디히드로-5H-[1]피리딘을 제조하기 위해 사용하였다.
4- 브로모 -2-에틸-피리딘
Figure 112011080285762-pct00200
-78℃에서 17 mL의 THF 중에서 4-브로모피리딘 (970 mg)의 슬러리에 3.3mL의 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 10분 동안 -78℃에서 교반한 후, 페닐 클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였고, 실온으로 가온하고 수성 20% NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 에테르(10 mL)를 첨가하였고, 유기층을 10-mL 부분의 물, 10% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후, 용액을 농축하여 미정제 디히드로피리딘을 얻어서 건조 톨루엔 중에 용해하였다. 실온에서 이 용액에 빙초산 중의 o-클로르아닐린을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 냉각시키고 10% NaOH로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고 셀라이트를 통해 여과하였다. 진한 유기층을 물로 세척한 다음 3 X 20 mL의 10% HCl로 추출하였다. 산 추출물을 냉각시켰고, 20% NaOH로 염기성으로 만들고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 미정제 생성물(260 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-에틸-피리딘을 제공하였다.
유사한 과정을 4-브로모-2-이소프로필-피리딘 및 4-브로모-2-프로필-피리딘을 제조하기 위해 사용하였다.
2,3-디메틸피리딘-4- 보론산
Figure 112011080285762-pct00201
4 mL 건조 THF 및 14 mL 건조 톨루엔 중에서 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (1.38 g) 및 트리이소프로필 보레이트(2.05 mL)의 용액을 -65℃의 내부 온도로 건조 얼음-아세톤 욕 상에서 교반하였고 헥산 중의 3.56 mL n-BuLi를 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 추가 2시간 동안 -65℃에서 교반을 계속한 다음 욕을 제거하고 혼합물을 -20℃로 가온하였다. 반응을 10mL 2M HCl의 첨가에 의해 퀀칭한 다음 실온으로 가온하였고 THF로 더 희석하였다. 5M NaOH를 혼합물이 pH 7에 도달할 때까지 첨가하고, 층을 형성하고 유기층을 수집하였다. THF로 몇 번 더 추출을 하고 합한 유기추출물을 염수와 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성물을 결정화하였고 전체 304 mg의 2,3-디메틸피리딘-4-보론산에 대해 2 수확량을 수집하였다. LCMS (m/z) 153.
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르- 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00202
단계 1. 에스테르화 . DMF (50 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산의 용액에 DIEA와 요오드화메틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고 EtOAc와 물에 부었다. 유기층을 1 N HCl 및 10 % 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (25.1 g)를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) 359.
단계 2. 스즈키 커플링. 톨루엔(25OmL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 4-시아노벤젠보론산, Pd(PPh3)4, 및 1 N Na2CO3 용액 (105 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 수층을 따라냈다. 유기층을 10% Na2CO3 및 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔여물을 그 다음에 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산-EtOAc) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (18.2 g)를 제공하였다. LCMS (m/z) 382.
단계 3 tert -부틸 카르바메이트의 제거. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (18.1 g)를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (16.2 g)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 8.71 (bs, 3H), 7.90 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (m, 2H)
유사한 과정을 (S)-2-아미노-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르; 비스-히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (R)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(3'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-히드록시-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(3-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-3'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(3-메톡시-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, 및 (S)-2-아미노-3-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드를 제조하기 위해 사용하였다.
(S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00203
단계 1. DMF (200 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (10.74 g)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(15.24 g), KOAc (8.82 g), 및 PdCl2(dppf) (2.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하였고 75℃에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. 그 다음에 실온으로 냉각하였고 물-EtOAc에 부었다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (10.26 g)를 제공하였다. LCMS (m/z) 407.
단계 2. 스즈키 커플링: 140 mL 톨루엔과 40 mL 물 중의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (8.22 g)의 혼합물에 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (6.77 g), Na2CO3 (7.5 g), 및 Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하였고 80℃에서 18시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 물-EtOAc에 부었다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (4.5 g)를 제공하였다. LCMS (m/z) 386.
단계 3. t-부틸 카르바메이트의 제거. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (4.5 g)를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (4.2 g)를 제공하였다. LCMS (m/z) 286.
유사한 과정을 (S)-2-아미노-3-(4-피리다진-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4-피리미딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2-프로필-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4-퀴놀린-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 및 (S)-2-아미노-3-[4-(6,7-디히드로-5H-[1]피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드를 제조하기 위해 사용하였다.
비페닐아닐린 유도체를 또한 스즈키 커플링에 대한 대안의 조건에 따라서 제조할 수 있었다. 2.7 mL 디옥산 중의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 헤테로아릴 할로겐화물, Pd2(dba)3 (0.01 mmol), 및 PCy3 (0.024 mmol)을 첨가하였다. 수성 K3PO4 (1.27 M, 1.33 mL)를 첨가하였고 혼합물을 질소로 퍼지하였고 18시간 동안 질소 하에서 100℃로 가열하였다. 상기한 바와 같은 수성 워크업과 크로마토그래피 정제로 유사한 수율의 생성물을 얻었다.
(S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00204
단계 1. 50mL 건조 DCM과 0.75 mL TEA 중에서 304 mg의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르, 314 mg 2,3-디메틸피리딘-4-보론산, 374 mg 아세트산구리, 및 2그램의 분말 4Å 몰레큘러 시브의 혼합물을 실온에서 O2 분위기 하에 40시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 그 다음에 물-EtOAc에 부었다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM-EtOAc)로 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (18 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z) 401.
단계 2. t-부틸 카르바메이트의 제거. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (18 mg)를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z) 301.
유사한 과정을 (S)-2-아미노-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드, 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 제조하기 위해 사용하였다.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르:
메탄올(50 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 (976 mg)의 용액에 디옥산 (1.88 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 에스테르화의 완료 후, 메탄올을 증발시켰고 잔여물을 다음 단계를 위해 사용하였다.
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 현탁액에 1 N NaHCO3 용액(12.5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 신선한 벤질 클로로포르메이트(1.01 eq.)의 첨가를 위해 주변 온도에서 빠르게 교반하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였고; TLC 및 LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 나누었고 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 이후의 반응에서 직접 사용하였다.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -2- 메틸 -3-(4- 트리플루오로 - 메탄술포닐옥시 - 페 닐)-프로피온산 메틸 에스테르
건조 DCM(13mL) 중에서 미정제 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (440 mg)의 용액에 건조 피리딘(1.5 eq.)을 첨가한 후 트리플릭 무수물(1.2 eq.)을 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 출발물질이 더 이상 보이지 않는 시점에 추가 시간 동안 0℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 나누었고 수층을 버렸다. DCM 중의 미정제 생성물을 물(1 x 30 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물 트리플레이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00205
환류 콘덴서를 장착한 3목 플라스크에 미정제 트리플레이트(609 mg), 4-시아노페닐 보론산 (226 mg), Na2CO3 (350 mg) 물 (1.41 mL) 및 톨루엔(5 mL)을 넣었다. 혼합물을 교반하였고 45분 동안 질소 스트림으로 탈기한 후 Pd (PPh3)4 (30 mg)를 첨가하였다. 용액을 추가 20분 동안 탈기하였다. 혼합물을 질소하에서 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 트리플레이트가 TLC(50% EtOAc/헥산, PMA char) 또는 LCMS에 의해 더 이상 검출되지 않을 때까지 반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 나누었다. 톨루엔 중의 미정제 생성물을 농축하였고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(7:3 헥산-EtOAc) 고체(488 mg)를 얻었다. LCMS (m/z): 429. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3 H).
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00206
정제한 cbz-보호된 아미노산 에스테르(475 mg)를 시클로헥산(0.23 mL)과 에탄올(10mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 Pd/C (48 mg)를 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 탈기하였다. 혼합물을 출발물질이 더 이상 검출되지 않은 시점인 4-6시간 동안 환류에서 가열하였다(74-75℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 농축하였고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중의 5-50% 에틸 아세테이트로 기울기 용리) 백색 고체로서 정제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3H).
(S)-2-아미노-3-[5-(4- 시아노 - 페닐 )-티오펜-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00207
단계 1. 에스테르화. DMF (50 mL) 중의 (S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산의 용액에 DIEA와 요오드화메틸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고 EtOAc와 물에 부었다. 유기층을 1N HCl과 10% 탄산나트륨으로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 (S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 스즈키 커플링. 톨루엔(10mL) 중의 (S)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 4-시아노벤젠보론산, Pd(PPh3)4, 및 1 N Na2CO3 용액(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 수층을 따라내었다. 유기물을 10% Na2CO3 및 1 N HCl로세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 잔여물을 그 다음에 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
단계 3. t-부틸 카르바메이트의 제거. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 일반과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 제공하였다. LCMS (m/z) 288.
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[(S)-2-(4-히드록시- 페닐 )-2,3- 디히드로 -벤 조[1,4]디옥신 - 6-일]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00208
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (310 mg)를 일반 과정 Q에서 설명한 바와 같이 메탄올 (20 mL), 에틸 아세테이트(1OmL) 및 TEA (1 mL) 중의 탄소(150 mg) 상의 10% Pd를 사용하여 수소화를 받게 하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[(S)-2-(4-히드록시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (240 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 431.
(S)-3-[(S)-2-(4- 아세톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일]-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00209
DCM (10 mL) 중에서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[(S)-2-(4-히드록시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (240 mg)의 용액에 0℃에서 피리딘을 첨가하였다. 이 혼합물에 무수 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하였고 물, 1 N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 백색 고체(208 mg)로서 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (m/z): 473
(S)-3-[(S)-2-(4- 아세톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일]-2-(4-니트로- 벤젠술폰일아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00210
(S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (208 mg)를 일반 과정 C에 따라서 (S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 HCl 염으로 변환하였다. 이 중간체를 일반 과정 F에서 설명되는 바와 같은 4-니트로벤젠술폰일 클로라이드와 추가로 반응시켜 (S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (230 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 558.
(S)-3-[(S)-2-(4- 아세톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일]-2-[(4-니트로- 벤젠술폰일 )-((S)-1- 페닐 -프로필)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00211
(S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (230 mg)를 4 mL 건조 THF 중에 용해하였고 262 mg 트리페닐포스핀과 136 mg (R)-(+)-1-페닐-1-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, 200 μL DIAD를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 270 mg 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (m/z): 676.
(S)-3-[(S)-2-(4-히드록시- 페닐 )-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일]-2-((S)-1-페닐- 프로필아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00212
(S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-[(4-니트로-벤젠술폰일)-((S)-1-페닐-프로필)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (230 mg)를 3mL 건조 DMF 중에 용해한 다음 머컵토아세트산과 DBU를 실온에서 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하였고, 포화 수성 NaHCO3와 디에틸에테르로 나누었다. 유기층을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 120 mg 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (m/z): 449.
(S)-3-[(S)-2-(4- 아세톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일]-2-((S)-1-페닐- 프로필아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00213
DCM (3 mL) 중의 (S)-3-[(S)-2-(4-히드록시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (120 mg)의 용액에 0℃에서 피리딘을 첨가하였다. 이 혼합물에 아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석하였고 물, 1N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(110 mg). LCMS (m/z): 491.
(3S,8S)-3-(4- 아세톡시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00214
(S)-3-[(S)-2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (110 mg)를 32 mL 건조 디옥산 중에 용해하였고 20 mg 파라포름알데히드 및 8mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. pH가 7이 될 때까지 NaHCO3를 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(9:1 내지 8:2 헥산/EtOAc) 120mg 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (m/z): 503.
(3S,8S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드 로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00215
(3S,8S)-3-(4-아세톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (120 mg)를 메탄올(5 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 NaHCO3 (400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2-3시간 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에 부었고 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(110 mg) LCMS (m/z): 461.
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00216
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (0.40 g)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (0.34 g)를 제공하였다 LCMS (m/z): 587.
(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00217
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (0.33 g)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.20 g)와 커플링하여 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g)를 제공한다. LCMS (m/z): 853.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00218
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g)를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.288 g)를 제공하였다. LCMS (m/z): 753.
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-3-(4-히드록시-페 닐 )-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00219
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g)를 EtOAc (4.0 mL), MeOH (12.0 mL), NEt3 (0.236 g) 중에 용해한 후 활성 탄 상의 10% 팔라듐의 촉매적 양을 첨가하였다. 탈기 후, 수소를 풍선을 통해 도입하였고; 반응 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 셀라이트를 통해 여과하였고, 셀라이트 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하였고, 여액을 합하였다. 용매를 그 다음에 진공에서 제거하였고, 진공하에서 건조시켜 0.81 g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (m/z): 695.
(5- 브로모메틸 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00220
2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (0.52g)을 THF:MeOH (2:1, 1OmL) 중에 용해하였고 2eq의 TMSCHN2 (헥산 중의 2M 용액)을 실온에서 첨가하였고 6시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 회전증발기에 의해 진공에서 제거하여 잔여물을 진공에서 건조시켜 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.52 g)를 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g)를 무수 THF (7mL) 중에 용해하였고 0℃로 냉각시키고 1eq의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중의 2M 용액)를 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온하였고 6시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰고, 포화 Na2SO4 용액의 최소량으로 퀀칭하였다. 백색 고체를 여과하였고 에틸 아세테이트(5mL)로 세척하였고, 여액을 회전증발기에 의해 농축하고 잔여물을 진공에서 건조시켜 (5-히드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.4g)를 제공하였다. 이것을 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) 4.6 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).
(5-히드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.3g) 및 1g의 트리페닐포스핀 폴리스티렌(1.2mmol/g)을 무수 디클로로메탄(6mL)에 흡수시켰고 0℃로 냉각시키고, 카르본테트라브로마이드(0.4g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하였고 5mL의 디클로로메탄으로 세척하였고, 여액을 농축하였고 건조시켜 진공에서 (5-브로모메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g)을 제공하였다. 이것을 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) 4.9 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
(5- 브로모메틸 -피리딘-2-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00221
(5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g)를 일반 과정 X에 따라서 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.11 g)로 변환하였다.
4-(2- 아세틸아미노 -티아졸-4-일)- 벤젠술폰일 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00222
N-(4-페닐-티아졸-2-일)-아세트아미드를 0℃에서 클로로술폰산(5eq)에 첨가하였고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였고 얼음에 주의 깊게 부었다. 고체를 여과하였고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일 클로라이드를 제공하였다. N-[4-(4-이소부틸술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드로서 유도체화를 특징으로 하였다.
Figure 112011080285762-pct00223
N-(6- 메틸 -5-니트로-피리딘-2-일)- 아세트아미드
Figure 112011080285762-pct00224
6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일아민 (1.Og)을 일반 과정 Y에 따라서 아세트산 무수물로 처리하여 N-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1.2g)를 제공하였다.
N-(5-아미노-6- 메틸 -피리딘-2-일)-N- 시클로부틸메틸 - 아세트아미드
Figure 112011080285762-pct00225
N-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드 (0.5g)를 5 mL 무수 DMF 중에 흡수하였다. 3 eq의 K2CO3 및 3 eq의 브로모메틸-시클로부탄을 첨가하였고 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 물을 반응에 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 X 1OmL)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 농축하였고 잔여물을 실리카로 정제하여 N-시클로부틸메틸-N-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드를 제공하였다 LCMS (m/z): 264.
이를 일반 과정에 따라서 수소화를 받게 하여 N-(5-아미노-6-메틸-피리딘-2-일)-N-시클로부틸메틸-아세트아미드를 제공하였다. LCMS (m/z): 234.
6-(아세틸- 시클로부틸메틸 -아미노)-2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00226
N-(5-아미노-6-메틸-피리딘-2-일)-N-시클로부틸메틸-아세트아미드 (0.23g)를 일반 과정 AA(0.18 g)에 따라서 6-(아세틸-시클로부틸메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 변환시켰다 LCMS (m/z): 317.
6- 아세틸아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00227
N-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1.2g)를 일반 과정 Z에 따라서 N-(5-아미노-6-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (0.9 g)로 환원하였다. LCMS (m/z): 166. 이를 일반 과정 AA에 따라서 6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-8-술포닐 클로라이드로 변환하였다. LCMS (m/z): 248.
6- 이소프로필아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00228
6-클로로-2-메틸-3-니트로-피리딘 (0.5g)을 일반 과정 U에 따라서 이소프로필 아민으로 처리하여 이소프로필-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민을 제공하였다 LCMS (m/z): 196. 이는 일반 과정 Z에 따라서 수소 분위기 하에 환원되어 N*2*-이소프로필-6-메틸-피리딘-2,5-디아민(0.35g)을 제공하였다, LCMS (m/z): 166. 이를 일반 과정 AA에 따라서 6-이소프로필아미노-2-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 변환하였다.
2- 메틸 -6- 메틸아미노 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00229
6-클로로-2-메틸-3-니트로-피리딘 (0.6g)을 일반 과정 U에 따라서 메틸아민으로 처리하여 메틸-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민을 제공하였다 LCMS (m/z): 168. 이것을 일반 과정 Z에 따라서 수소 분위기 하에 환원하여 6,N*2*-디메틸-피리딘-2,5-디아민(0.35g)을 제공하였다, LCMS (m/z): 138. 이것을 일반 과정 AA에 따라서 2-메틸-6-메틸아미노-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 변환하였다.
6-( 시클로프로필메틸 -아미노)-2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00230
6-클로로-2-메틸-3-니트로-피리딘 (0.5 g)을 일반 과정 U에 따라서 시클로프로필-메틸아민으로 처리하여 메틸-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민을 제공하였다. LCMS (m/z): 208. 이것을 일반 과정 Z에 따라서 수소 분위기 하에 환원하여 N*2*-시클로프로필메틸-6-메틸-피리딘-2,5-디아민(0.35g)을 제공하였다, LCMS (m/z): 178. 이것을 일반 과정 AA에 따라서 6-(시클로프로필메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 변환하였다. LCMS (m/z): 261.
6- 아세틸아미노 -4- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 클로라이드
Figure 112011080285762-pct00231
4-메틸-5-니트로-피리딘-2-일아민(1.Og)을 일반 과정 Y에 따라서 아세트산 무수물로 처리하여 N-(4-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1.1 g)를 제공하였다. LCMS (m/z): 196. N-(4-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아세트아미드 (0.5g)를 일반 과정 Z에 따라서 수소 분위기 하에 환원하여 N-(5-아미노-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (0.4 g)를 제공하였다, LCMS (m/z): 166. 이것을 일반 과정 AA에 따라서 6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (0.35 g)로 변환하였다. LCMS (m/z): 249.
(S)-2-({(S)-7-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00232
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (748 mg)를 건조 DCM(5 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 티아졸술포닐 클로라이드 (318 mg), 피리딘 (260 μL) 및 DMAP (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 12 내지 14시간 동안 교반하였다. 완전한 변환 시, 혼합물을 농축건조하였다. 신선한 DCM (5 mL)을 첨가하였고 용액을 증발건조시켰다. 고체를 컬럼, 실리카, DCM-EtOAc (90/10-80/20)에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(775 mg). LCMS (m/z) 969.
