JPH10182551A - 置換安息香酸誘導体、それらの製造法および病気の治療におけるそれらの化合物の使用 - Google Patents

置換安息香酸誘導体、それらの製造法および病気の治療におけるそれらの化合物の使用

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JPH10182551A
JPH10182551A JP9175170A JP17517097A JPH10182551A JP H10182551 A JPH10182551 A JP H10182551A JP 9175170 A JP9175170 A JP 9175170A JP 17517097 A JP17517097 A JP 17517097A JP H10182551 A JPH10182551 A JP H10182551A
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heteroaryl
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Horst Dr Hemmerle
ホルスト・ヘメルレ
Stephan Henke
シユテフアン・ヘンケ
Peter Below
ペーター・ベロウ
Hans-Joerg Burger
ハンス−イエルク・ブルガー
Andreas Herling
アンドレーアス・ヘルリング
Gerhard Jaehne
ゲールハルト・イエーネ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は新規な置換安息香酸誘導体、それら
の製造法、および病気の治療におけるそれらの化合物を
使用すること。 【解決手段】 この化合物は式Ｉ 【化１】 （式中、それぞれの基は上記で定義された通りである）
で示される。この化合物はII型糖尿病の治療において有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】糖尿病の臨床像は上昇した血糖値を特徴と
する。インシュリン依存型またはＩ型糖尿病において、
その原因はインシュリンを産生する膵臓β細胞の死滅で
あり、そのため治療はインシュリンの投与（置換療法）
により行われる。しかしながら、非インシュリン依存型
またはII型糖尿病は筋肉および脂肪組織における減少し
たインシュリン作用（インシュリン耐性）と肝臓による
増大したグルコース産生を特徴とする。これらの代謝障
害の原因はまた殆どわかっていない。スルホニル尿素を
使用する確立された治療法は体内でのインシュリンの放
出を増加させることによりインシュリン耐性を補うこと
を試みているが、すべての場合において血糖値の正常化
をもたらさず、病気の進行を止めることができない。多
くのII型糖尿病は最終的にβ細胞の“消耗”によりイン
シュリン依存型になり、白内障、腎障害および脈管障害
のような後期の損傷を受ける。したがって、II型糖尿病
の治療に関して新しい治療法が望まれている。
【０００２】絶食状態での血中グルコース濃度は肝臓に
よるグルコース産生により決定される。いろいろなチー
ムがII型糖尿病における血糖値の上昇は肝臓からの増大
したグルコースの放出と比例関係にあることを証明して
いる。肝臓から血液中に放出されたグルコースは肝臓グ
リコーゲンの分解（グリコーゲン分解）および糖新生の
両方により生成する。グルコース−６−ホスフェートは
糖新生およびグリコーゲン分解の共通の最終生成物であ
る。グルコース−６−ホスフェートからのグルコースの
肝性放出における最終工程はグルコース−６−ホスファ
ターゼが触媒する（ＥＣ ３.１.３.９）。グルコース−
６−ホスファターゼは小胞体(ＥＲ)に存在する多酵素複
合体である。この酵素複合体はＥＲ膜に存在するグルコ
ース−６−ホスフェートトランスロカーゼ、小胞体の内
腔側に局在するグルコース−６−ホスファターゼ、およ
びホスフェートトランスロカーゼからなる〔一般概説に
ついては、Ashmore J.およびWeber G.の「炭水化物代謝
の調節における肝性グルコース−６−ホスファターゼの
役割」、ビタミンおよびホルモン、第17巻(HarrisR.S.,
Marrian G.F., Thimann K.V.編）、92〜132 (1959
年)；Burchell A., Waddell I.D.の「肝ミクロソームの
グルコース−６−ホスファターゼ系の分子基準」、Bioc
him. Biophys. Acta 1092, 129〜137（1990年）を参
照〕。現存する広範囲の文献は動物実験で血糖値の上昇
をもたらす調査したすべての条件下、例えばストレプト
ゾトシン、アロキサン、コルチソン、チロイドホルモン
および餓死状態においてこの多酵素系の活性もまた増加
することを示している。さらに、多くの研究結果がII型
糖尿病について観察される増大したグルコース産生は増
大したグルコース−６−ホスファターゼ活性と関連があ
ることを指摘している。
【０００３】正常なグルコースの恒常性におけるグルコ
ース−６−ホスファターゼ系の重要性はさらに、グルコ
ース−６−ホスフェート系のトランスロカーゼ成分がな
いＩｂ型グリコーゲン蓄積症の患者の低血糖症状により
強調される。適当な活性化合物（阻害剤）によりグルコ
ース−６−ホスファターゼ活性の低下は肝グルコース放
出の低下をもたらす。これらの活性化合物は肝臓のグル
コース産生を調整して周辺の消費を有効なものにするこ
とができる。さらに、II型糖尿病の絶食状態においてそ
れにより低下された血中グルコース値は糖尿病の後期損
傷に関して予防的に有効である。
【０００４】文献において、例えばフロリジン〔Soodsm
a, J.F., Legler，B.およびNordlie, R.C.のJ. Biol. C
hem. 242, 1955〜1960 (1967年)〕、５,５′−ジチオ−
ビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, B.K.およびArion,
W.J.のBiochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694〜699
(1972年)〕、２,２′−ジイソチオシアネートスチルベ
ンおよび２−イソチオシアネート−２′−アセトキシス
チルベン〔Zoccoli, M.A.およびKarnowski, M.L.のJ. B
iol. Chem. 255, 1113〜1119 (1980年)〕のようなグル
コース−６−ホスファターゼの非特異的阻害剤が数多く
記載されている。最初の治療的に有用なグルコース−６
−ホスファターゼ系の阻害剤はＥＰ ５８７ ０８７およ
びＥＰ ５８７ ０８８に記載されている。
【０００５】今般、特定の２,５−置換安息香酸および
それらのエステル、例えば化合物４３は非常に良好なグ
ルコース−６−ホスファターゼ系の阻害剤であり、以前
に知られているこの酵素系の阻害剤と比較して非常に良
好な生物学的利用可能性を有することを見い出した。５
−位がフェニルまたは置換フェニルにより、また２−位
がＮＨ−アセチルまたはＮＨ−ベンゾイルにより置換さ
