KR101910586B1 - 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, GLP-1 유사체로 유용하게 사용될 수 있으며, GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환, 구체적으로 대사증후군의 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 비만 또는 당뇨를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives substituted with heteroaryl, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating Glucagon-like peptide 1 Receptor activity related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 경제적 발전과 식습관 등의 변화에 따라 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 고인슐린혈증 또는 당뇨병 등 다양한 질환을 포함하는 대사증후군 관련 질환의 발병이 급증하고 있다.
특히, 국제보건기구(World Health Organisation, WHO)에 따르면, 전 세계적으로 10억 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 이상이 임상적으로 비만이며, 특히 유럽에서 매년 250,000명, 전 세계적으로는 매년 250만명 이상이 과체중과 관련되어 사망하였다.
과체중 및 비만은 혈압과 콜레스테롤 수치를 증가시켜서 심장 질환, 당뇨, 관절염 등의 각종 질환의 발병 또는 악화의 원인이 되고 있다. 또한, 과체중 및 비만은 성인뿐만 아니라, 어린이나 청소년에서도 동맥경화, 고혈압, 고지혈증 또는 심장질환 등의 발병률을 증가시키는 주요한 요인이 되고 있다.
또한, 당뇨병은 전 세계적으로 점점 더 많은 수의 사람들에게 영향을 미치는 심각한 질병으로서 국제 당뇨병 협회는 2025년까지 전 세계적으로 당뇨병을 앓는 사람이 총 3억 8천만 명이 될 것을 예측하였다. 많은 국가에서 당뇨병의 발병률은 비만의 증가 추세와 동시에 상승하고 있으며, 당뇨병의 심각한 결과는 증가된 졸중 위험, 심장 질환, 신장 손상, 시력 상실 및 절단을 포함한다. 심혈관 질환은 II형 당뇨병(T2DM) 환자의 70% 이상의 사망 원인으로 알려져 있다.
이에, 대사증후군 중 비만 또는 당뇨병의 치료제 개발이 활발히 이루어 지고 있다. 이러한 노력의 결과로서, 리모나반트(Rimonabant, Sanofi-Aventis), 시부트라민(Sibutramin, Abbott), 콘트라베(Contrave, Takeda), 오르리스타트(Orlistat, Roche) 등의 비만 치료제가 개발되었으나, 이들은 치명적인 부작용을 나타내거나 비만 치료효과가 미비하다는 단점이 있었다. 예를 들어, 리모나반트는 중추신경장애 부작용을 나타내고, 시부트라민과 콘트라베는 심혈관 부작용을 나타내며, 오르리스타트는 1년 복용 시 약 4 kg의 체중감소 효력이 나타내는 것에 불과하다고 보고되었다. 따라서, 현재 비만 환자에게 안전하게 처방될 수 있는 비만 치료제는 거의 없는 상태이다.
이처럼 종래 비만 치료제의 문제점을 해소할 수 있는 새로운 의약품을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 최근에는 글루카곤 유도체에 관심이 집중되고 있다. 글루카곤은 약물 치료 또는 질병, 호르몬이나 효소 결핍 등의 원인으로 혈당이 떨어지기 시작하면 췌장에서 생산된다. 글루카곤은 간에서 글리코겐을 분해하여 글루코스를 방출하도록 신호하고, 혈당 수준을 정상 수준까지 높이는 역할을 한다. 뿐만 아니라, 글루카곤은 혈당 상승효과 이외에 식욕억제 및 지방세포의 호르몬 민감성 리파제(hormone-sensitive lipase)를 활성화시켜 지방 분해를 촉진하여 항비만 효과를 나타냄이 보고되었다. 그러나, 글루카곤은 낮은 용해도와 중성 pH에서의 침전으로 인해 치료제로서 그 사용이 제한되어 왔다.