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00233
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (483 mg)를 건조 메탄올(3mL) 중에 현탁하였다. 이 용액에 디옥산 중의 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 3 내지 4시간 동안 63℃에서 가열하였다. 완전한 변환 시, 혼합물을 농축건조하였다. 고체를 DCM 10 mL 중에 재용해하여 pH 8까지 Na2CO3으로 세척하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, 건조시키고(무수 Na2SO4) 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, DCM-EtOAc, 90/1 -60/40) 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(393 mg). LCMS (m/z) 926.
(S)-2-{[(3S,8S)-7- 벤조일 -3-(4-히드록시- 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00234
(S)-3-[2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-tert-부톡시카르보닐-아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 C에 따라서 (S)-3-[2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 HCl 염으로 변환하였다. 이 중간체(450 mg)를 디옥산 (32 mL)과 TFA (8 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 파라포름알데히드(60 mg)를 첨가하였고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중화하였고 물과 염수로 세척한 다음, 건조시켜 오일을 얻었다. 오일을 신선한 EtOAc (200 mL)에 흡수시키고 벤조일 클로라이드와 포화 Na2CO3 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 교반하였고 유기층을 분리하였고, 세척하고 건조시키고 농축하고 정제하여(실리카; 헥산/EtOA, 8:2 내지 7:3) (3S,8S)-3-(4-아세톡시-페닐)-7-벤조일-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (468 mg)를 얻었다. 이 에스테르(215 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해 하여 (3S,8S)-7-벤조일-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (200 mg)을 얻었다. LCMS (m/z) 431. 이 산을 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드와 커플링하여 (S)-2-{[(3S,8S)-7-벤조일-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (224 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 699.
(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00235
(S)-3-[2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 C에 따라서 (S)-3-[2-(4-아세톡시-페닐)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일]-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 HCl 염으로 변환하였다. 이 중간체(450 mg)를 디옥산(32 mL)과 TFA (8 mL) 중에 용해하였다. 이 용액에 파라포름알데히드(60 mg)를 첨가하였고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(100 mL)에 부었고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중화하였고 물과 염수로 세척하고, 건조시켜 오일을 얻었다. 오일을 신선한 DCM (200 mL) 중에 흡수하였고 Boc 무수물과 DIEA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 교반하였고 유기층을 분리하였고, 세척하고 건조시키고 농축하고 정제하여(실리카; 헥산/EtOAc, 8:2 내지 7:3) (3S,8S)-3-(4-아세톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르를 얻었다. 이 Boc 에스테르(485 mg)를 메탄올 (20 mL) 중에서 용해하였다. 이 용액에 NaHCO3 (2.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(200 mL)에 부었고 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, 건조시키고 농축하여 원하는 생성물을 백색 고체(380 mg)로서 얻었다. 이 중간체를 일반 과정 K에 따라서 시클로헥산 메탄올과 커플링하여 (3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르를 제공하였다. 일반과정 B에 따라서 이 에스테르를 가수분해 시 (3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (C)를 제공하였다. LCMS (m/z): 525.
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00236
(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드와 커플링하여 (3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일-에틸카르바모일}2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. 이 화합물을 일반 과정 C에 따라서 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드로 변환하였다. LCMS (m/z) 707.
1-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 에탄온
Figure 112011080285762-pct00237
DMF (400 mL) 중의 3'-히드록시아세토페논(19 g)의 용액에 K2CO3 (38.5 g)를 첨가하였고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 3,4-디클로로벤질 클로라이드(32.7 g) 및 요오드화 칼륨(1.16 g)을 반응 혼합물에 첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 얼음과 물 혼합물에 부었고, 15분 동안 교반하였고, 고체를 여과하고 물과 헥산으로 세척하였다. 고체를 DCM 중에 용해하였고 헥산을 첨가하여 침전시키고 순수한 1-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온 (3Og)을 얻었다 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.53- 7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
2- 브로모 -1-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]- 에탄온
Figure 112011080285762-pct00238
1-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온 (30 g)을 MeOH:DCM (2:1, 30OmL) 중에 용해하였고 피롤리돈 히드로트리브로마이드(75 g)를 부분적으로 첨가하였고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 진공으로 농축하였고 포화된 탄산수소나트륨 용액(200 mL)에 부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 200 mL). 유기 추출물을 합하였고 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 그 다음이 이 잔여물을 DCM(75 mL) 중에 용해하였고 생성물을 메탄올(75 mL)을 서서히 첨가하여 침전시켰고, 여과하고 진공에서 건조시켰다(29 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
3-{2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소- 에톡시 }-4- 플루오로 - 벤조니트릴
Figure 112011080285762-pct00239
4-플루오로-3-히드록시-벤조니트릴 (7.3 g), 2-브로모-1-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에탄온(22 g), 및 탄산칼륨(24.3g)을 교반하면서 400 mL 아세톤 중에서 현탁하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반한 다음 농축건조하였다. 고체 잔여물을 150mL 디에틸에테르와 150 mL 물에 흡수시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였고 100 mL 디에틸 에테르로 2회 세척하였고 진공에서 건조시키고 20g의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 7.80- 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.21 (s, 2H).
3-{(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-히드록시- 에톡시 }-4- 플루오로 -벤 조니트릴
Figure 112011080285762-pct00240
(S)-CBS 시약 (46.5 mL, 톨루엔 중의 1 M)을 붕소-디에틸아닐린 복합체(15.16g)의 THF 용액 (200 mL)에 첨가하여 함께 실온에서 15분 동안 교반하였다. 건조 TFG의 600mL 중의 3-{2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (20 g)을 20분에 걸쳐 실온에서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 60 mL MeOH를 서서히 첨가함으로써 퀀칭하였다. 가스 발생을 중단시킨 후, 혼합물을 증발시키고 물을 잔여물에 첨가하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였고 물, 염수로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여(DCM; DCM 중의 10%EtOAc) 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.63 (d, 1H).
(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르보니트릴
Figure 112011080285762-pct00241
3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-히드록시-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (13.0 g)을 질소 하에서 130 mL의 무수 NMP:디글림(1:9) 용액 중에 용해하였고 150℃로 가열하였다. 26 mL의 무수 NMP:디글림(1:9) 중의 수소화나트륨의 현탁액을 모두 함께 교반하면서 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 15분 후, 반응을 가열로부터 제거하였고 5분 동안 냉각시킨 다음, 얼음, 0.5 L EtOAc, 및 0.25 L 1N HCl의 혼합물에 부었다. 층을 분리하였고 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 내지 1:1 DCM/EtOAc) 8.2의 부분적으로 정제된 고체를 제공한 다음 실리카겔 컬럼에 의해 정제하였다(1:1 DCM:hex 내지 DCM). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 6.95-7.06 (m, 4H) 5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H).
(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6 카르발데히드
Figure 112011080285762-pct00242
(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르보니트릴(2.3 g)을 65mL 건조 톨루엔 중에 흡수하였고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 11.0 mL의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 6 mL HOAc를 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 물(10OmL)과 EtOAc (10OmL) 사이로 나누었고 유기층을 10% Na2CO3 용액, 물, 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플러그(DCM)에 의해 정제하여 진공하에서 건조시킨 후 2.1g의 원하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.05 (m, 1H).
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3-디 히 드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00243
(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6 카르발데히드(2.1 g)를 질소 하에 실온에서 8 mL 건조 DCM 중에 용해하였고 DBU (1.61 g)를 시린지에 의해 첨가하였다. 4 mL의 건조 DCM 중의 Boc-포스포노글리신 트리메틸 에스테르(1.58g)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(DCM 내지 DCM 중의 40% 헥산)에 직접 장약하여 1.8 g 순수한 생성물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 4H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (m/z): 587.
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00244
(+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄술포네이트(0.22g)를 2mL의 DCM 중에 용해하였고 20 mL EtOAc 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (1.8 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 그 다음에 탈기하였고 수소로 플러쉬하고 수소 분위기 하에(풍선) 1시간 동안 교반하였다. 용매를 그 다음에 증발시키고 잔여물을 실리카겔에 의해 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 중의 DCM 내지 5% EtOAC) 순수한 생성물 1.7 g을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00245
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00246
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (1.7 g)를 100 mL 건조 DCM 중에 용해하였고 0℃ 욕에 교반하였다. 디옥산 중의 10 mL의 4N HCl을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔여물을 디에틸 에테르로 2회 증발시켜 1.5g의 잔여물을 얻었다. 그 다음에, 0.8 g의 잔여물을 10 mL 무수 디옥산 중에 용해하였고, 6 mL의 TFA:디옥산 (1:1), 및 170 mg 파라포름알데히드를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 그 다음에 증발시켰고 잔여물을 30mL EtOAc와 10mL의 2N Na2CO3 용액에 용해하였다. 디-t-부틸 디카르보네이트(0.8 g)를 4mL EtOAC에 흡수시켰고 반응 혼합물에 첨가하였고 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 층을 분리하였고 유기층을 염수로 세척한 다음 용액을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중의 10% EtOAC 내지 헥산 중의 50% EtOAc) 0.72 g의 생성물을 제공하였다. LCMS (m/z): 601.
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00247
THF:MeOH (3:7, 1OmL) 용액 중의 (3S, 8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (0.72 g)의 용액에, 2 N LiOH 용액(4mL)을 0℃에서 첨가하였고, 결과 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 1N HCl (8m L)을 염기를 중화하기 위해 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 얻었다(0.68 g). LCMS (m/z): 587.
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00248
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (150 mg)를 2mL의 무수 DCM과 EDCI (64 mg), HOBT (47 mg)와 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (91 mg)에 흡수시켰고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (164 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(1:1 EtOAc/헥산 중의 1:3 EtOAc/헥산 내지 2% MeOH) (152mg). LCMS (m/z): 853.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00249
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (152 mg)를 3mL 무수 DCM 중에 취하였고 0℃로 냉각시키고, HCl (0.75 mL, 디옥산 중에서 4N)을 첨가하였고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시키고 잔여물을 2N Na2CO3 용액 중에서 현탁한 다음 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였고 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였고 염수로 세척한 다음 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켰다(105 mg). LCMS (m/z): 753.
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐에틸 -카 르바모일 }-3-(3-히드록시- 페닐 )-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00250
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg)를 6 mL의 EtOAc:MeOH (1:5) 중에 용해하였고 Pd-C (30mg, 10중량%)를 첨가하였고 4시간 동안 수소 분위기(풍선) 하에서 교반하였다. 트리에틸아민(0.3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하였고 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켰고, 잔여물을 EtOAc (1 OmL) 중에 흡수시키고 물과 염수로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 (3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(3-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180mg)을 얻었다. LCMS (m/z): 695.
(S)-3-{(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디 옥신-6-일}-2-(4-니트로- 벤젠술폰일아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00251
(S)-2-아미노-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.35 g)를 2mL의 EtOAc 중에 흡수시켰고 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 용액(1 mL) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (178 mg)를 첨가하였고 10분 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하였고 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여(헥산 중의 10% EtOAc 내지 헥산 중의 50% EtOAc) 순수한 (S)-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.37 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): 8.33 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.04-7.21 (m, 3H), 6.64-6.72 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1 H).
(S)-3-{(S)-2-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-2-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-프로피온산 메틸 에스 테르
Figure 112011080285762-pct00252
(S)-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.37 g)를 2 mL 건조 THF 및 트리페닐포스핀(0.29 g) 중에 용해하였고 (R)-(+)-1-페닐-1-프로판올(0.15g)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, DIAD 933 μL (0.22 g, 1.1 mmol)를 2분 동안 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-[(4-니트로-벤젠술폰일)-((S)-1-페닐-프로필)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.42 g)를 제공하였다. 이 물질을 DMF (0.7 mL) 중에 용해한 다음, 머캅토 아세트산 (0.15 g) 및 DBU (0.48g)를 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 용액(4 mL)의 첨가로 퀀칭하였고 생성물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여(헥산 중의 5% EtOAc 내지 헥산 중의 15% EtOAc) 순수한 (S)-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.2g)를 얻었다. LCMS (m/z): 607.
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00253
(S)-3-{(S)-2-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.2 g)를 8mL 건조 디옥산 중에 용해하였고 0℃로 냉각하였고; 파라포름알데히드(50 mg) 및 2 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 실온에서 교반하였고 수성 NaHCO3으로 pH 7로 중화한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.14 g)를 얻었다. LCMS (m/z): 619.
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산
Figure 112011080285762-pct00254
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.14g, 0.22mmol)를 1mL의 MeOH:THF (4:1)에 흡수시켰고 0℃로 냉각시켰고; KOH (0.54 mL, 2.5 N)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. KOH (0.36 mL, 2.5 N)를 첨가하였고 24시간 동안 교반하였다. 그 다음에 HCl (2.4 mL, 1 N)을 반응에 첨가하였고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였고 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (0.11g)를 얻었다. LCMS (m/z): 605.
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(2,3-디메틸-1- 옥시 -피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00255
무수 DMF(10OmL) 중의 Boc-L-Tyr-OMe (36.5 g)의 용액에 탄산칼륨(34.1 g)과 4-니트로-2,3-루티딘 N-옥사이드(13.85 g)를 첨가하였고 7일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하였고 여액을 물(30OmL)과 아세트산 (2OmL)에 첨가하고 10분 동안 교반하고; 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하였고 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 내지 DCM 중의 10% MeOH) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-1-옥시-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.3g)를 얻었다. LCMS (m/z): 418.
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00256
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-1-옥시-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (1.3 g)를 환류로 가열한 아세트산(7mL)에 흡수하였고, Zn 분말(1.2 g)을 3부분 첨가하였고 1시간 동안 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 Zn 분말을 여과하였고 에틸아세테이트로 세척하고; 합한 여액을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(3OmL)에 흡수하였고 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 내지 DCM 중의 50% EtOAc) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.9g)를 얻었다. LCMS (m/z): 402.
(S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00257
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.2 g)를 4mL의 DCM에 흡수하였고 0℃로 냉각시키고 HCl (1 mL, 디옥산 중의 4N)을 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시키고 잔여물을 DCM/헥산으로 저작하였다(0.17 g). LCMS (m/z): 302.
(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 }-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-2,3-8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00258
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (80 mg)를 2mL의 무수 DCM과 EDCI (34 mg)에 흡수시키고, HOBT(25 mg)와 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (50 mg)를 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (85 mg)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카겔; 1:3 에틸 아세테이트/헥산 내지 1:1 에틸 아세테이트/헥산 중의 4% MeOH) (70mg). LCMS (m/z): 869.
(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00259
(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (72 mg), EDCI (33 mg), HOBt (24 mg), 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (59 mg)를 3 mL DCM 중에서 현탁하였고 NMM (0.067 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여(헥산 내지 1:1 헥산/EtOAc 내지 1:1 헥산/EtOAc + 1% MeOH) (3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86 mg)를 제공하였다. LCMS: (m/z )791.
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00260
(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86 mg)를 3 mL DCM 중에 용해하였고 3 mL 4 N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 혼합물을 농축하였다. DCM을 첨가하였고 혼합물을 다시 농축하였다. 고체를 디에틸에테르로 저작하였고 진공하에 건조시켜 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (71 mg)를 제공하였다. LCMS: (m/z ) 691.
3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-히드록시- 에톡시 }-4- 플루오로 -벤 조니트릴
Figure 112011080285762-pct00261
100mL 건조 THF, 톨루엔 중의 75 mL의 1M (R)-CBS 시약, 및 26.7 mL 붕소-디에틸아닐린 복합체를 실온에서 20분 동안 함께 교반하였다. 그 다음에 700 mL 건조 THF 중의 3-{2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (31.7 g)를 30분에 걸쳐 실온에서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 100 mL MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 가스 발생을 중지시킨 후, 혼합물을 황색 오일로 증발시켰다. 오일을 200mL 에틸 아세테이트 중에 용해하였고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 헥산으로 교반하였고 헥산 층을 제거하였다. 결과 잔여물을 실리카겔(DCM)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3-7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.64 (d, 1H).
(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르보니트릴
Figure 112011080285762-pct00262
3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-히드록시-에톡시}-4-플루오로-벤조니트릴 (10.2 g)을 질소 하에서 108 mL NMP-디글림(1:9) 중에 용해하였고 150℃ 내부 온도로 가열하였다. 1O mL NMP-디글림 중의 수소화나트륨의 현탁액(미네랄 오일 중의 60% NaH의 1130 mg)을 교반하면서 시린지를 통해 모두 함께 첨가하였다. 2분 후, 반응을 가열로부터 제거하였고 냉각시킨 다음 포화 염화암모늄과 EtOAc에 부었다. 층을 분리하였고 유기층을 1 N HCl로 3회 세척하였고 Na2SO4로 건조시킨다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(DCM-헥산 1:1 내지DCM). 잔여물을 MeOH/DCM (약 3:1) 환류로부터 결정하여 5.2 g의 원하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1 H) 7.18 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1 H).
(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-카르발데히드
Figure 112011080285762-pct00263
(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르보니트릴 (5.2 g)을 200mL 건조 톨루엔 중에 용해하였고 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 25.2 mL의 1 M 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 10분 동안 0℃에서 교반하였고, 20 mL HOAc를 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 300 mL의 물을 첨가하였고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수층을 버리고 유기층을 10% 탄산나트륨으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 대 8:2 헥산/EtOAc) 5.0g의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 9.85 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1 H).
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3-디 히 드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00264
(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르발데히드(5.0 g)를 실온에서 질소하에 25 mL 건조 DCM 중에서 용해하였고 3.6 mL DBU를 시린지에 의해 첨가하였다. 10 mL 건조 DCM 중의 3.8 g의 Boc-포스포노글리신 트리메틸 에스테르를 시린지에 의해 적가하였고 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 잔여물을 실리카(헥산 내지 8:2 헥산/EtOAc) 로 정제하여 진공하에 건조시킨 후 4.9g의 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00265
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (4.9 g)를 300 mL EtOAc에 현탁하였다. 30mL DCM 중에서 400 mg (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 그 다음에 탈기하였고 수소 풍선을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내지 8:2 헥산/EtOAc)로 건조시킨 후 4.8g을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00266
(S)-2-아미노-3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00267
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 (3.0 g)를 60 mL DCM 중에 용해하였다. 25 mL의 4N HCl (디옥산 중)을 첨가하였고 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 DCM을 첨가하였고 혼합물을 다시 농축하였다. 결과 고체를 진공하에 건조시며 2.6 g을 제공하였다. LCMS: m/z 489.
(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00268
(S)-2-아미노-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.4 g)를 100mL 건조 디옥산 중에서 용해하였고 160 mg 파라포름알데히드를 교반하면서 첨가하였다. 그 다음에 25 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 10% 탄산나트륨으로 중화하였다. 포화된 탄산수소나트륨을 유기층에 첨가하였고 1.2 g 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하였고 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 내지 7:3 헥산/EtOAc) 진공하에서 건조 후 1.0g을 제공하였다. LCMS: m/z 601.