れた安息香酸誘導体の合成はE. Otaらの有機合成協会誌
28(3), 341〜345 (1970年）およびG.I. MigachevらのZ
h. Vses. Khim. O-Va, 24(1), 93〜94 (1979年）に記載
されている。
【０００６】したがって、本発明は式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−ペルフルオロアルキル、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル、 ４. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳに
より置換することができるＣ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜
Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ８. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ
3以上のアルコキシは環状であってもよいＣ1〜Ｃ10−ア
ルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、
例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル−、フェニル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖
状であり、またＣ3以上のアルコキシは環状であっても
よい）からなる群より選択される１個または２個以上の
基により置換された１、４、５、６、７、８または９の
基であり；Ｒ2は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ３. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ６. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケ
ニル、 ８. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、 10. アリール部分は場合によりＮＯ2、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
ル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−アルコ
キシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２ま
たは３個の基により置換されたＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ12−
アリール、 11. Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル、 12. ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ
10−アルキル)2、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシによりモノ置換またはポリ置
換された１〜８の基であり；
【０００７】Ｒ3は１. Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12−アリール)2、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
ル、 ５. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
ル)2、 ６. ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ８. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 10. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 11. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
ル、 12. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 13. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキ
ル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
ル、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、例えばＣ−Ｏ−フ
ェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ6〜Ｃ12−アリールお
よびＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
10−アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10
−クロロアルキル、ＮＯ2、カルボキシル、カルバミ
ド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換ま
たはポリ置換されうる）であり；
【０００８】Ｒ4は１. 水素、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである〕の化合物およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩〔但し、同時に ａ) Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はＮＨ−アセチルであ
り、Ｒ4は水素である ｂ) Ｒ1はニトロおよびカルボキシルによりジ置換され
たフェニルであり、Ｒ2はＮＨ−アセチルであり、Ｒ4は
水素である ｃ) Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はＮＨ−ベンゾイルであ
り、Ｒ4は水素である式Ｉの化合物は除く〕。
【０００９】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
直鎖状または分枝鎖状である。同様に、それらから誘導
される基、例えばアルカノイルまたはアルコキシにもあ
てはまる。シクロアルキルはアルキルで置換された環を
意味する。 （Ｃ6〜Ｃ12）−アリールは例えばフェニル、ナフチル
またはビフェニリル、好ましくはフェニルである。同様
に、それらから誘導される基、例えばアロイルまたはア
ラルキルにもあてはまる。
【００１０】（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは１個以上
のＣＨ基がＮで置換され、そして／または少なくとも２
個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置換される
