KR101973351B1 - 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101973351B1 KR101973351B1 KR1020190009010A KR20190009010A KR101973351B1 KR 101973351 B1 KR101973351 B1 KR 101973351B1 KR 1020190009010 A KR1020190009010 A KR 1020190009010A KR 20190009010 A KR20190009010 A KR 20190009010A KR 101973351 B1 KR101973351 B1 KR 101973351B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- present
- pharmaceutical composition
- indole derivative
- diabetes
- preventing
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims abstract description 12
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 claims description 6
- 101150044508 key gene Proteins 0.000 claims description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 2
- -1 4,4,4-trifluorobut-2-enyl Chemical group 0.000 description 19
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710099339 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000472 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) Proteins 0.000 description 6
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNAQMKUJWYJTRY-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=NC=CC=N1 CNAQMKUJWYJTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 Chemical compound C(CC)S(=O)(=O)O.ClC12C(C=CC=C1)S2 SKZUIYVRQJSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAJZTRYZLKWDC-UHFFFAOYSA-N C(OCC)(OC(C(F)(F)F)C=C)=O Chemical compound C(OCC)(OC(C(F)(F)F)C=C)=O PIAJZTRYZLKWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;copper Chemical compound [Cu].CC(O)=O UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체가 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시켜 간 세포에서 당 신생합성을 저해시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시킨다는 것을 확인하였는 바, 상기 인돌 유도체를 당뇨병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있을 것이며, 당뇨병 치료물질의 스크리닝 및 의약품 개발 용도에도 응용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 당 신생합성(gluconeogenesis)을 저해할 수 있는 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병(diabetes)은 인슐린의 분비 결함 또는 인슐린 작용의 결함에서 기인한 만성 고혈당증(hyperglycemia)의 특징을 나타내는 다중적 병인의 대사장애를 말하며, 혈중의 포도당이 비정상적으로 높은 상태가 장기간 지속될 경우 만성적인 대사장애와 이에 따른 만성적 혈관손상으로 다양한 합병증이 발생한다. 특히, 당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환으로 인해 발병하는 경우가 많으며, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변에서 포도당을 배출하게 된다. 당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 이전에 '소아 당뇨병'이라고 불렸었으며, 인슐린을 전혀 생산하지 못하는 것이 원인이 되어 발생하는 질환이다. 인슐린이 상대적으로 부족한 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성(insulin resistance)을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병은 식생활의 서구화에 따른 고열량, 고지방, 고단백의 식단, 운동 부족, 스트레스 등 환경적인 요인이 크게 작용하는 것으로 보이지만, 이 외에 특정 유전자의 결함에 의해서도 당뇨병이 생길 수 있으며, 췌장 수술, 감염, 약제에 의해서도 생길 수 있다.
당뇨병은 대표적인 성인성 대사질환으로 세계인구의 약 5%가 앓고 있으며, 그로 인한 인명적, 경제적 손실은 실로 막대하다. 당뇨병 환자의 대부분은 경구용 치료제를 복용하고 있으나, 현재까지 안전한 치료제가 개발되어 있지 않은 실정이다. 또한, 인슐린 저항성(insulin resistance)이 가장 중요한 기전적 원인으로 알려져 있지만, 정확한 기전은 아직 확실하지 않으며, 다만 유전적인 소인과 환경의 복합적인 원인이 작용하는 것으로 밝혀져 있다.
제2형 당뇨병은 포도당 대사의 주된 장기인 간, 근육, 지방세포에 대한 인슐린 작용의 저하가 주된 병인으로 여겨진다. 이의 치료제로 이용되는 경구용 혈당조절제는 sulfonylurea제, thiazolidinedione 계 약물 등이 사용되고 있지만 장기간 복용 시 췌장 베타세포의 감소, 저혈당, 심장마비, 지방축적에 의한 비만 유발 등 여러 가지 부작용이 보고되어 있다. 따라서, 이러한 부작용이 없는 새로운 당뇨병 치료제의 개발이 시급한 실정이었다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현 예로서, 상기 조성물은 당 신생합성을 저해할 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예로서, 상기 조성물은 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 당뇨병 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명자들은 당뇨병 예방 및 치료를 위한 치료제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 합성하였으며 상기 인돌 유도체가 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시켜 간 세포에서 당 신생합성을 저해시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시킨다는 것을 확인하였는 바, 상기 인돌 유도체를 당뇨병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있을 것이며, 당뇨병 치료물질의 스크리닝 및 의약품 개발 용도에도 응용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은, 본 발명에 따른 인돌 유도체 (E)-1-(피리미딘-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일)-1H-인돌의 화학식 구조를 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 간 세포에 처리하였을 때 간 세포의 생존율에 미치는 영향을 MTT assay를 통해 확인한 결과이다.