(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00269
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (1.0 g)를 60 mL의 THF-MeOH (1:4) 중에 용해하였고 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 2 N 수성 LiOH (5 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 15분 동안 얼음 위에서 교반한 다음 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl로 약 2로 조절하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. DCM을 첨가하였고 혼합물을 다시 농축하였다(900 mg). LCMS: m/z 587.
(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 }-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00270
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (260 mg), (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (190 mg), EDC (106 mg), 및 HOBt (78 mg)를 2 mL DCM 중에서 현탁하였고 NMM (0.214 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였고 실리카에 직접 장약하였다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 대 1:1 헥산/EtOAc 대 1:1 헥산/EtOAc + 1% MeOH) 진공하에서 건조시킨 후 320 mg을 제공하였다. LCMS: m/z 853.
(S)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드 로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00271
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg)를 15 mL DCM 중에 용해하였고 7.5 mL 4N HCl (디옥산 중)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고, DCM을 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 고체를 EtOAc-THF (9:1) 중에서 현탁하였고 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. DCM을 첨가하였고, 혼합물을 농축하여 0.2g의 생성물을 제공하였다. LCMS: m/z 753.
(S)-3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-2-(4-니트로- 벤젠술폰일아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00272
(S)-2-아미노-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 g)를 100 mL EtOAc 중에서 용해하였고 100 mL 포화 수성 NaHCO3 및 1.0 g p-니트로벤젠술폰일 클로라이드를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 내지 7:3 헥산/EtOAc) 건조시킨 후 1.7g의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112011080285762-pct00273
(S)-3-{(R)-2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일}-2-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00274
(S)-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-(4-니트로-벤젠술폰일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.7 g)를 10 mL 건조 THF 중에서 용해하였고 1320 mg 트리페닐포스핀 및 691 μL (R)-(+)-1-페닐-1-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 992 μL DIAD를 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산/EtOAc). 결과 잔여물을 20 mL 건조 DMF 중에서 용해한 다음, 526 μL 머캅토아세트산과 2.5 mL DBU를 실온에서 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반하였고 포화 수성 NaHCO3 및 디에틸 에테르 사이로 나누었다. 수층을 디에틸에테르로 다시 세척하였고 유기층을 합하였다. 유기층을 수성 NaHCO3로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 내지 8:2 헥산/EtOAc (제1컬럼)) 및 (헥산 내지 1:1 DCM-헥산 내지 DCM 내지 9:1 DCM-EtOAc (제2컬럼)) 건조시킨 후 1.05g의 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00275
(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스 테르
Figure 112011080285762-pct00276
(S)-3-{(R)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((S)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.0 g)를 37 mL 건조 디옥산 중에서 용해하였고 149 mg 파라포름알데히드를 첨가하였다. 30 mL 건조 디옥산 및 17 mL 트리플루오로아세트산을 혼합하였고, 얼음에서 냉각시키고 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응을 20시간 동안 실온에서 교반하였고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 10% 나트륨으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM + 0.2% TEA) 건조시킨 후 934 mg의 생성물을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00277
(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르복실산
Figure 112011080285762-pct00278
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (934 mg)를 120 mL의 THF-MeOH (1-4) 중에서 용해하였고 9 mL KOH를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. pH를 1 N HCl로 약 7로 조절하였고 염수와 EtOAc를 첨가하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM-MeOH 99.5:0.5 내지 DCM-MeOH 95:5)에 의해 정제하여 건조시킨 후 0.502 g의 생성물을 얻었다. LCMS: m/z 605.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 -[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011080285762-pct00279
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (245 mg)를 DCM 중에 용해하였고 결과 용액을 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 208 mg의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. LCMS (m/z): 753.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드 로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드
Figure 112011080285762-pct00280
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (0.56 g)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르와 커플링하여 432 mg의 생성물을 제공하였고, 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 349 mg의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (349 mg)를 제공하였다. 유리 염기를 DCM 중에서 224 mg의 비스-HCl 염을 취함으로써 만들었고 수성 Na2CO3로 세척하였고, 유기층으로 건조시키고 증발시켜 215 mg의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르. LCMS (m/z): 769.
실시예
실시예 1
(S)-2-({(S)-7- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(23 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 841.
하기 실시예 2-27에서 확인한 화합물을 실시예 1의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 2
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 플루오로 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 3
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 4
(S)-2-({(S)-7-(2- 시아노 - 벤조일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 5
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 6
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(푸란-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 7
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(티오펜-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 8
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7- 시클로부탄카르보닐 -3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 9
(S)-2-({(S)-7-(2- 클로로 - 벤조일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 10
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7- 시클로헥산카르보닐 -3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 11
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-( 테트라히드로 -피란-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 12
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(3- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 13
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 14
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 플루오로 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g] 이소퀴놀 린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 15
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 16
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메탄술폰일 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 17
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피리딘-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 18
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(피라진-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 19
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(3- 페닐 - 프로피온일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 20
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(티아졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 21
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2,4-디메틸-티아졸-5-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 22
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-( 테트라히드로 -푸란-8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 23
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7- 시클로펜탄카르보닐 -3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 24
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-( 테트라히드로 -푸란-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 25
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(3- 메틸 - 부티릴 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 26
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 27
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(푸란-3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 28
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-피리딘-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 mg)를 일반 과정 D에 따라서 피리딘-2-카르발데히드로 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-피리딘-2-일메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (42 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 842. 메틸 에스테르 (25mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(20mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 827.
하기 실시예 29-42에서 확인되는 화합물을 실시예 28의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 29
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-티오펜-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 30
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-푸란-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 31
(S)-2-({(S)-7-(2- 시아노 -벤질)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 32
(S)-2-({(S)-7-(2- 클로로 -6- 플루오로 -벤질)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 33
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 플루오로 -6- 메톡시 -벤질)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 34
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7- 옥사졸 -2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 35
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2-히드록시-벤질)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 36
(S)-2-({(S)-7-(2- 클로로 -벤질)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 37
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메틸 -벤질)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 38
2-{(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 일메틸 }-벤조산
실시예 39
(S)-2-({(S)-7-벤질-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 40
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 41
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-( 테트라히드로 -피란-4- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 42
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-에틸-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 43
(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 이소프로필 에스테르
표제 화합물(12 mg)을 일반 과정 G 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 823.
하기 실시예 44-47 중에서 확인되는 화합물을 실시예 43의 화합물의 합성에 대해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 44
(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
실시예 45
(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 부트 -2-인일 에스테르
실시예 46
(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 47
(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 테트라히드로 -피란-4-일 에스테르
실시예 48
(S)-2-({(S)-7- tert - 부틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(19 mg)을 일반 과정 I 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 837.
실시예 49
(S)-2-({(S)-7- 벤젠술폰일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(21 mg)을 일반 과정 E 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (40 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 879.
실시예 50
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (510 mg)를 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 반응시켜 일반 과정 E에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (526 mg)를 수득하였다. 표제 화합물(32 mg)을 일반 과정 B에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (LCMS m/z = 968) (40 mg)의 가수분해에 의해 제조하였다. LCMS (m/z):952.
실시예 51
1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -프로피온산
단계 1. (S)-7-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메 틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조.
100 mL MeOH 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (19.3 g)의 용액에 실온에서 염산(100 mL, 디옥산 중의 4M 용액)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였고 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 생성물을 추가 정제없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 2. (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르의 제조.
TFA (100 mL) 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (23.35 g)의 용액에 0℃에서 질산나트륨(2.0 eq.)을 서서히 첨가한 다음 교반하고 실온으로 서서히 가온하였다. 반응의 완료 후, 과량의 TFA를 제거하였고 이 잔여물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2eq.)와 탄산수소나트륨(3.0 eq.)을 에틸아세테이트(300 mL)의 존재하에서 첨가하였다. t-boc 보호를 완료한 후, 반응 혼합물을 히드라진 하이드레이트로 처리하여(20 mL, 물 중의 33% 용액) 탄산염을 분해하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 이 혼합물을 HCl (500 mL, 1.0 M 용액)로 서서히 산성화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 200 mL). 그 다음에, 유기물을 합하고 HCl (2 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하여 질산염화된 레지오이성질체(6- 및 8-니트로 치환된 유사체)를 제공하였다. 레지오이성질체 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 및 (S)-7-히드록시-8-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 이성질체를 용리시스템으로서 헥산/에틸아세테이트(90:10 내지 70:30)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 3. (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조.
메탄올 (50 mL) 중의 니트로 유도체(3.42 g)의 교반 용액에 Pd-C (342 mg, 활성탄에서 10 %)를 첨가하였고 결과 반응 혼합물을 수소화를 받도록 하였다(풍선 압력). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(1:1, 25 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 결과 잔여물, (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. [4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-옥소-아세트알데히드의 제조.
건조 DMF(10 mL) 중의 (4-히드록시-페닐)-옥소-아세트알데히드 (756 mg)의 용액에 3,4-디클로로벤질브로마이드 (1.2 g) 및 탄산칼륨(1.03 g)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물(100mL)에 부었고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 그 다음에 합하였고 염수(2 x 50 mL) 및 포화된 탄산수소나트륨 용액(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드 (1.3 g)를 제공하였다.
단계 5. (S)-3-[4-(3, 4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스테르의 제조.
[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드 (616 mg)를 DCE (25 mL) 중에서 용해하였고, (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (644 mg) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(520 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 물(25mL)에 부었다. 유기층을 10% Na2CO3 용액과 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30) (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (855 mg)를 제공하였다.
단계 6. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르의 제조.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (598 mg)를 THF/메탄올 (4:1) 중에 용해하였다. 2 N 수산화리튬(1 mL)을 첨가하였고, 결과 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 1 N HCl을 첨가하였고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 실질적으로 순수한 형태로 생성물을 제공하였다(0.56 g).
단계 7. (S)-7-[(S)-2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조.
DMF (5 mL) 중에서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 (146 mg), HBTU (95 mg) 및 DIEA (0.088 mL)의 교반 용액에 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (79 mg)를 첨가하였다. 4시간 후 충분한 양의 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아미드를 제공하였다. 잔여물을 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 60:40의 용리액으로) 생성물을 제공하였다(169 mg).
단계 8. (S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드의 제조.
DCM (5 mL) 중의 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85 mg)의 용액을 디옥산 (0.2 mL) 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 에테르로 저작하였고 침전시킨 고체를 여과하였고 진공하에서 건조시켜 비스히드로클로라이드 염으로서 원하는 아민을 제공하였다.
단계 9. 표제 화합물의 제조
표제 화합물(26 mg)을 일반 과정 A 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (41 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 840.
실시예 52
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
단계 1. (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조.
100 mL MeOH 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (19.3 g)의 용액에 실온에서 염산(100 mL, 디옥산 중의 4M 용액)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 정량적 수율로 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 제조.
TFA (100 mL) 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (23.35 g)의 용액에 0℃에서 질산나트륨을 서서히 첨가한 다음(2.0 eq.) 교반하였고 실온으로 서서히 가온하였다. 반응의 완료 후, 과량의 TFA를 제거하였고 이 잔여물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(2 eq.) 및 탄산수소나트륨(3.0 eq.)을 에틸 아세테이트(300 mL)의 존재하에서 첨가하였다. t-boc 보호를 완료한 후, 반응 혼합물을 히드라진 하이드레이트로 처리하여(20 mL,물 중의 33% 용액) 탄산염을 분해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 묽은 HCl (500 mL, 1.0 M 용액)로 서서히 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 200 mL), 유기물을 합하고 HCl (2 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하여 질산염화된 레지오이성질체(6- 및 8-니트로 치환된 유사체)를 제공하였다. 레지오이성질체((S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 및 (S)-7-히드록시-8-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2, 3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 이성질체)를 용리 시스템으로서 헥산/에틸 아세테이트(90:10 내지 70:30)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다.
단계 3. (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르의 제조.
메탄올 (50 mL) 중의 니트로 유사체(3.42 g)의 교반 용액에 Pd-C(342 mg, 활성탄 상 10 %)를 첨가하였고 결과 반응 혼합물을 수소화를 받게 하였다(풍선 압력). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물(1:1, 25 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 결과 잔여물, (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. [4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-옥소-아세트알데히드의 제조.
건조 DMF (10 mL) 중의 (4-히드록시-페닐)-옥소-아세트알데히드 (756 mg)의 용액에 3,4-디클로로벤질브로마이드(1.2 g) 및 탄산칼륨 (1.03 g)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 염수 및 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다(2 x 50 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드(1.3 g)를 제공하였다.
단계 5. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스테르의 제조.
[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드 (616 mg)를 DCE (25 mL) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 (520 mg) 및 (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (644 mg) 중에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 물(25 mL)에 부었다. 유기층을 10% Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30)에 의해 정제하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (855 mg)를 얻었다.
단계 6. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스테르의 제조.
THF/DCE (30 mL, 2:1) 중의 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (298 mg)의 용액에 파라포름알데히드(90 mg, 4 eq.) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(208 mg)을 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. DCM을 혼합물에 첨가하였고 유기물을 10% Na2CO3 용액과 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아민을 얻었다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 60:40) 생성물을 제공하였다(277 mg).
단계 7. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르의 제조.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르를 THF:메탄올 (4:1) 중에 용해하였다. 2N 수산화리튬(0.5 mL)을 첨가하였고 결과 반응 혼합물 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 1 N HCl을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 용매를 감압하에 제거하여 순수한 형태로 생성물을 얻었다(122 mg).
단계 8. (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
DMF (5 mL) 중에서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르, HBTU (95 mg)와 DIEA의 교반 용액에 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (79 mg)를 첨가하였다. 4시간 후 충분한 양의 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아미드를 제공하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 60:40) 생성물을 얻었다(180 mg).
단계 9. (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드의 제조.
DCM (5 mL) 중에서 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (86 mg)의 용액을 디옥산 (0.2 mL) 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 에테르로 저작하였고 침전된 고체를 여과하였고 진공에서 건조시켜 비스-히드로클로라이드 염으로서 원하는 아민을 정량적 수율로 제공하였다.
단계 10. 표제 화합물의 제조
표제 화합물(33 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (43 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 851.
실시예 53
(S)-2-({(S)-1-아세틸-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
단계 1. (S)-7-히드록시-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-3- 카르복실산 메 틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조.
100 mL MeOH 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (19.3 g)의 용액에 실온에서 염산(100 mL, 디옥산 중의 4M 용액)을 첨가하였고 반응 혼합물을 환류로 가열하였고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 정량적 수율로 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. ((S)-7-히드록시-6-니트로-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르의 제조.
TFA (100 mL) 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (23.35 g)의 용액에 질산 나트륨(2.0 eq.)을 0℃에서 서서히 첨가한 다음, 교반하였고 실온으로 가온하였다. 반응의 완료 후, 과량의 TFA를 제거하였고 이 잔여물 디-tert-부틸 디카르보네이트(2eq.) 및 탄산수소나트륨을 에틸 아세테이트(300 mL)의 존재하에서 첨가하였다. t-boc 보호가 완료된 후, 반응 혼합물을 히드라진 하이드레이트로 처리하여(20 mL, 물 중의 33% 용액) 카르보네이트를 분리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 묽은 HCl(500 mL, 1.0 M 용액)로 서서히 산성화하여, 에틸 아세테이트로 추출하였고(3x200 mL), 유기층을 합하였고 HCl (2 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하여 질산염화된 레지오이성질체를 둘 다(6- 및 8-니트로 치환된 유사체) 제공하였다. 레지오이성질체 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 및 (S)-7-히드록시-8-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 이성질체를 용리 시스템으로서 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 (90:10 내지 70:30) 실리카겔 크로마토그래피로 주의깊게 분리하였다.
단계 3. (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르의 제조.
메탄올 (50 mL) 중의 니트로 유도체(3.42 g)의 교반 용액에 Pd-C(342 mg, 활성탄 상 10%)를 첨가하였고 결과 반응 혼합물을 수소화를 받게 하였다(풍선 압력). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물(1:1, 25 mL)을 세척하였다. 혼합된 여액을 감압하에 농축하였다. 결과 잔여물, (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. [4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-옥소-아세트알데히드의 제조.
건조 DMF (10 mL) 중의 (4-히드록시-페닐)-옥소-아세트알데히드 (756 mg)의 용액에 3,4-디클로로벤질브로마이드(1.2 g) 및 탄산칼륨(1.03 g)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하였고 염수(2 x 50 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드(1.3 g)를 제공하였다.
단계 5. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스 테르의 제조.
[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-옥소-아세트알데히드 (616 mg)를 DCE (25 mL) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 (520 mg) 및 (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (644 mg) 중에서 용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 물(25mL)에 부었다. 유기층을 10% Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 90:10 내지 70:30) (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (855 mg)를 제공하였다.
단계 6. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르의 제조.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 (598 mg)를 THF-메탄올 (4:1) 중에서 용해하였다. 2N 수산화리튬(1 mL)을 첨가하였고 결과 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과량의 1 N HCl을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 순수한 형태로 생성물을 얻었다(0.56 g).
단계 7. (S)-7-[(S)-2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조.
DMF (5 mL) 중에서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 (146 mg), HBTU (95 mg) 및 DIEA의 교반 용액에 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (79 mg)를 첨가하였다. 4시간 후, 충분한 양의 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하였고, 4시간 후, 충분한 양의 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아미드를 제공하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 80:20 내지 60:40) 생성물을 제공하였다(169 mg).
단계 8. (S)-1-아세틸-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
0℃에서 DCM (5 mL) 중에서 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85 mg)의 용액을 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기층을 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아미드를 제공하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트, 용리액으로서 70:30 내지 55:45을 사용) 생성물을 제공하였다(76 mg).
단계 9. (S)-2-({(S)-1-아세틸-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드.
DCM (0.5 mL) 중의 (S)-1-아세틸-7-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88 mg)의 용액을 디옥산 (0.2 mL) 중의 4 N HCl로 처리하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸에테르로 저작하였고 침전된 고체를 여과하였고 진공하에서 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 원하는 아민을 제공하였다.
단계 10. 표제 화합물의 제조
표제 화합물(29 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-2-({(S)-1-아세틸-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (44 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 881.
실시예 54
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
단계 1. (S)-3-(4-니트로- 페닐 )-8,9- 디히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르의 제조.
(S)-6,7-디히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (3.3 g) 및 탄산칼륨(2 g)을 실온에서 질소 분위기 하에 25 mL 무수 아세톤을 함유하는 플라스크 중에서 함께 교반하였다. 15분 후, 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄온 (3.2 g)을 첨가하였고 혼합물을 60-80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL 물과 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였고 층을 분리하였다. 유기층을 물 3회 및 염수 1회로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 (S)-3-히드록시-3-(4-니트로-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (3.1 g)를 제공하였고, 질소 분위기 하에 무수 트리에틸아민과 디클로로메탄의 1:1 비율의 25mL 중에서 용해하였다. 반응 혼합물을 -76 내지 -40℃로 냉각시켰고, 메탄술포닐 클로라이드(1.9 g)를 -30 내지 -40℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하였고(8-10 시간) 1 M 탄산나트륨 용액(10 mL)으로 퀀칭하였고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다(3 X 25 mL). 유기층을 물, 염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고 7:3 헥산/EtOAc로 용리하여 (S)-3-(4-니트로-페닐)-8,9-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (2.0 g)의 레지오이성질체 혼합물을 제공하였다. LCMS: (m/z) 469, 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): 8.12(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15(m, 1H), 6.78-6.69(m, 1H), 5.01-511 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.64-4.49(m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.18-2.99(m, 2H), 1.53-1.40(m, 9H).