（５員の芳香環の形成を伴う）フェニルまたはナフチル
から誘導される基を意味する。さらに、二環式基（例え
ばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子
もまた窒素原子であってよい。これらは例えばフラニ
ル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ピラジア
ジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル、ジオキソラノイルおよびそれらから
誘導されるベンゾ縮合類似体である。
【００１１】アルキルアリールおよびアルキルヘテロア
リール基は上記のようにアリール／ヘテロアリール部分
およびアルキル部分において(例えばＯＨで)置換されう
る。 好ましい式Ｉの化合物はＲ1がＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ
6〜Ｃ12−アリールまたはＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールで
あり、それは場合により上記で定義されたようにモノ置
換またはポリ置換された化合物、およびそれらの生理学
的に許容しうる塩である。さらに、Ｒ2がＣ2〜Ｃ10−ア
ルキニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
ル、Ｃ6〜Ｃ12−アリールであり、それは場合により上
記のようにモノ置換またはポリ置換された、あるいはＮ
Ｈ−ＣＯ−Ｒ3およびＲ3が上記で定義された通りである
式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩
は好ましい。
【００１２】好ましい化合物はまた、Ｒ1がＣ1〜Ｃ10−
アルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリールまたはＣ1〜Ｃ9−ヘテ
ロアリール（場合により上記で定義されたようにモノ置
換またはポリ置換された）であり；Ｒ2がＣ2〜Ｃ10−ア
ルキニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
ル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール（場合により上記で定義され
たようにモノ置換またはポリ置換された）、ＮＨ−ＣＯ
−Ｒ3、特にＮＨ−ＣＯ−Ｒ3であり；そしてＲ3および
Ｒ4は上記で定義された通りである化合物、およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩である。特に好ましい式Ｉ
の化合物はＲ2がＮＨ−ＣＯ−Ｒ3であり、そしてＲ3が
上記で定義された通りである化合物、およびそれらの生
理学的に許容しうる塩である。
【００１３】本発明の式Ｉの化合物はカルボキシル基を
含有する場合、無機または有機塩基と塩を形成すること
ができる。無機塩基との塩、特に生理学的に許容しうる
アルカリ金属塩、とりわけナトリウムおよびカリウム塩
が好ましい。式Ｉの化合物は哺乳動物において肝臓のグ
ルコース−６−ホスファターゼ系を阻害する。したがっ
て、本化合物は薬剤として適している。本発明はまた、
場合により生理学的に許容しうる塩の形態である式Ｉの
化合物に基づく薬剤に関する。さらに、本発明はグルコ
ース−６−ホスファターゼ系の増大した活性を伴う病気
の治療における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関す
る。したがって、本発明はまた、肝臓によるグルコース
の増大した産生に関連した病気の治療における式Ｉの化
合物またはその塩の使用に関する。さらに、本発明はII
型糖尿病（非インシュリン依存型または成人型糖尿病）
の治療における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関す
る。
【００１４】本発明はさらに、肝臓からのグルコースの
増大した分泌またはグルコース−６−ホスファターゼ系
の増大した活性を特徴とする糖尿病および他の疾患の治
療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその
塩の使用に関する。グルコース−６−ホスファターゼ系
における本発明の化合物の作用を肝ミクロソームの酵素
試験で調べた。グルコース−６−ホスファターゼを含有
するミクロソーム画分を調製するために、雄のウィスタ
ーラットの新鮮な肝臓を使用し、文献に記載のようにし
て処理した〔Canfield, W.K.およびArion, W.J.のJ.Bio
l. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロソ
ーム画分は−７０℃で少なくとも２ケ月間、有意に活性
を損なうことなく保存することができる。
【００１５】生物活性の測定：グルコース−６−ホスフ
ァターゼ活性の実験はグルコース−６−ホスフェートか
ら放出されたホスフェートの測定により文献に記載のよ
うにして行った(Arion, W.J.のMethods Enzymol. 174,
58〜67, アカデミック出版（1989年)）。０.１mlの試験
混合物はグルコース−６−ホスフェート（１ミリモル／
リットル）、試験物質、０.１mgのミクロソーム画分お
よび１００ミリモル／リットルのＨＥＰＥＳ緩衝液（４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンス
ルホン酸、pH７.０）を含んだ。酵素を加えて反応を開
始した。室温で２０分後、０.２mlのホスフェート試薬
を加えて反応を終了した。試料を３７℃で３０分間イン
キュベートし、次に青色染料の吸光度（Ａ）を５７０nm
で測定した。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない
対照反応と式
【００１６】
【数１】 に従って比較することにより明らかになった。試験物質
（化合物１〜４３）の阻害作用は次の表１に示した試験
物質の濃度で測定した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】
【表５】
【００２２】
【表６】
【００２３】
【表７】
【００２４】本発明の式Ｉの化合物は下記のスキームに
示した工程１〜５により製造することができる。 工程１：
【化５】
【００２５】１から３の製造：文献で知られている化合
物の５−ニトロ−２−ヨード安息香酸１（Tishchenko,
A.D., Lisitsyn, V.N.のTr. Mosk. Khim. Tekhnol. Ins
t. 52, 126〜9 (1967年)）を塩化チオニルによる酸性触
媒作用によりエタノール中で反応させてその相当するエ
チルエステルを得た。次に、Ｒ1基をパラジウム触媒作
用により導入した。これを行うために、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような非プロ
トン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中におけ
る１ミリモルの２および２ミリモルの適当な末端アルキ
ンを保護気体下に、１０〜１２０℃で１〜１２時間、３
ミリモルのトリエチルアミン、０.１５ミリモルの沃化
銅(Ｉ）および０.１５ミリモルのビストリフェニルホス
フィンパラジウム（II）ジアセテートまたは０.１５ミ
リモルのビストリフェニルホスフィンパラジウム（II)
ジクロライドの存在下で加熱した。次に、反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。最後に、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。３を３０〜８０％の収率で得た。
【００２６】３から４の製造：１ミリモルの３を５mlの
エタノールに溶解し、５ミリモルの二塩化スズ（II）
（水和物）を加えた。４０℃で４時間後、反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出
した。このようにして得た４の粗生成物をさらに精製す
ることなく次の工程で使用した。
【００２７】４から６の製造：１ミリモルの４を５mlの
ジクロロメタンに溶解し、３ミリモルのトリエチルアミ
ンおよび２ミリモルの適当な酸塩化物またはイソシアネ
ート（商業的に入手できる酸塩化物およびイソシアネー
ト、または文献で知られている酸塩化物およびイソシア
ネート）を０〜５℃で加えた。常法で後処理した後、５
を６０〜９０％の収率で得、アルカリ性加水分解により
定量的に６に変換した。
【００２８】工程２：
【化６】
【００２９】２から７の製造：アリール、１−アルケニ
ルまたはヘテロアリール基を導入するために、１ミリモ
ルの２をジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンのような非プロトン性溶媒に溶解し、３当量のトリエ
チルアミン、２当量の適当なアリール−、１−アルケニ
ル−またはヘテロアリール（トリブチル）スズおよび
０.０５当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウムを加え、混合物を保護気体下、５０〜９０℃で１
２時間加熱した。次に、それを常法で後処理し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して７を６０〜９０
％の収率で得た。７からＩの製造は工程１に示した３〜
６の反応と同様にして行った。
【００３０】工程３：
【化７】
【００３１】２から８の製造：ベンジルまたはアルコキ
シ基を導入するために、１ミリモルの文献で知られてい
る化合物８(Cacchi, Sandro；Felici, Marcello；Pietr
oni, BiancarosaのTetrahedron Lett. 25 (29), 3137〜
40 (1984年))をＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはアセト
ニトリルのような非プロトン性溶媒に溶解し、２ミリモ
ルの適当なベンジルまたは脂肪族アルコール、２ミリモ
ルのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレート（滴下；別法としてジイソプロピルアゾジ
カルボキシレートまたはアゾジカルボン酸ビスジメチル
アミドもまた使用することができる）を次々と加えた。
混合物を２０〜４０℃で４時間撹拌し、常法で後処理
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して９を
７０〜９５％の収率で得た。 ９からＩの製造：９からＩの製造は工程１に示した３〜
６の反応と同様にして行った。
【００３２】工程４：
【化８】
【００３３】アルキルまたはアリールアルキル基を導入
するため、１ミリモルの２を例えばＤＭＦまたはテトラ
ヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶解し、保護
気体下で２ミリモルの適当なモノアルキル−またはモノ
アリールアルキル亜鉛沃化物（適当な有機亜鉛試薬は商
業的に入手できるアルキルまたはアリールアルキル沃化
物および活性化亜鉛を保護気体下、テトラヒドロフラン
中で１２時間加熱することにより製造した）および５モ
ル％のビストリフェニルホスフィンパラジウムジアセテ
ートを加えた。混合物を６０℃で４時間加温し、常法で
後処理し、クロマトグラフィーにより精製して１０を５
０〜９５％の収率で得た。 １０から１の製造：１０から１の製造は工程１に示した
３〜６の反応と同様にして行った。
【００３４】工程５：上記の工程はまた、リンカーを介
してポリマー、例えば後処理なしの連続反応が可能であ
るポリスチレンと結合している式II
【化９】 のエステル誘導体とすることができる。
【００３５】“固相合成”の合成例： Ａ. ポリマーに結合した２−アセトキシ−５−ヨード安
息香酸（Ｉ）の合成 １００ｇの商業的に入手できるサスリンポリスチレン樹
脂（Bachem, 添加量０.９ミリモル／ｇ）を１００mlの
ジクロロメタンで処理する。樹脂を注意しながら室温で
３０分間振騰することにより膨潤させる。次に、それを
１３７.７ｇ（０.４５モル）の２−アセトキシ−５−ヨ
ード安息香酸、５６.２ｇ（０.４４５モル）のジイソプ
ロピルカルボジイミドおよび１０mgのＮ,Ｎ−ジメチル
アミノピリジンで処理する。混合物を振騰しながら一晩
放置する。それをフリットを通して吸引濾過し、ジクロ
ロメタン、ＤＭＦおよびエタノールで数回洗浄する。
【００３６】Ｂ. Ｐｄが触媒する５−ヨード置換による
Ｃ−Ｃ結合 例：ポリマーに結合した２−アセトキシ−５−フェニル
安息香酸（II） １ｇ（Ｉ）（０.６ミリモル）を１０mlのＤＭＦ中で膨
潤させる。混合物を１２mg（１０モル％）の沃化銅、２
４mg（５モル％）のＰｄ(ＰＰｈ3)2(ＯＡｃ)2および８
４０μｌのトリエチルアミンで処理し、０.９８mlのト
リブチルフェニルスズをアルゴン下で加える。混合物を
８０℃で５時間撹拌する。樹脂を溶媒から吸引濾過し、
ＤＭＦおよびジクロロメタンで数回完全に洗浄し、乾燥
する。樹脂をジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸（５
％）でサンプル分解して（II）を約９０％の純度（ＨＰ
ＬＣ）で得る。
【００３７】Ｃ. 樹脂上での脱アセチル 例：ポリマーに結合した２−ヒドロキシ−５−フェニル
安息香酸（III）の合成 １ｇの（II）を２５mlのＤＭＦ中で膨潤させ、５mlの２
Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理する。混合物を室温で６時間
撹拌し、固体を溶媒から吸引濾過し、そしてＤＭＦおよ
びジクロロメタンで完全に洗浄する。樹脂を上記Ｂのよ
うにサンプル分解して（III）を約９０％の純度（ＨＰ
ＬＣ）で得る。例１８０〜２８９もまた、この工程によ
り製造した。
【００３８】Ｄ. 樹脂上でのミツノブ反応 例：ポリマーに結合した２−ベンジルオキシ−５−フェ
ニル安息香酸（IV）の合成 ２００mgの（III）を２mlのＴＨＦ／１,２−ジクロロエ
タン（１：１）中で膨潤させ、１mlのＴＨＦ中の１２０
μｌのジエチルアゾジカルボキシレート、さらに１mlの
１,２−ジクロロエタン中の２００mgのトリフェニルホ
スフィンおよび１５６μｌのベンジルアルコールで処理
し、混合物をアルゴン下、５０℃で６時間振騰する。次
に、固体を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、反応を同一条
件下で繰り返す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびジクロロメタン
で完全に洗浄した後、樹脂を乾燥する。サンプル分解し
て（IV）を約８０％の純度（ＨＰＬＣ、ＭＳ）で得る。
【００３９】Ｅ. トリフルオロメタンスルホン化 例：ポリマーに結合した２−トリフルオロメチルスルホ
ニル−５−フェニル安息香酸（Ｖ）の合成 ２００mgの(II)を２mlの乾燥ジクロロメタン中で膨潤さ
せ、１８０mgのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理
する。０.５mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した８０μ
ｌの無水トリフルオロメタンスルホン酸をアルゴン下、
０℃で注意しながら加える。混合物をアルゴン下、注意
しながら０℃で３０分間、室温でさらに３０分間振騰す
る。それをジクロロメタンおよびＤＭＦで完全に洗浄す
る。樹脂をサンプル分解して（Ｖ）を約９０％の純度
（ＨＰＬＣ）で得る。
【００４０】Ｆ. Ｐｄが触媒する６−トリフルオロメチ
ルスルホニル単位の置換によるＣ−Ｃ結合 例：ポリマーに結合した２−ヘキシン−１−イル−５−
フェニル安息香酸（VI）の合成 ２００mgの（Ｖ）を２mlのＤＭＦ中で膨潤させる。混合
物を３mg(１０モル％)の沃化銅、６mg（５モル％）のＰ
ｄ（ＰＰｈ3)2(ＯＡｃ)2および２１０μｌのトリエチル
アミンで処理し、９０μｌの１−ヘキシンをアルゴン下
で加える。混合物を８０℃で５時間撹拌する。樹脂を溶
媒から吸引濾過し、ＤＭＦおよびジクロロメタンで数回
完全に洗浄し、乾燥する。樹脂をジクロロメタン中、ト
リフルオロ酢酸（５％）でサンプル分解して（VI）を約
８０％の純度(ＨＰＬＣ、ＭＳ)で得る。
【００４１】本発明はさらに、１種以上の本発明の式Ｉ
の化合物および／またはそれらの薬理学的に許容しうる
塩を含有する薬剤に関する。薬剤は当業者に知られてい
る方法により製造される。薬剤として、本発明の薬理学
的に活性な化合物（＝活性化合物）はそのままで、また
は好ましくは適当な薬用補助剤と組み合わせて錠剤、コ
ーチング錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁剤、顆粒
剤、粉剤、液剤または活性化合物の放出が持続する製剤
の形態で使用される。活性化合物の含有量は有利には
０.１〜９５％である。
【００４２】当業者はその専門的な知識に基づいて、所
望の製剤について適当な補助物質をよく知っている。溶
媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性
化合物の賦形剤だけでなく、例えば抗酸化剤、分散剤、
乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または
着色剤もまた使用することができる。活性化合物は局所
的、経口的、非経口的または静脈内的に投与することが
でき、好ましい投与経路は治療する病気に依存する。経
口投与が好ましい。
【００４３】経口投与形態の場合、活性化合物は賦形
剤、安定剤または不活性希釈剤のような本目的に適した
添加剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、
例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；
水性、アルコール性または油性懸濁剤、あるいは水性、
アルコール性または油性液剤にされる。使用することの
できる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチであ
る。この製造は乾式または湿式顆粒化により行うことが
できる。適当な油性賦形剤または溶媒は植物または動物
油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００４４】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物
またはそれらの生理学的に許容しうる塩は所望により可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような本目的で慣用
の物質と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤にされる。適当
な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例
えばエタノール、プロパノール、グリセロール；さらに
糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あ
るいは種々の溶媒の混合物である。局所的に使用するの
に適した製剤は水性または油性溶液中で活性化合物を含
有する点眼剤である。鼻に使用する場合、エアゾル剤お
よび噴霧剤、さらに迅速な吸入により鼻孔を通して投与
される粗末、特に水性または油性溶液中で活性化合物を
含有する点鼻剤が適当である。
【００４５】投与される式Ｉの活性化合物の用量および
投与回数は使用する本発明の化合物の作用の効力および
持続時間、さらに治療する病気の性質および深刻さ、そ
して治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の
反応性に依存する。平均して、体重が約７５kgの哺乳動
物（主として人間）の場合、推奨する本発明の化合物の
１日量は約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２５０
mgであり、必要ならば１日に数回に分けて投与すること
ができる。表１の例１〜４３および次の表２の例４４〜
３５２は本発明の実例であり、本発明の範囲を制限する
ものではない。
【００４６】
【表８】
【００４７】
【表９】
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【表１１】
【００５０】
【表１２】
【００５１】
【表１３】
【００５２】
【表１４】
【００５３】
【表１５】
【００５４】
【表１６】
【００５５】
【表１７】
【００５６】
【表１８】
【００５７】
【表１９】
【００５８】
【表２０】
【００５９】
【表２１】
【００６０】
【表２２】
【００６１】
【表２３】
【００６２】
【表２４】
【００６３】
【表２５】
【００６４】
【表２６】
【００６５】
【表２７】
【００６６】
【表２８】
【００６７】
【表２９】
【００６８】
【表３０】
【００６９】
【表３１】
【００７０】
【表３２】
【００７１】
【表３３】
【００７２】
【表３４】
【００７３】
【表３５】
【００７４】
【表３６】
【００７５】
【表３７】
【００７６】
【表３８】
【００７７】
【表３９】
【００７８】
【表４０】
【００７９】
【表４１】
【００８０】
【表４２】
【００８１】
【表４３】
【００８２】
【表４４】
【００８３】
【表４５】
【００８４】
【表４６】
【００８５】
【表４７】
【００８６】
【表４８】
【００８７】
【表４９】
【００８８】
【表５０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/38 31/38 31/60 31/60 Ｃ０７Ｃ 65/40 Ｃ０７Ｃ 65/40 205/57 205/57 217/76 217/76 233/46 233/46 233/54 233/54 233/55 233/55 233/63 233/63 233/87 233/87 235/38 235/38 235/56 235/56 235/64 235/64 237/40 237/40 255/56 255/56 255/57 255/57 275/42 275/42 323/50 323/50 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 213/82 241/44 241/44 307/54 307/54 307/66 307/66 307/68 307/68 317/60 317/60 317/68 317/68 333/28 333/28 333/36 333/36 333/38 333/38 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ ２４１ ２４１ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ ３１７ ３１７ (72)発明者 ペーター・ベロウ ドイツ連邦共和国60529フランクフルト. ガイゼンハイマーシユトラーセ88 (72)発明者 ハンス−イエルク・ブルガー ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．ア ム・クライスハウス８アー (72)発明者 アンドレーアス・ヘルリング ドイツ連邦共和国65520バートカムベルク. アム・ヴアルバーシユテユク５ (72)発明者 ゲールハルト・イエーネ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ゼーバハシユトラーセ22

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−ペルフルオロアルキル、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル、 ４. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳに
    より置換することができるＣ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜
    Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ８. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ
    3以上のアルコキシは環状であってもよいＣ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、
    例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシル−、フェニル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖
    状であり、またＣ3以上のアルコキシは環状であっても
    よい）からなる群より選択される１個または２個以上の
    基により置換された１、４、５、６、７、８または９の
    基であり；Ｒ2は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ３. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ６. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケ
    ニル、 ８. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、 10. アリール部分は場合によりＮＯ2、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
    ル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−アルコ
    キシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２ま
    たは３個の基により置換されたＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ12−
    アリール、 11. Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル、 12. ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)2、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシによりモノ置換またはポリ置
    換された１〜８の基であり；Ｒ3は１. Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12−アリール)2、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル、 ５. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル)2、 ６. ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ８. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 10. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 11. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、 12. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 13. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキ
    ル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、例えばＣ−Ｏ−フ
    ェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ6〜Ｃ12−アリールお
    よびＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハ
    ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10
    −クロロアルキル、ＮＯ2、カルボキシル、カルバミ
    ド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換ま
    たはポリ置換されうる）であり；Ｒ4は１. 水素、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである〕の化合物またはその
    生理学的に許容しうる塩〔但し、同時に ａ) Ｒ1はフェニルであり、 Ｒ2はＮＨ−アセチルであり、 Ｒ4は水素である ｂ) Ｒ1はニトロおよびカルボキシルによりジ置換され
    たフェニルであり、 Ｒ2はＮＨ−アセチルであり、 Ｒ4は水素である ｃ) Ｒ1はフェニルであり、 Ｒ2はＮＨ−ベンゾイルであり、 Ｒ4は水素である式Ｉの化合物は除く〕。
  2. 【請求項２】 治療剤としての式Ｉ 【化２】 〔式中、Ｒ1は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−ペルフルオロアルキル、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル、 ４. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳに
    より置換することができるＣ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜
    Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ８. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ
    3以上のアルコキシは環状であってもよいＣ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、
    例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシル−、フェニル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖
    状であり、またＣ3以上のアルコキシは環状であっても
    よい）からなる群より選択される１個または２個以上の
    基により置換された１、４、５、６、７、８または９の
    基であり；Ｒ2は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ３. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ６. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケ
    ニル、 ８. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、 10. アリール部分は場合によりＮＯ2、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
    ル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−アルコ
    キシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２ま
    たは３個の基により置換されたＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ12−
    アリール、 11. Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル、 12. ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)2、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシによりモノ置換またはポリ置
    換された１〜８の基であり；Ｒ3は１. Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12−アリール)2、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル、 ５. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル)2、 ６. ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ８. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 10. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 11. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、 12. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 13. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキ
    ル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、例えばＣ−Ｏ−フ
    ェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ6〜Ｃ12−アリールお
    よびＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハ
    ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10
    −クロロアルキル、ＮＯ2、カルボキシル、カルバミ
    ド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換ま
    たはポリ置換されうる）であり；Ｒ4は１. 水素、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである〕の化合物およびその
    生理学的に許容しうる塩の使用。
  3. 【請求項３】 グルコース−６−ホスファターゼ系の増
    大した活性を伴う病気の治療における請求項２記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  4. 【請求項４】 肝臓によるグルコースの増大した産生に
    関連した疾患の治療における請求項２記載の式Ｉの化合
    物の使用。
  5. 【請求項５】 II型糖尿病（非インシュリン依存型また
    は成人型糖尿病）の治療における請求項２記載の式Ｉの
    化合物の使用。
  6. 【請求項６】 肝臓からのグルコースの増大した分泌ま
    たはグルコース−６−ホスファターゼ系の増大した活性
    を特徴とするII型糖尿病および他の疾患の治療のための
    薬剤の製造における請求項１または２記載の化合物の使
    用。
  7. 【請求項７】 式Ｉ 【化３】 〔式中、Ｒ1は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−ペルフルオロアルキル、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−ヒドロキシアルキル、 ４. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳに
    より置換することができるＣ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜
    Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ８. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ
    3以上のアルコキシは環状であってもよいＣ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、
    例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシル−、フェニル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−ア
    ルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖
    状であり、またＣ3以上のアルコキシは環状であっても
    よい）からなる群より選択される１個または２個以上の
    基により置換された１、４、５、６、７、８または９の
    基であり；Ｒ2は１. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ２. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 ３. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ５. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ６. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケ
    ニル、 ８. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、 10. アリール部分は場合によりＮＯ2、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキ
    ル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10−アルコ
    キシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２ま
    たは３個の基により置換されたＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ12−
    アリール、 11. Ｃ1〜Ｃ10−アルカノイル、 12. ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10−アルキル）、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)2、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシによりモノ置換またはポリ置
    換された１〜８の基であり；Ｒ3は１. Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ３. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12−アリール)2、 ４. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル、 ５. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリー
    ル)2、 ６. ＮＨ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ７. ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 ８. Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 ９. Ｃ6〜Ｃ12−アリール、 10. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、 11. Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、 12. Ｃ1〜Ｃ9−ヘテロアリール、 13. Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキ
    ル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ6〜Ｃ12−アリー
    ル、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ6〜Ｃ12−アリール、例えばＣ−Ｏ−フ
    ェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ6〜Ｃ12−アリールお
    よびＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハ
    ロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
    10−アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ10
    −クロロアルキル、ＮＯ2、カルボキシル、カルバミ
    ド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換ま
    たはポリ置換されうる）であり；Ｒ4は１. 水素、 ２. Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである〕の化合物を含有する
    薬剤。
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