도 3은, 간 세포에 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물, 및 글루카곤을 각각 처리하였을 때, 당 신생합성에 핵심적 유전자인 PEPCK, G6Pase의 발현 변화를 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR)으로 확인하여 상기 유전자의 발현 변화에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는, 간 세포에 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 처리하였을 때, 간 세포에서 생성되는 당의 농도를 QuantiChrom Glucose Assay kit를 사용하여 측정한 결과이다.
도 5는, 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 농도별로 처리하였을 때, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화 정도를 웨스턴 블랏(western blot)으로 확인한 결과이다.
도 2는, 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 간 세포에 처리하였을 때 간 세포의 생존율에 미치는 영향을 MTT assay를 통해 확인한 결과이다.
도 3은, 간 세포에 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물, 및 글루카곤을 각각 처리하였을 때, 당 신생합성에 핵심적 유전자인 PEPCK, G6Pase의 발현 변화를 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR)으로 확인하여 상기 유전자의 발현 변화에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는, 간 세포에 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 처리하였을 때, 간 세포에서 생성되는 당의 농도를 QuantiChrom Glucose Assay kit를 사용하여 측정한 결과이다.
도 5는, 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 농도별로 처리하였을 때, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화 정도를 웨스턴 블랏(western blot)으로 확인한 결과이다.
본 발명자들은 당뇨병 예방 및 치료를 위한 치료제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체를 합성하였으며 상기 인돌 유도체가 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시켜 간 세포에서 당 신생합성을 저해시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시킨다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살 레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 인돌 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조 시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 상기 인돌 유도체를 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 인돌 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 1-(피리미딘-2-일)-1H-인돌 (1-(Pyrimidin-2-yl)-1H-indole)에 로듐 촉매, 첨가제, 및 구리아세트산을 혼합하고, 카보네이트 및 유기용매를 처리하여 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 로듐 촉매는 [RhCp*Cl2]2 촉매일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예로서, 상기 구리아세트산은 Cu(OAc)2 이고, 상기 카보네이트는 에틸 1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-일 카보네이트 (ethyl 1,1,1-trifluorobut-3-en-2-yl carbonate) 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN), 또는 디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide; DMSO) 등이 있으며, 반응 효율면을 고려할 때 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF)을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 화합물 1을 제조한 후, NMR 및 Mass 분석으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 당뇨병 발병 전에 선제적으로 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 당뇨병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 당뇨병 발병 후에 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 당뇨병에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "당뇨병"이란 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으케고 소변에서 포도당을 배출하게 된다. 당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 이전에 '소아 당뇨병'이라고 불렸었으며, 인슐린을 전혀 생산하지 못하는 것이 원인이 되어 발생하는 질환이다. 인슐린이 상대적으로 부족한 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성(insulin resistance)을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병은 식생활의 서구화에 따른 고열량, 고지방, 고단백의 식단, 운동 부족, 스트레스 등 환경적인 요인이 크게 작용하는 것으로 보이지만, 이 외에 특정 유전자의 결함에 의해서도 당뇨병이 생길 수 있으며, 췌장 수술, 감염, 약제에 의해서도 생길 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물이 간 세포 생존율에 영향을 미치지 않음을 확인하였다(실시예 2 참조).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 처리하였을 때 당 신생합성과 밀접한 연관을 가지는 유전자인 PEPCK 와 G6Pase 가 큰 폭으로 그 발현이 감소한 것을 확인하였고, 글루카곤에 의해서는 PEPCK 와 G6Pase 의 발현이 증가함을 확인하였다(실시예 3 참조).
그리고, 본 발명의 일 실시예에서는 간 세포에서 글루카곤 처리시 증가되었던 glucose의 양이 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물을 처리하였을 때 감소한 것을 확인하였다(실시예 4 참조).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 인돌 유도체 화합물의 다양한 농도에서 인산화된 AMPK 단백질 발현양이 높게 증가함을 확인하여, 상기 인돌 유도체 화합물이 간 세포의 에너지 대사 항상성 유지에 중요하고 항 당뇨효과에 중요한 AMPK 인산화 유도 효과를 가진다는 점을 확인하였다(실시예 5 참조).
상기 약학적 조성물은 상기 인돌 유도체가 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시켜 간 세포에서 당 신생합성을 저해시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시킬 수 있다.