단계 2. (S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7- tert -부틸 에스테르 8- 메틸 에스테르의 제조.
(S)-3-(4-니트로-페닐)-8,9-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (235 mg)를 일반 과정 R에 따라서 환원시켜 (S)-3-(4-아미노-페닐)-8,9-디히드로-6-H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (160 mg)를 제공하였다. 이것을 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(152 mg)와 반응시켜 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노]-페닐]-8,9-디히드로-6H-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (151 mg)의 레지오이성질체 혼합물을 제공하였다.
원하는 레지오이성질체를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 8:2 내지 7:3)를 반복함으로써 원치않는 이성질체로부터 분리하였고 필요한 바닥 지점(원하는 이성질체)을 일반 과정 Q에 따라서 활성화된 팔라듐으로 처리하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,δ-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (26 mg). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): 9.69 (d, 1H), δ.07 (d, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 9H).
단계 3. (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클 로로- 벤조일아미노 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산의 제조.
Boc-보호된 아민 에스테르(25 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (19 mg)를 제공하였고, 이를 일반 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (14 mg)과 커플링하여 (S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16 mg)를 제공하였다. 이것을(15 mg) 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염(10 mg)을 제공하였다.
메틸 에스테르 히드로클로라이드 (10 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (7 mg)로 반응시켰다. 결과 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (8 mg)를 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: (m/z) 924.
실시예 55
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-( 시클로부탄카르보닐 -아미노)-4-메틸-티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
표제 화합물(12 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (23 mg)로부터 제조하였다. LCMS: (m/z) 993.
실시예 56
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-( 시클로프로판카르보닐 -아미노)-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
표제 화합물(11 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (23 mg)로부터 제조하였다. LCMS: (m/z) 979.
실시예 57
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-비페닐-4-일-프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (59 mg)를 일반 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-비페닐-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 (31 mg)과 커플링하였다. 결과 Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에 따라서 결정한 바와 같이 처리하여 (S)-3-비페닐-4-일-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염(43 mg)을 제공하였다.
메틸 에스테르 히드로클로라이드 염(36 mg)을 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (26 mg)와 반응시켰다. 결과 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-비페닐-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 (32 mg)를 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물 (14 mg)을 제공하였다. LCMS: (m/z) 887.
실시예 58
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-5-(4- 시아노 - 페닐 )- 펜트 -4- 인온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (59 mg)를 일반 과정 A에 따라서 (S)-프로파르길-글리신메틸에스테르 히드로클로라이드 (20 mg)와 커플링하였다. 결과 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-((S)-1-메톡시카르보닐-부트-3-인일카르바모일)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (26 mg)를 일반 과정 S에 따라서 4-요오도벤조니트릴 (7 mg)과 반응시켜 (S)-8-[(S)-4-(4-시아노-페닐)-1 메톡시카르보닐-부트-3-인일카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12 mg)를 제공하였다.
Boc-보호된 아민 에스테르를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하였고 결과 메틸에스테르 히드로클로라이드 염(11 mg)을 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (8 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-5-(4-시아노-페닐)-펜트-4-인온산 메틸 에스테르 (10 mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: (m/z) 860.
실시예 59
(S)-2-({(3R,8S)-7-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-8- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (200 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하였다. 결과 (3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (172 mg)를 일반 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (126 mg)과 커플링하여 (3R,8S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (191 mg)를 제공하였다. Boc-시아노-비페닐 에스테르(188 mg)를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염(155 mg)을 제공하였다. LCMS: (m/z) 749; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.63-51 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04-5.03 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.11-2.97 (m, 2H).
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (94 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (64 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS: (m/z) 955. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80-7.75 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.66- 7.64 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.57-5.56 (m, 2H), 5.53-5.52 (m, 1H), 5.14 (s, 2H) 5.02-4.99 (m, 1H), 4.55- 4.53 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 60
(S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (29 mg)를 일반 과정 N에 따라서 (S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온닌산 메틸 에스테르 (49 mg)로부터 제조하였다. LCMS: (m/z) 924.
표제 화합물(14 mg)을 일반 과정 B에 따라서 (S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)로부터 제조하였다. LCMS: (m/z) 912. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.76-7.64 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.0-4.98 (m, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.30-4.13 (m 3H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H).
실시예 61
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(4- 메틸 -2- 메틸아미노 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (49 mg)를 일반 과정 T에 따라서 요오드화 메틸(15 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(3R,8S)-7-[2-(아세틸-메틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS: (m/z) 924.
실시예 62
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2- 에틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디 옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(3R,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (49 mg)를 일반 과정 T에 따라서 요오드화 에틸과 반응시켜(16 mg) (S)-2-({(3R,8S)-7-[2-(아세틸-에틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(17 mg)을 제공하였다. LCMS: (m/z) 938.
실시예 63
(S)-2-{[(S)-3-[4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 에틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (24 mg)를 일반 과정 T에 따라서 브로모에탄(6 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-에틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]2,3,6,7,8,9헥사히드로-[1,4]-디옥시노-[2,3g]-이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(9 mg). LCMS: (m/z) 918.
실시예 64
(S)-2-({(S)-3-[4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-[2-( 시클로펜틸메틸 -아미노)-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (24 mg)를 일반 과정 T에 따라서 요오도메틸 시클로펜탄(11 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-시클로펜틸메틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS: (m/z) 972.
실시예 65
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르 보 닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥신-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (55 mg)를 일반 과정 T에 따라서 3 클로로-4-메틸벤질클로라이드(32mg)와 반응시켜 O-3-클로로-4-메틸-에스테르 ((S)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)를 제공하였다. Boc-4-시아노-비페닐 커플링한 생성물을 일반 과정 B 및 A에 따라서 에스테르로부터 형성한다. Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하여 아민 히드로클로라이드 ((S)-2-({(S)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드) (16 mg)를 제공하였다.
(S)-2-({(S)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (15 mg)를 일반과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (11 mg)와 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (11 mg)를 제공하였고, 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS: (m/z) 893.
실시예 66
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4-디메틸- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4] 디옥신-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (55 mg)를 일반 과정 T에 따라서 3,4-디메틸-벤질클로라이드(28 mg)와 반응시켜 0-3,4-디메틸-에스테르((S)-3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)를 제공하였다. Boc-4-시아노-비페닐 커플링한 생성물을 일반 과정 B 및 A에 따라서 에스테르로부터 형성한다. Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에 따라서 처리하여 아민 히드로클로라이드 ((S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드) (12 mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (11 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (9 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (10 mg)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(3 mg)을 제공하였다. LCMS: (m/z) 870.
실시예 67
(S)-2-{[(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8,9-디히드로-6H-[1,4] 디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (299 mg)를 일반 과정 Q에 따라서 환원시켰고 탈벤질화하여 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4] 디옥신-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (55 mg)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 T에 따라서 브로모에탄(21 mg)과 반응시켜 O-에틸-에스테르를 제공하였다. Boc-4-시아노-비페닐 커플링된 생성물을 일반 과정 B 및 A에 따라서 에스테르로부터 형성하였다. Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하여 아민 히드로클로라이드(21 mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-(4-에톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (18 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (11 mg)과 반응시켜 (S)-2-{[(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-(4-에톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (17 mg)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS: (m/z) 783.
실시예 68
(S)-2-{[(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2, 3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]-디옥신-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (55 mg)를 일반 과정 T에 따라서 벤질브로마이드(32 mg)와 반응시켜 O-벤질-에스테르((S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H [1,4]디옥시노[2,3g]이소-퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)을 제공하였다. Boc-4-시아노-비페닐 커플링된 생성물을 일반 과정 B 및 A에 따라서 에스테르로부터 형성하였다. Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 처리하여 아민 히드로클로라이드 ((S)-2-{[(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노-[2,3g]-이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 ) (20 mg)를 제공하였다.
(S)-2-{[(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노-[2,3g]-이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드와 반응시켰다. 결과 (S)-2-{[(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (18 mg)를 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS {m/z) 843.
실시예 69
(S)-2-{[(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-(4- 시클로펜틸메톡시 -페닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4] 디옥신-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르 (55 mg)를 일반 과정 T에 따라서 요오도메틸-시클로펜탄 (38 mg)과 반응시켜 O-시클로펜틸-에스테르((S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 8-메틸 에스테르)를 제공하였다. Boc-4-시아노-비페닐 커플링된 생성물을 일반 과정 B 및 A에 따라서 에스테르로부터 형성하였다. Boc-보호된 아민을 일반 과정 C에 따라서 처리하여 아민 히드로클로라이드 ((S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸에스테르 히드로클로라이드) (21 mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸에스테르 히드로클로라이드 (18 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸 티아졸-5-술포닐 클로라이드 (11 mg)과 반응시켜 (S)-2-{[(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (17 mg)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(4.5 mg). LCMS: (m/z) 835.
실시예 70
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-[4- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )-티아졸-5- 술포닐 ]-2, 3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
표제 화합물(16 mg)을 일반 과정 F 및 B에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg) 및 트리플루오로아세트 무수물로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 1007.
실시예 71
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-[((S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-{4- 메틸 -2-[((S)- 피롤리딘 -2-카르보닐)-아미노]-티아졸-5- 술포닐 }-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐)-아미노]-프로피온산
표제 화합물(18 mg)을 일반 과정 L, C 및 B에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 및 boc-L-프롤린으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 1008.
실시예 72
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
표제 화합물(193 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (272 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 853.
실시예 73
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산
표제 화합물(19 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 829.
실시예 74
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(14 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 846.
실시예 75
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(16 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 858.
실시예 76
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산
표제 화합물(19 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 842.
실시예 77
(S)-3-(4'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
표제 화합물(16 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 862.
실시예 78
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2 -({(S)-7-(6- 시클로펜틸아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
표제 화합물(4 mg)을 일반 과정 E, U 및 B에 따라서 순서대로 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (79 mg)와 6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 시클로펜틸아민으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 974.
실시예 79
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-이소프로필-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-아미노-3-{2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (105 mg)를 일반 과정 M에 따라서 (S)-3-{2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-이소프로필아미노-프로피온산 메틸 에스테르로 변환시켰다. 이 에스테르(150 mg)를 일반 과정 V에 따라서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-이소프로필-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르로 변환하였다. 이 화합물(70 mg) 을 가수분해한 다음 일반 과정 B 및 L에 따라서 커플링하여 ((S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-이소프로필-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다 LCMS (m/z) = 792. 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 이 에스테르(25 mg)는 표제 화합물(20 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 777.
실시예 80
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (340 mg)를 일반 과정 N을 사용하여 표제 화합물(282 mg)로 변환하였다. LCMS (m/z): 926.
Figure 112011080285762-pct00281
실시예 81
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
일반 과정 B에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)를 가수분해 시, 표제 화합물(42 mg)을 제공하였다.
Figure 112011080285762-pct00282
실시예 82
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-( 시클로펜탄카르보닐 -아미노)-4-메틸-티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 F에 따라서 시클로펜탄카르보닐 클로라이드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르(25 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 표제 화합물을 제공하였다(21 mg). LCMS (m/z): 1009.
실시예 83
4-(5-{(S)-8-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-7- 술포닐 }-4- 메틸 -티아졸-2- 일카르바모일 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (75 mg)의 용액에 DCM/THF (4mL)의 1:1 혼합물에 EDCI (31 mg)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 첨가하였고 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하였고 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-{(S)-8-((S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-술포닐}-4-메틸-티아졸-2-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르(30mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 표제 화합물(24 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 1023.
실시예 84
((S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-[2-(3-에틸- 우레이도 )-5- 메틸 -티아졸-4- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)를 에틸 이소시아네이트로 반응시켜 일반 과정 I에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-[2-(3-에틸-우레이도)-5-메틸-티아졸-4-술포닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(20 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 983.
실시예 85
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7(4- 메틸 -2- 메틸아미노 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (29 mg)를 DMF 중에서 요오드화메틸 및 K2CO3와 반응시켜 일반 과정 O에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-[2-(아세틸-메틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (LCMS (m/z): 982)를 제공하였다. 이 생성물(26 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(22 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z):.924.
하기 실시예 86-92에서 확인하는 화합물을 실시예 85의 화합물의 합성을 위하 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 86
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2- 에틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노-프로피온산
실시예 87
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(4- 메틸 -2- 프로필아미노 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 88
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-4-메틸-티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 89
(S)-3(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[2-( 시클로헥실메틸 -아미노)-4-메틸-티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 90
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[2-( 시클로펜틸메틸 -아미노)-4-메틸-티아졸-5- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 91
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2- 이소부틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 92
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 93
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(4- 메틸 -2-모르폴린-4-일-티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 O에 따라서 DMF 중에서 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄 및 K2CO3와 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-{2-[2-(2-아세틸-2-브로모-에톡시)-에틸아미노]-4-메틸-티아졸-5-술포닐}-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물을 일반 과정 N에 따라서 탈아실화하여 (S)-2-({(S)-7-{2-[2-(2-브로모-에톡시)-에틸아미노]-4-메틸-티아졸-5-술포닐}-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 중간체를 50℃에서 DMF 중에서 K2CO3를 사용하여 고리화하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(4-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg) (LCMS (m/z): 997)를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시, 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 984.
실시예 94
(S)-2-({(S)-7-(2- 아세틸아미노 -5- 메틸 -티아졸-4- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로 로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (130 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐 클로라이드 (54 mg)과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (LCMS m/z:.965)를 제공하였다. 표제 화합물 (16 mg)을 일반 과정 B를 사용하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)의 가수분해에 의해 제조하였다. LCMS {m/z): 952.
실시예 95
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-5- 메틸 -티아졸-4- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 mg)를 일반 과정 N을 사용하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르로 변환시켰다. 표제 화합물(24 mg)을 일반 과정 B를 사용하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (28 mg)의 가수분해에 의해 제조하였다. LCMS (m/z):912.
실시예 96
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 에틸아미노 -5- 메틸 -티아졸-4- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-5-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (40 mg)를 일반 과정 O에 따라서 DMF 중에서 요오도에탄 및 K2CO3와 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-에틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(18 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg). LCMS (m/z):940.
실시예 97
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 일반과정 I에 따라서 (S)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠(25 mg)과 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-에틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg). LCMS (m/z): 882.
실시예 98
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2- 메톡시 -4- 메틸 - 벤젠술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-메톡시-4-메틸벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-메톡시-4-메틸-벤젠술폰일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이 생성물(20 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(16 mg). LCMS (m/z):.919.
실시예 99
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2-니트로- 벤젠술폰일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 2-니트로-벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 일반 과정 E에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-니트로-벤젠술폰일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테를 제공하였다. 이 생성물(21 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(16 mg). LCMS (m/z): 919.
실시예 100
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7- 메톡시 -2-니트로- 벤젠술폰일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 E에 따라서 4-메톡시-2-니트로-벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(4-메톡시-2-니트로-벤젠술폰일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(5 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(4 mg). LCMS (m/z): 951.
실시예 101
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 P에 따라서 DMF 중에서 1-(브로모-프로필)-벤젠 및 NaHCO3와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(12 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 표제 화합물을 제공하였다(8 mg). LCMS (m/z): 854.
실시예 102
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 P에 따라서 DMF 중에서 1-(브로모-프로필)-벤젠 및 NaHCO3와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 표제 화합물(6 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 852.
실시예 103
(S)-2-({(S)-7-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2- 메틸 -프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (100 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)과 커플링하여 (S)-8-[(S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-1-메틸-에틸-카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (106 mg)를 제공하였다. 이 중간체를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 제공하였다. 이 화합물(40 mg)을 일반과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 추가로 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(25 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):966.
실시예 104
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2- 메틸 -프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 N에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르로 변환시켰다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해 시 이 에스테르는 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 927.
실시예 105
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-( 시클로부틸메틸 -아미노)-4- 메 틸-티아졸-8- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 DMF 중에서 브로모메틸 시클로부탄 및 K2CO3와 반응시켜 일반 과정 O에 따라서 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-시클로부틸메틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이 생성물(20 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):979.
실시예 106
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-(2- 시클로부틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)를 일반 과정 W에 따라서 시클로부탄올과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-시클로부틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(16 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해 하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 964.
하기 실시예 107-110에서 확인되는 화합물을 실시예 106의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 107
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 이소프로필아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 108
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-7-(2- 시클로펜틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-8- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 109
(S)-2-({(S)-7-(2- 부틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
실시예 110
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-[4- 메틸 -2-(3- 메틸 - 부틸아미노 )-티아졸-5- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 111
(S)-2-({(S)-7-(4- 아세틸아미노 -2- 메틸 - 벤젠술폰일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤 질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 E에 따라서 4-아세틸아미노-2-메틸-벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(4-아세틸아미노-2-메틸-벤젠술폰일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 표제 화합물을 일반 과정 B에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(4-아세틸아미노-4-메틸-벤젠술폰일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (8 mg)의 가수분해에 의해 제조하였다. LCMS (m/z): 945.
실시예 112
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 E에 따라서 4-모르폴린-4-일-벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 표제 화합물을 일반 과정 B를 사용하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다. LCMS (m/z):961.
실시예 113
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-[2-(3,3-디메틸- 부틸아미노 )-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 O에 따라서 DMF 중에서 1-브로모-3,3-디메틸-부탄 및 K2CO3과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-3,3-디메틸-부틸-아미노)-5-메틸-티아졸-4-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이 생성물(10 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 996.
실시예 114
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 이소부티릴아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 F에 따라서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-7-[2-(이소부티릴-아미노)-4-메틸-티아졸-5-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해시 이 에스테르는 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):980.
실시예 115
(S)-2-({(S)-7-(4- 아세틸아미노 - 벤젠술폰일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (32 mg)를 일반 과정 E에 따라서 4-아세틸아미노-벤젠술폰일 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(4-아세틸아미노-벤젠술폰일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(20 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(3 mg). LCMS (m/z): 931.
실시예 116
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(5-메틸- 이속사졸 -4- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
표제 화합물을 일반 과정 D 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (25 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 830.
실시예 117
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
표제 화합물(11 mg)을 일반 과정 D 및 B에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (25 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 844.
실시예 118
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노- 벤조티아졸 -6- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)을 일반 과정 E에 따라서 (6-클로로술포닐-벤조티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르과 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-벤조티아졸-6-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(25 mg)을 탈보호하고 일반 과정 C 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):947.