따라서 물성이 개선된 글루카곤은 심각한 저혈당의 치료나 지방분해와 간에서의 베타 산화(β-oxydation) 증가 등 글루카곤 단독으로 비알콜성지방간(NASH) 혹은 이상 지혈증(dyslipidemia)등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이러한 글루카곤의 유도체 중의 하나인 글루카곤-유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide 1, GLP-1)은 당뇨 환자의 고혈당증을 감소시키는 치료제로 개발 중인 물질이다. GLP-1은 인슐린 합성과 분비 촉진, 글루카곤의 분비 저해, 위공복 억제, 글루코스 사용 증진과 더불어 음식물 섭취를 저해하는 기능을 가진다.
또한, GLP-1과 대략 50%의 아미노산 상동성을 가지는 도마뱀 독액(lizard venom)으로부터 만들어지는 엑센딘-4(exendin-4) 또한 GLP-1 수용체를 활성화시켜 당뇨 환자의 고혈당증을 감소시키는 것으로 알려진 바 있다(비특허문헌 1 참조). 그러나, 상기 GLP-1 또는 엑센딘-4를 포함하는 비만 치료용 의약품은 구토와 메스꺼움의 부작용을 발생시킨다는 문제점을 나타내는 것으로 보고되었다.
상기 GLP-1의 대안으로서, GLP-1과 글루카곤 두 펩타이드의 수용체에 모두 결합할 수 있는 옥신토모듈린(oxyntomodulin)이 각광받고 있다. 상기 옥신토모듈린은 글루카곤의 전구체인 프리-글루카곤(pre-glucagon)으로부터 만들어지는 펩타이드로서, GLP-1의 음식물 섭취 저해, 포만감 증진 효력과 글루카곤의 지방분해 기능을 보여 항-비만 치료제로서의 가능성을 높이고 있으나, 옥신토모듈린 또는 이의 유도체는 생체 내에서 반감기가 짧은 반면 낮은 약효로 인해 매일 과량의 약물을 투여해야 하는 심각한 단점을 가지고 있다.
또한, 종래 GLP-1 유사체는 피하주사를 통해 투여하는 것이 다수이며, 피하주사의 경우, 반복 주사시 주사부위를 교체하여야 하고, 신경과 혈관 손상, 피부 손상의 위험이 높으며, 대상자에게 통증과 관련된 불안감을 주고, 경구투여보다 부작용이 빠른 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 GLP-1을 대신하여 GLP-1 수용체를 활성화 시키는 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 특정 구조의 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 GLP-1 수용체를 우수하게 활성화 시킴으로써, GLP-1 유사체로 유용하게 사용될 수 있으며, GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
J Biol Chem. 1992 Apr 15;267(11):7402-5. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 407.414
본 발명의 목적은 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017021583618-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, -CN 또는 -(C=O)NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬이고;
Figure 112017021583618-pat00002
은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬로 하나 이상 치환된 5-14원자의 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1환, 2환 또는 3환의 헤테로아릴일 수 있다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112017021583618-pat00003
(상기 반응식 1에서,
R1 및
Figure 112017021583618-pat00004
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐이거나
Figure 112017021583618-pat00005
및
Figure 112017021583618-pat00006
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이되, L1이 할로겐일 경우, L2는
Figure 112017021583618-pat00007
또는
Figure 112017021583618-pat00008
이고, L2가 할로겐일 경우, L1은
Figure 112017021583618-pat00009
또는
Figure 112017021583618-pat00010
이다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, GLP-1 유사체로 유용하게 사용될 수 있으며, GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환, 구체적으로 대사증후군의 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 비만 또는 당뇨를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017021583618-pat00011
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, -CN 또는 -(C=O)NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬이고;
Figure 112017021583618-pat00012
은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬로 하나 이상 치환된 5-14원자의 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1환, 2환 또는 3환의 헤테로아릴일 수 있다.
바람직하게는,
상기 R1은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, -CN 또는 -(C=O)NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬이고;
Figure 112017021583618-pat00013
은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬로 하나 이상 치환된 5-10원자의 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1환 또는 2환의 헤테로아릴일 수 있다.