한편, 약학적 조성물로 제조하기 위하여 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료효과를 증진시키기 위하여, 바람직하게는 병용되는 약물과 동시에(simultaneous), 별도로(separate), 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일일 투여량은 하루 일회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : 인돌 유도체(화합물 1)의 합성
1-(Pyrimidin-2-yl)-1H-indole (39.0mg, 0.2mmol, 100mol%)을 장입한 오븐 건조 밀봉된 튜브에 [RhCp*Cl2]2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF6 (6.9mg, 0.02mmol, 10mol%) 및 Cu(OAc)2 (18.2mg, 0.1mmol, 50mol%)을 혼합하고, ethyl 1,1,1-trifluorobut-3-en-2-yl carbonate (79.3 mg, 0.4 mmol, 120 mol %) 및 THF (1 mL)을 처리하여 실온 및 공기 중에서 반응시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 120 ℃에서 24 시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 (3 mL)로 희석한 후 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc = 10:1)로 정제하여 화합물 1(43.5 mg)을 72% 수율로 수득하였다.
하기와 같이 수득한 화합물 1의 NMR 등의 분석을 통하여 수득한 화합물 1이 (E)-1-(피리미딘-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일)-1H-인돌 ((E)-1-(Pyrimidin-2-yl)-2-(4,4,4-trifluorobut-2-enyl)-1H-indole) 임을 확인하였다.
Light brown solid; mp = 50.3-51.9℃;
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76 (d, J=4.8Hz,2H), 8.36 (d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.14(t,J=4.7Hz,1H),6.64-6.57(m,1H),6.52(s,1H),5.62(dtt,J=15.7,6.4,1.5Hz,1H);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ 158.3, 158.1, 138.1 (q, JC-F=6.4Hz),137.1,136.9,129.1,123.4,123.1(q,JC-F=267.9Hz),122.3,120.2,
120.0(q,JC-F=33.2Hz),117.4,114.5,107.8,32.1;
IR(KBr)v 3407, 1680, 1562, 1454, 1427, 1348, 1324, 1287, 1118, 1064, 977, 805, 747 cm- 1;HRMS(Orbitrap,ESI)calcd for C16H13F3N3[M+H]+304.1062,found 304.1057.
실시예 2 : 세포 독성에 따른 생존률 확인
상기 합성된 화합물 1을 처리하였을 때, 세포 생존율에 미치는 영향을 확인한 것으로, 상기 화합물 1은 세포주에 미치는 영향에 대하여 알려진 바가 없는 바, 이에 세포독성을 확인하기 위하여 primary mouse hepatocyte에 화합물 1을 농도 0, 0.1, 1, 10, 25, 50, 및 100 μM로 18시간 처리한 후, MTT assay를 수행하여 세포의 생존율을 확인하였다(도 2).
도 2의 결과에서 알 수 있듯이, 화합물 1을 100 μM 이하를 포함한 모든 농도에서 간 세포의 생존율에 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.
실시예 3 : 당 신생합성에 핵심적인 유전자 발현 확인
PEPCK와 G6Pase는 당 신생합성 과정을 담당하는 중요한 효소이며, 공복 시에 분비가 증가되는 호르몬인 glucagon에 의해 발현이 활성화된다. 이에, 간 세포에 화합물 1, 및 글루카곤을 각각 처리하였을 때, 당 신생합성에 핵심적 유전자인 PEPCK, G6Pase의 발현 변화를 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR)으로 확인하였다(도 3).
도 3의 결과에서 알 수 있듯이, 공복 시 주로 작용한다고 알려진 glucagon에 의해 PEPCK와 G6Pase의 발현이 증가함을 확인하였고, 화합물 1을 처리하였을 때는 매우 큰 폭으로 그 발현이 감소한 것을 확인한 바, 화합물 1이 당 신생합성의 핵심 유전자 발현에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
실시예 4 : 간 세포의 당 생성 측정
간 세포에 화합물 1을 처리한 후 당 생성량을 QuantiChrom Glucose Assay kit를 사용하여 측정하였다(도 4).
도 4에서 볼 수 있듯이, 간 세포에서 glucagon 처리시 증가되었던 glucose의 양이 화합물 1을 처리하였을 때 감소한 것을 확인하였고, 결국 화합물 1이 간 세포의 당 생성을 저해하는 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실시예 5 : 에너지 대사와 관련된 단백질 발현의 확인
AMPK(AMP-activated protein kinase)는 간에서 에너지 항상성 유지를 위해 간 세포 내의 에너지가 감소하는 경우 활성화되어 지방 및 콜레스테롤 합성을 억제하고 반대로 지방산 산화를 촉진하는 역할을 하며, 대표적인 당뇨병 치료제인 metformin이 AMPK의 인산화를 증가시키는 작용을 통해 항 당뇨 효과를 나타낸다고 알려져 있다.