실시예 119
(S)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 에틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 플루오로 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (50 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (29 mg)과 커플링하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-[(S)-2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (52 mg)를 제공하였다. 중간체를 일반과정 C에서 설명한 바와 같이 탈보호하여 (S)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르히드로클로라이드를 제공하였다. 이 화합물을 일반 과정 E에서 설명한 바와 같이 2-아세틸-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 추가로 반응시켜 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 화합물을 DMF 중에서 요오드화 에틸 및 K2CO3와 반응시켜 일반 과정 O에 따라서 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-에틸-아미노)-5-메틸-티아졸-4-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(15 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해 하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 934.
실시예 120
(S)-3-(4'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 에틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (50 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (31 mg)과 커플링하여 (S)-8-[(S)-2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (39 mg)를 제공하였다. 이 중간체를 일반 과정 C에서 설명한 바와 같이 탈보호하여 (S)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 이 화합물을 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 추가로 반응시켜 일반 과정 E에 따라서 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
이 화합물을 DMF 중에서 요오드화에틸과 K2CO3와 반응시, 일반 과정 O에 따라서 (S)-2-({(S)-7-[2-(아세틸-에틸-아미노)-5-메틸-티아졸-4-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(15 mg)을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):950.
실시예 121
(S)-3(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1-메틸-1H- 피라졸 -3- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (35 mg)를 일반 과정 D에 따라서 1-메틸-1H-피라졸-3-카르발데히드와 반응시켜 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(21 mg). LCMS (m/z): 830.
실시예 122
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 일메틸 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일메틸)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(20 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(17mg)을 제공하였다. LCMS (m/z) 862.
실시예 123
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-피리딘-4- 일메틸 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg)를 일반 과정 P에 따라서 (5-브로모메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3 eq.) 및 NaHCO3 (10 eq.)로 알킬화하여 표제 화합물을 제공하였다(45mg).
실시예 124
(S)-2-({(S)-7-(6-아미노-피리딘-3- 일메틸 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(19mg).
실시예 125
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 C에 따라서 HCl로 처리한 다음 수성 NaHCO3로 세척하여 (S)-2-아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이것을 일반 과정 P에 따라서 (1-브로모-프로필)-벤젠으로 알킬화를 받게하였다. 결과 생성물을 실리카겔에서 정제하여 (S)-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((R)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (더 느린 움직임의 부분입체이성질체)를 제공하였다. LCMS (m/z): 606. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 1 H) 7.44 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.22 (m,1 H) 7.10 (d, 1 H) 6.8 (d, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 6.68 (m, 1 H) 5.2 (s, 2H) 5.1 (m, 1 H) 4.35 (m, 1 H) 4.0 (m. 1 H) 3.56 (t, 1 H) 3.45 (s, 3H) 3.40 (t, 1 H) 3.15 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 1.74 (m, 1 H) 1.56 (m, 1 H) 0.75 (t, 3H).
(S)-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-2-((R)-1-페닐-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.165 g)를 일반 과정 V에 따라서 포름알데히드로 처리하여 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.13g)를 제공하였다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 THF:MeOH (1:3) 중의 LiOH로 처리하여 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (75mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 604
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (75mg)을 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르와 커플링하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (30mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 866.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg))를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(21 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 852.
실시예 126
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5-카르보닐)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (1eq) 및 TFFH (1eq)를 2mL 무수THF 중에서 취하였고 10분 동안 교반하였다. (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (50 mg) 및 DIEA (3 eq)를 반응 혼합물에 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하였고, 물과 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였고 잔여물을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 (S)-2-({(S)-7-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르보닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (42mg)를 제공하였다. 일반 과정 C에 따라서 HCl로 처리한 다음 NaHCO3로 세척하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르보닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (35mg)를 제공하였다.
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르보닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(18mg). LCMS (m/z): 876.
실시예 127
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메톡시 - 벤젠술폰일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (40mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-메톡시-벤젠술폰일 클로라이드로 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-메톡시-벤젠술폰일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이것을(26 mg) 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(23 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 906.
하기 실시예 128-130에서 확인되는 화합물을 실시예 127의 화합물의 합성에서 사용되는 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 128
(S)-3-(4' 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 129
(S)-2-({(S)-7-(2- 아세틸아미노 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
실시예 130
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2,4-디메틸-티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 131
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (48mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드로 처리하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]-디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
(S)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 N에 따라서 HCl로 처리하여 (S)-2-({(S)-7-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg))를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(20mg)을 제공하였다. LCMS (m/z) 897.
실시예 132
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(4- 메틸 -2- 프로피오닐아미노 -티아졸-5- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30mg)를 일반 과정 F에 따라서 프로피오닐 클로라이드로 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(4-메틸-2-프로피오닐아미노-티아졸-5-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (19 mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(4-메틸-2-프로피오닐아미노-티아졸-5-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (19 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(16 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 967.
실시예 133
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(2- 메틸 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(80 mg)를 일반 과정 E에 따라서(1 N HCl 세척을 생략한 것은 제외)(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (80 mg) 및 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (29 mg)로부터 제조하였다. LCMS (m/z) 937.
(S)-2-({(S)-7-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30mg)를 일반 과정 U에 따라서 모르폴린으로 처리하여 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (24mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (24mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(21 mg). LCMS (m/z): 975.
하기 실시예 134-137에서 확인한 화합물을 실시예 133의 화합물의 합성에서 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 134
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2-메틸-6- 피롤리딘 -1-일-피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 135
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(6- 에틸아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 136
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-[6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 137
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-7-(6- 이소부틸아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 138
(S)-2-({(S)-7-[4-(2- 아세틸아미노 -티아졸-4-일)- 벤젠술폰일 ]-3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 E에 따라서 4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일 클로라이드로 처리하여 (S)-2-({(S)-7-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다.
(S)-2-({(S)-7-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (25mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(22 mg). LCMS (m/z): 1014.
실시예 139
(S)-2-({(S)-7-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)- 벤젠술폰일 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-({(S)-7-[4-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 N에 따라서 HCl로 처리하여 (S)-2-({(S)-7-[4-(2-아미노-티아졸-4-일)-벤젠술폰일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg). LCMS (m/z): 972.
실시예 140
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[6-( 시클로부틸메틸 -아미노)-2-메틸-피리딘-3- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (40mg)를 일반 과정 E에 따라서 6-(아세틸-시클로부틸메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐 클로라이드로 처리하여 (S)-2-({(3S,8S)-7-[6-(아세틸-시클로부틸메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 일반 과정 N에 따르는 HCl 처리로 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[6-(시클로부틸메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (27mg)를 제공하였다.
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[6-(시클로부틸메틸-아미노)-2-메틸-피리딘-3-술포닐]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (25mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(22mg). LCMS (m/z): 972.
하기 실시예 141-145에서 확인한 화합물을 실시예 140의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 141
(S)-2-({(3S,8S)-7-(6-아미노-2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4- 일 )-프로피온산
실시예 142
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(6- 이소프로필아미노 -2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 143
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2- 메틸 -6- 메틸아미노 -피리딘-3- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 144
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-7-[6-( 시클로프로필메틸 -아미노)-2- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 ]-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 145
(S)-2-({(3S,8S)-7-(6-아미노-4- 메틸 -피리딘-3- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 146
(S)-3-[5-(4- 시아노 - 페닐 )-티오펜-2-일]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - ㅂ 벤질옥시)- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (30 mg)을 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[5-(4-시아노-페닐)-티오펜-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 커플링하였다. 결과 에스테르(25 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(22 mg). LCMS (m/z): 861.
실시예 147
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-3-(4-히드록시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 J에 따라서 3-클로로-벤질 브로마이드와 반응시켰고, 결과 에스테르를 일반 과정 AB에 따라서 가수분해하여 (3S,8S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (20 mg)을 제공하였다. 표제 화합물(18mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (20 mg) 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 823.
실시예 148 및 149에서 확인한 화합물을 실시예 147의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 148
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 149
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 150
(S)-2-({(3S,8S)-7-아세틸-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 F에 따라서 아세틸 클로라이드로 아세틸화하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 781.
하기 실시예 151-159에서 확인한 화합물을 실시예 150의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 151
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 152
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,2-디메틸- 프로피오닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 153
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 이소부티릴 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 154
(S)-2-({(3S,8S)-7- 시클로펜탄카르보닐 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 155
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 페닐아세틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 156
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메톡시 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 157
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 158
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 159
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 160
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로펜틸메톡시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-3-(4-히드록시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 K에 따라서 시클로펜틸메탄올과 반응시켰고 결과 에스테르를 일반 과정 AB에 따라서 가수분해하여 (3S,8S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (18 mg)을 제공하였다. 표제 화합물(17mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (18 mg) 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드으로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 781.
하기 실시예 161-173에서 확인된 화합물을 실시예 160의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 161
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 162
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-(4- 이소프로폭시 -페닐)-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 163
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 164
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실옥시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 165
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 166
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(1-에틸- 프로폭 시)- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 167
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2- 시클로펜틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 168
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,3-디메틸- 부톡시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 169
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-({(3S,8S)-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-3-[4-(피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산
실시예 170
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-2-{[(3S,8S)-3-(4-에톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 171
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로펜틸옥시 - 페닐 )-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 172
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-(4- 이소부톡시 - 페 닐)-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 173
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-( 비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 174
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르 바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
표제 화합물(17 mg)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였고, 이것을 일반 과정 C에 따라서 탈보호하고 일반 과정 V를 받게한 다음, 다시 보호하였다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해하고 결과 산과 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 일반 과정 L 및 B에 따라서 반응시켰다. LCMS (m/z): 839.
실시예 175
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
표제 화합물(13 mg)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였고, 일반 과정 C에 따라서 탈보호하고, 일반 과정 V를 받게 한 다음, 다시 보호하였다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해하고 결과 산과 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 일반 과정 L과 C에 따라서 반응시켰다. 아민을 2-피리딘카르복살데히드로 처리한 다음, 일반 과정 D 및 B에 따라서 가수분해하였다. LCMS (m/z): 830.
실시예 176
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메틸 -벤질)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
표제 화합물(7 mg)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였고, 이를 일반과정 C에 따라서 탈보호하고, 일반 과정 V를 받게 한 다음 다시 보호하였다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해 후 결과 산과 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 일반 과정 L 및 C에 따라서 반응시켰다. 아민을 o-톨루알데히드로 처리한 다음, 일반 과정 D 및 B에 따라서 가수분해하였다. LCMS (m/z): 843.
실시예 177
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2 - 메틸 -피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
표제 화합물(24 mg)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하여, 일반 과정 C에 따라서 탈보호하였고, 일반 과정 V를 받게 한 다음 일반 과정 F에 따라서 벤조일 클로라이드로 아실화하였다. 일반 과정 B에 따라서 가수분해하고 결과 산과 (S)-2-아미노-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 일반 과정 L 및 B에 따라서 반응시켰다. LCMS {m/z): 845.
실시예 178
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-((S)-1- 페닐 -부틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-부틸)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르를 일반 과정 AC에 따라서 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 및 (R)-1-페닐-부탄-1-올로부터 합성하였다. 이 에스테르를 일반 과정 AB에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-부틸)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산으로 변환시켰다.
표제 화합물을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-부틸)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 868.
실시예 179
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
표제 화합물(110 mg)을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 857. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): 8.18(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.23-7.18(m, 4H), 7.15(m, 1H), 7.11-7.07(m, 4H), 6.86(d, 1H), 6.78-6.72(m, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.93(dd, 1H), 4.72(m, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.45(d, 1H), 3.39(dd, 1H), 3.23(d, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.66(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 0.48(t, 3H).
하기 실시예 180-211에서 확인한 화합물을 실시예 179의 화합물의 합성을 위하 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 180
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,5-디메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 181
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 182
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(6,7-디히드로-5H-[1]피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 183
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-3-일- 페닐 )-프로피온산
실시예 184
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 185
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 186
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리다진-4-일- 페닐 )-프로피온산
실시예 187
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리미딘-4-일-페닐)-프로피온산
실시예 188
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 189
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산
실시예 190
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 191
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메틸-2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 192
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산
실시예 193
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'-트 리플루오 로메틸-비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 194
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 195
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-히드록시-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산
실시예 196
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 197
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 198
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 199
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(6-디메틸아미노-피리딘-3- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 200
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 201
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 202
(S)-3-(4'- 시아노 -3'- 플루오로 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로 로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 203
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(3-메톡시-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 204
(S)-3-[4-(6- 시아노 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 205
(S)-3-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤 질옥시)- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 206
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 207
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-에틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 208
(S)-3-[4-(2-아미노-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤 질옥시)- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 209
(S)-3-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 210
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-프로필-피리딘-4-일)-페닐 ] -프로피온산
실시예 211
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-퀴놀린-4-일- 페닐) -프로피온산
실시예 212
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-플루오로메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 DCM 중에서 용해하였고 0℃로 냉각시켰다. 메톡시에틸-DAST를 적가하였고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응을 완료한 후, 10% NaOH 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였고 유기물을 진공에서 농축하였다. 결과 잔여물을 실리카(80:20 헥산/EtOAc)로 정제하였다. 물질을 디옥산 중에서 4N HCl로 처리하였고 DCM-헥산으로부터 침전시켜 (S)-2-아미노-3-[4-(2-플루오로메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 염을 제공하였다.
표제 화합물을 일반 과정 L 및 B에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2-플루오로메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LCMS (m/z): 861.
실시예 213
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1-에틸-2- 메틸 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
표제 화합물(15 mg)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하여, 일반 과정 C에 따라서 탈보호한 다음, 일반 과정 M에 따라서 2-메틸-3-펜탄온으로 처리하였다. 환원성 아미노화 생성물을 현탁액 중에서 일반 과정 V 및 B를 받게 한 다음, 결과 산 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 일반 과정 L 및 B에 따라서 반응시켰다. LCMS (m/z): 823.
실시예 214
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3- 클로로 - 펜옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
5mL 건조 DCM 및 0.1 mL TEA 중에서 (3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 (0.1 g), 3-클로로페닐보론산(0.0337 g), 아세트산 구리(II)(0.39 g), 및 1 그램의 분말화된 4 Å 몰레큘러 시브를 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 셀라이트 케이크를 DCM으로 3회 세척하고, 여액을 합하였다. 용매를 이어서 진공에서 제거하고, 용리액으로서 2% MeOH 및 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 50 mg의 (3S,8S)-3-[4-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하고 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.035 g)를 제공하였다.
DCM (3.0 mL) 중의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.035 g), 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (0.014 g), HBTU (0.038 g)에 DIEA (0.026 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부었고 1% MeOH, 1:1 헥산/EtOAc로 용리하여 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3g]이소-퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(0.020 g)를 제공하였다.
THF (0.3 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 및 0.3 mL의 2.0 N LiOH 중에서 용해한 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-펜옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.020 g)를 0℃에서 첨가하였고 30분 동안 그 온도에서 교반하였다. pH를 6-7로 조절하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(0.015 g). LCMS (m/z): 814.
실시예 215
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(3'- 클로로 -비페닐-4-일)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3g]이소-퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 (0.1 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.077g)을 DCM (3.0 mL) 중에 용해하였다. 이 교반 용액에 0℃에서, 피리딘 (0.1 mL)을 적가하였고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(1 MeOH, 1:1 헥산 및 EA) (3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-트리플루오로메탄술폰일옥시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.075 g)를 얻었다.
톨루엔(4.0 mL) 중의 (3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(4-트리플루오로메탄술폰일옥시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.075 g)의 용액에 3-클로로페닐보론산 (0.0337 g), Pd(PPh3)4 (0.0052 g), 및 Na2CO3 (1.0 mL H2O 중의 24 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3.0시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 수층을 따라내었다. 유기층을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 상에 부었고 1% MeOH, 1:1 헥산/EtOAc으로 용리하여 (3S,8S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.039 g)을 제공하여 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-{(3S,8S)-3(3'-클로로-비페닐-4-일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.025g)를 제공하였다.
DCM (3.0 mL) 중에서 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (0.025g), 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (0.010 g), HBTU (0.027 g)에 DIEA (0.019 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였고, 실리카겔 컬럼 상에 부었고 1 % MeOH, 1:1 헥산-EtOAc로 용리하여 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0139 g)를 제공하였다.
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(3'-클로로-비페닐-4-일)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.0139 g)를 THF (0.3 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중에서 용해하였고 0.3 mL의 2.0 N LiOH를 0℃에서 첨가하였고 그 온도에서 30분 교반하였다. pH를 6-7로 조절하였고, EtOAc로 추출하였고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (m/z): 798.
실시예 216
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 F에 따라서 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르로 변환하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 862.
실시예 217
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디메틸- 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 DMF 중에서 용해하였고3,4-디메틸벤질 브로마이드 (2 당량) 및 탄산칼륨(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 혼합물을 실리카에서 정제하였다(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산/EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였다. TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 반응 순서에 따라서 사용하였다. 분별 바이알에서, EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산/EtOAc + 1% MeOH; 1:1 헥산/EtOAc + 2% MeOH; 1:1 헥산/EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 822.
실시예 218
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(3- 메틸 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 DMF 중에서 용해하였고 3-메틸벤질 브로마이드(2 eq.) 및 탄산칼륨(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 혼합물을 실리카에서 정제하였다(헥산; 1:1 헥산 EtOAc; 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고, TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 반응 순서에 따라서 사용하였다. 분별 바이알에서 EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH; 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH; 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH)에서 정제하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 808.
실시예 219
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(인단-2- 일옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 DCM 중에서 용해하였고 인단-2-올 (5 eq.), 트리페닐 포스핀(5 eq.) 및 DIAD (4.6 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 실리카(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH)에서 직접 정제하였다. 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고, TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 분별 바이알에서, EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 이 화합물을 THF (0.3 mL) 및 MeOH (0.3 mL) 중에서 용해하였고 0.3 mL의 2.0 N LiOH를 0℃에서 첨가하였고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에, pH를 6-7로 조절하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(0.008 g) LCMS (m/z) 820.
하기 실시예 220-224에서 확인한 화합물을 실시예 219의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 220
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4,4-디메틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]-이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 221
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 222
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(트랜스-4- 메틸 - 시 클로헥실- 메톡시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 223
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4,4- 디플루오로 - 시클로헥실메톡시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ] 프로피온산
실시예 224
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(3,3,3- 트리플루오로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 225
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(4- 트리플루오로메 틸- 시클로헥실메톡시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-1-카르복시-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 일반 과정 K에 따라서 (4-트리플루오로메틸-시클로헥실)-메탄올과 커플링하였다. 결과 생성물을 일반 과정 C에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-3-[4-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실-메톡시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르로 변환한 다음, 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였다. TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 분별 바이알에서, EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(헥산; 1:1 헥산/EtOAc; 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH)에서 직접 정제하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 868.
