CN117098758A - Glp-1受体激动剂及其组合物和用途 - Google Patents

Glp-1受体激动剂及其组合物和用途 Download PDF

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潘豪
郭刘斌
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Abstract

提供GLP‑1受体激动剂化合物及组合物和用途，所述化合物可以用于制备治疗或预防GLP‑1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症。

Description

GLP-1受体激动剂及其组合物和用途 技术领域
本公开涉及GLP-1受体激动剂及其组合物和用途，所述化合物可以用于治疗或预防GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
背景技术
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，分为I型糖尿病和II型糖尿病。II型糖尿病是由于胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷引起的以慢性血糖升高为主要表现的内分泌疾病。II型糖尿病患者占糖尿病患者90％以上。
目前可用于治疗II型糖尿病的主要有以下几类药物：促胰岛素分泌剂，二甲双胍类，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，GLP-1受体激动剂，胰岛素及其类似药物等，其中胰岛素及GLP-1受体激动剂是最有效的糖尿病治疗药物之一。胰岛素制剂仍然是全球使用量最多的糖尿病用药，约有30-40％的II型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。GLP-1制剂主要有艾塞那肽，利拉鲁肽，索马鲁肽等，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的II型糖尿病人。但是,目前胰岛素制剂和GLP-1制剂基本上都是多肽类药物及注射制剂，即便是口服索玛鲁肽，在用药上仍有诸多限制。因此，仍有必要进一步开发GLP-1受体的小分子激动剂药物。
GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，并且以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌，因而没有低血糖风险。GLP-1能够增加β细胞产生胰岛素的量，提高β细胞对葡萄糖的反应性。GLP-1可以延缓胃排空，减少食物摄入，因而具有减轻体重的功效。此外，GLP-1还具有心脑血管获益的独特效果。GLP-1受体激动剂在临床应用中被定位于介于口服降糖药和胰岛素之间的过渡阶段使用，并且可与其它药物联用。
和II型糖尿病相关的其他病症包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(糖尿病性视网膜病变、与糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变、肥胖症、高血压。
GLP-1受体激动剂作为一款极具潜力的药物，目前市面多数是注射给药的形式。口服小分子GLP-1受体激动剂可以改善患者依从性，是未来GLP-1受体激动剂的发展趋势。小分子GLP-1受体激动剂的研发可见于：WO2009111700A2、WO2010114824A1、WO2017078352A1、KR1020180101671A、WO2018056453A1以及WO2018109607A1。
仍然需要开发在GLP-1受体激动活性、肠道吸收、安全性和药代动力学等性质中的一个或多个方面具有改善的特性的小分子GLP-1受体激动剂。
公开内容
概述
在一个方面，本公开提供如下文“详述”部分所述的式I和式II的化合物：
或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开的化合物是GLP-1受体激动剂。本公开的优选化合物(例如式II的化合物)具有优秀的GLP-1受体激动活性，良好的肠道吸收，和/或优良的安全性和药代动力学性质(例如代谢稳定性、血浆结合率、C max、半衰期和口服生物利用度)。例如，一些所述式II的化合物相对于一些现有技术化合物具有改善的GLP-1受体激动活性(例如更低的EC 50)，和/或相对于一些现有技术的化合物具有更高的体内和/或体外安全性和/或改善的药代动力学性质(例如代谢稳定性、C max、半衰期和/或口服生物利用度)。
在一个方面，本公开提供药物组合物，其包含所述式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在一个方面，本公开提供所述式I或式II的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症的药物中的用途。
在一个方面，本公开提供用于预防和/或治疗个体的GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的所述式I或式II的的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症选自糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症和高胰岛素血症。
详述
在一个方面，本公开提供式I的化合物：
或者其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
表示单键或双键；
W选自O、N或NH；
X 1、X 3、X 4分别独立地选自N和C；
Y 1选自CH和N；
Y 2选自CH、N和C；
Y 3选自CH、N和C；
Y 4、Y 5、Y 6分别独立地选自CH和N，且Y 4、Y 5、Y 6不同时为N；
环A选自苯环、噻吩、吡啶和哌啶；
R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基和-CO-NH-C 1～3烷基，其中所述C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次；
R 2选自R z、-O-R z、-S-R z、C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-氨基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰氨基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z和-C 0～3亚烷基-磺酰氨基-R z，其中关于R 2所述的烷基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基和磷酰基在化合价允许的条件下可任选地由卤素取代1～3次或由R w取代1次；
R 4独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基和磺酰氨基；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基和C 3～6环烷基，其中关于R 5所述的烷基、烷氧基和环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、羟基、-NR z、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基取代1～3次；
R 0独立地选自氢、卤素、羟基、氧代、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、苯基和5～6元杂芳基，其中关于R 0所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、苯基和杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、CN、NH 2、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基取代1～3次；
n是0、1、2、3或4；
m是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成6～10元螺环或桥环，所形成的螺环和桥环在化合价允许的条件下可任选由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基或C 1～3烷氧基取代1～3次；
当m不为0且p不为0时，任意R 4和任意R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1～3烷氧基取代1～3次；
R w独立地选自CN、-CH 2CN、C 1～3烷基、OH、C 1～3烷氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、NH 2和-NH-C 1～3烷基，其中关于R w所述的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1～3烷氧基取代1～3次；
R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基和5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
在所述式I中，环中的字母“B”和“C”是相应环的代号。换言之，所示的具有Y 2和Y 3的环可以称作环C；所示的具有Y 1的环可以称作环B。以此类推。
在一些实施方案中，X 1为N。
在一些实施方案中，X 3为CH，X 4为N。在一些实施方案中，X 3为N，X 4为CH。在一些实施方案中，X 3、X 4分别为N。在一些优选的实施方案中，X 3、X 4分别为CH。
在一些实施方案中，R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基和-CO-NH-C 1～3烷基，其中所述C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次。
在一些实施方案中，R 2选自-CH 2-R z。
在一些实施方案中，W为O。
在一些实施方案中，R z优选地选自C 3～6环烷基和具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3～6元杂环烷基，其中R z可任选地被C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
在一些实施方案中，所述式I的化合物具有式I-2或式I-2’的结构：
或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
表示单键或双键；
X 3、X 4分别独立地选自CH和N；
Y 2选自CH、N和C；
Y 3选自CH和N；
环A选自 且可以进一步被R 1取代n次；
R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基和-CO-NH-C 1～3烷基、其中所述C 1～6烷基、C 1～6烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次；
R z选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基， 其中R z在化合价允许的条件下可任选地由卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或3～6元杂环基取代1～3次；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基和C 3～6环烷基，其中关于R 5所述的烷基、烷氧基和环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、羟基、-NR z、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基或C 3～6环烷基取代1～3次；
n是选自0、1或2的整数；
R y独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、C 1～3烷基、C 3～6环烷基和3～6元杂环基和苯基，其中关于R y所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基在化合价允许的条件下可任选地用卤素取代1～3次。
在一些实施方案中，R z选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，
在一些实施方案中，R z选自环丙基，环丁基，
在另一些实施方案中，R z选自C 3～6环烷基和3～6元杂环基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
在一些优选的实施方案中，R z选自C 3～6环烷基和3～6元杂环烷基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素或氰基、优选由C 1～3卤代烷基(优选卤代甲基)、氰基-C 1～3烷基(优选氰基甲基)或卤素取代1次。在一些实施方案中，所述卤代或卤素为F或Cl。在一些此类实施方案中，优选地，R z选自：
更优选地选自：
甚至更优选地选自
在一些实施方案中，R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基和-CO-NH-C 1～3烷基、其中所述C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次。
在一些实施方案中，R 2或 选自：
在另一些实施方案中，任意相邻的R 4和R 5可进一步环化为5～8元环；所述的5～8元环包括C 5～6碳环、5～8元杂环、苯环、5～8元杂芳环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由烷基、卤代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3次。
在一些实施方案中，当m不为0且p不为0时，任意相邻的R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所述5～8元环优选地选自 其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次。
在一些实施方案中，当m不为0且p不为0时，任意相邻的R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所述5～8元环优选为 其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1-3烷基、C 1- 3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1-3烷氧基取代1～3次。
在一些实施方案中，当m不为0且p不为0时，任意相邻的R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所述5～8元环可选自 其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1-3烷氧基取代1～3次。
在一些实施方案中，所述5～8元环 选自： 优选地选自 更优选为 其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1-3烷氧基取代1～3次。
在一些上文所述的实施方案中，本公开所述的式I化合物具有以下结构：
环D为上文所述的5～8元环。
在一些实施方案中，R 1选自-F、-Cl、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O-环丙基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-(CH) 2CH 3、-COCH 3、-CONH 2、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CO-环丙基、-COCH 2F、-COCHF 2、-CO-CH(CH 3) 2、-CO-CH 2CH 3。
在另一些实施方案中，R 1独立地选自卤素和-C 1～3烷氧基，优选地选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，更优选地选自F、Cl和甲氧基。
在一些实施方案中，R 4独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基和氨基，更优选地为氢。
在一些实施方案中，所述R 5选自F、Cl、CH 3、-OCH 3、NH 2、OH、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-NHCH 3、-COCH 3、-SO 2CH 3、-OCH 2CH 3、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、异丙基、环丙基、氟代环丙基。
在另一些实施方案中，R 5独立地选自氢和卤素，优选选自氢、F和Cl。
在一些实施方案中，Y 2为C或CH。
在一些实施方案中，Y 3为C或N。
在另一方面，本公开提供一些优选的所述式I的化合物，其具有式II的结构：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
表示单键或双键；
W选自O、N和NH；
X 3、X 4分别独立地选自CH、N和C；
Y 1选自CH或N；
Y 2选自CH、N或C；
Y 3选自CH、N或C；
R 1独立地选自氢、卤素、C 1～6烷基、卤代C 1～6烷基、C 1～6烷氧基和卤代C 1～6烷氧基；
R 2为R z-C 1～3亚烷基-；
R 4独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基和磺酰氨基，优选地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基和氨基，更优选地为氢；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基和C 3～6环烷基；优选地，R 5独立地选自氢和卤素；
R 0独立地选自氢、羟基和卤素；
n是0、1、2、3或4；
m是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
当m不为0且p不为0时，任意R 4和任意R 5可以与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地被C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1～3烷氧基取代1～3次；
R z选自C 3～6环烷基和3～6元杂烷基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
在所述式II中，字母“B”和“C”是相应环的代号。换言之，所示的具有Y 2和Y 3的环可以称作环C；所示的具有Y 1的环可以称作环B。以此类推。
在一些优选的实施方案中，R 1独立地选自氢、卤素、C 1～6烷基和C 1～6烷氧基。
在一些优选的实施方案中，R 0独立地选自氢和卤素。
在一些优选的实施方案中，R z选自C 3～6环烷基和具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3～6元杂环烷基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
在一些实施方案中，X 3为CH，X 4为N。在一些实施方案中，X 3为N，X 4为CH。在一些实施方案中，X 3、X 4分别为N。在一些优选的实施方案中，X 3、X 4分别为CH。
在一些上文所述的实施方案中，n为1。
在一些此类实施方案中， 为
在一些上文所述的实施方案中，R 2选自-CH 2-R z。
在一些上文所述的实施方案中，W为O。
在一些上文所述的实施方案中，q为1。
在一些此类实施方案中， 为
在一些上文所述的实施方案中，所述化合物具有式II-1的结构：
其中X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m和p如上文关于所述式II的化合物所定义；
优选具有式II-2的结构：
其中Y 1、Y 2、Y 3、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m和p如上文关于式II的化合物所定义。
在一些上文所述的实施方案中，R 1独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基和C 1～3烷氧基，优选地独立地选自卤素和C 1～3烷氧基，优选地选自F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，更优选地选自F、Cl和CH 3O-。
在一些上文所述的实施方案中， 为
在一些上文所述的实施方案中，R z选自C 3～6环烷基和具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3～6元杂环烷基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基 -C 1～3烷基、卤素或氰基、优选由C 1～3卤代烷基(优选卤代甲基)、氰基-C 1～3烷基(优选氰基甲基)或卤素取代1次。在一些实施方案中，所述卤代或卤素为F或Cl。
在一些优选的实施方案中，R z选自：
优选地选自：
更优选地选自
在一些上文所述的实施方案中，优选地，R 2或 选自：
在一些上文所述的实施方案中，Y 2为C或CH。
在一些上文所述的实施方案中，Y 3为C或N。
在一些实施方案中，本公开提供一些优选的所述式II的化合物，其中：
Y 2为CH，Y 3为N，p为0，且 为 或者
Y 2为C，Y 3为C，p为1、2或3的整数，且 为
在一些所述优选的式II化合物的实施方案中，Y 2为CH，Y 3为N，p为0，且 为
在一些实施方案中，所述化合物具有式II-3的结构：
其中X 3、X 4、Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、m如上文关于所述式II的化合物所定义；
优选具有式II-4的结构：
其中Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、m如上文关于所述式II的化合物所定义。
在一些优选的实施方案中，R z选自具有1个O杂原子的未取代的3～6元杂环烷基(优选3～4元杂环烷基)，优选
m为0；
R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F、Cl或CH 3O-；以及
R 0为氢、F或Cl，优选氢或F。
更优选地， 为
在另一些优选的实施方案中，R z为任选地被1个选自C 1～3卤代烷基(优选卤代甲基，更优选-CFH 2或-CClH 2)、氰基-C 1～3烷基(优选氰基甲基)和卤素(优选F或Cl)的取代基取代的C 3～6环烷基(优选C 3～4环烷基)，优选 更优选
m为0；
R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F或Cl；以及
R 0为氢、F或Cl，优选氢。
在另一些所述优选的式II化合物的实施方案中，Y 2为C，Y 3为C，p为1，且 为 优选 其中R 5在Y 3的邻位。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II-5的结构：
其中X 3、X 4、Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m如上文关于所述式II的化合物所定义；
优选具有式II-6的结构：
其中Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m如上文关于所述式II的化合物所定义。
在一些优选的实施方案中，R 5为氢或卤素，优选F或Cl，更优选F。在一些优选的实施方案中，R 0为氢、F或Cl，优选氢。在一些优选的实施方案中，Y 1为N。在一些优选的实施方案中，R 4为氢。
在一些实施方案中，本公开提供另一些优选的所述式II的化合物，其中：
m不为0且p不为0，任意R 4和任意R 5与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，其中所述5～8元环具有0、1或2个独立的选自N、O和S的杂环原子，且所述杂环原子不是所述环B和环C的环原子，并且其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次。
在一些优选的实施方案中，m为1且p为1，R 4和R 5与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，其中所述5～8元环具有0、1或2个独立的选自N、O和S的杂环原子，且所述杂环原子不是所述环B和环C的环原子，并且其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次。
在一些此类实施方案中，所述化合物具有式II-7的结构：
其中：
环D 为上文所述的5～8元环；
表示单键或双键；
Y 1、Y 2和Y 3各自如上文关于所述式II的化合物所定义；
R y选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代和C 1～3烷氧基；以及r为1、2或3。优选地，r为1。
优选地，所述化合物具有式II-8的结构：
优选地，R y为氢。
在一些上文所述的实施方案中，环D 选自：
优选地选自
更优选为
在一些优选的实施方案中，所述化合物具有式II-9的结构：
在一些上文所述的实施方案中，Y 3为N。在一些上文所述的实施方案中，Y 1为N。
在一些此类实施方案中， 选自： 以及 包括
在一些上文所述的实施方案中，R z选自具有1个O杂原子的未取代的3～6元杂环烷基(优选 3～4元杂环烷基)，优选
R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F或Cl；以及
R 0为氢、F或Cl，优选氢。
更优选地， 为
在一些实施方案中，本公开提供上文所述的化合物，其为：
优选 (包括 )， (包括 )，
或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开还提供以下化合物：
或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开提供的化合物是GLP-1受体激动剂，其中一些优选的式I的化合物，特别是式II的化合物及其药学上可接受的盐具有优秀的GLP-1受体激动活性。这些GLP-1受体激动化合物能够治疗和/或预防GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
本公开提供的所述式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体在治疗中可以单独使用或与至少一种其他治疗剂组合使用。
本公开还提供药物组合物，其含有如上文所述的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及一种或两种以上其他治疗活性成分。
本公开还提供药物组合物，其包含如上文所述的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本公开还提供药物制剂，其含有如上文所述的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及一种或两种以上药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
可用于本公开的药物组合物或药物制剂的药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本文所述的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。
本文所述的药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。
本公开还提供如上文所述的式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗和/或预防代谢相关疾病或病症的药物中的用途。所述代谢相关疾病或病症包括GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