보다 바람직하게는,
상기 R1은 수소, -CF3, -CN 또는 -(C=O)NH2이고,
Figure 112017021583618-pat00014
은
Figure 112017021583618-pat00015
,
Figure 112017021583618-pat00016
,
Figure 112017021583618-pat00017
,
Figure 112017021583618-pat00018
,
Figure 112017021583618-pat00019
또는
Figure 112017021583618-pat00020
이다.
Figure 112017021583618-pat00021
의 가장 바람직한 예는
Figure 112017021583618-pat00022
,
Figure 112017021583618-pat00023
,
Figure 112017021583618-pat00024
,
Figure 112017021583618-pat00025
,
Figure 112017021583618-pat00026
또는
Figure 112017021583618-pat00027
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1) 2-(3-(벤조싸이졸-2-일)페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘;
(2) 2-(3-(벤조싸이아졸-2-일)페닐)-8-카복스아미도이미다조[1,2-a]피리딘;
(3) 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
(4) 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
(5) 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸;
(6) 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(7) 5-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(8) 4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(9) 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-1H-벤즈이미다졸;
(10) 2-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;
(11) 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸;
(12) 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(13) 5-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(14) 4-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
(15) 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-1H-벤즈이미다졸.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017021583618-pat00028
상기 반응식 1에서,
R1 및
Figure 112017021583618-pat00029
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐이거나
Figure 112017021583618-pat00030
및
Figure 112017021583618-pat00031
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이되, L1이 할로겐일 경우, L2는
Figure 112017021583618-pat00032
또는
Figure 112017021583618-pat00033
이고, L2가 할로겐일 경우, L1은
Figure 112017021583618-pat00034
또는
Figure 112017021583618-pat00035
이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며,
구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 L1이 할로겐일 경우, 화학식 2로 표시되는 할라이드 화합물과 화학식 3으로 표시되는 보론산 화합물을 금속 촉매 및 염기 조건하에 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻으며,
화학식 2로 표시되는 화합물의 L1이 보론산일 경우, 화학식 2로 표시되는 보론산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 할라이드 화합물을 금속 촉매 및 염기 조건하에 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 보론산 화합물은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거나, 대응되는 할라이드 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 금속 촉매로는 팔라듐 촉매를 사용할 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매로는 특히 한정되는 것은 아니나, Pd/C(Palladium on activated charcoal), Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OCOCH3)2, Pd(pph3)2Cl2 등을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)등과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화바륨, 소듐아세테이트, 칼륨아세테이트 등과 같은 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물은,
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 2a로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법을 통하여 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017021583618-pat00036
상기 반응식 2에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 할로겐이고; 및
상기 화학식 2a로 표시되는 화합물 및 화학식 2b로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 사이클리제이션을 통하여 화학식 2a로 표시되는 2-페닐이미다조[1,2 a]피리딘 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)등과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화바륨, 소듐아세테이트, 칼륨아세테이트, 소듐바이카보네이트 등과 같은 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 2a로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 구체적으로, 화학식 2a로 표시되는 할라이드 화합물과 화학식 6으로 표시되는 보론산 화합물을 금속 촉매 및 염기 조건하에 반응하여 화학식 2b로 표시되는 보론산 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 금속 촉매로는 팔라듐 촉매를 사용할 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매로는 특히 한정되는 것은 아니나, Pd/C(Palladium on activated charcoal), Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OCOCH3)2, Pd(pph3)2Cl2 등을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)등과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화바륨, 소듐아세테이트, 칼륨아세테이트 등과 같은 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 GLP-1 수용체 활성 관련 질환은 대사증후군을 포함할 수 있다.