실시예 226
(R)-2-({(S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (75 mg)를 일반 과정 L에 따라서 (R)-2-아미노-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (43 mg)와 커플링하여 (S)-8-[(R)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88 mg)를 제공하였다. 이 중간체를 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 (R)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 제공하였다. 이 화합물(100 mg)을 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 추가로 반응시켜 일반 과정 E에 따라서 (R)-2-({(S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 생성물(69 mg)을 탈아실화한 다음 일반 과정 N 및 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):910.
실시예 227
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(6- 메틸 -피리딘-2-일메틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (30 mg)를 일반 과정 D에 따라서 6-메틸-피리딘-2-카르발데히드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 5% MeOH)에서 정제하여 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 845.
하기 실시예 228-234에서 확인한 화합물을 실시예 227의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 228
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 플루오로 -피리딘-2-일메틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 229
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(6- 메톡시 -피리딘-2-일 메 틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 230
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1H- 이미다 졸-2- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 231
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-티아졸-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 232
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-일메틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 233
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘-3- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 234
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 235
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피라진-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 F에 따라서 피라진-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 4% MeOH) (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(피라진-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 847.
하기 실시예 236-238에서 확인한 화합물을 실시예 235의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 236
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피리딘-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 237
(S)-2-({(3S,8S)-7-(3- 클로로 - 벤조일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 238
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 메틸 - 옥사졸 -8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 239
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
DCM 중의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 (S)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠 (5 당량)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):886.
하기 실시예 240-256에서 확인한 화합물을 실시예 239의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 240
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 241
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 플루오로 - 페닐카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 242
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-o- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 243
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-p- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 244
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤질카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 245
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 - 프로필카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 246
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 프로필 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 247
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-[(R)-1-(4- 플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 248
(S)-2-({(3S,8S)-7- 시클로펜틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 249
(S)-2-({(3S,8S)-7-(4- 클로로 - 페닐카르바모일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 250
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 이소프로필카르바모 일-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 251
(S)-2-({(3S,8S)-7- tert - 부틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 252
(S)-2-({(3S, 8S)-7- 시클로헥실카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 253
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-m- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 254
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,4- 디플루오로 - 페닐카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 255
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,5- 디플루오로 - 페닐카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 256
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 플루오로 - 페닐카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 257
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피라진-2- 일카르바 모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
DCE (2 mL) 중의 피라진-2-일아민의 용액에 CDI 및 DMAP(3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였고 냉각시켰다. 이 용액에 1 mL DCE 중의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.040 mmol, 30 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였고 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 5% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 860.
하기 실시예 258-259에서 확인되는 화합물을 실시예 257의 화합물의 합성을 위하 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 258
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피리딘-2- 일카르바 모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 259
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피리딘-8- 일카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 260
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피리딘-8- 일카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
피리딘-3-일아민을 DCE 중에서 1시간 동안 1 eq CDI 및 촉매적 양의 DMAP와 60℃에서 교반한 다음 냉각시켰다. DCE 중에서 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq)의 용액을 첨가하였고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(3 mg). LCMS (m/z) 875.
실시예 261
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 메틸 - 이속사졸 -5-일 카르바모 일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]프로피온산
3-메틸-이속사졸-5-일아민을 DCE 중에서 1시간 동안 1 eq CDI와 촉매적 양의 DMAP와 함께 60℃에서 교반한 다음 냉각시켰다. DCE 중에서 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq)의 용액을 첨가하였고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(4 mg). LCMS (m/z) 879.
실시예 262
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(피리딘-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 F에 따라서 피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 5% MeOH) (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(피리딘-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9 헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(8 mg). LCMS (m/z): 860.
하기 실시예 263-266에서 확인한 화합물을 실시예 262의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 263
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 메틸 - 옥사졸 -5-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 264
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 265
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,4-디메틸- 옥사졸 -5-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 266
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸-2H- 피 라졸-3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 267
(S)-2-({(3S,8S)-7-((1R,3S)-3- tert . 부톡시카르보닐아미노 - 시클로펜탄카르 보닐)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시 노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
EDC (3 eq.) 및 (1R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액에 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)을 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 950.
하기 실시예 268-284에서 확인되는 화합물을 실시예 267의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 268
(S)-2-({(3S,8S)-7-((1S,3R)-3- tert . 부톡시카르보닐아미노 - 시클로펜탄카르보닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시 노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 269
(S)-2-{(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에 틸카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르보닐}- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert .부틸 에스테르
실시예 270
(S)-2-{(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸-2H- 피라졸 -8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 271
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(5-메틸-이속사졸-3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산
실시예 272
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(5- 메틸 - 이속사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 273
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1H- 이미다 졸-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 274
4-{(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카 르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디 옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7-카르보닐}-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 275
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 메틸 - 벤조푸란 -2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 276
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4-히드록시- 벤조 일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 277
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3-히드록시- 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 278
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,5- 디플루오로 - 벤 조일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 279
(R)-2-{(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에 틸카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[2,3,g]이소퀴놀린-7-카르보닐}- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 280
(S)-3-{(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에 틸카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르보닐}- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 281
(R)-3-{(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에 틸카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르보닐}- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
실시예 282
(S)-2{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(인단-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 283
(S)-2-({(3S,8S)-7-( 벤조티아졸 -2-카르보닐)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 284
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4- 플루오로 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 285
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(6- 메톡시 -피리딘-2-일 메 틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (30 mg)를 일반 과정 D에 따라서(과량의 알데히드) 6-메톡시-피리딘-2-카르발데히드로 환원으로 아미노화하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg). LCMS (m/z): 876.
하기 실시예 286-292에서 확인되는 화합물을 실시예 285의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 286
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1H- 이미다 졸-2- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 287
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-티아졸-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 288
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘-2- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 289
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘-3- 일메틸 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 290
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-피리딘-2- 일메틸 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 291
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(6- 메틸 -피리딘-2-일메틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 292
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 플루오로 -피리딘-2-일메틸)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 293
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 이소프로필 에스테르
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 G에 따라서(과량의 클로로포르메이트로) 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(7 mg). LCMS (m/z): 825.
하기 실시예 294-297에서 확인한 화합물을 실시예 293의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 294
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 부틸 에스테르
실시예 295
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 이소부틸 에스테르
실시예 296
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
실시예 297
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥 시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 벤질 에스테르
실시예 298
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 이소프로필 에스테르
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 G(과량의 클로로포르메이트로)에 따라서 이소프로필 클로로포르메이트와 반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(4 mg). LCMS (m/z): 841.
하기 실시예 299-302에서 확인한 화합물을 실시예 298의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 299
(3S,8S)-8-{(S)-1-카르복시-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-에틸카르바모일}-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 부틸 에스테르
실시예 300
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 이소부틸 에스테르
실시예 301
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
실시예 302
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 카르바모일}-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[2,3-g]디 옥시 노[2,3-g]이소퀴놀린-7- 카르복실산 벤질 에스테르
실시예 303
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤조일 -3-[4-(3,3-디메틸- 부톡시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥 사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-7-벤조일-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (18 mg)를 DCM, 트리페닐 포스핀(5.9 eq.) 중에서 용해하였다. 3,3-디메틸-부탄-1-올(과량)을 첨가하였고 혼합물을 얼음에서 냉각시켰다. DIAD (5.1 eq.)를 첨가하였고 반응 혼합물을 10분 동안 얼음에서 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(DCM-EtOAc 8:2 내지 DCM-EtOAc 6:4). 결과 잔여물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하였고 실리카에서 정제하여(DCM 내지 DCM + 1% MeOH 내지 DCM + 7% MeOH) 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS (m/z): 769.
하기 실시예 304-306에서 확인한 화합물을 실시예 303의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 304
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤조일 -3-[4-( 시스 -4- 메틸 - 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 305
(S)-2-{[(3S,8S)-7- 벤조일 -3-(4- 시클로펜틸메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히 드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 306
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤조일 -3-[4-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 307
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피페리딘-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 비스 히드로클로라이드
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 DCM 중에서 현탁하였고, 0.1 mL DIEA를 첨가하였고 혼합물을 농축하여 고체를 제공하였다. 분별 바이알에서, EDC (35 mg) 및 피페리딘-1,2-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (83 mg)를 DCM 중에서 용해하였고 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 고체에 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH). 결과 화합물을 가수분해하였고(탈보호 전에 2 mg 제거됨) 일반 과정 B 및 C에 따라서 탈보호하여 표제 화합물을 제공하였다(10 mg). LCMS (m/z): 850.
하기 실시예 308-310에서 확인되는 화합물을 실시예 307의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 308
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피페리딘-8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 비스 히드로클로라이드
실시예 309
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)- 피롤리딘 -3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산 비스 히드로클로라이드
실시예 310
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)- 피롤리딘 -3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산 비스 히드로클로라이드
실시예 311
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(모르폴린-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (21 mg)를 일반 과정 H에 따라서 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS (m/z): 852.
하기 실시예 312-315에서 확인되는 화합물을 실시예 311의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 312
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(피페리딘-1-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 313
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-( 피롤리딘 -1-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 314
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 디이소프로필카르바모일 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 315
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 디메틸카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 316
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4,4- 디플루오로 -피페리딘-1-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
DCM (3 mL) 중의 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 H에 따라서 4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (5.0 eq, 일반 과정 AD에 따라서 제조)와 반응시키고 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(8 mg). LCMS (m/z) 886.
하기 실시예 317-318에서 확인되는 화합물을 실시예 316의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 317
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-옥소-피페리딘-1-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 318
(S)-2-({(3S,8S)-7-( 시클로헥실 - 메틸 - 카르바모일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질 옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 319
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1,1-디메틸- 프로필 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 I에 따라서(과량의 이소시아네이트로) 2-이소시아네이토-2-메틸-부탄 (일반 과정 AD에 따라서 제조)과 반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(7 mg). LCMS (m/z): 852.
하기 실시예 320-323에서 확인한 화합물을 실시예 319의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 320
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 - 시클로부틸 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 321
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(인단-1-일 카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 322
(S)-2-{[3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(인단-2- 일카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 323
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐]-아 미노 }-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 324
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 A에 따라서 DCM (3.0 mL) 중에서 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산과 반응시켰고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 847.
하기 실시예 325-334에서 확인한 화합물을 실시예 324의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 325
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메틸 -5- 트리플루 오로메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 326
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-( 옥사졸 -8-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 327
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-( 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 328
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-( 옥사졸 -2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 329
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(5- 메틸 -티오펜-2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 330
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 331
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,4- 디플루오로 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 332
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 333
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2-옥소- 이미다졸리 딘-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 334
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 335
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 I에 따라서 (S)-1-이소시아네이토-에틸-벤젠과 반응시켜 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-에틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 902.
하기 실시예 336-346에서 확인되는 화합물을 실시예 335의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 336
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 337
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-[(R)-1-(4- 플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 338
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-o- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 339
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-p- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 340
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산
실시예 341
(S)-2-({(3S,8S)-7- 벤질카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 342
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-이소프로필] 카르바모일 -2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 343
(S)-2-({(3S,8S)-7- tert - 부틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 344
(S)-2-({(3S,8S)-7- 시클로헥실카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 345
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-m- 톨릴카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 346
(S)-2-({(3S,8S)-7- 시클로펜틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 347
(S)-2-({(3S,8S)-7- 시클로부틸카르바모일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 AD 및 I에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-시클로부틸카르바모일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 852.
하기 실시예 348-352에서 확인되는 화합물을 실시예 347의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 348
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 -1- 페닐 - 에 틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 349
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 페닐 - 시클로프로필카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 350
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1,1-디메틸- 프로필 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 351
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(1- 메틸 - 시클로부틸 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 352
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(4,4- 디플루오로 - 시 클로헥실카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
실시예 353
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메틸 - 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
EDC (5 eq.) 및 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (10 당량)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액에 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 866.
실시예 354
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,4- 디메톡시 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산
3,4-디메톡시벤조산(1 eq.)을 실온에서 1시간 동안 0.5 eq EDCI와 함께 건조 DCM 중에서 교반하였다. 건조 DCM 중에서 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(아민에 대해 10 eq 벤조산)를 첨가하였고 결과 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS (m/z) 919.
실시예 355
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,6- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DMF 중에서 용해하였고, 2,6-디클로로벤질 브로마이드 (2 eq.) 및 탄산 칼륨(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 혼합물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고, TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 반응 순서에 따라서 사용하였다. 분별 바이알에서 EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(6 mg). LCMS (m/z):862.
하기 실시예 356-362에서 확인한 화합물을 실시예 355의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 356
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,5- 디플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 357
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,5- 디플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사 졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 358
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 359
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸-옥 사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 360
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸-옥 사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 361
(S)-2-{[3S,8S)-3-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산
실시예 362
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,5- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 363
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,6- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DMF 중에서 용해하였고 2,6-디클로로벤질 브로마이드(2 eq.) 및 탄산칼륨(3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 EtOAc 및 물에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 혼합물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고, TEA (3 eq.)를 첨가하였고 혼합물을 하기 반응 순서로 사용하였다. ((R)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠 (5 eq.)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS (m/z):886.
하기 실시예 364-370에서 확인되는 화합물을 실시예 363의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 364
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,5- 디플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 365
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,5- 디플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸 카르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 366
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-(3,5- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 367
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 -에 틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 368
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 -에 틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 369
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,3- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 370
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,5- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 371
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 에톡시 ]- 페닐 }-7-(2,5-디메틸- 옥 사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 DCM 중에서 용해하였고 2(4-클로로-페닐)-에탄올(5 당량), 트리페닐 포스핀 (5 eq.) 및 DIAD (4.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 2mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고 TEA를 첨가하였고 하기 반응 순서에 따라서 혼합물을 사용하였다. 분별 바이알 EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 842.
하기 실시예 372-387에서 확인되는 화합물을 실시예 371의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 372
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-트랜스-4- tert -부틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 373
(S)-2-({[3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(트랜스-4-에틸- 시 클로헥실옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 374
(S)-2-({[3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(4- 메톡시 - 시클로 헥실메톡시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 375
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4- 클로로 - 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사 졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 376
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(5- 클로로 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 377
(S)-2-{[(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-(4- 펜에틸옥시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 378
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 시클로프로필메톡시 ]- 페닐 }-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,9,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 379
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로펜틸메톡시 - 페닐 )-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 380
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,3-디메틸- 부톡시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 381
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-( 시스 -4- 메틸 - 시클 로헥실옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 382
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-(트랜스-4- 메틸 - 시 클로헥실옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 383
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 384
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,5- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 385
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-3-[4-( 시스 -4-에틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 386
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-( 시스 -4- tert -부틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 387
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 에톡시 ]- 페닐 }-7-(2,5-디메틸-옥 사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 388
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(4- 클로로 - 페닐 ]- 에톡시 ]- 페닐 }-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8- 카르보 닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(4-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)를 DCM 중에서 용해하였고 2(4-클로로-페닐)-에탄올(5 당량), 트리페닐 포스핀 (5 eq.) 및 DIAD (4.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 2 mL DCM 중에서 용해하였고 1 mL 4N HCl (디옥산)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에서 현탁하였고, TEA (3 eq.)를 첨가하여 혼합물을 하기 반응 순서에 따라서 사용하였다. ((R)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠 (5 eq.)을 첨가하였고 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 866.
하기 실시예 389-396에서 확인되는 화합물을 실시예 388의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 389
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(트랜스-4- tert -부틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1-페닐- 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 390
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-(트랜스-4-에틸-시 클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 391
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-(4- 펜에틸옥시 - 페 닐)-7-((R)-1- 페닐 -에틸 카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 392
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 393
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
실시예 394
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-[4-( 시스 -4-에틸-시클로헥실옥시)- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 395
(S)-2{[(3S,8S)-3-[4-( 시스 -4- tert -부틸- 시클로헥실옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 396
(S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )- 에톡시 ]- 페닐 }-7-((R)-1- 페닐 -에 틸카르바모일 )-2,3,6,7,9,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
실시예 397
(S)-3-(4'- 카르바모일 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥 시]- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [ 2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 및 4-카르바모일페닐 보론산 (2 eq.)을 7:2 톨루엔-H2O 중에서 Na2CO3 (3 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 eq.)와 커플링하였다. 4시간 후 80℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-카르바모일-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 생성물을 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 아민-HCl 염을 제공하여, 일반 과정 L에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르과 커플링하였다. 생성물을 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 아민-HCl 염을 제공하였고, DCM 중에서 과량의 NEt3으로 처리하여 유리 아민을 제공하였다. 유리 아민을 HBTU (2.2 eq.) 및 NEt3 (3 eq.)과 함께 건조 DCM 중에서 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산 (2 eq.)과 커플링하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS (m/z) 876.
하기 실시예 398-399에서 확인되는 화합물을 실시예 397의 화합물의 합성을 위해 사용한 것과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 398
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 메틸카르바모일 -비페닐-4-일)-프로피온산
실시예 399
(S)-3-(4'-아세틸-비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
실시예 400
(S)-2-{[(3S,8S)-7- 벤조일 -3 -(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (19 mg)를 1:1 EtOAc 중에 용해하였고 포화된 수성 NaHCO3 및 벤조일 클로라이드(3 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc + 2% MeOH 내지 DCM + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg). LCMS (m/z):797.
실시예 401
(S)-2-{[(3S,8S)-7-벤질-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디-히드로클로라이드 (19 mg)를 일반 과정 D에 따라서 벤즈알데히드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 5% MeOH) (S)-2-{[(3S,8S)-7-벤질-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg). LCMS (m/z): 783.
실시예 402
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2- 시클로펜틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (20 mg)를 DCM 및 시클로펜탄-에탄올(5 eq.) 중에서 용해하였고, 트리페닐 포스핀 (5 eq.) 및 DIAD (4.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 9:1 헥산 EtOAc 내지 7:3 헥산 EtOAc). 이 에스테르를 일반과정 AB에 따라서 가수분해하여 (3S,8S)-3-[4-(2-시클로펜틸-에톡시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산을 제공하였다. 이 산을 일반 과정 L에 따라서 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드와 커플링하여 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2-시클로펜틸-에톡시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS (m/z): 811.
실시예 403
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(5 mg). LCMS (m/z): 855.
실시예 404
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 메탄술폰일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 E에 따라서 메탄-술포닐 클로라이드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하여(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 5% MeOH) (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-메탄술폰일-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 833.
실시예 405
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg)를 일반 과정 F에 따라서 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 제공하였다. 이 에스테르를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 800.
실시예 406
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모 일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
DCM 중의 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 ((R)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠 (5 eq.)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 824.
실시예 407
(S)-2-{[(3S,8S)-7- tert - 부틸카르바모일 -3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
DCM 중에서 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (25 mg)의 용액에 2-이소시아네이토-2-메틸-프로판(5 eq.)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 혼합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z):792.
실시예 408
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3,5-디메틸- 이속사 졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4]- 디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린 -8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드(25 mg)를 1:1 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3 중에서 용해하였고 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (3 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc + 2% MeOH 내지 DCM + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(16 mg). LCMS (m/z): 862.
실시예 409
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(3- 플루오로 - 벤조 일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)를 1:1 EtOAc와 포화된 수성 NaHCO3 중에서 용해하였고 3-플루오로벤조일 클로라이드(3 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc + 2% MeOH 내지 DCM + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다(15 mg). LCMS (m/z): 861.