本公开还提供疾病或病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所述的式I或式II的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述疾病或病症为GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
在一些实施方案中，所述GLP-1受体介导的疾病或病症是糖尿病。在一些实施方案案中，糖尿病包括但不限于，I型糖尿病(T1D)和/或II型糖尿病(T2DM)、特发性T1D、早发性T2DM、潜伏性自身免疫性糖尿病、青少年非典型性糖尿病、妊娠糖尿病。在一些实施方案中，所述GLP-1受体介导的疾病或病症是高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良。在一些实施方案中，与GLP-1受体介导的疾病或病症相关的疾病或病症包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(糖尿病性视网膜病变、与 糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变、肥胖症、高血压。
在一些实施方案中，所述GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症包括但不限于：糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症和高胰岛素血症等。所述的糖尿病包括但不限于，T1D和/或T2DM、特发性T1D、早发性T2DM、潜伏性自身免疫性糖尿病、青少年非典型性糖尿病、妊娠糖尿病。
本公开还提供上述式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备GLP-1受体激动剂相关药物中的用途。
在一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂相关药物是用于治疗II型糖尿病、I型糖尿病和肥胖。
定义
本公开中，化合物是依据化学结构式命名的。如果用于表示同一化合物的化合物名称与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本公开中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本公开，下面提供了部分术语的定义。当本公开所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本公开所提供的术语的定义和解释为准。
本公开提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是以手性形态存在的，即S构型或R构型。本公开提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是以非手性形态存在的。本公开所述的化合物，当以其中一种构型例举结构时，也表示公开了其另一种构型或非手性形式的结构。
本公开所述的化合物包括化合物的立体异构体。本公开所述的立体异构体是指当式I或式II的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体。在一些实施方案中，本公开所述的立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心为绝对构型，但是不确定具体为楔形实线键 还是楔形虚线键
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开的某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如胺基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非 对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成胺基甲酸盐)。
本公开的术语“药学上可接受的”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本公开的术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐，由本公开的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本公开的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本公开的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐以及有机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本公开的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本公开的术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本公开的术语“任选地被取代”意指“被取代”和“未被取代”两种情形。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个或两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元 表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
本公开中的术语“卤代”、“卤素”和“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选作为本公开的芳基的取代基的卤素原子是氟原子和氯原子。优选作为本公开的烷基的取代基的卤素原子是氟原子和氯原子。具有卤素原子作为取代基的C 1-6烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、五氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、七氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3-二氯丙基、1-氟-3-溴丙基、4-溴丁基、3,3,3,4,4-五氟丁基、4,4-二氯丁基、5-碘戊基、5,5-二氟戊基、6-氯己基和6,6,6-三氟己基。
本公开中的术语“C 1～6烷基”是具有1至6个碳的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基和2-乙基丁基。术语“C 1～3烷基”是具有1至3个碳的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本公开中的术语“C 1～6烷氧基”意指基团C 1-6烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基和2-乙基丁氧基。术语“C 1～3烷氧基”意指基团C 1-3烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
本公开中的术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元环，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂环基，其中所述杂环基为含有1-3个独立地选自N、O和S的杂环原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
本公开的术语“杂芳基”或“杂芳基环”是指具有5至14个环原子的杂芳族体系，其具有1至4个独立地选自N、O和S的杂环原子。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中连接至母体结构的环为杂芳基环，包括但不限于：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基烷氧基、环烷硫基、杂环基烷硫基、羧基或羧酸酯基的基团。
除非另有规定，本公开中的术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用。术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本公开的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。
本公开中的术语“3～8元杂环基”意指具有3至8个环原子的非芳族环状基团，其包含1个或多个独立地选自N、O和S的杂环原子，并且其可以是完全饱和的(即，3～8元杂环烷基)或部分不饱和的。杂环可以是3至8元的单环、二环或螺环。实例包括但不限于，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫杂环己烷基、氧杂环己烷基、硫杂氧杂环己烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢二氢吲哚基、奎宁环基、氮杂 基等。所述杂环基在一些实施方中具有3至6个环原子(即，3～6元杂环基)，或者在另一些实施方案中具有5至8个环原子(即，5～8元杂环基)。3～6元杂环烷基意指完全饱和的3～6元杂环基，其可以具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子。实例包括但不限于，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫杂环己烷基、氧杂环己烷基、硫杂氧杂环己烷基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中连接至母体结构的环为杂环基，其非限制性实例包括：
本公开的术语“C 3～8环烷基”意指从具有3至8个碳的环状饱和脂族烃除去任何单个氢原子得到的一价基团，即，3至8个碳的环烷基。实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基和环辛基。当两个基团一起形成C 3～8环烷环时，得到的基团可以是二价的，例如环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环庚烷-1,1-二基和环辛烷-1,1-二基。在一些实施方中，所述环烷基具有3至6个环原子(即，C 3～6环烷基)。
本公开的术语“桥环”指5至20元的全碳多环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子，所述桥环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。桥环优选为6至14元，例如6至10元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环包括但不限于：
桥环中的碳原子可任选地被O、S、N的杂原子替代，即也包括“桥杂环”。
本公开的术语“桥杂环”指5至14元的多环杂环基团，任意两个环共用两个不直接连接的原子，所述桥杂环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。桥杂环优选为6至14元，例如6至10元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目，桥杂环可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环，更优选为双环或三环桥杂环。桥杂环包括但不限于：
本公开的术语“螺环”指5至20元的多环基团，其中单环之间共用一个碳原子(称螺原子)，所述螺环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。螺环优选为6至14元，例如6至10元，更优选为7至10元的。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。其包括但不限于：
螺环中的碳原子可任选地被O、S、N的杂原子替代，即也包括“螺杂环”。
本公开的术语“螺杂环”指5至20元的多环杂环基团，其中单环之间共用一个原子(称螺原子)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。螺杂环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。螺杂环优选为6至14元，例如6至10元，更优选为7至10元的。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其包括但不限于：
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方案、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方案以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方案包括但不限于本公开的实施例。
本公开所述的化合物是依据化学结构式命名的。如果表示同一化合物的化合物命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本公开还提供以下实施方案：
实施方案1：式I的化合物
及其药学上可接受的盐，其中
表示单键或双键；
W选自O、N或NH；
X 1、X 3、X 4分别独立地选自CH、N或C；
Y 1选自CH或N；
Y 2选自CH、N或C；
Y 3选自CH、N或C；
Y 4、Y 5、Y 6分别独立地选自CH或N，且Y 4、Y 5、Y 6不同时为N；
环A选自苯环、噻吩或吡啶；
R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基，-CO-NH-C 1～3烷基、其中C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次；
R 2选自R z、-O-R z、-S-R z、C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-氨基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰氨基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰氨基-R z，其中所述R 2中的烷基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、磷酰基在化合价允许的条件下可任选地由卤素取代1～3次或由R w取代1次；
R 4独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、羟基、-NR z、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基取代1～3次；
R 0独立地选自氢、卤素、羟基、氧代、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、苯基、5～6元杂芳基，其中R 0中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、CN、NH 2、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基取代1～3次；
n是选自0、1、2、3或4的整数；
m是选自0、1或2的整数；
p是选自0、1、2或3的整数；
q是选自0、1、2、3或4的整数；
当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成6～10元螺环或桥环，所形成的螺环和桥环在化合价允许的条件下可任选由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、C 1～3烷氧基取代1～3次；
当m不为0且p不为0时，任意R 4和任意R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R w独立地选自CN、-CH 2CN、C 1～3烷基、OH、C 1～3烷氧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、NH 2、-NH-C 1～3烷基，其中所述R w中的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基、5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基、3～6元杂环基取代1～3次。
实施方案2：根据实施方案1所述的化合物，该化合物为式I-2或式I-2’的化合物，
及其药学上可接受的盐，其中
表示单键或双键；
X 3、X 4分别独立地选自CH或N；
Y 2选自CH、N或C；
Y 3选自CH或N；
环A选自 且可以进一步被R 1取代n次；
R 1独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、C 3～6杂环基、-CO-C 1～3烷基、-CO-C 3～6环烷基，-CO-NH-C 1～3烷基、其中C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基可任选独立地被卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基或C 3～6杂环基取代1～3次；
R z选自甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基，乙氧基，
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素、羟基、-NR z、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3环烷基取代1～3次；
n是选自0、1或2的整数；
R y独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、C 1～3烷基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基和苯基，其中所述R y中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基在化合价允许的条件下可任选地用卤素取代1～3次。
实施方案3：根据实施方案1所述的化合物，当o不为0且p不为0时，任意相邻的R 4和R 5可进一步环化为5～8元环；所述的5～8元环包括C5～6碳环、5～8元杂环、苯环、5～8元杂芳环，形成的环在化合物允许的条件下可任选地由烷基、卤代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3次。
实施方案4：根据实施方案1所述的化合物，所述的I化合物具有以下子通式：
实施方案5：根据实施方案1所述的化合物，所述的n选自1、2或3；和/或，所述的p选自0、 1或2。
实施方案6：根据实施方案1所述的化合物，所述的R 1可进一步独立地选自F、Cl、CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O-环丙基、CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-(CH) 2CH 3、-COCH 3、-CONH 2、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CO-环丙基、-COCH 2F、-COCHF 2、-CO-CH(CH 3) 2、-CO-CH 2CH 3。
实施方案7：根据实施方案1所述的化合物，所述的R 5可进一步选自F、Cl、CH 3、-OCH 3、NH 2、OH、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-NHCH 3、-COCH 3、-SO 2CH 3、-OCH 2CH 3、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、异丙基、环丙基、氟代环丙基。
实施方案8：根据实施方案1所述的化合物，所述的化合物可为：
及其药学上可接受的盐。
实施方案9：药物组合物，其包含实施方案1～8中任一项的化合物及其药学上可接受的盐及药学上可接受的药用载体。
实施方案10：根据实施方案1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗GLP-1受体介导的疾病或相关疾病的药物中的应用。
实施方案11：用于预防和/或治疗GLP-1受体介导的疾病和相关疾病的方法，包括向个体施用治疗有效量的如实施方案1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述GLP-1受体介导的疾病和相关疾病包括但不限于，防糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症、高胰岛素血症。
有益效果
本公开的化合物是GLP-1受体激动剂。本公开的优选化合物(例如式II的化合物)具有优秀的GLP-1受体激动活性，良好的肠道吸收，和/或优良的安全性和/或药代动力学性质(例如代谢稳定性、血浆结合率、C max、半衰期和口服生物利用度)。例如，一些上述式II的化合物相对于一些现有技 术化合物具有改善的GLP-1受体激动活性(例如更低的EC 50)，和/或相对于一些现有技术的化合物具有更高的体内和/或体外安全性和/或改善的药代动力学性质(例如代谢稳定性、C max、半衰期和/或口服生物利用度)。
实施例
下面结合具体实施例对本公开作进一步的详细说明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
化合物鉴定与表征
本公开的 1H NMR谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
本公开的质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
制备实施例
制备过程中所用中间体反应物料是参考WO2018109607A1所述的制备方法制得的。
SFC方法
系统：Waters SFC 150
柱：Dr.maish Reprosil Chiral-MIC
柱大小：250*25mm 10m
流动相A为超临界CO 2，流动相B为MeOH(±0.1％7.0mol/l氨水于MeOH中)，A:B＝50:50
波长：214nm
流速：120ml/min
柱温：常温
背压：100bar
注射量：4mL
循环时间：10min
样品制备方法：将样品溶解在约20mL MeOH中。
中间体制备例
(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(Int-2)的制备：
(1)化合物1-2C的制备
在60℃氩气气氛下，向t-BuOK(170g，1520mmol，2.5eq)在t-BuOH(500mL)中的搅拌溶液中分批加入Me 3SO +I -(335g，1520mmol，2.5eq)，30分钟后向上述混合物中滴加(S)-2-((苄氧基)甲基) 环氧乙烷(1-1C)(100g，610mmol，1.00eq)。将所得混合物在60℃下再搅拌13小时。将混合物冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOAc(3×200mL)洗涤。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到(S)-2-((苄氧基)甲基)氧杂环丁烷(1-2C)(50.0g，46％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.39–7.26(m,5H),5.04–4.90(m,1H),4.73–4.50(m,4H),3.64(qd,J＝11.0,4.3Hz,2H),2.72–2.45(m,2H).
(2)化合物1-3C的制备
将化合物1-2C(50g，280.9mmol，1.0eq)和Pd/C(20g，湿)在THF(200mL)中的溶液在H 2(4MPa)下在50℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后过滤，用THF(100mL)洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(1-3C)(28g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
(3)化合物1-4C的制备
在25℃下，向化合物1-3C(28g，317.8mmol，1eq)的THF(200mL)溶液中加入TsCl(66.6g，349.6mmol，1.1eq)和TEA(48.2g，476.7mmol，1.5eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。用H 2O(100mL)稀释混合物，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(EA/PE＝0-10％)洗脱，得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1-4C)(56g，72.7％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.85–7.79(m,2H),7.35(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),5.00–4.83(m,1H),4.68–4.38(m,2H),4.16(d,J＝4.0Hz,2H),2.78–2.64(m,1H),2.58(d,J＝9.0Hz,1H),2.45(s,3H).
(4)化合物1-5C的制备
向化合物1-4C(56g，231mmol，1eq)的DMF(200mL)溶液中加入NaN 3(22.5g，346.7mmol，1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌12小时。用H 2O(100mL)稀释混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷(1-5C)(20g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
(5)化合物1-6C的制备
将化合物1-5C(20g，粗产物)和Pd/C(8g)的THF(100mL)溶液在H 2(15Psi)下于25℃搅拌16小时。过滤所得混合物，用THF(3×100mL)洗涤滤饼。滤液直接浓缩得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(1-6C)(3.8g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝4.60(dq,J＝6.5,5.2Hz,1H),4.52–4.43(m,1H),4.40–4.30(m,1H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.57–2.51(m,1H),2.38(ddt,J＝10.8,9.0,7.0Hz,2H).
(6)化合物1-7C的制备
在25℃下，向化合物1-6C(3.8g，43.6mmol，1eq)的THF(80mL)溶液中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1-6D)(8.69g，43.6mmol，1.0eq)和TEA(8.83g，87.2mmol，2eq)。将混合物在40℃下搅拌6小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(EtOAc/石油醚＝0-80％)洗脱，得到(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1-7C)(6.2g，53.4％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.36(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),5.16(tt,J＝7.4,4.5Hz,1H),4.81–4.55(m,2H),3.94(s,3H),3.71–3.55(m,2H),2.84–2.72(m,1H),2.70–2.52(m,1H).