이에, 화합물 1의 농도를 0, 0.1, 1, 10, 25, 50, 100 μM 로 18 시간 처리한 후 AMPK 인산화 변화를 웨스턴 블랏(western blot)으로 확인한 결과, AMPKα의 단백질 발현에는 변화가 없는 반면 화합물 1의 1, 10, 25, 50, 100 μM 농도에서 인산화된 AMPK 단백질 발현양이 증가함을 확인하였다(도 5).
따라서, 상기 도 5의 결과로부터 화합물 1이 간 세포의 에너지 대사 항상성 유지에 중요하고 항 당뇨효과에 중요한 AMPK 인산화 유도 효과를 가짐을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다름 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 아닌 것으로 이해해야 한다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 당 신생합성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 당 신생합성의 핵심 유전자의 발현을 감소시키고, 글루카곤(glucagon)에 의한 당 생성 증가를 저해시키며, AMPK 인산화 효과를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190009010A KR101973351B1 (ko) | 2019-01-24 | 2019-01-24 | 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190009010A KR101973351B1 (ko) | 2019-01-24 | 2019-01-24 | 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101973351B1 true KR101973351B1 (ko) | 2019-04-26 |
Family
ID=66281129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190009010A KR101973351B1 (ko) | 2019-01-24 | 2019-01-24 | 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101973351B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102297251B1 (ko) * | 2021-01-05 | 2021-09-02 | 성균관대학교산학협력단 | 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101760565B1 (ko) | 2015-06-10 | 2017-07-31 | 포항공과대학교 산학협력단 | Tenc1의 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 근위축증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2019
- 2019-01-24 KR KR1020190009010A patent/KR101973351B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101760565B1 (ko) | 2015-06-10 | 2017-07-31 | 포항공과대학교 산학협력단 | Tenc1의 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 근위축증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Org. Chem. 2016, 81, 4771-4778* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102297251B1 (ko) * | 2021-01-05 | 2021-09-02 | 성균관대학교산학협력단 | 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009531288A (ja) | 代謝障害の処置のための化合物 | |
| TW200400183A (en) | 2-Furancarboxylic hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO1997022600A1 (fr) | Derives de la dioxothiazolidylbenzamide substitues en n et leur procede d'obtention | |
| US7652034B2 (en) | Enantiomer (-) of tenatoprazole and the therapeutic use thereof | |
| EP3207928A2 (en) | Composite preparation, containing novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases | |
| TWI848911B (zh) | 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法 | |
| US8778975B2 (en) | Helicobacter pylori eradicating agent having inhibitory activity on gastric acid secretion | |
| JPH10182551A (ja) | 置換安息香酸誘導体、それらの製造法および病気の治療におけるそれらの化合物の使用 | |
| CN103228668A (zh) | 抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷 | |
| JP2012512186A (ja) | アミドチアゾール誘導体、その製造方法および使用 | |
| KR20190062502A (ko) | 급성 신장 손상을 치료하는 방법 | |
| KR101973351B1 (ko) | 인돌 유도체를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| UA97123C2 (uk) | Застосування індазолметоксиалканової кислоти для зниження рівнів тригліцериду, холестерину та глюкози | |
| KR101910586B1 (ko) | 헤테로아릴이 치환된 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 GLP-1 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20090161561A1 (en) | Method and system for determining characters of channels | |
| CN107686463B (zh) | 一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、制备方法及其应用 | |
| KR101951606B1 (ko) | 신규 인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP1801087B1 (en) | Cis-1,2-substituted stilbene derivatives for treating and/or preventing diabetes | |
| WO1994014440A1 (en) | Pharmaceutical use of terpyridine derivative | |
| US10640514B2 (en) | Polymorph of DPPIV inhibitor maleate and preparation method therefor | |
| KR101837736B1 (ko) | Gpr40 효능제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 | |
| KR20150088205A (ko) | 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도 | |
| JPH1121243A (ja) | 医薬組成物 | |
| KR100395338B1 (ko) | 크리신 유도체 및 이들을 포함한 혈당강하제용 조성물 | |
| JPS61197581A (ja) | ヒダントイン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20190124 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PA0302 | Request for accelerated examination |
Patent event date: 20190124 Patent event code: PA03022R01D Comment text: Request for Accelerated Examination |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20190418 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20190422 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20190422 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20220329 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20240201 Start annual number: 6 End annual number: 6 |