실시예 410
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술폰일 )-3-[4-(3,4- 디 클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (60 mg)를 일반 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴노린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이 에스테르(12 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(10 mg). LCMS (m/z): 959.
실시예 411
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐)-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 일반 과정 N에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-7-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르로 변환하였다. 이 에스테르(20 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(17 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 915.
실시예 412
(S)-3'-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
EDC (3 eq.) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 eq.)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액에 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)를 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(22 mg). LCMS (m/z): 860.
실시예 413
(S)-3-(4'- 시아노 -비페닐-4-일)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)의 용액에 ((R)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠 (5 당량)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH 내지 1:1 헥산 EtOAc + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(26 mg). LCMS (m/z): 884.
실시예 414
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 에틸카 르바모일)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(R)-(+)-α-메틸벤질 이소시아네이트(5 mg)를 0.5 mL DCM 중에서 (S)-2-({(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (20 mg)의 용액에 첨가하였고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 직접 장약하여 (1:1 EtOAc/헥산 내지 1:1 EtOAc/헥산 중에서 6% MeOH) 원하는 생성물을 분리하였다(16 mg).
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-에틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg). LCMS (m/z): 886.
실시예 415
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (5 mg) and EDCI (8 mg), HOBT (6 mg)를 1 mL의 무수 DCM 중에서 취하였고 5분 동안 교반하였다. DIEA (10 mg) 및 (S)-2-({(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.5mL DCM 중의 20mg)를 반응 혼합물에 첨가하였고 6시간동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 그것을 실리카겔 컬럼에 장약하여(1:3 EtOAc/헥산 내지 1:1 EtOAc/헥산 중에서 5% MeOH) 순수한 화합물(17 mg)을 얻었고, 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(13 mg). LCMS (m/z): 862.
실시예 416
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시노 [ 2,3 g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(12 mg). LCMS (m/z): 839.
실시예 417
(S)-2-{[3S,8S)-3-(3- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-3-(3-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 mg), 시클로헥실 메탄올 (12 mg), 트리페닐 포스핀 (38 mg)을 1 mL의 무수 DCM 중에서 취하였고 0℃로 냉각하였다. 디이소부틸 아조디카르복실레이트(22 mg)를 첨가하였고 반응을 실온으로 가온하였고 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응을 실리카겔 컬럼(1:1 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중에서 4% MeOH)에 장약하여 (3S,8S)-3-(3-시클로헥실메톡시-페닐)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (27 mg)를 제공하였다. 이것을 2mL 무수 DCM 중에서 취하였고 0℃로 냉각시키고, HCl (0.5 mL, 디옥산 중에서 4N)을 첨가하였고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시키고 잔여물을 DCM/헥산으로부터 침전시켜 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25mg)를 얻었다.
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 mg)을 1 mL의 무수 DCM 및 EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) 및 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg)중에서 취하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 DIEA (25 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 실리카겔 컬럼(1:3 EtOAc/헥산 내지 1:1 EtOAc/헥산 중에서 4% MeOH)에 장약하여 순수한 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로헥실메톡시-페닐)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (22mg)를 얻었다. 이 생성물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(17mg). LCMS (m/z): 800.
실시예 418
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(3- 시클로펜틸메톡시 - 페닐) -7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
(3S,8S)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸-카르바모일}-3-(3-히드록시-페닐)-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 mg), 시클로펜틸 메탄올 (11 mg), 트리페닐 포스핀 (38 mg)을 1 mL의 무수 DCM 중에서 취하였고 0℃로 냉각하였다. 디이소부틸 아조디카르복실레이트(22 mg)를 첨가하였고 반응을 실온으로 가온하였고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(1:1 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중의 4% MeOH)에 장약하여 (3S,8S)-3-(3-시클로펜틸메톡시-페닐)-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24 mg)를 제공하였다. 이것을 2mL 무수 DCM 중에서 취하였고 0℃로 냉각시키고, HCl (0.5 mL, 디옥산 중에서 4N)을 첨가하였고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시키고 잔여물을 DCM/헥산으로부터 침전시켜 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (22 mg)를 얻었다.
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6 mg)을 1 mL의 무수 DCM과 EDCI (9 mg), HOBT (7 mg)과 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로펜틸메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (22 mg) 중에서 취하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (25 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(1:3 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중의 4% MeOH)에 장약하여 정제된 (S)-2-{[(3S,8S)-3-(3-시클로펜틸메톡시-페닐)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (20mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다(16mg). LCMS (m/z): 786.
실시예 419
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (25 mg), EDCI (10 mg), HOBT (8 mg) 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (15 mg)를 1mL의 무수 DCM 중에서 취하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (21 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실리카겔 컬럼(1:3 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중에서 4% MeOH) 상에 장약하여 정제된 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (23 mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(20mg). LCMS (m/z): 857.
실시예 420
(3S,8S)-8-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸 카르바모일}-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4]디옥시노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(16mg). LCMS (m/z): 855.
실시예 421
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]-이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg)를 2mL의 DCM 중에서 취하였고 0℃로 냉각시키고, HCl (0.5 mL, 디옥산 중의 4N)을 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시키고 잔여물을 헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 (S)-2-({(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (46 mg)를 얻었다.
2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (6mg)을 1 mL의 무수 DCM 및 EDCI (9 mg), HOBT (7 mg) 및 (S)-2-({(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (25 mg) 중에서 취하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (25 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(1:3 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중에서 4%MeOH)에 장약하여 정제된 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (23mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(19mg). LCMS (m/z): 878.
실시예 422
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (25 mg), EDCI (10 mg), HOBT (8 mg) 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (16 mg)를 1mL의 무수 DCM 중에서 취하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIEA (21 mg)를 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼(1:3 EtOAc:헥산 내지 1:1 EtOAc:헥산 중에서 4% MeOH)에서 장약하여 정제된 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (22mg)를 얻었다. 이것을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(18mg). LCMS (m/z): 873.
실시예 423
(S)-2{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-(3- 메틸 - 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (20 mg)를 1:1 EtOAc와 포화된 수성 NaHCO3 중에서 용해하였고 3-메틸벤조일 클로라이드(3 eq)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc + 2% MeOH 내지 DCM + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z): 795.
실시예 424
(S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-2-{[(3S,8S)-3-(4- 펜옥시 - 페닐 )-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (30 mg), Cu(OAc)2, (25 mg), 페닐 보론산 (32 mg) 및 몰레큘러 시브를 5mL DCM 중에서 현탁하였다. TEA (0.064 mL)를 첨가하였고, 반응을 산소로 플러쉬하였고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 EtOAc 및 10% 탄산나트륨에 부었다. 유기층을 10% 탄산나트륨으로 3회 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카에서 정제하여(헥산 내지 9:1 헥산/EtOAc) (3S,8S)-3-(4-펜옥시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (22 mg)를 제공하였다. LCMS (m/z): 537.
(3S,8S)-3-(4-펜옥시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (22 mg)를 2 mL의 MeOH-THF (3-1) 중에서 용해하였고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, KOH (15 당량, 2.5 N 수용액)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 40분 동안 교반하였다. pH를 그 다음에 1 N HCl로 약 7로 조절하였고 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 대응하는 산을 제공하였다(20 mg).
(3S,8S)-3-(4-펜옥시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산 (10 mg), (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (8 mg), EDC (5 mg), 및 HOBt (3 mg)를 5 mL DCM 중에서 현탁하였고 NMM (0.009 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(9 mg). LCMS (m/z): 775.
실시예 425
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 메탄술폰일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (25 mg)을 일반 과정 E에 따라서 메탄술포닐 클로라이드와 (과량의 술포닐 클로라이드와)반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg) LCMS (m/z): 819.
실시예 426
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (20 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(12 mg)을 제공하였다. LCMS (m/z): 741.
실시예 427
(3R,8S)-{{S)-1- 카르복시 -2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]- 에틸카르바모일 }-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2,3,8,9- 테트라히드로 -6H-[1,4] 디옥시 노[ 2,3-g]이소퀴놀린 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-8-{(S)-2-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-1-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일}-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg)를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg). LCMS (m/z): 839.
실시예 428
(S)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (35 mg)을 2 mL DCM 중에 용해하였다. 분별 바이알에서 EDC (5 당량) 및 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산 (10 당량)을 DCM 중에서 용해하였고 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(10 mg). LCMS (m/z): 862.
실시예 429
(S)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((R)-1- 페닐 - 에틸카르바모일 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (35 mg)를 2 mL DCM 중에서 용해하였고 ((R)-1-이소시아네이토-에틸)-벤젠(5 당량)을 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 2% MeOH). 결과 혼합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(28 mg). LCMS (m/z): 886.
실시예 430
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르복실산(300 mg) (S)-2-아미노-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 (213 mg), EDC (119 mg), 및 HOBt (87 mg)를 5 mL DCM 중에서 현탁하였고 NMM (0.240 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였고 실리카에 직접 장약하였다. 잔여물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산/EtOAc 내지 1:1 헥산/EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물(330 mg)을 8 mL의 THF-MeOH (4-1) 중에서 용해하였고 얼음에서 냉각시켰다. LiOH (2N 수용액, 5 당량)를 첨가하였고 혼합물을 1.5 시간 동안 얼음에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl로 약 7로 조절하였고 EtOAc 및 염수를 첨가하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 약 5mL 부피로 농축하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하였고 EtOAc로 세척하였고 진공하에서 건조시켜 181 mg의 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z): 857. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): 13.0 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 7H), 7.16 (d, 2H), 7.02-6.94 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.52 (t, 3H).
실시예 431
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2- 메틸 - 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일 )-페닐]-프로피온산
DCM (2.0 mL) 중의 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (30 mg)의 교반 용액에, 염화 옥살릴(3.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 진공하에서 건조시켜 2-메틸-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 얻었다.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 F에 따라서 2-메틸-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드(상기 제조)와 반응시켰고 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(10 mg). LCMS (m/z): 848.
실시예 432
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,4-디메틸- 옥사졸 -5-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
DCM (2.0 mL) 중의 2,4-디메틸-옥사졸-5-카르복실산 (30 mg)의 교반 용액에, 염화 옥살릴(3.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 진공하에서 건조시켜 2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐 클로라이드를 얻었다.
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 F에 따라서 2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐 클로라이드 (상기 제조)와 반응시켰고, 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(9 mg). LCMS (m/z) 862.
실시예 433
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2-이소프로필-5- 메 틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반과정 A에 따라서 DCM (3.0 mL) 중에서 2-이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (Synthesis, Vol. 10, pp. 1569-71 (2005)의 과정에 따라서)과 반응시켰고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(8 mg). LCMS (m/z) 892.
실시예 434
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2-이소프로필-5- 메 틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (30 mg)를 일반 과정 A에 따라서 DCM(3.0 mL) 중에서 2-이소프로필-5-메틸-옥사졸-4-카르복실산 (Synthesis, Vol. 10, pp. 1569-71 (2005)의 과정에 따라서)과 반응시켰고 실리카에서 직접 정제하였다(헥산 내지 1:1 헥산 EtOAc 내지 1:1 헥산 EtOAc + 1 % MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(8.5 mg). LCMS (m/z) 906.
실시예 435
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-7-(3-히드록시- 벤조일 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1 , 4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드 및 과량의 아세트산 3-클로로카르보닐-페닐 에스테르를 EtOAc와 포화된 수성 NaHCO3의 2상 혼합물 중에서 반응시켰다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(15 mg). LCMS (m/z) 813.
실시예 436
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(프로판-2- 술포닐 )-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드를 일반 과정 E에 따라서 프로판-2-술포닐 클로라이드와 커플링하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(3 mg). LCMS (m/z) 861.
실시예 437
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 디메틸술파모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드를 일반 과정 E에 따라서 N,N-디메틸술파모일 클로라이드와 커플링하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (m/z) 862.
실시예 438
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1-메틸-시클로헥실카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 1-메틸시클로헥산카르복실산을 1 eq DPPA 및 1.2 eq NEt3 와 함께 1시간 동안 120℃에서 가열한 다음, 증발건조시켰다. 미정제 이소시아네이트를 함유하는 잔여물을 일반 과정 I에 따라서 (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르와 커플링하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS (m/z) 878.
실시예 439
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7- 디메틸카르바모일 -2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스 히드로클로라이드를 일반 과정 H에 따라서 N,N-디메틸카르바밀 클로라이드와 커플링하였다. 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(11 mg). LCMS (m/z): 826.
실시예 440
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 플루오로 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 일반 과정 L에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르와 커플링하였다. 생성물을 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 아민-HCl 염을 제공하였고, 이를 DCM 중에서 과량의 NEt3로 처리하여 유리 아민을 제공하였다. 유리 아민을 HBTU (2.2 eq) 및 NEt3 (3 eq)로 건조 DCM 중에서 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산 (2 eq)과 커플링하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 일반 과정 B에서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(6 mg). LCMS (m/z): 851.
실시예 441
(S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-7-(2,5-디메틸- 옥사졸 -4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9- 헥사히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 메톡시 -비페닐-4-일)-프로피온산
(S)-2-아미노-3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 일반 과정 L에 따라서 (3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,3,8,9-테트라히드로-6H-[1,4]디옥시노-[2,3-g]이소퀴놀린-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르와 커플링하였다. 생성물을 일반 과정 C에 따라서 탈보호하여 아민-HCl염을 제공하였고, 이를 DCM 중에서 과량의 NEt3으로 처리하여 유리 아민을 제공하였다. 유리 아민을 건조 DCM 중에서 HBTU (2.2 eq) 및 NEt3 (3 eq)과 함께 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산 (2 eq)과 커플링하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(21 mg). LCMS (m/z): 863.
실시예 442
(S)-2-{[(3S,8S)-7- 벤조일 -3-(4- 시클로헥실메톡시 - 페닐 )-2,3,6,7,8,9- 헥사히 드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산
(S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 1:1 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3 중에서 용해하였고, 벤조일 클로라이드(3 eq)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였고 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카에서 정제하였다(헥산 내지 8:2 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc 내지 6:4 헥산-EtOAc + 2% MeOH 내지 DCM + 3% MeOH). 결과 화합물을 일반 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다(17 mg). LCMS (m/z):781.
GLP -1R 작용제의 사용
GLP-1R 작용제로서 작용하는 화합물은 인간 GLP-1 수용체의 조절이 유리한 질병, 장애, 또는 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 이러한 질병, 장애, 또는 질환은, 제한되는 것은 아니지만, 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 제한되는 것은 아니지만, 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증을 포함한다. 따라서 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 이들 질병 중 하나 이상의 치료에 유용할 수 있다.
약제학적 조성물
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308(상기 인용) 중 어느 하나의 화합물의 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 그것의 혼합물을 포함한다.
구체예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성, 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르에 적당한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 어떤 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미료, 착색제, 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 그것들은 알려진 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있고 따라서 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 그것들은 또한 미국 특허 번호 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에서 설명되는 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다. 다른 구체예에서, 경구 사용을 위한 조제물은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 존재될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린, 또는 연질 젤라틴 캡슐과 혼합될 수 있으며, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
다른 구체예에서, 본 조성물은 수성 현탁액을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 성분들을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스고무, 아카시아고무이며; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같이 자연적으로 발생하는 포스파티드 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올을 가지는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸-엔옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도되는 부분적 에스테르의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
또한, 유성의 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에서, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 중에서 활성 성분을 현탁함으로써 조제될 수 있다. 유성의 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급한 것과 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되어 활성 화합물을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급한 것들로써 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 낙화생 유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 그것의 혼합물 일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 고무, 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스고무, 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 시럽 또는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제와 함께 조제될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 조제될 수 있다. 이러한 조제물들은 또한 보호제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이 현탁액은 상기 설명한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 알려진 방법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중 물, 링커 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 임의의 자극적이지 않은 고정유가 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 이용하여 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 제제에서 용도를 발견한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 있을 수 있다. 이들 조성물은 약물을 보통의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적당한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 예를 들어 코코아버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
구체예에서, 국부 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 사용될 수 있다. 이 용도의 목적을 위해, 국부 용도는 마우스 워시 및 가글을 포함할 것이다.