(7)化合物1-8C的制备
将化合物1-7C(6.2g，23.3mmol，1.0eq)和Pd/C(1.0g，湿)的MeOH(100mL)溶液在25℃下在H 2(1atm)下搅拌12小时。过滤混合物，滤饼用MeOH(3×20mL)洗涤。将滤液直接浓缩，得到(S)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1-8C)(5.2g，94.5％收率)。
LCMS:r.t.＝1.201min,[M+1] +＝237.1，纯度：89.7％。
(8)化合物Int-2的制备
向化合物1-8C(1.0g，4.23mmol，1eq)的THF(20mL)溶液中加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1-8D)(0.98g，6.35mmol，1.5eq)和TsOH·H 2O(0.08g，0.423mmol，0.1eq)。将混合物在50℃下搅拌8小时。用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物。NaHCO 3(20mL)并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机 层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(EtOAc/石油醚＝0-80％)洗脱，得到(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(Int-2)(1.1g，88％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝0.9Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.21(ddd,J＝9.6,7.3,2.7Hz,1H),5.03(s,2H),4.69–4.45(m,3H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,3H),2.76(dtd,J＝11.5,8.1,6.0Hz,1H),2.42(ddt,J＝11.5,9.2,7.3Hz,1H).
实施例1：(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物1)
合成路线
制备方法
化合物1-2：向1-1(20.0g，98.0mmol)在MeCN(500mL)中的溶液中加入咪唑(10.0g，147.0mmol)，然后加入TBSCl(16.3g，107.8mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。加入H 2O(500mL)，反应溶液用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩，快速色谱(SiO 2，己烷)得到31g化合物1-2。收率：99.6％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(m,3H),4.62(s,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
化合物1-3：在N 2、于-78℃下，向1-2(20.0g，62.8mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中滴加N-BuLi(2.5M的THF溶液，27.6mL，69.1mmol)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，然后加入氧杂环丁烷-3-酮(4.5g，62.8mmol)。然后在N 2气氛下，将混合物于室温搅拌2.5小时。用水(100mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，25％EtOAc-己烷)得到14g化合物1-3。收率：71.0％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.33(m,2H),7.26–7.18(m,1H),6.36(s,1H),4.69–4.53(m,6H),0.81(s,9H),-0.00(s,6H).
化合物1-4：在0℃下，向1-3(14.0g，44.8mmol)在无水THF(200mL)中的溶液内加入NaH(3.6g，89.7mmol)，在室温搅拌混合物2小时，然后在0℃和N 2下，加入CS 2(3.6g，44.8mmol)和MeI(6.4g，44.8mmol)。然后在N 2中于0℃搅拌混合物0.5小时。用饱和NH 4Cl溶液(100mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩， 得到14g化合物1-4。产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物1-5：向1-4(14.0g，44.8mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入(n-Bu) 3SnH(26.2g，89.7mmol)，然后加入AIBN(736mg，4.4mmol)。在N 2气氛下，在125℃下搅拌混合物0.5小时。浓缩反应溶液，快速色谱法(SiO 2，20％EtOAc-己烷)纯化，得到8g化合物1-5。两步产率：60.6％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),4.91(dd,J＝8.3,5.9Hz,2H),4.72(s,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.30–4.18(m,1H),0.88(s,9H),0.07(s,6H).
化合物1-6：向1-5(8.0g，43.0mmol)的THF(200mL)溶液中加入Et 3N·HF 3(13.9g，86.0mmol)。在N 2气氛下，将反应溶液于室温搅拌16小时。浓缩反应溶液，快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)纯化，得到5g化合物1-6。产率：99.9％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝9.1Hz,2H),5.22(t,J＝5.7Hz,1H),4.92(dd,J＝8.0,6.1Hz,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.30–4.18(m,1H).
化合物1-7：向1-6(4.8g，26.3mmol)的DCM(100mL)溶液中加入NBS(5.2g，29.0mmol)，然后在0℃下加入PPh 3(7.7g，29.0mmol)。在N 2气氛下，将混合物于室温搅拌5小时。加入H 2O(100mL)，用DCM(3×100mL)萃取反应溶液。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)纯化得到2g化合物1-7。产率：30.7％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.33–7.20(m,2H),4.92(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.70(s,2H),4.60(t,J＝6.3Hz,2H),4.34–4.20(m,1H).
化合物1-8：将化合物1-7(600mg，2.45mmol)和4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(684mg，2.45mmol)加入到溶剂DMF(50mL)中。然后加入Cs 2CO 3(2.4g，7.37mmol)。将反应溶液在室温搅拌16小时。加入H 2O(50mL)，反应溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)纯化得到500mg化合物1-8。产率：45.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.13(d,J＝11.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),5.43(d,J＝7.5Hz,3H),5.33(s,1H),4.45(s,2H),4.14(d,J＝14.0Hz,2H),3.03(t,J＝12.8Hz,1H),2.80(t,J＝12.9Hz,2H),1.85(d,J＝12.5Hz,2H),1.57-1.61(m 3H),1.42(s,9H)./LC-MS(ESI)m/z:443.2[M +H] +。
化合物1-9：向1-8(210mg，0.49mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)。将反应溶液在室温搅拌3小时，浓缩反应溶液，得到250mg化合物1-9。LC-MS:MC20-1128-086C(ESI)m/z:343.1[M +H] +。
化合物1-10：将化合物1-9(200mg，0.58mmol)和(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(172mg，0.58mmol)加入到溶剂二噁烷(20mL)和MeCN(12mL)中，然后加入K 2CO 3(162mg，1.16mmol)。将反应溶液在65℃搅拌3小时。加入H 2O(20mL)，反应溶液用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)纯化得到60mg化合物1-10。产率：22.0％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.70–7.59(m,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝11.3Hz,1H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.35–5.30(m,1H),5.12(qd,J＝7.0,2.5Hz,1H),4.90(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.80-4.84(m 1H),4.65-4.71(m,1H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),4.47(dt,J＝8.3,6.5Hz,1H),4.37(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.21-4.28(m,1H),3.94-4.02(m,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.01(d,J＝9.4Hz,1H),2.85(d,J＝13.5Hz,1H),2.73–2.59(m,2H),2.27(d,J＝10.0Hz,1H),2.17(d,J＝11.6Hz,1H),1.76(m,4H)./LC-MS(ESI)m/z:601.4[M +H] +。
化合物1：向1-10(60mg，0.1mmol)在MeOH(1mL)和THF(5mL)中的溶液中加入1M LiOH(2mL)。将反应溶液在室温搅拌3小时，浓缩反应溶液，通过制备型HPLC纯化，得到10.95mg化合物1。产率：18.6％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.79(dd,J 1＝4.0Hz,,J 2＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝12.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.12(m,1H),4.90(dd,J＝8.0Hz,2H),4.77(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝16.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.0Hz,1H),4.58(m,2H),4.50–4.44(m,1H),4.38(m,1H),4.29–4.19(m,1H),3.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.00 (d,J＝12.0Hz,1H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.71(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.47–2.42(m,1H),2.21(m,2H),1.73(m,4H).。
实施例2：(S)-2-((4-(6-((2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物2)
合成路线
制备方法
化合物2-2：在0℃下搅拌的同时，向2-1(1.2g，5.42mmol)、DMAP(13mg，0.11mmol)、DIPEA(1.1g，8.13mmol)的DCM/DMF(5:1，36mL)溶液中分批加入TBSCl(1.1g，7.59mmol)，然后移至室温并搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，然后用EA萃取三次，合并的有机层用水和盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤和浓缩，所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶，用PE中的EA从0-5％洗脱)纯化，得到2-2(1.8g，收率99％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),4.69(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H).
化合物2-3：向2-2(6.0g，17.87mmol)的无水THF(60mL)溶液中滴加n-BuLi(8.0mL，2.5M的己烷溶液)，同时在-78℃下搅拌，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入氧杂环丁烷-3-酮(1.3g，17.87mmol)，将混合物移至室温并再搅拌2.5小时，反应完成后，用水淬灭，然后用EA萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，将所得残余物通过快速柱色谱(硅胶，用PE中的EA从0-30％洗脱)纯化，得到2-3(4.4g，收率74％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.62(m,3H),6.48(s,1H),4.76(d,J＝5.5Hz,4H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),0.92(s,9H),0.11(s,6H).
化合物2-4：向2-3(1.0g，3.04mmol)的无水THF(10mL)溶液中分批加入NaH(146mg，6.08mmol)，同时在0℃下搅拌，将混合物移至室温并搅拌2小时，然后冷却至0℃，加入CS 2(231mg，3.04mmol)、MeI(431mg，3.04mmol)，将混合物在0℃下再搅拌0.5小时，反应完成后，用饱和NH 4Cl淬灭，然后用EA萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到2-4(1.37g，粗产物)，粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
化合物2-5：向2-4(1.37g，3.27mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液中加入AIBN(54mg，0.33mmol)，n-Bu3SnH(1.90g，6.54mmol)，将该混合物在125℃下搅拌0.5小时，反应完成后，放置。 加入KF(20mL)，室温搅拌2小时，然后用EA萃取三次，合并的有机层用水和盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，得到的残余物用快速柱色谱法(硅胶，用PE中的EA从0-30％洗脱)纯化，得到2-5(700mg，收率69％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),4.69(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H).
化合物2-6：向2-5(366mg，1.17mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液中加入Et 3N·HF 3(377mg，2.34mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，反应完成后，减压除去溶剂，将得到的残余物通过Prep-TLC(PE：EA＝3:1)纯化，得到2-6(170mg，收率73％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.32(m,2H),5.37(t,J＝5.6Hz,1H),4.92(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),4.30–4.19(m,1H).
化合物2-7：向2-6(170mg，0.86mmol)、TEA(870mg，8.60mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴加MsCl(197mg，1.72mmol)，同时在0℃下搅拌，将混合物移至室温并搅拌2小时。反应完成后，用DCM萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到2-7(140mg，粗产物)，将粗产物直接用于下一步骤。
化合物2-8：向2-7(140mg，0.5mmol)，2-((4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100mg)的无水DMF(10mL)溶液中加入Cs 2CO 3(326mg，1.0mmol)，将该混合物在50℃下搅拌16小时，反应完成后，用EA萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，将所得残余物通过Prep-TLC(PE/EA＝1:1)纯化，得到2-8(97mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.71–7.59(m,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.42(s,2H),5.11(dt,J＝6.8,4.6Hz,1H),4.90(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.77-4.85(m,1H),4.62-4.69(m,1H),4.61–4.54(m,2H),4.43-4.50(m,1H),4.37(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.29–4.19(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.81(m 1H),2.99(d,J＝10.5Hz,1H),2.84(d,J＝11.0Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.31–2.12(m,2H),1.85–1.61(m,4H).LCMS:(ESI)m/z:618.1[M+H]+。
化合物2：向2-8(80mg，0.13mmol)的THF/MeOH(1:1，4.0mL)溶液中加入LiOH(2mL，2M水溶液)，将混合物在室温下搅拌2小时，反应完成后，减压除去溶剂，将所得残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物2(40mg，收率51％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),5.16–5.07(m,1H),4.90(dd,J＝8.0Hz,2H),4.79(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝14.0Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(t,J＝10.0Hz,2H),4.47(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝16.0Hz,1H),4.38(m,1H),4.29-4.19(m,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(d,J＝16.0Hz,1H),2.99(d,J＝12.0Hz,2H),2.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.71(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.44(m,1H),2.29-2.11(m,2H),1.85-1.61(m,4H)../LCMS:(ESI)m/z:603.4[M+H]+。
实施例3：(S)-2-((4-(6-((2-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物3)
合成路线
制备方法
化合物3-2：向(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(2.0g，9.21mmol)在无水DCM(75mL)和无水DMF(15mL)中的溶液中加入DMAP(23mg，0.18mmol)和DIPEA(2.4mL，13.8mmol)，然后，将该混合物在0℃下冷却并加入TBSCl(1.9g，12.8mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时反应溶液浓度，快速色谱法(SiO 2，己烷)得到2.87g化合物3-2。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),4.55(s,2H),3.73(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).
化合物3-3：在-78℃和N 2下，向3-2(2.87g，8.66mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加N-BuLi(2.5M的THF溶液，3.8mL，9.52mmol)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，然后加入氧杂环丁烷-3-酮(0.5mL，8.66mmol)。然后在N 2气氛下，将混合物于室温搅拌2.5小时。用水(30mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，25％EtOAc-己烷)得到1.93g化合物3-3。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.22(s,1H),4.67(d,J＝6.3Hz,2H),4.64–4.58(m,4H),3.72(s,3H),0.83(s,9H),0.51(s,6H).
化合物3-4：在0℃下，向3-3(1.93g，5.94mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入NaH(476mg，11.89mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，然后在0℃和N 2下加入CS 2(0.36mL，5.94mmol)和MeI(0.37mL，5.94mmol)。然后在N 2中于0℃搅拌混合物0.5小时。用饱和NH 4Cl溶液(20mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩，得到2.5g化合物3-4。产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物3-5：向3-4(2.5g，6.03mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入(n-Bu) 3SnH(3.24mL，12.0mmol)和AIBN(99mg，0.6mmol)。在N 2气氛下，在125℃下搅拌混合物0.5小时。加入KF(1.4g)后，将混合物在室温搅拌16h，浓缩反应溶液，快速色谱法(SiO 2，20％EtOAc-己烷)得到1.36g化合物3-5。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.6Hz,2H),4.85(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),4.57(dd,J＝6.9,6.0Hz,4H),4.21–4.10(m,1H),3.73(s,3H),0.83(s,9H),-0.00(s,6H).
化合物3-6：向3-5(1.36g，4.4mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入Et 3N HF(2.13g，13.2mmol，3当量)，将所得混合物在室温搅拌16小时。然后减压除去溶剂，用H 2O(10mL)猝灭反应，用(CHCl 3：IPA(1:3)萃取后，用盐水洗涤有机层，经无水Na 2SO 4干燥，真空浓缩，得到残余物，通过HPLC纯化粗产物(梯度：10％MeCN/90％H 2O，H 2O-100％MeCN))，得到734mg化合物3-6。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),5.05-4.93(m,3H),4.72-4.64(m,2H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.32–4.21(m,1H),3.85(s,3H).
化合物3-7：向3-6(20mg，0.12mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入MsCl(17mg，0.14mmol)和TEA(0.16mL，1.21mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用水淬灭。用DCM萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并真空浓缩，得到70mg化合物3-7粗品。
化合物3-8：将3-7(70mg，0.25mmol)、2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(56mg，0.12mmol)和Cs 2CO 3(92mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜，将反应用H 2O(10mL)猝灭，用EA(10mLx3)萃取后，将有机层用盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，用0-5％的MeOH/DCM洗脱)纯化，得到10mg化合物3-8。
化合物3：将3-8(80mg，0.13mmol)、LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。 然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％NH 3·H 2O至100％MeCN)，得到12.85mg化合物3。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(s,2H),5.12(m,1H),4.92(dd,J＝8.0Hz,2H),4.77(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝14.0Hz,1H),4.69–4.59(m,3H),4.46(dd,J＝6.0Hz,J 2＝14.0Hz,1H),4.38(m,1H),4.25(m,1H),3.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,1H),3.01(d,J＝12.0Hz,1H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.71(m,1H),2.59(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.29–2.13(m,2H),1.75(m,4H)./LC-MS:(ESI)m/z:599.4[M+H] +
实施例4：1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物4)
合成路线
制备方法
在5℃下，将p-TsCl(4.94mmol，943mg)的DCM(10mL)溶液缓慢加入到2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈(4.49mmol，500mg)和DABCO(5.84mmol，656mg)的DCM(10mL)溶液中，几分钟后形成白色沉淀。在室温搅拌30分钟，用Et20(15mL)稀释。将白色固体(DABCO-HCl)滤出并用乙醚洗涤。合并的有机层用0.5％HCl(10mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)并蒸发。经过二氧化硅色谱处理，使用EtOAc：庚烷作为洗脱剂，得到4-甲基苯磺酸(1-(氰甲基)环丙基)甲酯。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),3.96(s,2H),2.62(s,2H),2.43(s,3H),0.61(s,4H).
化合物4-2：向4-1(900mg，4.59mmol)和NH 4Cl(1.96g，36.70mmol)的EtOH溶液中，在室温下，向H 2O(1:1，10mL：10mL)中加入Fe粉(1.03g，18.35mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥。过滤后，在减压下浓缩溶剂，得到4-2(580mg，粗产物)。
化合物4-3：向4-2(580mg，3.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(1.08g，6.98mmol)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(66mg，0.35mmol)。将反应混合物加热至45℃并搅拌16小时。加入H 2O(30mL)，将得到的溶液用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，残余物经快速柱色谱(硅胶，用 EA/PE60-100％洗脱)纯化，得到4-3(420mg，产率：41％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.17(d,J＝37.4Hz,1H),7.93-7.53(m,2H),4.97(s,2H),3.87(s,3H).
化合物4-4：向4-3(39mg，0.16mmol)的二噁烷(5mL)溶液和MeCN(3mL)溶液中加入2-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(80mg，0.16mmol)和K 2CO 3(47mg，0.33mmol)。在N 2气氛下于65℃搅拌该混合物16小时。加入H 2O(10mL)，将得到的溶液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，残余物通过快速柱色谱法(硅胶，用5-10％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到4-4(45mg，收率：48％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.47(s,1H),8.26(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝9.7,7.5,2.2Hz,3H),7.09–7.03(m,2H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(s,2H),5.00(dd,J＝8.3,6.1Hz,2H),4.65(t,J＝6.3Hz,2H),4.12(td,J＝8.1,4.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.82(s,2H),2.95(d,J＝11.6Hz,2H),2.60–2.54(m,1H),2.31–2.23(m,2H),1.88–1.81(m,4H)./LC-MS(ESI)m/z:531.2[M+H] +
化合物4-5：将4-甲基苯磺酸(1-(氰甲基)环丙基)甲酯(11mg，0.04mmol)和KOH(4mg，0.07mmol)加入到4-4(20mg，0.03mmol)在5mL DMF中的溶液中。将反应物在搅拌下加热至40-45℃5-6小时。加入水(15mL)，混合物用CH 2Cl 2(3×10mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到油状物，其为粗产物，用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H2O，H2O至100％MeCN)，得到48mg化合物4-5。LC-MS(ESI)m/z:624.4[M+H]+
化合物4：将4-5(48mg，0.07mmol)，LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％NH 3·H 2O至100％MeCN)，得到2.15mg化合物4。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝12.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝6.0Hz,1H),7.26(d,J＝12.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝12.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.90(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝8.0Hz,2H),4.58(t,J＝6.0Hz,4H),4.30–4.18(m,1H),3.86(s,2H),2.98(d,J＝8.0Hz,3H),2.69(s,2H),2.61(s,1H),2.21(t,J＝10Hz,2H),1.83-1.68(m,4H),0.73(m,4H)./LC-MS(ESI)m/z:610.4[M+H] +
实施例5：2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物5)
合成路线
制备方法
化合物5-2：在玻璃衬里的反应器中，将碳酸钾(694mg，5.02mmol)加入到5-1(200mg，1.00mol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并将该混合物搅拌10分钟。加入(1-(氨甲基)环丙基)甲醇(122mg，1.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将反应混合物在20℃至30℃下搅拌12小时，将所得溶液用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩溶剂，将残余物通过快速柱色谱(硅胶，用PE中的EA从20-60％洗脱)纯化，得到5-2(238mg，收率：84％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(t,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),4.95(t,J＝5.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.37(dd,J＝9.2,5.1Hz,4H),0.57–0.47(m,4H)./LC-MS(ESI)m/z:281.2[M+H]+
化合物5-3：向5-2(238mg，0.84mmol)和NH 4Cl(363mg，6.79mmol)的EtOH溶液中：在室温下，向H 2O(1:1，2mL/2mL)中加入Fe粉(190mg，3.39mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥。将溶剂蒸发至干。残留物得到5-3(210mg，粗产物)。LC-MS(ESI)m/z:251.2[M+H]+
化合物5-4：向5-3(3.6g，14.38mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(4.45g，28.77mmol)，随后加入对甲苯磺酸一水合物(274mg，1.44mmol)。将反应混合物加热至45℃并搅拌16小时。加入H 2O(100mL)，将得到的溶液用乙酸乙酯(50mLx 3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，残余物经快速柱色谱(硅胶，用PE中的EA从60-100％洗脱)纯化，得到5-4(3.1g，产率：81％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.89(s,3H),3.01(d,J＝5.1Hz,2H),0.67(t,J＝5.1Hz,2H),0.53(q,J＝4.6Hz,2H).
化合物5-5：向5-4(56mg，0.18mmol)的二噁烷(6mL)溶液和MeCN(3mL)溶液中加入2-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶(80mg，0.18mmol)和K 2CO 3(100mg，0.72mmol)。在N 2气氛下于65℃搅拌该混合物16小时。加入H 2O(10mL)，将得到的溶液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，残余物通过快速柱色谱法(硅胶，用5-10％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到5-5(70mg，收率：63％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.83–7.80(m,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),5.36(s,2H),5.06(t,J＝5.4Hz,1H),4.90(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,3H),4.29–4.19(m,1H),3.92(s,2H),3.88(s,3H),3.04(d,J＝5.4Hz,2H),2.96(s,2H),2.68–2.55(m,2H),2.18-2.26(m,2H),1.83–1.66(m,4H),0.65(s,2H),0.53(s,2H).
化合物5-6：将5-5(60mg，0.09mmol)溶解于5mL DCM中，加入二乙氨基三氟化硫(31mg，0.19mmol)，反应在室温下过夜，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠浓缩至干，得到粗产物，粗产物经反相纯化得到62mg化合物5-6。LC-MS(ESI)m/z:617.2[M+H]+
化合物5：将5-6(62mg，0.1mmol)、LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％FA至100％MeCN)，得到4.35mg化合物5。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝12.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.90(dd,J＝8.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.59(t,J＝6.0Hz,2H)4.29-4.19(m,2H),4.12(s,1H),3.84(s,2H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.60(m,1H),2.21(t,J＝12.0Hz,2H),1.76(m,4H),0.81-0.70(m,4H).,(ESI)m/z:603.3[M+H] +
实施例6：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(6-((5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物6)
合成路线
制备方法
化合物6-2：将6-1(20.0g，106.38mmol)和咪唑(10.86g，159.57mmol)的混合物加入MeCN(200mL)，然后加入TBSCl(17.64g，117.02mmol)，将混合物在室温搅拌16小时，完成后，将混合物浓缩，并通过快速色谱法(SiO 2，己烷)纯化，得到29g产物6-2。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),4.55(s,2H),3.73(s,3H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).
化合物6-3：在N 2、在-78℃下，向6-2(10.0g，33.08mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中加入N-BuLi(2.5M的THF溶液，13.9mL，34.73mmol)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，然后加入SM2(2.5g，34.73mmol)。然后在N 2气氛下将混合物于室温搅拌3小时。用水(50mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)得到5.9g产物6-3。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65–8.54(1H,m),7.89(1H,dd,J＝8.2,2.4),7.36(1H,dd,J＝8.1,0.6),6.41(1H,s),4.72–4.65(4H,m),4.61(2H,d,J＝7.0),0.84–0.81(9H,m),0.03–-0.03(6H,m).
化合物6-4：在0℃下，向6-3(5.9g，20mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入NaH(1.6g，40mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，然后在0℃和N 2下加入CS 2(1.5g，20mmol)和MeI(2.8g，20mmol)。然后在N2中于0℃搅拌混合物2小时。用饱和NH 4Cl溶液(40mL)猝灭反应溶液，用EtOAc(3×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)得到3.3g产物6-4。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(1H,d,J＝2.3),7.83(1H,dd,J＝8.2,2.4),7.39(1H,d,J＝8.2),5.01(2H,d,J＝8.3),4.84(2H,d,J＝8.4),4.66(2H,s),2.48(3H,s),0.82(9H,d,J＝2.9),-0.00(6H,d,J＝3.1).
化合物6-5：向6-4(3.0g，7.79mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入(n-Bu) 3SnH(4.53g，15.58mmol)和AIBN(130mg，0.78mmol)。在N 2气氛下，在125℃下搅拌混合物0.5小时。加入KF(1.7g)后，将混合物在室温搅拌0.5小时，浓缩反应溶液，快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)得到1.9g产物6- 5。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(1H,d,J＝2.1),7.84(1H,dd,J＝8.1,2.3),7.35(1H,d,J＝8.1),4.85(2H,dd,J＝8.4,6.0),4.65(2H,s),4.55–4.49(2H,m),4.23–4.14(1H,m),0.82(9H,s),0.02–-0.05(6H,m)
化合物6-6：向6-5(600mg，2.15mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入Et 3N HF(692mg，4.29mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。然后在减压下除去溶剂，真空浓缩反应物，得到残余物。粗产物通过反相柱(梯度：MeCN-H 2O)纯化，得到300mg产物6-6。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(1H,s),7.91(1H,dd,J＝8.1,2.1),7.48(1H,d,J＝8.0),5.37(1H,t,J＝5.6),4.95(2H,dd,J＝8.4,6.0),4.68–4.59(2H,m),4.55(2H,d,J＝5.4),4.28(1H,t,J＝7.0).
化合物6-7：向6-6(200mg，1.21mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入MsCl(166mg，1.45mmol)和TEA(123mg，12.12mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水淬灭。用DCM萃取后，用盐水洗涤有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并真空浓缩，得到360mg粗产物6-7。
化合物6-8：将6-7(360mg，1.48mmol)、(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.21mmol)和Cs 2CO 3(788mg，2.96mmol)在DMF(10ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜，将反应物用H 2O(10ml)猝灭，用DCM/MeOH(10ml×3)萃取后，将有机层用盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(SiO 2，EA-PE)纯化，得到130mg产物6-8。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(1H,d,J＝2.2),8.30(1H,d,J＝1.3),7.95(2H,s),7.90(1H,dd,J＝8.1,2.3),7.82(2H,dd,J＝8.5,1.6),7.68(1H,s),7.46(1H,d,J＝8.1),6.88(1H,dd,J＝11.7,7.5),6.71(1H,t,J＝14.6),5.42(2H,s),5.10(1H,d,J＝6.9),4.91(2H,dd,J＝8.3,6.0),4.78(2H,d,J＝7.2),4.71–4.64(1H,m),4.62–4.55(2H,m),4.48(1H,d,J＝4.9),4.36(1H,dd,J＝5.9,3.1),4.27(1H,s),3.95(1H,dd,J＝13.5,9.0),3.87(3H,s),3.78(1H,t,J＝12.7),3.03–2.95(1H,m),2.70–2.65(1H,m),2.57(1H,dd,J＝13.9,8.9),2.44(1H,dd,J＝13.5,6.4),2.27–2.15(2H,m),1.78–1.63(4H,m).
化合物6：将6-8(120mg，0.21mmol)、LiOH(1mL)的THF(1mL)溶液在室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物经制备性HPLC纯化，得到43.1mg产物，为化合物6。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ(400MHz,DMSO)8.52(1H,d,J＝2.2),8.10(1H,s),7.90(1H,dd,J＝8.0,2.3),7.76(1H,d,J＝8.4),7.68–7.62(1H,m),7.46(2H,d,J＝8.0),6.87(1H,d,J＝7.3),6.72(1H,d,J＝8.1),5.41(2H,s),5.10(1H,d,J＝4.1),4.91(2H,dd,J＝7.9,6.1),4.72(1H,dd,J＝15.1,6.9),4.65–4.55(3H,m),4.48(1H,d,J＝4.7),4.37(1H,dt,J＝9.2,6.0),4.28(1H,dd,J＝15.2,6.9),3.90(1H,d,J＝13.4),3.73(1H,d,J＝13.3),2.96(1H,d,J＝11.9),2.82(1H,s),2.67(1H,s),2.57(1H,s),2.45(1H,s),2.16(2H,dt,J＝11.7,6.7),1.82–1.58(4H,m).LC-MS:(ESI)m/z:570.3[M+H] +.
实施例7：(S)-2-((2-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-5,8,10,11-四氢氧杂环庚因并[4,3-b:6,5-c']二吡啶-9(7H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物7)
合成路线
制备方法
化合物7-2：向2-氯-6-羟基烟酸7-1(5.0g，29mmol)在MeOH(40mL)中的混合物中加入硫酸(10mL)。将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS检测反应。用冰水猝灭反应混合物，用EA萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层(50mL)，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到2-氯-6-羟基烟酸甲酯(7-2)(4.5g，83％)。LCMS:r.t.＝2.1min,[M+H] +＝188，纯度：92％
化合物7-3：加入7-2(3.4g，18.2mmol)、PMB-Cl(3.4g，21.2mmol)和K 2CO 3(3.76g，27.3mmol)在DMF(50ml)中的反应混合物。在80℃下用Ar 2搅拌混合物2小时。通过LCMS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(100ml×3)萃取，用盐水(50ml×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到2-氯-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酸甲酯(7-3)(2.9g，52％)。LCMS:r.t.＝3.5min,[M+H] +＝308，纯度：95％
化合物7-4：加入7-3(2.9g，9.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸1-4甲酯(4.16g，11.3mmol)、C s2CO 3(6.16g，18.8mmol)和Pd(dppf)Cl 2(0.69g，0.94mmol)在1,4-二噁烷(80ml)中反应混合物。在110℃下用Ar 2搅拌该混合物16小时。通过LCMS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到1'-(叔丁基)3,3'-二甲基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1',3,3'(2'H)-三羧酸酯(7-4)(2.5g，53.2％)。LCMS:r.t.＝1.37min,[M+H] +＝513，纯度：95％
化合物7-5：将7-4(1.5g，2.9mmol)溶于无水THF(15mL)中，然后在0℃分批加入LiAlH 4(0.222g，5.8mmol)。10分钟后，通过LCMS检测反应。用冰水(0.5ml)猝灭反应混合物。过滤混合物并浓缩，得到3,5'-二(羟甲基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(7-5)(1.2g，92％)。LCMS:r.t.＝1.95min,[M+H] +＝457，纯度：88％
化合物7-6：加入7-5(1.1g，2.4mmol)、樟脑磺酸(3.24g，9.6mmol)在TOL(20ml)中的反应混合物。将混合物在110℃加热1小时。通过LCMS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到5,7,8,9,10,11-六羟基氧杂环庚三烯并[4,3-b:6,5-c']联吡啶-2-醇(7-6)(0.4g，76％)。LCMS:r.t.＝1.25min,[M+H] +＝219，纯度：96％
Int-5的制备：将7-6(0.35g，1.6mmol)、(BOC) 2O(0.42g，1.9mmol)和TEA的DCM(15ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS检测反应。浓缩并通过洗脱(MeOH/DCM＝0-10％)纯化，得到2-羟基-5,8,10,11-四氢氧杂环庚三烯酮[4,3-b:6,5-c']联吡啶-9(7H)-甲酸酯(Int-5)(350mg，70％)。LCMS:r.t.＝2.32min,[M+H] +＝319，纯度：95％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.63(s,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),6.49(d,J＝9.1Hz,1H),4.17(s,4H),3.80(s,2H),3.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.72(s,2H),1.51(s,9H).
化合物7-7：将Int-5(0.3g，1.2mmol)溶解在无水DMF(5mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(45mg，1.44mmol)，5分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-氟苄腈(0.202g，1.2mmol)(5mL DMF)的溶液加入到反应中。20分钟后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(20ml×3)萃取，用盐水(20ml×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到产物7-7(0.35g，83.3％)。LCMS:r.t.＝2.21min,[M+H] +＝483.5，纯度：95％
化合物7-8：将7-7(0.35g，0.78mmol)加入TFA/DCM(20ml，3M)中，将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。浓缩混合物，得到,7-8(0.27g，98％)。LCMS:r.t.＝1.21min,[M+H] +＝383.2，纯度：92％
化合物7-9：将7-8(0.27g，1.1mmol)、DIEA(0.451g，3.5mmol)在20mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(206.5g，1.0mmol)，在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱(MeOH/DCM＝0-8％)纯化，得到产物7-9(250mg，59％)。LCMS:r.t.＝2.51min,[M+H] +＝641.3，纯度：95％
化合物7：将7-9(0.25g，0.41mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4mL)。将混合物在室温下搅拌8小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并经制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到化合物7(0.13g，53％)。LCMS:r.t.＝1.225min,[M+H] +＝627.0，纯度：96％。 1H NMR(400MHz,MeOD) 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,4.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.32–5.22(m,1H),5.05(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.90–4.84(m,2H),4.74–4.67(m,3H),4.61(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),4.46(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.30–4.20(m,1H),4.20–4.02(m,2H),3.86(s,2H),3.24(t,J＝10.7Hz,2H),2.87–2.68(m,5H),2.59–2.46(m,1H).
实施例8：1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物8)
合成路线
制备方法
化合物8-2：向8-1(3g，15.29mmol)和NH 4Cl(6.5g，122.35mmol)在EtOH中的溶液中：在室温下，向H 2O(1:1，30mL：30mL)中加入Fe粉(3.4g，61.17mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL混合物萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，得到产物18-2(2.3g，粗产物)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),3.96(s,2H),2.62(s,2H),2.43(s,3H),0.61(s,4H).
化合物8-3：在室温下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(3.5g，15.22mmol)的DCM(40mL)溶液中加入HOBT(2.1g，15.22mmol)和EDCI(3.2g，16.61mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入8-2(2.3g，13.84mmol)的DCM(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。用DCM萃取反应混合物并浓缩。用DCM过滤粗产物3～5次，干燥滤液，得到产物8-3(3.9g，粗产物)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.39(d,J＝6.5Hz,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),5.79(s,2H),3.74(d,J＝4.5Hz,5H).
化合物8-4：将8-3(3.9g，381.20mmol)在AcOH(80mL)中的溶液加热至70℃并搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL酯m和NaHCO 3(当量)萃取得到的溶液，用盐水洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸钠上干燥。过滤后，减压浓缩溶剂，残余物用MeOH：MeCN(20:1)反应，得到产物8-4(2g)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),8.25–7.94(m,1H),7.78(d,J＝10.7Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.45–7.34(m,2H),4.28(d,J＝19.6Hz,2H),3.84(d,J＝9.7Hz,3H).
化合物8-5：在0℃下，将LiHMDS(2.75ml，2.75mmol)加入到8-4(500mg，1.37mmol)在THF(5ml)中的混合物中，搅拌1小时，然后，将2-(1-乙基环丙基)乙腈(401mg，1.51mmol)加入到该混合物中，并在60℃下搅拌过夜。之后，用饱和NH 4Cl猝灭反应，用EtOAc萃取水层，用Na 2SO 4干燥。浓缩合并的有机层，残余物用SGC(EA/PE＝0-50％)纯化，得到产物8-5(100mg)。
化合物8-6：将8-5(100mg，0.22mmol)和2,,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(83mg，0.32mmol)的溶液溶解在二噁烷(4mL)中。然后加入KOAc(65mg，0.65mmol)。在氮气气氛下，加入PdCl 2(dppf)/DCM(32mg，0.04mmol)。所得混合物在100℃下搅拌反应过夜。混合物减压猝灭，然后用EA萃取，有机相用盐水洗涤2次，Na 2SO 4干燥，真空蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，用PE/EA＝50％-80％洗脱)纯化，得到产物8-6(80mg)。
化合物8-8：加入CBr 4(4.0g，12.0mmol)和8-7(2.0g，10.9mmol)的DCM(20mL)溶液中。在N 2下于0℃搅拌混合物10分钟，然后在0℃加入PPh 3(3.16g，12.0mmol)。在N 2气氛下，将混合物于室温搅拌5小时。加入H 2O(10mL)，用DCM(3mL)室温搅拌萃取反应溶液。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na 2SO 4)，过滤并浓缩。快速色谱法(SiO 2，EtOAc-己烷)纯化，得到产物8-8(941mg)。
化合物8-9：将8-8(891mg，3.63mmol)，6-溴吡啶-2-醇(632mg，3.63mmol)，和Cs 2CO 3(1.3g，3.99mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，将反应用H 2O(10ml)猝灭，用EA(10ml×3)萃取后，将有机层用盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，0-50％＝EA/PE溶液)洗脱纯化，得到产物8-9(1.06g)。 1H NMR(400MHz,DMSO) δ7.72–7.65(m,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3,1.3Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,2.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(s,2H),4.93(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.61(t,J＝6.3Hz,2H),4.36–4.23(m,1H).
化合物8-10：将8-6(80mg，0.15mmol)和8-9(49mg，0.14mmol)的溶液溶解在二噁烷(4mL)和H 2O(1mL)中。然后加入K 2CO 3(40mg，0.28mmol)。在氮气气氛下，加入PdCl 2(dppf)/DCM(11mg，0.014mmol)。所得混合物在80℃下搅拌反应过夜。混合物减压猝灭，然后用EA萃取，有机相用盐水洗涤2次，Na 2SO 4干燥，真空蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝50％-80％)洗脱纯化，得到产物8-10(80mg)。
化合物8：将8-10(80mg，0.12mmol)、LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％NH 3·. 2O至100％MeCN)，得到产物化合物8(5.01mg)和化合物8’(12.78mg)。
化合物8： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.82(dd,J 1＝10Hz,J 2＝18Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(d,J＝12.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.91(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝8.0Hz,2H),4.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.31–4.22(m,1H),2.66(s,2H),0.70(s,4H)
化合物8’： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.96–7.89(m,2H),7.84(dd,J 1＝8Hz,J 2＝16Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.91(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝8.0Hz,2H),4.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),4.30-4.23(m,1H),2.65(s,2H),0.70(d,J＝12.0Hz,4H)
实施例9：2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氟环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物9)
合成路线
制备方法
化合物9：将5-6(62mg混合物，0.1mmol)、LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％FA至100％MeCN)，得到化合物5(4.35mg)和化合物9(4.09mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝11.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.94–4.80(m,4H),4.58(t,J＝6.3Hz,2H),4.31–4.19(m,1H),3.85(s,2H),2.96(d,J＝11.0Hz,2H),2.61(s,1H),2.24(dd,J＝23.4,12.2Hz,6H),1.77(dd,J＝29.8,9.5Hz,6H).
实施例10：2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物10)
合成路线
制备方法
化合物10-4：向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1.02g，4.39mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入EDCI(919mg，4.79mmol)、HOBt(593mg，4.39mmol)。加入5-3(1.0g，3.99mmol)后，将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在室温下搅拌16h，在将反应混合物在水(10ml)和DCM(10ml)之间分配后，将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤后，减压浓缩溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，0-50％PE/EA)洗脱纯化，得到产物10-4(992mg)。
化合物10-5：将10-4(992mg，2.13mmol)在HOAc(20ml)中的溶液在70℃下搅拌6小时，然后用饱和Na 2HCO 3猝灭反应，用EtOAc萃取水层，用Na 2SO 4干燥。浓缩合并的有机层，残余物用SGC(EA/PE＝0-50％)纯化，得到产物1-5(620mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.62–7.52(m,2H),7.40(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),4.89(t,J＝5.2Hz,1H),4.43(d,J＝2.3Hz,4H),3.87(s,3H),3.10(d,J＝5.2Hz,2H),0.66–0.46(m,4H).
化合物10-6：将10-5(670mg，1.49mmol)溶解于30mL DCM中，加入二乙基氨基三氟化硫(0.2mL，1.49mmol)，在0℃下反应1小时，冷却至冰浴，滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液，用DCM(20mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠萃取，浓缩至干，得到粗产物，残余物用SGC(EA/PE＝0-30％)纯化，得到产物1-06(189mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.41(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),4.51(s,2H),4.35(s,2H),4.20(s, 1H),4.08(s,1H),3.88(s,3H),0.79(d,J＝4.8Hz,2H),0.70(s,2H).
化合物10-7：将10-6(80mg，0.17mmol)和2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(68mg，0.26mmol)的溶液溶解在二噁烷(4mL)中。然后加入KOAc(52mg，0.53mmol)。在氮气气氛下，加入PdCl 2(dppf)/DCM(26mg，0.03mmol)。所得混合物在100℃下搅拌反应过夜。混合物减压猝灭，然后用EA萃取，有机相用盐水洗涤2次，Na 2SO 4干燥，真空蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝50％-80％)洗脱纯化，得到产物10-7(50mg)。
化合物10-8：将10-7(50mg，0.1mmol)和8-9(31mg，0.09mmol)的溶液溶解在二噁烷(4mL)和H 2O(1mL)中。然后加入K 2CO 3(28mg，0.2mmol)。在氮气气氛下，加入PdCl 2(dppf)/DCM(8mg，0.01mmol)。所得混合物在80℃下搅拌反应过夜。混合物减压猝灭，然后用EA萃取，有机相用盐水洗涤2次，Na 2SO 4干燥，真空蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，PE/EA＝50％-80％)洗脱纯化，得到产物10-8(40mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.96–7.88(m,2H),7.86–7.78(m,2H),7.60(dt,J＝15.7,7.4Hz,3H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝11.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.92(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.60(t,J＝6.3Hz,2H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.28(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),4.23(s,1H),4.11(s,1H),3.89(s,3H),0.85–0.79(m,2H),0.72(s,2H).
化合物10：将10-8(40mg，0.06mmol)、LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％NH 3·H 2O至100％MeCN)，得到产物化合物10(7.2mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.86–7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.30(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.91(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝8.0Hz,2H),4.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.47(s,2H),4.38(s,2H),4.31–4.22(m,2H),4.13(s,1H),0.78-0.69(m,4H).
实施例11：(S)-2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物11)
合成路线
制备方法
化合物11-2：将(S)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(100mg，0.21mmol)和8-9(66mg，0.19mmol)的溶液溶解在二噁烷(8mL)和H 2O(2mL)中。然后加入K 2CO 3(54mg，0.39mmol)。在氮气气氛下，加入PdCl 2(dppf)/DCM(14mg，0.019mmol)。所得混合物在80℃下搅拌反应过夜。混合物减压猝灭，然后用EA萃取，有机相用盐水洗涤2次，Na 2SO 4干燥，真空蒸发溶剂，通过快速柱色谱法(硅胶，80％-100％的PE/EA)洗脱纯化，得到产物11-2(31mg)。
化合物11：将11-2(31mg，0.05mmol)，1N LiOH(0.5mL)的THF(0.5mL)溶液在室温下搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到粗产物，粗产物用HPLC纯化(梯度：10％MeCN/90％H 2O，0.1％ NH 3·H 2O至100％MeCN)，得到9.35mg产物化合物11。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,2H),7.87–7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.22(m,4H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,2H),5.06(s,1H),4.96–4.88(m,2H),4.60(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝14.0Hz,3H),4.48(d,J＝16.0Hz,3H),4.42–4.34(m,2H),4.31–4.24(m,1H),2.69(m,1H),2.40(m,1H).
实施例12：2-(((7a,11a)-2-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-5,7a,8,10,11,11a-六羟基氧杂环庚英并[4,3-b:6,5-c']联吡啶-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物12)
合成路线
制备方法
化合物12-1：向2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(2g，10mmol，1.0eq)的二噁烷(50mL)溶液中加入1-(叔丁基)3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸酯(3.67g，10mmol，1.0eq)、K 2CO 3(2.76g，20mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl 2(731mg，1mmol，0.1eq)。在N 2气氛下，在90℃下搅拌该混合物16小时。LCMS监测反应。直接浓缩混合物，得到残余物，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用(EA/PE＝0-30％)洗脱，得到1'-(叔丁基)3,3'-二甲基-6-甲氧基-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1',3,3'(2'H)-三羧酸酯12-1(1.1g，27.1％收率)。LCMS:r.t.＝2.025min,[M+H] +＝407，纯度：92％
化合物12-2：在0℃下，向12-1(0.83g，2mmol，1.0eq)的THF(50mL)溶液中加入LiAlH 4(152mg，4mmol，2.0eq)，然后将混合物在20℃下搅拌10分钟。LCMS监测反应。向混合物中缓慢加入H 2O(0.2mL)、15％NaOH溶液(0.2mL)和EtOAc(50mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到产物12-2(630mg，90％收率)。LCMS:r.t.＝1.57min,[M+H] +＝351.0，纯度：90％
化合物12-3：将12-2(300mg，0.286mmol，1.0eq)和Pd/C(100mg)的THF(15mL)溶液在H 2 (15psi)下于20℃搅拌14小时。LCMS监测反应。过滤所得混合物，用THF(3×20mL)洗涤滤饼。直接浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE/EA＝0-50％)洗脱，得到产物12-3(118mg，40％收率)。LCMS:r.t.＝1.60min,[M+H] +＝353.2，纯度：95.9％
化合物12-4：向12-3(1.2g，3.4mmol，1.0eq)的甲苯(80mL)溶液中加入樟脑磺酸(3.95g，17mmol，5.0eq)。将混合物在110℃下搅拌2小时。LCMS监测反应。将反应混合物直接浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0-10％)洗脱，得到产物12-4(700mg，87.9％收率)。LCMS:r.t.＝1.528min,[M+H] +＝235.2，纯度：86.9％
化合物12-5：将12-4(0.35g，1.5mmol，1.0eq)的HBr(10mL)溶液在120℃搅拌6小时。LCMS监测反应。用NaOH(1N)将反应混合物调节至PH＝7，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到产物12-5(200mg，60.6％收率)。LCMS:r.t.＝0.385min,[M+H] +＝221.1，纯度：87.18％
化合物12-6：向12-5(200mg，0.91mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(184.2mg，1.82mmol，2.0eq)和Boc 2O(238mg，1.1mmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应。将混合物直接浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0-10％)洗脱，得到产物12-6(190mg，65.5％收率)。LCMS:r.t.＝1.35min,[M+H] +＝343，纯度：93.8％
化合物12-7：向12-6(190mg，594mmol)在10mL DMF中，在氮气和25℃下搅拌下，加入3-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)氧杂环丁烷(150mg，0.594mmol)、NaH(35.6mg，0.89mmol)0.5小时。观察LCMS。将反应混合物倒入水(30mL)中，用DCM(20mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过洗脱(PE/EtOAc＝0-47％)进一步纯化，得到12-7(260mg，收率：70％)。LCMS:r.t.＝2.32min,[M+H] +＝485，纯度：99.7％
化合物12-8：向12-7(260mg，0.57mmol)在6mL HCl/EA中的溶液在室温下搅拌30分钟。观察LCMS。将反应混合物浓缩，得到粗产物12-8(200mg)。粗产物不经纯化直接用于下一步。LCMS:r.t.＝0.92min,[M+H] +＝385，纯度：98％
化合物12-9：向12-8(200mg，0.57mmol)中加入DIEA(736.7mg，0.57mmol)。然后，在60℃下，将Int-2(166.6mg，5.7mmol)加入到反应混合物中16小时。观察LCMS。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱(PE/EtOAc＝0-5％)进一步纯化，得到12-9(180mg，收率：50.3％)。LCMS:r.t.＝1.053min,[M+H] +＝643，纯度：98.5％
化合物12-9-P1和化合物12-9-P2：将12-9(180mg，0.27mmol)的样品通过“SFC方法”进一步纯化，得到12-9-P1(60mg，SFC r.t＝2.176mins,收率：67％)和12-9-P2(60mg,SFC r.t＝2.68mins,收率：67％)。
化合物12-A：向12-9-P1(60mg，0.09mmol)在THF/H 2O(5mL)中的溶液中加入LiOH(22mg，0.92mmol)，同时在室温下搅拌16小时，监测LCMS。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到化合物12-A(32.15mg，收率：71.2％)。LCMS:r.t.＝1.197min,[M+H] +＝629，纯度：100％。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.45–5.36(m,2H),5.27(qd,J＝7.1,3.0Hz,1H),5.06(dd,J＝8.3,6.1Hz,2H),4.77–4.59(m,8H),4.44–4.22(m,3H),3.99–3.82(m,3H),3.25(d,J＝9.4Hz,1H),2.96(s,1H),2.83–2.74(m,1H),2.65–2.29(m,6H).
化合物12-B：向12-9-P2(60mg，0.09mmol)在THF/H 2O(5mL)中的溶液中加入LiOH(22mg，0.9mmol)，在室温下搅拌16小时，监测LCMS。将反应混合物浓缩成粗产物，通过制备性HPLC进一步纯化，得到12-B(38.5mg，收率：72.3％)。LCMS:r.t.＝1.213min,[M+H] +＝629，纯度：100％。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(q,J＝12.6Hz,2H),5.25(dt,J＝7.2,4.8Hz,1H),5.06(dd,J＝8.2,6.2Hz,2H),4.73–4.62(m,9H),4.49(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),4.10–3.90(m,2H),3.76(d,J＝13.4Hz,1H),3.25(s,1H),2.94–2.77(m,2H),2.71–2.27(m,6H).
实施例13：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物13)
合成路线
制备方法
化合物13-2：向13-1(1.0g，8.7mmol)在DCE(10mL)中的混合物中加入NaBH(OAc) 3(1.84g，8.7mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(0.63g，8.7mmol)。将混合物在30℃搅拌16小时。LCMS监测反应。用冰水猝灭反应混合物，用EA萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层(50mL)，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到产物13-2(1.48g，99.0％)。LCMS:r.t.＝2.1min,[M+H] +＝172，纯度：92％
化合物13-3：将13-2(1g，5.84mmol)、TsCl(1.11g，5.84mmol)和TEA(1.18g，11.68mmol)在DMF(50ml)中的混合物在20℃下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(100ml×3)萃取，用盐水(50ml×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到13-3(1.1g，62％)。LCMS:r.t.＝3.5min,[M+H] +＝326，纯度：94％
化合物13-4：加入13-3(1g，3.1mmol)、(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1.34g，3.07mmol)和Cs 2CO 3(2g，6.15mmol)在DMF(20ml)中的反应混合物。在20℃下用Ar 2搅拌该混合物16小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到13-4(0.9g，33.2％)。LCMS:r.t.＝1.37min,[M+H] +＝590.7，纯度：96％
化合物13：将化合物13-4(0.25g，0.41mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4mL)。将混合物在室温下搅拌8小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并经制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到化合物13(0.13g，53％)。LCMS:r.t.＝1.225min,[M+H] +＝576.3，纯度：96％。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),6.78(d,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.28(dt,J＝7.0,4.3Hz,1H),4.90(d,J＝7.1Hz,1H),4.66(ddt,J＝16.2,12.6,4.6Hz,6H),4.48(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),4.16(d,J＝5.9Hz,2H),4.01(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.49(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),3.05(d,J＝11.2Hz,1H),2.96(d,J＝11.4Hz,1H),2.80(dd,J＝14.7,6.6Hz,3H),2.68–2.49(m,2H),2.29(ddd,J＝21.6,14.9,9.8Hz,2H),1.93–1.79(m,9H),1.48–1.36(m,2H).
实施例14：-2-((4-(6-((2-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物14)
合成路线
制备方法
化合物14-2：向3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(2g，6.4mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中加入TBAF(6.4mL，6.4mmol，1.0eq)。在室温下搅拌30分钟。TLC监测反应。残余物用20mL盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，并在压力下浓缩。残留物用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到产物14-2(1.2g，收率60％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.12–10.98(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),4.90(d,J＝7.0Hz,2H),4.85(d,J＝7.0Hz,2H),4.78(s,2H).
化合物14-3：向14-2(1g，5.1mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入PPh 3(1.338g，5.1mmol，1.0eq)，在-30℃冷却，然后加入CBr 4(1.691g，5.1mmol，1.0eq)，反应4小时。TLC监测反应，NMR显示原料反应生成产物。混合物用水和DCM萃取，用Na 2SO 4干燥，通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0-10％)得到产物14-3(0.5g，收率50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(p,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝11.3Hz,1H),4.91(d,J＝7.3Hz,2H),4.85(d,J＝7.4Hz,2H),4.53(s,2H).
化合物14-4：向14-3(250mg，0.905mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中加入(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(434mg，0.9955mmol，1.1eq)和Cs 2CO 3(590mg，2mmol，2eq)，氮置换反应在室温下进行16小时。TLC监测反应，NMR显示原料反应生成产物。甲基通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝0-20％)，得到产物14-4(0.2g，收率33％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),7.44–7.36(m,2H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.93(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),4.82(d,J＝7.1Hz,2H),4.66(ddd,J＝21.7,14.6,5.5Hz,2H),4.42(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.52–2.40(m,1H),2.29(s,2H),2.04(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H).
化合物14：在室温下，向14-4(0.1g，0.016mmol，1eq)在LiOH(5mL)中的溶液中反应3小时。 TLC监测反应。将反应产物浓缩成粗产物，通过预HPLC纯化，得到产物为化合物14(50mg，40％收率)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.61–7.50(m,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝11.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.29(d,J＝4.7Hz,1H),4.91(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.78–4.69(m,3H),4.62(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),4.48(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.95(dd,J＝44.4,13.6Hz,2H),3.04(d,J＝10.8Hz,1H),2.94(d,J＝11.0Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.69–2.48(m,2H),2.28(ddd,J＝21.3,12.5,9.2Hz,2H),2.01–1.73(m,4H).
实施例15：(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物15)
合成路线
制备方法
化合物15-2：向3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(2g，6.4mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中加入TBAF(6.4mL，6.4mmol，1.0eq)。在室温下搅拌30分钟。TLC监测反应。残余物用20mL盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，并在压力下浓缩。残留物用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到15-2(1.2g，收率60％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.12–10.98(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),4.90(d,J＝7.0Hz,2H),4.85(d,J＝7.0Hz,2H),4.78(s,2H).
化合物15-3：向15-2(1g，5.1mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入PPh 3(1.338g，5.1mmol，1.0eq)，在-30℃冷却，然后加入CBr 4(1.691g，5.1mmol，1.0eq)，反应4小时。TLC监测反应，NMR显示原料反应生成产物。混合物用水和DCM萃取，用Na 2SO 4干燥，通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0-10％)得到产物15-3(0.5g，收率50％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(p,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝11.3Hz,1H),4.91(d,J＝7.3Hz,2H),4.85(d,J＝7.4Hz,2H),4.53(s,2H).
化合物15-4：向15-3(250mg，0.905mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中加入(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(434mg，0.9955mmol，1.1eq)和Cs 2CO 3(590mg，2mmol，2eq)，氮置换反应在室温下进行16小时。TLC监测反应，NMR显示原料反应生成产物。甲基通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝0-20％)，得到产物15-4(0.2g，收率33％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.77(d,J ＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),7.44–7.36(m,2H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.93(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),4.82(d,J＝7.1Hz,2H),4.66(ddd,J＝21.7,14.6,5.5Hz,2H),4.42(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),2.96(s,1H),2.88(s,1H),2.52–2.40(m,1H),2.29(s,2H),2.04(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H).
化合物15-5：通过氮气置换，将DAST(0.52mg，0.324mmol，2eq)缓慢加入到15-4(100mg，0.162mmol，1.0eq)的DCM(3ml)溶液中，并冷却至0℃。加料后在室温下反应2小时。TLC和LCMS监测反应，得到产物15-5。LCMS:r.t.＝1.324min,[M+H] +＝619.2,纯度:57％。
化合物15：在室温下，向15-5(0.1g，0.016mmol，1eq)在LiOH(5mL)中的溶液中反应3小时。TLC监测反应。将反应产物浓缩成粗产物，通过预HPLC纯化得到化合物15(23.7mg，40％收率)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD_SPE)δ8.30(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.53(m,3H),7.33(dd,J＝23.4,9.4Hz,2H),6.81(d,J＝7.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),5.46(s,2H),5.27(d,J＝6.6Hz,1H),4.99(dd,J＝21.1,8.0Hz,3H),4.82–4.68(m,3H),4.66–4.57(m,1H),4.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(dd,J＝45.2,13.7Hz,2H),3.04(dd,J＝43.8,10.7Hz,2H),2.79(s,1H),2.65(s,1H),2.54(d,J＝8.6Hz,1H),2.37(d,J＝9.1Hz,2H),1.86(d,J＝10.2Hz,4H).
实施例16：(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物16)
合成路线
制备方法
化合物16-2：向搅拌的4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯16-1(10g，43.5mmol，1.00eq)的DMF(100mL)溶液中分批加入Cs 2CO 3(28g，87.0mmol，2.00eq)，向以上混合物中在室温下加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(9.1g，43.5mmol，1.00eq)16小时。TLC监测反应。用H 2O(300mL)稀释混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到产物16-2(8.0g，46％收率)。LCMS:r.t.＝2.031min,[M+1] +＝312.9,纯度:89.7％。
化合物16-3：在0℃下，向16-2(8g，25.6mmol，1.0eq)的THF(50mL)溶液中加入LiAlH 4(487mg，12.8mmol，2.0eq)，然后将混合物在20℃下搅拌10分钟。LCMS监测反应。向混合物中缓慢加入H 2O(0.2mL)、15％NaOH溶液(0.2mL)和EtOAc(50mL)。将有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到产物16-3(7g，90％收率)。
化合物16-4：在25℃下，16-3(7g，24.6mmol，1eq)的DCM(70mL)溶液中加入TBSCl(4.5g，29.52mmol，1.2eq)和咪唑(2.5g，36.9mmol，1.5eq)16小时。TLC监测反应。用H 2O(100mL)稀释混合物，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(EA/PE＝0-30％)洗脱得到产物16-4(8.6g，72.7％收率)。LCMS:r.t.＝1.932min,[M+1] +＝400.0,纯度:91.3％
化合物16-5：在氮气下，在不高于-70℃下，向16-4(4.5g，14.6mmol，1.0eq)在THF(50mL)中的溶液中，在搅拌下缓慢加入n-BuLi(7.6mL，19.0mmol，1.3eq)0.5小时，然后在不高于-65℃下，在搅拌下将C 3H 4O 2(1.6g，21.9mmol，1.5eq)缓慢加入到反应混合物中2小时。TLC监测反应，将混合物缓慢加入H 2O(10mL)和EtOAc(10mL)，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(PE/EA＝0-50％)洗脱，得到产物16-5(1.8g，40％收率)。LCMS:r.t.＝1.734min,[M+1] +＝393.1,纯度:93.5％
化合物16-6：在氮气下，在不高于10℃下，向16-5(1.8g，4.6mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中，在搅拌下缓慢加入NaH(276mg，6.9mmol，1.5eq)1小时，然后在不高于0℃下，在搅拌下向反应混合物中缓慢加入CS 2(0.3mL，4.6mmol，1.0eq)和CH3I(0.3mL，4.6mmol，1.0eq)0.5小时。LCMS监测反应。将混合物缓慢加入H 2O(20mL)和EtOAc(20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na 2SO4干燥并浓缩，得到产物16-6(1.2g，70％产率)。LCMS:r.t.＝1.357min,[M+H] +＝483.1,纯度:80％
化合物16-7：在氮气下，向16-6(1.2g，2.5mmol，1.0eq)的甲苯(15mL)溶液中搅拌加入(n-Bu) 3SnH(1.4mL，5.0mmol，2eq)和AIBN(40.9mg，0.25mmol，0.1eq)0.5小时。LCMS监测反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用(EA/PE＝0-50％)洗脱，得到产物16-7(754mg，70％收率)。LCMS:r.t.＝1.579min,[M+H] +＝377.2,纯度:93％
化合物16-8：向16-7(754mg，2.0mmol，1.0eq)的THF(10mL)溶液中，搅拌加入TBAF(2.0mL，2.0mmol，1.0eq)0.5小时。TLC监测反应，反应混合物直接浓缩得到残余物，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用(PE/EA＝0-50％)洗脱，得到产物16-8(481mg，80％收率)。LCMS:r.t.＝1.157min,[M+H] +＝263.3,纯度:89.5％
化合物16-9：向16-8(380mg，1.45mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入CBr 4(482mg，1.45mmol，1.0eq)和冰浴直至体系降至零至五度，然后在搅拌下，在不超过5℃下将PPh 3(380mg，1.45mmol，1.0eq)缓慢加入到反应混合物中0.5h。TLC监测反应，用H 2O(20mL)稀释混合物，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(EtOAc/石油醚＝0-30％)洗脱，得到产物16-9(90mg，78％收率)。LCMS:r.t.＝1.462min,[M+H] +＝323.4,纯度:89.5％
化合物16-10：向搅拌的16-9(100mg，0.31mmol，1.00eq)的DMF(3mL)溶液中，分次加入Cs 2CO 3(202mg，0.62mmol，2.00eq)，向上述混合物中在室温下加入(S)-2-((4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(135mg，0.31mmol，1.00eq)16小时。TLC监测反应。用H 2O(300mL)稀释混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到产物16-10(120g，80％收率)。LCMS:r.t.＝1.754min,[M+H] +＝681.0,纯度:96.3％
化合物16：向16-10(120mg，0.18mmol，1.0eq)的THF/H 2O(5mL)溶液中，在室温下搅拌16小时，加入LiOH(43.2mg，1.8mmol，10eq)，LCMS监测反应。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((4-(6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物16(34.5mg，收率：63.2％)。LCMS:r.t.＝1.297min,[M+H] +＝667.4,纯度:100％。 1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.21(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.27(d,J＝4.3Hz,1H),5.05(dd,J＝8.3,6.0Hz,2H),4.90(d,J＝7.1Hz,1H),4.73(dd,J＝13.6,7.0Hz,3H),4.66–4.57(m,3H),4.45(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.31–4.20(m,1H),3.96(dd,J＝43.2,13.7Hz,2H),3.00(dd,J＝38.7,11.4Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),2.69–2.59(m,1H),2.57–2.48(m,1H),2.37–2.23(m,2H),1.88(dt,J＝9.9,6.8Hz,4H).
实施例17：2-((2-((2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-5,7a,8,10,11,11a-六羟基氧杂环庚因并[4,3-b:6,5-c']联吡啶-9(7H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物17)
合成路线
制备方法
化合物17-1：在0℃下，向12-6(120mg，0.375mmol，1.0eq)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(22mg，0.56mmol，1.5eq)。反应15分钟，向3-(4-(溴甲基)-3-氯苯基)氧杂环丁烷(97.5mg，0.375mmol，1.0eq)的DMF溶液中逐滴滴入反应体系。然后除去冰浴。LCMS监测反应。粗产物通过柱色谱法分，得到产物17-1。LCMS:r.t.＝2.34min,[M+H] +＝501,纯度:86％
化合物17-2：向17-1(380mg，0.76mmol，1.0eq)的DCM(20mL)溶液中加入该体系中的TFA(1mL)。室温反应30分钟。LCMS监测反应，得到产物17-2。LCMS:r.t.＝1.187min,[M+H] +＝401,纯度:95％
化合物17-3：向17-2(304mg，0.76mmol，1.0eq)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入DIEA(982.2mg，7.6mmol，10eq)。反应5分钟。加入Int-2(202mg，0.68mmol，0.9eq)在体系中的溶液中。在 600℃搅拌过夜。LCMS监测反应。粗产物通过柱色谱法分离，得到产物17-3。LCMS:r.t.＝1.337min,[M+H] +＝659,纯度:78％
化合物17：向17-3(680mg，1.03mmol，1.0eq)的THF(20ml)溶液中加入LiOH(247.2mg，5.2mmol，10eq)的水(3ml)溶液，LCMS监测反应，得到产物为化合物17。LCMS:r.t.＝1.26min,[M+H] +＝645,纯度:77％
化合物17-A和17-B：将化合物17(390mg，0.606mmol)的样品通过“SFC方法”进一步纯化，得到化合物17-A(65mg,SFC r.t＝2.178mins,收率:56％)和化合物17-B(57mg,SFC r.t＝3.179mins,收率:44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.45–5.36(m,2H),5.27(qd,J＝7.1,3.0Hz,1H),5.06(dd,J＝8.3,6.1Hz,2H),4.77–4.59(m,8H),4.44–4.22(m,3H),3.99–3.82(m,3H),3.25(d,J＝9.4Hz,1H),2.96(s,1H),2.83–2.74(m,1H),2.67–2.29(m,6H).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(q,J＝12.6Hz,2H),5.25(dt,J＝7.2,4.8Hz,1H),5.06(dd,J＝8.2,6.2Hz,2H),4.73–4.62(m,9H),4.49(dt,J＝9.1,6.0Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),4.10–3.90(m,2H),3.76(d,J＝13.4Hz,1H),3.25(s,1H),2.94–2.77(m,2H),2.70–2.27(m,6H).
实施例18：(S)-2-((4-(6-((2-(二氟甲基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物18)
合成路线
制备方法
化合物18-1：在氮气下，在不高于-70℃下，向((4-溴-2-(二氟甲基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(500mg，1.4mmol，1.0eq)的THF(5mL)溶液中，在搅拌下缓慢加入n-BuLi(1mL，1.6mmol，1.3eq)0.5小时，然后在不高于-65℃下，在搅拌下将C 3H 4O 2缓慢加入到反应混合物中2小时。TLC监测反应，混合物缓慢加入H 2O(10mL)和EtOAc(10mL)，通过硅胶柱色谱法纯化，用(EA/PE＝0- 50％)洗脱，得到产物18-1(130mg，80％收率)。LCMS:r.t.＝2.049min,[M+H] +＝345.1,纯度:86％
化合物18-2：在氮气下，在不高于10℃下，向18-1(260mg，0.76mmol，1.0eq)的THF(5mL)溶液中，在搅拌下缓慢加入NaH(60mg，1.5mmol，2eq)1小时，然后在不高于0℃下，在搅拌下将CS 2(0.05mL，0.76mmol，1eq)和CH 3I(0.05mL，0.76mmol，1eq)缓慢加入到反应混合物中0.5小时。LCMS监测反应。将混合物缓慢加入H 2O(20mL)和EtOAc(20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到产物18-2(150mg，70％收率)。LCMS:r.t.＝1.572min,[M+H] +＝435.0,纯度:90％
化合物18-3：在搅拌条件下，在氮气下，向18-2(252mg，0.63mmol，1.0eq)的甲苯(7mL)溶液中加入(n-Bu) 3SnH(0.34mL，1.26mmol，2eq)和AIBN(10.3mg，0.063mmol，0.1eq)0.5小时。LCMS监测反应。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用(EA/PE＝0-50％)洗脱，得到18-3(136mg，90％产率)。LCMS:r.t.＝1.472min,[M+H] +＝329.1,纯度:96％
化合物18-4：向18-3(700mg，2.13mmol，1.0eq)的THF(4mL)溶液中加入TBAF(2.13mL，2.13mmol，1.0eq)，搅拌0.5小时。TLC监测反应，反应混合物直接浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(PE/EA＝0-50％)洗脱，得到产物18-4(500mg，90％收率)。LCMS:r.t.＝1.132min,[M+H] +＝215.1,纯度:86.9％
化合物18-5：向18-5(509mg，1.72mmol，1.0eq)、Cs 2CO 3(1.12g，3.44mmol，2.0eq)、xantphos(199mg，0.344mmol，0.2eq)、Pd(dba) 3(157mg，0.172mmol，0.1eq)，在100℃搅拌4小时。LCMS监测反应。干燥混合物中的甲苯，用二氯甲烷溶解，浓缩合并的有机层，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到产物18-5(650mg，80％收率)。LCMS:r.t.＝1.937min,[M+H] +＝475.2,纯度:87.18％
化合物18-6：向18-5(300mg，0.63mmol)的6mL DCM溶液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌30分钟。LCMS监测反应。浓缩反应混合物，得到粗产物18-6(200mg)。粗产物不经纯化直接用于下一步。LCMS:r.t.＝1.371min,[M+H] +＝375.1,纯度:93.8％
化合物18-7：向18-6(200mg，0.54mmol，1.0eq)在15mL MeCN(10mL)中的溶液中加入DIEA(696.6mg，5.4mmol，10eq)，在氮气下在室温下搅拌10分钟。然后，在60℃下，将Int-2(159mg，0.54mmol，1.0eq)加入到反应混合物中16小时。LCMS监测反应。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱(PE/EtOAc＝0-5％)进一步纯化，得到产物18-7(100mg，收率：50.3％)。LCMS:r.t.＝1.013min,[M+H] +＝633.4,纯度:99.7％
化合物18：向18-7(100mg，0.16mmol，1.0eq)的THF/H 2O(5mL)溶液中，在室温下搅拌16h，加入LiOH(38mg，1.6mmol，10eq)，LCMS监测反应。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到化合物18(40.86mg，收率：63.2％)。LCMS:r.t.＝1.239min,[M+H] +＝619.2,纯度:97.4％。 1HNMR(400MHz,CD 3OD_SPE)δ8.14(d,J＝139.3Hz,2H),7.69–7.50(m,5H),7.13(t,J＝55.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.53(s,2H),5.27(s,1H),5.06(dd,J＝8.0,6.3Hz,2H),4.85(s,1H),4.71(dd,J＝17.0,10.8Hz,3H),4.60(s,1H),4.45(s,1H),4.32–4.25(m,1H),4.01(d,J＝29.4Hz,2H),3.09(s,1H),2.99(s,1H),2.79(s,1H),2.65(s,1H),2.52(s,1H),2.36(s,2H),1.85(s,4H).
实施例20：2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-{[(2S)-氧杂环丁烷-2-基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-6-羧酸(化合物20)
化合物20，即PF06882961，是参考WO2018109607A1所述的制备方法制得的。
生物学测定
实验例1：GLP-1R激动活性测定
(1)测试仪器及试剂
试剂/仪器 供应商 型号
cAMP-GS动态试剂盒 CisBio 62AM4PEC
DMEM CellMax CGN101.5
FBS Gemini 900-108
1％Pen-3trep Sangom biotech E607011-0100
IBMX Meilunbio MB5226
384孔板 Corning 3824
恒温箱 Thermo 3111
显微镜 江南 XD-202
细胞计数器 Counter Star Star IC1000
读板机 Tecan Tecan Spark
(2)GLP-1R试剂盒
GLP-1R介导的激动剂活性是利用均相时间分辨荧光(即HTRF)的cAMP检测试剂盒，通过基于细胞的功能测定来测定的，所述试剂盒测量细胞中的cAMP水平。该方法是竞争性免疫测定。它使得能够直接药理学表征在贴壁或悬浮细胞中作用于Gs-偶联受体的化合物。
细胞产生的天然cAMP或未标记的cAMP标准曲线与d2标记的cAMP红色受体竞争结合单克隆抗cAMP穴状化合物铕供体，特异性信号与标准或实验样品中cAMP的浓度成反比。
将人GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NP_002053.3)亚克隆到pEGFP-N1(tsingke)中，并分离稳定表达该受体的细胞系，通过在荧光显微镜下观察GFP的表达证实GLP-1R表达密度。
(3)GLP-1R-GFP-293A细胞培养
293A GFP-GLP-1R细胞在DMEM生长培养基，10％热灭活胎牛血清(GEMINI Cat#900-108)，1％Pen-3Trep(Sangom Biotech Cat#E607011-0100)]中培养，并在37℃下在湿润和5％CO 2培养箱中培养。
(4)cAMP水平测试方法
将不同浓度的各待测化合物(在DMSO中)在刺激缓冲液中用蒸馏水中1:5稀释，加入500μM3-异丁基-1-甲基黄质(IBMX；Meilunbiocat#MB5226)以获得2X化合物工作溶液，然后用多通道移液管将5μL化合物加入白色384孔测定板(Corning3824)中。测定缓冲液混合物中的最终DMSO浓度为1‰。
从T25组织培养瓶中收集细胞，并在室温下以1000rpm离心5分钟。然后将细胞沉淀重悬于1mL刺激缓冲液。在计数器STAR IC1000上对20μL细胞悬浮液样品进行计数，以确定细胞存活力和每毫升细胞计数。然后用刺激缓冲液调节剩余的细胞悬浮液，以使用多通道移液管每孔递送2000个活细胞。将5μL细胞悬浮液加入到已经含有化合物的测定板的每个孔中。将板密封并在37℃下用5％CO 2温育30分钟。
在30分钟温育后，将5μL d2标记的cAMP和5μL抗cAMP穴状化合物(两者均在细胞裂解缓冲液中以1:20稀释)加入到测定板的每个孔中。然后将板在室温下温育，60分钟后，用Tecan Spark读板机读取HTRF信号的变化，激发340nm/发射615nm和665nm的吸光值。通过从cAMP标准曲线内插法将原始数据转化为nM cAMP，并相对于每个板上包含的完全激动剂GLP-17～37(400nM)的饱和浓度确定百分比效果。EC 50测定是从激动剂剂量-反应曲线进行的，所述曲线是使用4参数逻辑剂量-反应方程用曲线拟合程序分析的。
本试验证明本公开的化合物通过cAMP途径激活GLP-1R信号传导，因此起到GLP-1R激动剂的作用。试验数据以基于重复次数的几何平均值(EC 50)的形式呈现结果。
实验结果：
化合物编号 EC 50(nM)
1 0.03
2 0.07
3 0.03
4 0.08
5 0.003
6 0.7
7 0.1
8 0.02
9 0.39
10 0.03
11 0.011
12-B 0.1
15 0.08
17-B 0.14
18 0.85
实验例2：hERG钾离子通道的抑制试验
1.实验材料：稳定细胞株HEK-hERG，品系：HEK 293，来源：军事医学科学院；
2.电生理溶液
细胞外液(mM)：N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)10、NaCl 145、KCl 4、CaCl 2 2、MgCl 2 1、Glucose 10，用氢氧化钠调节pH至7.3～7.4；渗透压调至290-310mOsm；过滤后4℃保存。
电极内液(mM)：KCl 120、KOH 31.25、CaCl 2 5.374、MgCl 2 1.75、乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)10、HEPES 10、Na 2-ATP 4，用氢氧化钾调节pH至7.2～7.3；渗透压调至290-310mOsm；过滤后分装，-20℃保存。
3.阳性对照化合物：
阳性对照品：阿米替林(Amitriptyline hydrochloride)或特非那定(Terfenadine)
来源：Sigma-Aldrich
4.给药制剂的制备
溶媒对照配制：在细胞外液中加入一定体积的DMSO，使其与最终供试品溶液含有同等含量的DMSO(若供试品溶液含有不同DMSO含量，以最大DMSO含量为准)，用以排除DMSO对细胞自身电流的干扰。
供试品配制：将上述10mM储液母液按比例配制成所需浓度的DMSO储备液(一般为实际给药浓度的1000/3倍)，最后将储备液用细胞外液稀释成实验所需的给药浓度。
阳性对照溶液配制：称取适量阳性对照品置于合适容器中，加入一定体积的DMSO，充分搅拌或振荡使全部溶解，配制成10mM的储备溶液，接着按比例配制成所需浓度的储备液，最后将储备 液用细胞外液稀释成实验所需的给药浓度。
工作浓度溶液使用前应检查有无沉淀析出，如果有沉淀析出，将稀释储备液，提高细胞外液中DMSO终浓度，但细胞外液中DMSO最终浓度不超过0.5％。实验中采用从低浓度到高浓度连续灌流的方式。实验结束后，剩余供试品和阳性对照品的给药溶液以废液处理。
5.实验方案
细胞准备：
HEK-293-hERG细胞传代培养至合适状态后，将细胞用PBS(或DPBS)进行冲洗，用Tryple溶液进行消化分离，用培养基使细胞再次悬浮并存于离心管中，离心后弃去上清，用细胞外液使细胞再次悬浮备用，2-8℃保存。膜片钳记录之前，将细胞滴加于培养皿中，确保细胞具有一定密度且细胞呈单个分离状态。
浓度设置：
供试品/阳性对照品 浓度(μM)
本公开的化合物 1、10
阿米替林或特非那定 1
电生理实验：
采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于小培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，推荐流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉制，充灌电极内液后其入水电阻值为2-5MΩ。
建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV。给予去极化电压至+60mV持续850ms，然后复极化至-50mV维持1275ms引出hERG尾电流。这样一组脉冲程序每15秒钟重复一次，贯穿整个实验。
电流稳定后采用从低浓度到高浓度胞外连续灌流给药的方式。从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。本实验将分别测试各供试品和阳性对照对hERG尾电流的阻断效应(N≥2)；具体实际浓度可根据实际溶解度和效应进行调节，不视为方案偏离。
药效稳定的定义为：每个浓度给药阶段的最后5个刺激条电流值变化小于均值的10％(当电流大于等于200pA时)或小于均值的30％(当电流小于200pA时)可认为是稳定的，若不稳定，将不采取该浓度数据。
6.数据分析
在数据处理中，判断对hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。用尾流的抑制率(inhibition rate，IR)表示不同浓度下各化合物的作用。所有细胞各个浓度的％IR的SD≤15，作为可接受标准(除异常数据外)。
IR＝100％×(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值。
7.实验结果：
8.实验结论：化合物1未显示hERG抑制活性，具有良好的安全性。
实验例3：(人)肝微粒体代谢稳定性
1.实验设计：测定浓度：1μM；对照化合物：睾酮；培养条件：于37℃下培养0、5、15、30、45分钟；测定方法：LC-MS/MS；计算方法：T 1/2＝0.693/K(K是ln[浓度]相对于温育时间图的速率常数)，Cl int＝(0.693/T 1/2)×(1/(微粒体蛋白浓度(0.5mg/mL)))×比例因子。
其中，下表为人微粒体中内在清除预测的比例因子：
2.实验方法：1.预热0.1M K-buffer，5nM MgCl 2，pH＝7.4；2.测试化合物和参比化合物的实验溶液，500μM添加溶液：将5μL10mM储备溶液加入95μL ACN中，1.5μM微粒体中的掺加溶液(0.75mg/mL)：将1.5μL的500μM的添加溶液和18.75μL的20Mg/mL肝微粒体加入到479.75μL的K/Mg缓冲液中；3.3×NADPH的原液(6mM，5mg/mL)是将NADPH溶解于缓冲液中；4.将30μL含有0.75mg/mL微粒体溶液的1.5μM的添加溶液分配到指定用于不同时间点(0，5，15，30，45分钟)的测定板上；5.在0分钟时，将150μL含IS的ACN加入平板的孔中，然后加入15μL NADPH储备溶液(6mM，步骤3)；6.将所有其它板在37℃下预孵育5分钟；7.向板中加入15μL NADPH储备溶液以开始反应和计时；8.在5分钟、15分钟、30分钟和45分钟时，分别向相应板的孔中加入150μL含有IS的ACN以终止反应；9.淬灭后，在振动器上将板摇动10分钟(600rpm/分钟)，然后在6000rpm下离心15分钟；10.将80μL上清液从每个孔转移到含有140μL水的96孔样品板中，用于LC/MS分析。
3.分析方法：
检测方法：LC-MS/MS-11(8050)，内标：甲苯磺丁脲，MS条件为睾酮和待测化合物正离子ESI；甲苯磺丁脲负离子ESI；流动相：流动相A为0.1％FA与水中，流动相B为0.1％FA于ACN中；柱及规格：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm。
LC条件：
4.实验结果(人微粒体)：
化合物编号 LMS(t 1/2min)
1 130.39
2 123.34
3 153.67
6 43.0
7 104.37
11 63.21
12-B 71.90
20 112.0
5.实验结论：化合物1-3、7、11和12-B表现出良好的肝微粒体稳定性。
实验例4：Caco-2细胞转运实验
1.实验材料：
Caco-2细胞，第77代；HBSS，Lot:G210713；ACN+IS(甲苯磺丁脲200ng/mL)；
2.细胞培养：
将Caco-2以2×105个细胞/cm2接种到96孔Falcon板中的聚乙烯膜(PET)上，直到21-28天形成汇合细胞单层。每3-4天更换培养基。
3.实验方案：
用10mM储备液的转运缓冲液(不含BSA的HBSS)将测试化合物稀释至10uM的浓度，并将其施加到细胞单层的顶侧或基底外侧。在37℃和5％CO 2、相对湿度为95％的条件下温育120分钟，一式两份测定试验化合物从A到B方向或B到A方向的渗透。并测定每种化合物的流出比。基于分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析定量测试和参考化合物。
4.实验测定：
表观渗透系数Papp(cm/s)使用以下等式计算：
Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A×C0)，
其中dCr/dt是受体室中化合物的累积浓度，其为时间(S)的函数，Vr是接收器室中的溶液体积(顶侧0.1mL，底侧0.25mL)，A是用于运输的表面积，即0.0804cm2为单层的面积，C0是供体室中的初始浓度；
流出比使用以下公式计算：
Efflux Ratio＝Papp(BA)/Papp(AB)；
回收百分比以下等式计算：
％Recovery＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)
％Total recovery＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)+(Vc×Cc)]/(Vd×C0)，
其中Vd是供体室中的体积(顶侧0.1mL，基底外侧0.25mL)，Cd和Cr分别是供体和受体室中转运化合物的最终浓度，Cc是细胞裂解物溶液中的化合物浓度，Vc是插入物孔的体积(在该试验中为0.1mL)。
5.LC/MS条件：
检测方法：LC-MS/MS-20(TQ-6500+)&LC-MS/MS-11(8050)，内标：甲苯磺丁脲，MS条件为阿替洛尔和普萘洛尔以及化合物的阳离子ESI，地高辛负离子ESI；流动相：流动相A为0.1％FA于水中，流动相B为0.1％FA于ACN中；柱及规格：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm。
LC条件：
6.实验结果
化合物编号 A至B/B至A/Efflux比值
1 3.14/16.51/5.26
7.实验结论：化合物1在肠道内吸收良好。
实验例5-小鼠毒理实验
1.实验目的：评估ICR小鼠14天重复经口灌胃给予化合物1和化合物20(对照化合物)后的毒性反应及其毒代动力学特征。
2.实验方法：212只ICR小鼠(SPF级)，雌雄各半，第1-5组动物用于毒性试验研究，每组雌雄动物各10只；第6-9组动物用于毒代动力学研究，每组雌雄动物各14只(其中2只为备用动物)。第1-5组依次分别为溶媒对照组(0mg/kg)、化合物1 50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量组、对照化合物200mg/kg剂量组；第6-9组剂量设计与第2-5组相同。第1-9组动物，每天1次连续14天经口灌胃给药。
3.实验观察：毒性研究中200mg/kg化合物20剂量组2只(2/10)雄性动物分别在第5日和第12日发现死亡。毒代动力学研究中，200mg/kg化合物1剂量组1只(1/14)雌性动物在第3日发现死亡，200mg/kg化合物20剂量组4只(4/14)雄性动物分别在第11日、第3日、第3日和第4日发现死亡。其余动物均存活至实验结束。毒性研究中，100mg/kg化合物1剂量组动物偶见步态异常、活动减少、竖毛和外伤异常，推测外伤为机械损伤，与供试品化合物1无关；其他异常因无量效关系，且症状可恢复，推测与供试品无关。毒性研究和毒代动力学研究中，200mg/kg化合物20剂量组动物均可频繁观察到活动减少、竖毛、触摸时皮肤发冷、弓背姿势和俯卧等异常。血清生化分析，与溶媒对照组相比，未见明显与化合物1相关的毒理学变化。200mg/kg化合物20剂量组动物TBIL升高，考虑与化合物20有关。
4.实验结果：200mg/kg剂量下，雄性动物第14日血浆中化合物1的系统暴露量AUC (0-t)、AUC (0- 8)和C max分别为218148.74h*ng/mL、199768.76h*ng/mL和81039.97ng/mL；雌性动物第14日血浆中化合物1的系统暴露量AUC (0-t)、AUC (0-8)和C max分别为291010.82h*ng/mL、270696.18h*ng/mL和117480.84ng/mL。同时，200mg/kg剂量下，雄性动物第14日血浆中化合物20的系统暴露量AUC (0-t)、AUC (0-8)和C max分别为387293.58h*ng/mL、253720.92h*ng/mL和91002.30ng/mL；雌性动物第14日血浆中化合物20的系统暴露量AUC (0-t)、AUC (0-8)和C max分别为338426.01h*ng/mL、331124.48h*ng/mL和104210.33ng/mL。
5.实验结论：ICR小鼠每天1次连续14天经口灌胃给予化合物1和化合物20的实验显示，化合物1的无毒性反应剂量水平为200mg/kg，化合物20的无毒性反应剂量水平小于200mg/kg。即，在本研究剂量下，化合物1未对实验动物产生明显的毒理学反应，安全剂量较高(最大耐受剂量高)，化合物1相较于化合物20安全性更好。
实验例6：食蟹猴药代动力学实验
1.实验目的：评估化合物1的药代动力学特征，同时对比化合物20(对照化合物)。
2.实验方法：使用非幼年的食蟹猴，4～5kg，雄性，6只，购于华正实验动物中心；其中IV组按2mg/kg(5mL/kg)静脉注射(n＝3)给药，PO组按20mg/kg(10mL/kg)经口管饲法(n＝3)给药，收集头静脉和隐静脉各个实验时间点约500μL的血液，取样后15分钟内以2000g离心5分钟(4℃)，用于后续分析。
3.实验结果：
注：NA表示未测定。
注：NA表示未测定。
注：NA表示未测定。
注：NA表示未测定。
4.实验结论：化合物1的血浆结合率佳，口服生物利用度高，口服平均C max＝12657ng/mL，平均AUC last＝34538，平均F＝32.8％。化合物1口服给药的药代性质明显优于对照化合物20。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (34)

  1. 式II的化合物：
    或者其药学上可接受的盐或立体异构体，
    其中：
    表示单键或双键；
    W选自O、N和NH；
    X 3、X 4分别独立地选自CH、N和C；
    Y 1选自CH和N；
    Y 2选自CH、N和C；
    Y 3选自CH、N和C；
    R 1独立地选自氢、卤素、C 1～6烷基、卤代C 1～6烷基、C 1～6烷氧基和卤代C 1～6烷氧基，优选地选自氢、卤素、C 1～6烷基和C 1～6烷氧基；
    R 2为R z-C 1～3亚烷基-；
    R 4独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基和磺酰氨基，优选地选自氢、卤素、C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3烷氧基、氰基、羟基和氨基，更优选地为氢；
    R 5独立地选自氢、卤素、羟基、CN、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基和C 3～6环烷基；优选地，R 5独立地选自氢和卤素；
    R 0独立地选自氢、羟基和卤素，优选地选自氢和卤素；
    n是0、1、2、3或4；
    m是0、1或2；
    p是0、1、2或3；
    q是0、1、2、3或4；
    当m不为0且p不为0时，任意R 4和任意R 5可以与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代或C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R z选自C 3～6环烷基和3～6元杂环基，优选地选自C 3～6环烷基和具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3～6元杂环烷基，其中R z可任选地被C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基或3～6元杂环基取代1～3次。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
    X 3为CH，X 4为N；或者
    X 3为N，X 4为CH；或者
    X 3、X 4分别为N；或者
    优选地，X 3、X 4分别为CH。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中 为
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R 2选自-CH 2-R z。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为O。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中q为1。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中 为
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II-1的结构：
    其中X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m和p如权利要求1-8中任一项所定义；
    优选具有式II-2的结构：
    其中Y 1、Y 2、Y 3、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m和p如权利要求1-8中任一项所定义。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R 1独立地选自氢、卤素、C 1～3烷基和C 1～3烷氧基，优选地独立地选自卤素和C 1～3烷氧基，优选地选自F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，更优选地选自F、Cl和CH 3O-。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中 为
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R z选自C 3～6环烷基和具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3～6元杂环烷基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、氰基-C 1～3烷基、卤素或氰基、优选由C 1～3卤代烷基(优选卤代甲基)、氰基-C 1～3烷基(优选氰基甲基)或卤素取代1次，其中优选地，所述卤代或卤素为F或Cl；优选地，R z选自：
    更优选地选自：
    甚至更优选地选自
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R 2或 选自：
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中：
    Y 2为C或CH；和/或
    Y 3为C或N。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中：
    Y 2为CH，Y 3为N，p为0，且 为 或者
    Y 2为C，Y 3为C，p为1、2或3的整数，且 为
  16. 根据权利要求15所述的化合物，其中：
    Y 2为CH，Y 3为N，p为0，且 为
  17. 根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式II-3的结构：
    其中X 3、X 4、Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、m如权利要求1-14中任一项所定义；
    优选具有式II-4的结构：
    其中Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、m如权利要求1-14中任一项所定义。
  18. 根据权利要求16或17所述的化合物，其中：
    R z选自具有1个O杂原子的未取代的3～6元杂环烷基(优选3～4元杂环烷基)，优选 更优选地， 为
    m为0；
    R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F、Cl或CH 3O-；以及
    R 0为氢、F或Cl，优选氢或F。
  19. 根据权利要求16或17所述的化合物，其中：
    R z为任选地被1个选自C 1～3卤代烷基(优选卤代甲基，更优选-CFH 2或-CClH 2)、氰基-C 1～3烷基(优选氰基甲基)和卤素(优选F或Cl)的取代基取代的C 3～6环烷基(优选C 3～4环烷基)，优选 更优选
    m为0；
    R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F或Cl；以及
    R 0为氢、F或Cl，优选氢。
  20. 根据权利要求15所述的化合物，其中：
    Y 2为C，Y 3为C，p为1，且 为 优选 其中R 5在Y 3的邻位。
  21. 根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式II-5的结构：
    其中X 3、X 4、Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m如权利要求1-14中任一项所定义；
    优选具有式II-6的结构：
    其中Y 1、R z、R 0、R 1、R 4、R 5、m如权利要求1-14中任一项所定义。
  22. 根据权利要求20或21所述的化合物，其中R 5为氢或卤素，优选F或Cl，更优选F。
  23. 根据权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中：
    R 0为氢、F或Cl，优选氢；和/或
    Y 1为N；和/或
    R 4为氢。
  24. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中：
    m不为0且p不为0，任意R 4和任意R 5与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，其中所述5～8元环具有0、1或2个独立的选自N、O和S的杂环原子，且所述杂环原子不是所述环B和环C的环原子，并且其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    优选地，m为1且p为1，R 4和R 5与介于它们之间的环B和环C的环原子一起形成5～8元环，其中所述5～8元环具有0、1或2个独立的选自N、O和S的杂环原子，且所述杂环原子不是所述环B和环C的环原子，并且其中所述5～8元环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    更优选地，所述化合物具有式II-7的结构：
    其中：
    环D 为所述5～8元环；
    表示单键或双键；
    Y 1、Y 2和Y 3各自如权利要求1-14中任一项所定义；
    R y选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代和C 1～3烷氧基；以及
    r为1、2或3，优选为1；
    甚至更优选地，所述化合物具有式II-8的结构：
    其中R y优选为氢。
  25. 根据权利要求24所述的化合物，其中环D 选自：
    优选地选自
    更优选为
  26. 根据权利要求1-14和24-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II-9的结构：
  27. 根据权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中：
    Y 3为N；和/或
    Y 1为N。
  28. 根据权利要求26-27中任一项所述的化合物，其中 选自：
    以及 包括
  29. 根据权利要求24-28中任一项所述的化合物，其中：
    R z选自具有1个O杂原子的未取代的3～6元杂环烷基(优选3～4元杂环烷基)，优选 更优选地， 为
    R 1为F、Cl、CH 3O-、CH 3CH 2-O-、CH 3CH 2CH 2-O-或(CH 3) 2CH-O-，优选F或Cl；以及
    R 0为氢、F或Cl，优选氢。
  30. 根据权利要求1所述的式II的化合物，其为：
    (包括 )， (包括 )，
    或其药学上可接受的盐或立体异构体。
  31. 药物组合物，其包含根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
  32. 根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症的药物中的用途。
  33. 用于预防和/或治疗个体的GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
  34. 根据权利要求32所述的用途或根据权利要求33所述的方法，其中所述GLP-1受体介导的疾病或病症及相关疾病或病症选自糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症和高胰岛素血症。
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