나아가, 상기 대사증후군은 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 고인슐린혈증, 당뇨병 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 GLP-1 R(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성화 정도를 평가한 결과,
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 μM 대의 낮은 농도에서 GLP-1 수용체를 활성화 시키고, 실시예 4, 7, 8, 13 및 15 화합물은 0.5 μM, 즉 500 nM 이하의 낮은 EC50 값을 나타내어, GLP-1 수용체를 우수하게 활성화 시킴을 알 수 있으며, 특히, 실시예 7 및 15 화합물은 0.1 μM, 즉, 100 nM 이하의 현저하게 낮은 농도에서도 GLP-1 수용체를 활성화 시키고,
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 10 μM 농도로 사용하였을 때, 모든 실시예 화합물이 사용하지 않았을 때와 비교하여 GLP-1 수용체를 150% 이상 활성화시키고, 실시예 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13 및 14 화합물은 200% 이상 활성화시키며, 특히, 실시예 6, 11, 12 및 14 화합물은 300% 이상으로 현저히 우수하게 GLP-1 수용체를 활성화 시키고,
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 1 μM의 농도로 사용하였을 때, 모든 실시예 화합물이 사용하지 않았을 때와 비교하여 GLP-1 수용체를 120% 이상 활성화시키고, 실시예 1, 2, 6, 7, 11, 12, 13, 14 및 15 화합물은 200% 이상 활성화시키며, 특히, 실시예 2, 7 및 12 화합물은 250% 이상으로 현저히 우수하게 GLP-1 수용체를 활성화 시킴을 알 수 있다(실험예 1 및 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, GLP-1 유사체로 유용하게 사용될 수 있으며, GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환, 구체적으로 대사증후군의 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 비만 또는 당뇨를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 GLP-1 수용체 활성 관련 질환은 대사증후군을 포함할 수 있다.
나아가, 상기 대사증후군은 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 고인슐린혈증, 당뇨병 등을 포함할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 제조 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 제조 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2-(3-( 벤조싸이졸 -2-일)페닐)-8- 시아노이미다조[1,2- a ]피리딘의 제조
Figure 112017021583618-pat00037
단계 1: 2-(3-브로모페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 4996-5001 참고문헌 상의 제법에 따라 2-(3-브로모페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.
단계 2: 8-시아노-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
2-(3-브로모페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘 (1.22 g, 4.09 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (1.14 g, 4.50 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.009g, 0.1 mmol) 포타슘 아세테이트 (1.21 g, 12.3 mmol)를 1,4-다이옥산 100mL에 녹인 후 90 °C에서 8시간 가열한다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리 후 유기층을 추출한다. 추출한 유기층을 모아 물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시킨다. 농축액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 2:1 v/v)로 정제하여 8-시아노-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (1.13 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.34 (s, 1H), 8.31 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.37 ppm (s, 12H).
단계 3: 2-(3-(벤조싸이졸-2-일)페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
8-시아노-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.580 mmol)에 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.03 mmol), 트라이페닐포스핀 (30 mg, 0.12 mmol), 소듐 카보네이트 (124 mg, 1.16 mmol)를 넣고, 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 5mL씩 넣은 후, 2-브로모벤조싸이아졸 (124 mg, 0.580 mmol)를 넣고, 질소 기체하에서 90 °C로 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식힌 다음 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한 후, 추출한 유기층을 모아 물로 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 농축하고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 20:1 v/v)로 정제하여 2-(3-(벤조싸이졸-2-일)페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘 (98 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 ppm (t, J=6.9 Hz, 1H).
< 실시예 2> 2-(3-( 벤조싸이아졸 -2-일)페닐)-8- 카복스아미도이미다조[1,2- a ]피리딘의 제조
Figure 112017021583618-pat00038
2-(3-(벤조싸이졸-2-일)페닐)-8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘 (30 mg, 0.085 mmol)에 황산 (0.25 mL)과 증류수 3 방울을 넣고, 50 °C에서 1.5일동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응물을 식히고 28% 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어주어 2-(3-(벤조싸이아졸-2-일)페닐)-8-카복스아미도이미다조[1,2-a]피리딘 (28 mg, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=9.59 (br s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 8.18-8.04 (m, 4H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.48(m, 2H), 7.14 ppm (t, J=6.9 Hz, 1H).
<실시예 3> 8 - 카복스아미도 -2- (3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조 [1,2- a ]피리딘의 제조
Figure 112017021583618-pat00039
단계 1: 8-시아노-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
8-시아노-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (50 mg, 0.15 mmol)에 팔라듐 아세테이트 (2 mg, 0.007 mmol), 트라이페닐포스핀 (8 mg, 0.03 mmol), 소듐 카보네이트 (31 mg, 0.29 mmol)를 넣고, 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2mL씩 넣은 후, 2-브로모싸이아졸 (24 mg, 0.15 mmol)을 넣고, 질소기체하에서 90 ℃에서 1일동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 물로 세척한 후 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 5:1 v/v)하여 8-시아노-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (27 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=8.87 (dd, J=1.0, 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 ppm (t, J=7.0 Hz, 1H).
단계 2: -카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
8-시아노-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (20 mg, 0.099 mmol)에 황산(0.25 mL)와 증류수 3 방울을 넣고, 50 °C에서 1.5일동안 교반한다. 반응이 완료된 후 반응물을 실온으로 식힌 뒤 28% 암모니아 수용액으로 중화시킨다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어주어 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (15 mg, 47 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=9.58 (s, 1H), 8.76 (dd, J=1.1, 6.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.14-7.93 (m, 5H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 ppm (t, J=6.9 Hz, 1H).
< 실시예 4> 8- 카복스아미도 -2- (3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조 [1,2- a ]피리딘의 제조
Figure 112017021583618-pat00040
단계 1: 8-시아노-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
8-시아노-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.290 mmol)에 팔라듐아세테이트 (3 mg, 0.015 mmol), 트라이페닐포스핀 (15 mg, 0.058 mmol), 소듐 카보네이트 (62 mg, 0.580 mmol)를 넣고, 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2mL씩 넣은 후, 4-브로모싸이아졸 (48 mg, 0.290 mmol)을 넣고, 질소기체하에서 90 °C로 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 20:1 v/v)하여 8-시아노-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (32 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=9.23 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 ppm (t, J=7.0 Hz, 1H).
단계 2: 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
8-시아노-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (35 mg, 0.12 mmol)에 황산(0.25 mL)와 증류수 3 방울을 넣고, 50 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 반응물을 실온까지 식히고 28% 암모니아 수용액으로 중화시킨다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어주어 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (5 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=9.62 (br s, 1H), 9.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 ppm (t, J=6.9 Hz, 1H).
< 실시예 5> 2-(3-(6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00041
단계 1: 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의제조
2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 (2.00 g, 12.3 mmol), 3-브로모페나실 브로마이드 (3.43 g, 12.3 mmol), 및 소듐 바이카보네이트 (1.04 g, 12.4 mmol)에 아세토나이트릴 50 mL을 넣고 5시간동안 환류한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시킨 뒤 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트, 3:1 v/v)하여 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (2.71 g, 65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 7.36-7.26 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.293 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (82 mg, 0.322 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (6 mg, 0.009 mmol), 및 포타슘 아세테이트 (86 mg, 0.88 mmol)를 1,4-다이옥산 4 mL에 녹인 뒤 90 °C에서 17 시간동안 가열한다. 반응이 완료된 후 물과 에틸 아세테이트로 층 분리하고 유기층을 추출한다. 추출한 유기층을 모아 물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 2:1 v/v)로 정제하여 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (105 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33- 7.29 (m, 1H), 1.37 ppm (s, 12H).
단계 3: 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸의 제조
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모벤조싸이아졸 (55 mg, 0.26 mmol)을 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 20:1 v/v)하여 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸 (57 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.66 (t, J=1.5 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.44-7.33 ppm (m, 2H).
< 실시예 6> 2-(3-(6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘-2-일)페닐)싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00042
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모싸이아졸 (55 mg, 0.26 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (55 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.52 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 ppm (m, 2H).
< 실시예 7> 5-(3-(6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘-2-일)페닐)싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00043
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 5-브로모싸이아졸 (42 mg, 0.26 mmol)을 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 5-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (52 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 ppm (dd, J=1.1, 9.5 Hz, 1H).
< 실시예 8> 4-(3-(6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘-2-일)페닐)싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00044
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 4-브로모싸이아졸 (42 mg, 0.26 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (38 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=9.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 ppm (d, J=9.5 Hz, 1H).
< 실시예 9> 2-(3-(6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘-2-일)페닐)-1 H -벤즈이미다졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00045
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모벤즈이미다졸 (51 mg, 0.26 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-1H-벤즈이미다졸 (33 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ=13.07 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 4H), 7.27-7.19 ppm (m, 1H).
< 실시예 10> 2-(3-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)페닐)-6- (트라이플루오로메틸)이미다조[1,2- a ] 피리딘의 제조
Figure 112017021583618-pat00046
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.258 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (14 mg, 0.052 mmol), 및 소듐 카보네이트 (55 mg, 0.52 mmol)에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 5-브로모-1-메틸이미다졸 (42 mg, 0.26 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 12시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 2-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (34 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.52 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.72 ppm (s, 3H).
< 실시예 11> 2-(3-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일)페닐) 벤조싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00047
단계 1: 2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
2-아미노피리딘 (2.00 g, 21.2 mmol), 3-브로모페나실 브로마이드 (5.91 g, 21.3 mmol), 및 소듐 바이카보네이트 (1.79 g, 21.3 mmol)에 아세토나이트릴 50 mL을 넣고 5시간동안 환류한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시킨 뒤 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트, 3:1 v/v)하여 2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (3.29 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.13-8.11 (m, 2H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.82-6.77 ppm (m, 1H).
단계 2: 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.366 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (102 mg, 0.403 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (8 mg, 0.01 mmol), 및 포타슘 아세테이트 (108 mg, 1.10 mmol)를 1,4-dioxane 4ml에 녹인다. 1,4-다이옥산 4 mL에 녹인 뒤 90 °C에서 23 시간동안 가열한다. 반응이 완료된 후 물과 에틸 아세테이트로 층분리하고 유기층을 추출한다. 추출한 유기층을 모아 물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 2:1 v/v)로 정제하여 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (60 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.33 (s, 1H), 8.12 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.76 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.36 ppm (s, 12H).
단계 3: 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸의 제조
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (50 mg, 0.16 mmol), 팔라듐 아세테이트 (2 mg, 0.009 mmol), 트라이페닐포스핀 (8 mg, 0.03 mmol), 및 소듐 카보네이트 (33 mg, 0.31 mmol) 에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모벤조싸이아졸 (33 mg, 0.16 mmol)을 넣고, 90 °C에서 16시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트, 2:1 v/v)하여 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)벤조싸이아졸 (30 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.64 (t, J=1.4, 2.8 Hz, 1H), 8.16-8.01 (m, 5H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.81 ppm (t, J=6.8 Hz, 1H).
< 실시예 12> 2-(3-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일)페닐) 싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00048
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.016 mmol), 트라이페닐포스핀 (16 mg, 0.06 mmol), 및 소듐 카보네이트 (66 mg, 0.62 mmol) 에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모싸이아졸 (51 mg, 0.31 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 16시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (30 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.50 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.80-6.75 ppm (m, 1H).
< 실시예 13> 5-(3-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일)페닐) 싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00049
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.016 mmol), 트라이페닐포스핀 (16 mg, 0.06 mmol), 및 소듐 카보네이트 (66 mg, 0.62 mmol) 에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 5-브로모싸이아졸 (51 mg, 0.31 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 16시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 5-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (46 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.77 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 3H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.81-6.75 ppm (m, 1H).
< 실시예 14> 4-(3-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일)페닐) 싸이아졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00050
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.016 mmol), 트라이페닐포스핀 (16 mg, 0.06 mmol), 및 소듐 카보네이트 (66 mg, 0.62 mmol) 에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 4-브로모싸이아졸 (51 mg, 0.31 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 16시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 4-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸 (45 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.78-6.74 ppm (m, 1H).
< 실시예 15> 2-(3-( 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-일)페닐)-1 H - 벤즈이미다졸의 제조
Figure 112017021583618-pat00051
2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.016 mmol), 트라이페닐포스핀 (16 mg, 0.06 mmol), 및 소듐 카보네이트 (66 mg, 0.62 mmol) 에 1,4-다이옥산과 물을 1:1 비율로 2 mL씩 넣은 후 2-브로모벤즈이미다졸 (61 mg, 0.31 mmol) 를 넣고, 90 °C에서 16시간동안 교반한다. 반응이 완료된 후 상온으로 식히고 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 층분리한다. 추출한 유기층을 모아 농축시키고 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:에틸 아세테이트, 10:1 v/v)하여 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-1H-벤즈이미다졸 (43 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=8.64 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.69-7.46 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.81-6.73 ppm (m, 1H).
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 15에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112017021583618-pat00052
 2
Figure 112017021583618-pat00053
3
Figure 112017021583618-pat00054
 4
Figure 112017021583618-pat00055
5 6
Figure 112017021583618-pat00057
7
Figure 112017021583618-pat00058
 8
Figure 112017021583618-pat00059
9
Figure 112017021583618-pat00060
 10
Figure 112017021583618-pat00061
11
Figure 112017021583618-pat00062
 12
Figure 112017021583618-pat00063
13
Figure 112017021583618-pat00064
 14
Figure 112017021583618-pat00065
15
Figure 112017021583618-pat00066
 - -
< 실험예 1> 헤테로아릴이 치환된 2- 페닐이미다조[1,2- a ]피리딘 유도체의 GLP-1 R(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성화 평가
본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor) 활성화를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
단계 1: 세포배양
CHO-K1 세포에 GLP-1 Receptor를 삽입한 CHO-K1-GLP1R stable cell line을 만들었다. 세포는 세포증식을 위해 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum, Gibco/16000-044), penicillin 100IU/ml, streptomycin 100ug/ml(PenStep, gibco,15140-122), glutamine 2mM이 포함된 RPMI1640 배지를 사용하여 3일마다 계대를 하며 배양하였고 50ug/ml G418(A.G. scientific, G-1033), 50ug/ml hygromycine B(invitrogen, 10687-010)를 추가로 넣어주었다.
GLP-1R 스크리닝을 위해 흰 96-well plate(SPL, 30196)에 well당 4X104 세포를 넣어주어 24시간 배양 후 스크리닝에 사용하였다.
단계 2: 화합물 희석 및 처리
실험에 사용할 본 발명에 따른 실시예 1 내지 15의 화합물을 DMSO(sigma, D2650)에 10mM의 농도로 녹이고 control 화합물로 Excendin-4를 2uM의 농도로 녹여 준비해 놓는다.
RPMI 1640 without phenol red(Welgene, LM011-02)에 화합물과 control 화합물을 1/1000 희석하여 100ul를 추가로 넣어 세포를 6시간 배양시킨다. 정확도를 위해 화합물 1개당 2개의 well로 반복실험한다. 6시간 배양이 끝난 후, 상등 배양액을 모두 제거 한 후 Reporter Lysis 5x buffer를 증류수에 1x로 희석 후 상등 배양액이 모두 제거 된 세포에 50ul씩 처리하여 세포를 용해시켜 70℃에 하루 보관한다. 루시퍼레이즈 활성(Luciferase activity)을 측정하기 위해 Luminometer (Molecular Device)에 Luciferase assay substrate이 50ul씩 들어가도록 설정 후 측정하였다.
실시예 fold activation/10 μM* fold activation/1 μM** EC50 (μM)
1 1.7 2.0 0.900
2 2.3 2.5 0.968
3 1.7 1.2 0.902
4 1.6 1.4 0.270
5 2.1 1.6 1.0
6 3.1 2.4 0.6
7 2.4 2.5 0.1
8 2.6 1.7 0.2
9 2.3 1.4 3.6
10 1.9 1.5 1.3
11 3.9 2.1 3.3
12 3.5 2.6 0.7
13 2.7 2.3 0.5
14 3.0 2.0 1.3
15 1.5 2.2 0.1
*: 화합물을 10 μM의 농도로 처리하였을 때의 화합물 처리전 용매(medium) 자체의 값과 비교되는 값을 나타낸다.
**: 화합물을 1 μM의 농도로 처리하였을 때의 화합물 처리전 용매(medium) 자체의 값과 비교되는 값을 나타낸다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 μM 대의 낮은 농도에서 GLP-1 수용체를 활성화 시키고, 실시예 4, 7, 8, 13 및 15 화합물은 0.5 μM, 즉 500 nM 이하의 낮은 EC50 값을 나타내어, GLP-1 수용체를 우수하게 활성화 시킴을 알 수 있으며, 특히, 실시예 7 및 15 화합물은 0.1 μM, 즉, 100 nM 이하의 현저하게 낮은 농도에서도 GLP-1 수용체를 활성화 시키는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 10 μM 농도로 사용하였을 때, 모든 실시예 화합물이 사용하지 않았을 때와 비교하여 GLP-1 수용체를 150% 이상 활성화시키고, 실시예 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13 및 14 화합물은 200% 이상 활성화시키며, 특히, 실시예 6, 11, 12 및 14 화합물은 300% 이상으로 현저히 우수하게 GLP-1 수용체를 활성화 시킴을 확인하였다.
나아가, 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 1 μM의 농도로 사용하였을 때, 모든 실시예 화합물이 사용하지 않았을 때와 비교하여 GLP-1 수용체를 120% 이상 활성화시키고, 실시예 1, 2, 6, 7, 11, 12, 13, 14 및 15 화합물은 200% 이상 활성화시키며, 특히, 실시예 2, 7 및 12 화합물은 250% 이상으로 현저히 우수하게 GLP-1 수용체를 활성화 시킴을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, GLP-1 유사체로 유용하게 사용될 수 있으며, GLP-1 수용체 활성과 관련된 질환, 구체적으로 대사증후군의 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 비만 또는 당뇨를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018098023757-pat00067

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, -CN 또는 -(C=O)NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬이고;
    Figure 112018098023757-pat00085
    은
    Figure 112018098023757-pat00086
    이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, -CN 또는 -(C=O)NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -CF3, -CN 또는 -(C=O)NH2인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (3) 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    (4) 8-카복스아미도-2-(3-(싸이아졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    (6) 2-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
    (7) 5-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
    (8) 4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
    (12) 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸;
    (13) 5-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)싸이아졸; 및
    (15) 2-(3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-1H-벤즈이미다졸.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017021583618-pat00077

    (상기 반응식 1에서,
    R1 및
    Figure 112017021583618-pat00078
    는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐이거나
    Figure 112017021583618-pat00079
    및
    Figure 112017021583618-pat00080
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이되, L1이 할로겐일 경우, L2는
    Figure 112017021583618-pat00081
    또는
    Figure 112017021583618-pat00082
    이고, L2가 할로겐일 경우, L1은
    Figure 112017021583618-pat00083
    또는
    Figure 112017021583618-pat00084
    이다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 제4항의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 유효성분으로 함유하는 대사증후군(Metabolic syndrome)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 제4항의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 대사증후군은 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 고인슐린혈증 및 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 제4항의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 유효성분으로 함유하는 대사증후군(Metabolic syndrome)의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 제4항의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 GLP-1 수용체(Glucagon-like peptide 1 Receptor)를 활성화 시키는 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 대사증후군은 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 고인슐린혈증 및 당뇨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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