구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 소형 유니라멜라 베시클, 대형 유니라멜라 베시클, 및 멀티라멜라 베시클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
염기성 또는 산성 기가 구조식에서 존재하는 경우, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적이거나 또는 원치않는 것이 아닌 본 발명의 화합물의 염을 말하고 일반적으로 유리 염기와 적당한 유기 또는 무기산을 반응시킴으로써 또는 산과 적당한 유기 또는 무기 염기를 반응시킴으로써 제조된다. 대표적인 염은 하기의 염들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노포타슘 말리에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트. -COOH와 같은 산성 치환체가 존재할 때, 투약 형태로서 사용을 위한 암모늄, 모르폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘 염 등이 형성될 수 있다. 염기성 기, 예컨대 아미노 또는 피리딜과 같은 염기성 헤테로아릴 라디칼, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말레이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 신남에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 피크레이트 등과 같은 산성염이 존재할 때, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977) p. 1-19에 열거된 약제학적으로 허용가능한 염과 관련된 산을 포함한다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 의학에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 의학에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시, 이후, 또는 순차적인 투여를 위한 하나 이상의 의학적으로 유효한 양의 화합물과 조합하여 제공한다. 본 발명은 또한 동시, 이후 또는 순차적 투여를 위한 하나 이상의 의학적으로 유효한 활성 화합물을 조합하여 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
이러한 의학적으로 유효한 활성 성분의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 당뇨병치료제, 비만치료제, 고혈압치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 지질저하제, 및 제한되는 것은 아니지만, 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 포함한다. 이러한 의학적으로 유효한 활성 성분의 추가 예는 또한, 제한되는 것은 아니지만, 불임치료제, 다낭성 난소 증후군 치료제, 성장 장애 치료제, 노쇠 치료제, 관절염 치료제, 이식시 동종이식편 거부반응 방지제, 자가면역질병 치료제, AIDS 치료제, 골다공증 치료제, 면역조절질병 치료제, 항혈전제, 심장혈관계 질병 치료제, 항생제, 항정신병제, 만성 염증성 장질환 치료제 또는 신경성 식욕부진증 치료제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용을 위한 적당한 당뇨병 치료제의 예는 비구아나이드(예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민), 글루코시다아제 억제제(예를 들어, 아카르보오스 또는 미글리톨), 인슐린(인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제를 포함), 메글리티나이드(예를 들어, 레파글리나이드, 및 나테글리나이드), 술폰일우레아(예를 들어, 글리메피라이드, 글리브라이드, 글리클라자이드, 클로르프로파미드 및 글리피자이드), 비구아나이드/글리브라이드 조합(예를 들어, Glucovance®), 티아졸리딘디온(예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제, PPAR 알파/감마 이중 작용제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 지방산 결합 단백질의 억제제(aP2), DPP-IV 억제제, 및 SGLT2 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 적당한 글루카곤-유사 펩티드-1 화합물의 예는 GLP-1 (1-36) 아미드, GLP-1 (7-36) 아미드 및 GLP-1 (7-37)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적당한 저지질혈증 치료제/지질저하제의 예는 하나 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, 리폭시게나아제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공수송 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절자, 담즙산 제거제, 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 억제제, 및/또는 니코틴산 및 그것의 유도체를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염과 조합하여 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 억제제는 메바스타틴 및 관련 화합물, 로바스타틴(메비놀린) 및 관련 화합물, 프라바스타틴 및 관련 화합물, 심바스타틴 및 관련 화합물, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 및 아타바스타틴을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체의 예는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 프로부콜 등을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용을 위한 적당한 고혈압 치료제의 예는 베타 아드레날린 차단제(예를 들어, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤 프로프라놀롤 및 메토프롤롤), 칼슘 채널 차단제(L-형 및 T-형; 예를 들어, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제(예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세마이드, 무솔리민, 부메타나이드, 트리암트레넨, 아미로라이드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제(예를 들어, 카토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 베나제프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들어, 로자르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들어, 시탁센탄 및 아트르센탄), 이중 ET/AII 길항제, 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 바소펩시다아제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 질산염을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 비만치료제의 예는, NPY 수용체 길항제, NPY 수용체 길항제, MCH 길항제, GHSR 길항제, CRH 길항제, 베타 3 아드레날린 작용제, 리파아제 억제제(오르리스타트), 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제(시부트라민, 토피라메이트 또는 엑소킨), 티로이드 수용체 베타 약물 및/또는 식욕감퇴제(덱스암페타민, 암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 항정신병제의 예는 클로자핀, 할로페리돌, 올라자핀 및 아리피프라졸을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 구체예의 화합물 및 당뇨병치료제, 글루카곤-유사 펩티드 화합물, 지질 저하제, HMG CoA 환원효소 억제제, 피브르산 유도체, 고혈압치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 비만치료제, 항정신병제, 당뇨병성 말초신경병증의 치료제, 당뇨병성 망막병증의 치료제, 당뇨병성 신장질환의 치료제, 및 손상된 상처치유의 치료제로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 의학적으로 유효한 활성 성분을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 동시, 이후, 또는 순차적 투여를 위해 당뇨병치료제, 글루카곤-유사 펩티드 화합물, 지질저하제, HMG CoA 환원효소 억제제, 피브르산 유도체, 고혈압치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 비만치료제, 항정신병제, 당뇨병성 말초신경병증의 치료제, 당뇨병성 망막병증의 치료제, 당뇨병성 신장질환의 치료제, 및 약화된 상처치유의 치료제로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 의학적으로 유효한 활성 성분과 조합하여 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
의학적 사용 및 치료 방법
화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증을 포함하는 합병증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 적어도 0.1 밀리그램을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증을 포함하는 합병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 장애를 치료하기 위해서 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 제2형 당뇨병을 치료하기 위해서 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 의학에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증을 포함하는 합병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 장애의 치료에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 장애의 예방에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 예방에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 기타 심혈관계 질병, 고혈압, 대사장애, 및 신경병증, 망막병증, 신장병, 및 손상된 상처치유를 포함하는 당뇨병으로부터 초래되는 또는 당뇨병과 관련된 합병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 인간 GLP-1 수용체를 조절하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 인간 GLP-1 수용체를 조절하기 위해서 인간에게 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간 GLP-1 수용체의 조절에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간 GLP-1 수용체를 조절하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 장 운동의 억제를 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 장 운동을 억제하는데 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 장 운동을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 혈액 글루코오스를 저하시키기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 혈액 글루코오스를 저하시키는 것에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 혈액 글루코오스를 저하시키기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 IGT로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 IGT로부터 제2형 당뇨병으로 진행을 지연 또는 방지하는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 IGT로부터 제2형 당뇨병으로 진행을 지연 또는 방지하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하는 것에서 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로부터 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 제1형 당뇨병을 지연 또는 방지하기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 제1형 당뇨병을 지연 또는 방지하는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 제1형 당뇨병을 지연 또는 방지하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 췌장 베타-세포에 의해 글루코오스-의존성 인슐린을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간 췌장 베타-세포에 의해 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 향상시키는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간 췌장 베타-세포에 의해 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 향상시키기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 주 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 글루카곤 분비를 억제하기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 글루카곤 분비를 억제하는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 글루카곤 분비를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 구체예 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 위배출(gastric emptying)을 늦추기 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 위배출을 늦추는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 위 배출을 늦추기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 식품섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 식품 섭취를 감소시키는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 구체예 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 인간에서 식품섭취를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물 또는 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕 조절 또는 섭식장애, 예를 들어, 과식증과 같은 에너지 소비 장애, 및 체중 감소가 요구되는 다른 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 식욕 조절 또는 섭식장애, 예를 들어, 과식증과 같은 에너지 소비 장애, 및 체중 감소가 요구되는 다른 질환을 조절하는 것에 사용을 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 식욕 조절 또는 섭식장애, 예를 들어, 과식증과 같은 에너지 소비 장애, 및 체중 감소가 요구되는 다른 질환을 조절하기 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1 내지 308 중 어느 하나의 화합물의 사용을 제공한다.
한 구체예에서, 치료적으로 유효한 양이 투여될 수 있다.
상기 설명한 각각의 방법 또는 사용에서, 구체예 1 내지 30 중 어느 하나의 화합물은 상기 설명한 바와 같은 약제학적 조성물의 부분으로서 피험자에게 투여될 수 있다.
생물학적 분석
GLP-1 수용체 작용제의 효능을 클로닝한 인간 GLP-1 수용체를 발현시키는 HEK-293 세포를 사용하여 cAMP 작용 분석에서 연구하였다. GLP-1-발현 세포 (10,000-20,000 세포/0.1 mL)를 10% 소태아혈청, 2mg/ml G418 및 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 96-웰 플레이트에 두었다. 밤새 세포의 배양 후, 배지를 제거하였고, 화합물(0.0001 내지 100 μM 범위의 농도)을 이스코브 변형 둘베코 배지(IMDM), 100 μM RO 20-1724 PDE 억제제, 0.1% BSA, 100 μL의 최종 부피로 2% DMSO 중에서 단일층 세포에 첨가하였고, 습식 인큐베이터에서 37℃ 95%O2, 5% CO2로 30분 동안 인큐베이팅하였다. 대안으로, 세포를 수확하였고 완충제와 상기 설명한 프로토콜을 사용하여 현탁액 중에서 화합물과 합하였다. cAMP를 균질한 시간-분해 형광 검출 시스템(cAMP dynamic, CIS bio International)을 사용하여 정량화하였다. GLP-1은 0.2 pM-5 pM의 범위에 있는, 전형적으로 약 0.5 pM 내지 약 2pM의 범위에 있는 EC50값으로 cAMP 용량 반응 곡선을 전형적으로 만들었다. 표 2는 선택된 실시예에 대해 평균 EC50 (nM), 특히 400-500 nM 이하의 평균 EC50을 나타낸 것을 보여준다. 실시예의 수는 표 1로부터의 실시예 및 상기 실험 설명에 대응한다.
GLP-1 수용체에 대한 GLP-1 작용제의 특이성을 대표적인 화합물에 대해 클로닝된 인간 GLP-1 수용체가 없는 벡터-대조군 모의 세포(mock cell)로 분석을 수행함으로써 확인하였다. 시험한 모든 화합물은 모의-트랜스펙팅 셀 라인에서 cAMP 축적이 전혀없었다.
Figure 112011080285762-pct00283
Figure 112011080285762-pct00284
Figure 112011080285762-pct00285
Figure 112011080285762-pct00286

본 발명이 설명되고 그것의 특정 구체예에 대한 참고로 예시되는 동안, 당업자는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나지 않고 그 안에서 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 마찬가지로, 관찰한 특정 약리학적 반응은 약제학적 담체 뿐만 아니라 제형의 종류 및 사용되는 투여 방식이 존재하든 아니든, 선택된 특정 활성 화합물에 따라서 그리고 그것에 의존하여 다양할 것이며, 또는 결과에서 이러한 기대된 변형 또는 차이점은 본 발명의 목적 및 실행에 따라서 고려된다. 게다가 기술된 설명에서 인용된 모든 화합물들은 인용된 방법, 과정, 조성물 중 어느 하나, 및/또는 기술된 설명 및 후술하는 청구항에서 나타내는 화합물에 대한 가능성으로서 고려된다.

Claims (30)

  1. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로펜틸메톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-(4-시클로헥실메톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-2-{[(3S,8S)-3-(4-이소부톡시-페닐)-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(6,7-디히드로-5H-[1]피린딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-에틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2-플루오로메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디메틸-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-({(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-티아졸-2-일메틸-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((R)-1-페닐-에틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1-메틸-시클로부틸카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(1,1-디메틸-프로필카르바모일)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4-클로로-시클로헥실옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(5-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-({(3S,8S)-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-3-[4-(트랜스-4-메틸-시클로헥실옥시)-페닐]-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐}-아미노)-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2-메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,4-디메틸-옥사졸-5-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산;
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산; 및
    (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3S,8S)-3-{4-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-7-(2,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-{[(3R,8S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-7-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,6,7,8,9-헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]이소퀴놀린-8-카르보닐]-아미노}-3-[4-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사장애, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장병, 및 손상된 상처치유로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 이때 약제학적 조성물은 제1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제2항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제3항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제4항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제5항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제6항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제7항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제8항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분을 더 포함하고, 이때 제2 활성 성분은 비구아나이드, 글루코시다아제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 민감제, 메글리티나이드, 술폰일우레아, 비구아나이드/글리브라이드 조합, 티아졸리딘디온, PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제, PPAR 알파/감마 이중 작용제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 지방산 결합 단백질의 억제제, DPP-IV 억제제, 또는 SGLT2 억제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제2 활성 성분은 비구아나이드이고, 상기 비구아나이드는 메트포르민인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 대사증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애 (IGT), 비만, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사장애, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장병, 및 손상된 상처치유로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는데 사용되는 의약품의 제조 방법으로서, 이때 상기 의약품은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 방법.
  20. 제2형 당뇨병을 치료하는데 사용되는 의약품의 제조 방법으로서, 상기 의약품은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
KR1020117024153A 2009-03-30 2010-03-30 치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법 KR101732978B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16452309P 2009-03-30 2009-03-30
US61/164,523 2009-03-30
US30934810P 2010-03-01 2010-03-01
US61/309,348 2010-03-01
PCT/US2010/029172 WO2010114824A1 (en) 2009-03-30 2010-03-30 Substituted azoanthracene derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120006506A KR20120006506A (ko) 2012-01-18
KR101732978B1 true KR101732978B1 (ko) 2017-05-08

Family

ID=42828657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117024153A KR101732978B1 (ko) 2009-03-30 2010-03-30 치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법

Country Status (18)

Country Link
US (3) US8383644B2 (ko)
EP (1) EP2413693B1 (ko)
JP (1) JP5755217B2 (ko)
KR (1) KR101732978B1 (ko)
CN (1) CN102378574B (ko)
AU (1) AU2010232750B2 (ko)
BR (1) BRPI1013579A2 (ko)
CA (1) CA2757084C (ko)
DK (1) DK2413693T3 (ko)
EA (1) EA023430B1 (ko)
ES (1) ES2553645T3 (ko)
HK (1) HK1164050A1 (ko)
IL (1) IL214822A (ko)
MA (1) MA33219B1 (ko)
MX (1) MX2011010347A (ko)
SG (1) SG174205A1 (ko)
TN (1) TN2011000437A1 (ko)
WO (1) WO2010114824A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA023430B1 (ru) 2009-03-30 2016-06-30 виТиви ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения
CN103030646B (zh) * 2011-09-29 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8822527B2 (en) 2011-10-17 2014-09-02 Biotheryx, Inc. Substituted biaryl alkyl amides
CN104968341B (zh) 2013-01-17 2020-06-09 Vtv治疗有限责任公司 Glp1r激动剂和二甲双胍的组合及其在制备治疗2型糖尿病和其他障碍的药物中的用途
CN107072970B (zh) 2014-08-29 2021-05-25 得克萨斯州大学系统董事会 用于治疗癌症和其他增殖性疾病的新的辣椒平类似物
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
TW201925204A (zh) * 2017-11-22 2019-07-01 日商第一三共股份有限公司 稠合三環化合物
JP7461104B2 (ja) * 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
KR20210005843A (ko) * 2018-05-08 2021-01-15 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 Glp1r 작용제의 치료적 용도
TWI707683B (zh) 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
JP2023528726A (ja) * 2020-04-01 2023-07-06 ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． Ｇｌｐ１ｒアゴニスト遊離塩基の薬学的に許容される酸塩類およびその調製法
EP4130005A4 (en) * 2020-04-01 2024-04-24 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co Ltd CRYSTALLINE FORM A OF GLP-1 RECEPTOR ANTAGONIST AND PREPARATION METHOD THEREFOR
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP4159722A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing glp-1 receptor agonist
EP4159719A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation method for (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)methyl propionate diacid salt
WO2021242807A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Vtv Therapeutics Llc Methods for preparing methyl (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionate and hydrochloric acid salts thereof
WO2021242806A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Vtv Therapeutics Llc Intermediates and methods for preparing a glp-1 receptor agonist
CN115697968B (zh) * 2020-05-28 2024-03-29 杭州中美华东制药有限公司 (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CN115667268A (zh) * 2020-05-28 2023-01-31 杭州中美华东制药有限公司 一种glp-1受体激动剂游离碱的制备方法
US20230322756A1 (en) 2020-09-01 2023-10-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
US20230382921A1 (en) * 2020-09-21 2023-11-30 Vtv Therapeutics Llc Amorphous Form of Isoquinoline Derivative
WO2022076503A1 (en) * 2020-10-08 2022-04-14 Eli Lilly And Company 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline compounds useful in the treatment of diabetes
EP4227299A1 (en) 2020-10-12 2023-08-16 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone glp-1 receptor agonist and use thereof
EP4242202A4 (en) 2020-11-27 2024-05-15 Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS MEDICAL USE
CN116940561A (zh) 2021-03-22 2023-10-24 杭州中美华东制药有限公司 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途
EP4317145A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
WO2022262615A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 蒽类化合物、其制备方法和医药用途
WO2022262143A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种吡啶硼酸酯的制备方法
CN117098758A (zh) 2021-06-24 2023-11-21 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂及其组合物和用途
CN117897387A (zh) * 2021-09-03 2024-04-16 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂中间体的制备方法
KR20240056719A (ko) 2021-09-08 2024-04-30 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약
CA3233453A1 (en) 2021-09-28 2023-04-06 Meimei Chen Solid composition of glp-1 receptor agonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178515A1 (en) 2003-03-26 2006-08-10 Hamed Aissaoui Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795265A (fr) * 1972-02-09 1973-08-09 Philips Nv Nouveaux derives de quinoleine a activite pharmacologique
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
US5756532A (en) * 1995-11-06 1998-05-26 American Home Products Corporation Aminomethyl-2 3 8 9-tetrahydro-7H-1 4-dioxino 2 3-E!-indol-8-ones and derivatives
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
NZ527276A (en) 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
JP2005508968A (ja) * 2001-10-19 2005-04-07 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド ＰＴＰ阻害剤としてのβ−カルボリン誘導体
PL370989A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US7459472B2 (en) * 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
RU2284325C2 (ru) 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2008118935A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Neurogen Corporation Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones
EA018225B1 (ru) * 2008-03-07 2013-06-28 Транстек Фарма, Инк. Соединения оксадиазоантрацена для лечения диабета
WO2009126709A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Transtech Pharma, Inc. Ligands for the glp-1 receptor and methods for discovery thereof
EA023430B1 (ru) 2009-03-30 2016-06-30 виТиви ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения
JP2013530963A (ja) 2010-06-09 2013-08-01 レセプトス インコーポレイテッド 新規のｇｌｐ−１受容体安定化薬および調節薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178515A1 (en) 2003-03-26 2006-08-10 Hamed Aissaoui Tetrahydroisoquinolyl acetamide derivatives for use as orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20110160198A1 (en) 2011-06-30
SG174205A1 (en) 2011-10-28
US8987295B2 (en) 2015-03-24
MX2011010347A (es) 2011-11-29
US20130096150A1 (en) 2013-04-18
CN102378574A (zh) 2012-03-14
EP2413693B1 (en) 2015-09-09
EA201171197A1 (ru) 2012-04-30
CA2757084C (en) 2017-08-29
IL214822A (en) 2016-08-31
US9175003B2 (en) 2015-11-03
TN2011000437A1 (en) 2013-03-27
DK2413693T3 (en) 2015-11-16
ES2553645T3 (es) 2015-12-10
EA201171197A8 (ru) 2014-10-30
HK1164050A1 (en) 2012-09-21
WO2010114824A1 (en) 2010-10-07
AU2010232750A1 (en) 2011-09-08
EP2413693A1 (en) 2012-02-08
US8383644B2 (en) 2013-02-26
EP2413693A4 (en) 2012-08-22
JP5755217B2 (ja) 2015-07-29
MA33219B1 (fr) 2012-04-02
US20150148539A1 (en) 2015-05-28
IL214822A0 (en) 2011-11-30
EA023430B1 (ru) 2016-06-30
WO2010114824A8 (en) 2011-10-06
AU2010232750B2 (en) 2015-10-29
KR20120006506A (ko) 2012-01-18
CN102378574B (zh) 2013-11-20
BRPI1013579A2 (pt) 2020-11-03
CA2757084A1 (en) 2010-10-07
JP2012522060A (ja) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101732978B1 (ko) 치환된 아조안트라센 유도체, 약제학적 조성물, 및 그것의 사용방법
TWI664175B (zh) 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
KR101616737B1 (ko) 당뇨병 치료를 위한 옥사디아조안트라센 화합물
KR101692600B1 (ko) 증식성 질환 치료용 거대환형 유도체
WO2012080476A1 (en) Fused dihydropyrans as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity and related diseases
SG192036A1 (en) Fused dihydrofurans as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity and related disorders
CA3133751A1 (en) Macrocyclic azolopyridine derivatives as eed and prc2 modulators
AU4277699A (en) Furopyridine derivatives and their therapeutical use
CN116514802A (zh) 一种二氢吲哚免疫调节抑制剂及其药物组合和用途
TW202140480A (zh) 作為crhr2拮抗劑之螺雜環衍生物
TW202214618A (zh) 用作免疫調節劑的化合物、包含其的藥物組合物及其用途
TW202310845A (zh) 雜芳基衍生化合物及其用途
EP4244229A1 (en) Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
KR20230110210A (ko) 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202317553A (zh) Glp-1受體激動劑及其組合物和用途
EP2858996A1 (en) 2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridin-2-yl-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and uses thereof
CN114269753A (zh) 一种含氮并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
NZ716609A (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels
NZ716609B2 (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant