JP5730578B2 - 抗線維症剤のハロゲン化類似体 - Google Patents

Description

この国際出願は，米国特許仮出願６１／０１６，１３４（２００７年１２月２１日出願，その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。

分野
本発明は，抗線維症剤であるトラニラストの誘導体に関する。より詳細には，本発明は，ハロゲン化シンナモイルベンズアミド誘導体に関する。

背景
抗炎症剤は，慢性的炎症を抑えることを目的として線維症の治療に用いられてきたが，そのような治療は効力および副作用の点で満足できるものではない。線維症に関与すると考えられているサイトカインの産生または活性を阻害する物質を得るために，多くの研究が行われてきた。トラニラスト（ｎ−［３，４−ジメトキシシンナモイル］アントラニル酸；商品名Ｒｉｚａｂｅｎ（商標））は，日本で日本で線維症皮膚疾患，例えばケロイドおよび強皮症の治療に用いられている抗線維症剤である。トラニラストの詳細なメカニズムおよび作用モードは完全には理解されていないが，これがＴＧＦ−βシグナリング経路における主要な中間体であるＥＲＫリン酸化を阻害する能力が，その抗線維症効果の基礎となっているかもしれない。トラニラストの既知の作用には，様々なタイプの細胞におけるＴＧＦ−β誘導性細胞外マトリクス産生の阻害がある。また，トラニラストは，糖尿病性心臓疾患の実験モデルを用いて心臓線維芽細胞においてＴＧＦ−β誘導性コラーゲン合成を弱めること，および例えばアレルギー性鼻炎および気管支ぜん息等のアレルギー性疾患において炎症を低下させることが示されている。さらに，トラニラストは，抗増殖活性を有することが示されている。

しかし，最近，ある種の患者において遺伝的因子のためにトラニラスト誘導性高ビリルビン血症に罹患しやすいことが示された。これがどのようにして生じたかの１つの可能性は，グルクロノシルトランスフェラーゼＵＧＴ１Ａ１のギルバート症候群多型の存在であり，これは，トラニラスト誘導性高ビリルビン血症に対する感受性の増加につながる。このような高ビリルビン血症は，この症候群を有する個体における低レベルのＵＧＴ１Ａ１グルクロノシルトランスフェラーゼによるものであるかもしれない。トラニラストそれ自体，およびその主要な代謝産物であるＮ３（４−デスメチル−トラニラスト）は，ＵＧＴ１Ａ１の阻害剤であることが示されており，これはビリルビンの異常な代謝およびその蓄積につながる可能性がある。

したがって，トラニラスト系の化合物は，潜在的に抗線維症，抗炎症，および抗増殖ないし抗新生物活性をもつ薬学的特性を有し，トラニラストの代替物／補助剤としての化合物を提供する可能性を有する。これらの化合物はまた，トラニラストと比較して，変更されたおよび／または改変された代謝を有していてもよい。

概要
本発明は，式（Ｉ）：

［式中，
−Ｔは，単結合，二重結合または三重結合であり；
−Ｒ¹ ，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ ² およびＲ ³ の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルケニルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルキニルオキシ，および少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ ₃ −Ｃ ₁₂ シクロアルキルオキシからなる群より選択され，Ｒ ² またはＲ ³ の他方は，任意に置換されていてもよいＣ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルキニルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ ₃ −Ｃ ₁₂ シクロアルキルオキシからなる群より選択され；あるいは，Ｒ ² およびＲ ³ は，一緒になって，−Ｏ−Ｘ−Ｏ−（ここで，Ｘは，少なくとも１つのハロゲン原子を含む任意に置換されていてもよいＣ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキルである）を形成し；
−Ｒ⁶およびＲ⁷は，Ｔが単結合または二重結合であるときには存在するが，Ｔが三重結合であるときには存在せず，各Ｒ⁶およびＲ⁷は，独立して，Ｈ，ＮＯ₂，ＣＮ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
−Ｒ⁸は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；
−Ｒ⁹はＣＯＯＨであり；
−Ｒ¹⁰は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ¹¹，Ｒ¹²およびＲ¹³は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

特定の用途を有する，構造的に関連した化合物の任意の群と同様に，式（Ｉ）の化合物の変種のある態様は，その最終用途において特に有用であろう。

ある態様においては，Ｒ¹，Ｒ² ，およびＲ⁵の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ₁−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，および少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ₁−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される．ある態様においては，Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ基は式（ＩＩ）：

［式中，
Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，およびＲ¹⁶は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，および任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルからなる群より選択され；
Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，およびＲ²⁰は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，およびＮＨ₂からなる群より選択され；
Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，およびＲ²⁰の少なくとも１つは，ハロゲン原子であるかまたはこれを含み；
ｑは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数であり；および
ｒは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数である］
のものである。

ある態様においては，ｑおよびｒは０であり，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，およびＲ¹⁶の少なくとも２つはハロゲンである。

ハロゲンは，フッ素，塩素，臭素，およびヨードからなる群より選択することができる。ある態様においては，ハロゲンはフッ素である。

ある態様においては，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の少なくとも１つは基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。ある態様においては，Ｒ³は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。ある態様においては，Ｒ²およびＲ³は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｔｉは二重結合または三重結合である。

ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＲ¹¹およびＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ₂，およびＣＯＮＨＣＨ₃からなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁹はＮＲ¹¹Ｒ¹²である。ある態様においては，Ｒ⁹はＮＨ₂である。

ある態様においては，ｎは１である。

ある態様においては，Ｒ¹⁰はハロゲンである。

別の観点においては，本発明は，式（ＩＩＩ）：

［式中，
−Ｒ¹ ，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；ただし，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の少なくとも１つはハロゲン原子を含み；
−Ｒ ² は，少なくとも１つのハロゲン原子を含む任意に置換されていてもよいＣ ₁ −Ｃ ₁₂ アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ ₂ −Ｃ ₁₂ アルキニルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ ₃ −Ｃ ₁₂ シクロアルキルオキシからなる群より選択され；
−Ｒ⁶およびＲ⁷は，それぞれ独立して，Ｈ，ＮＯ₂，ＣＮ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
−Ｒ⁸は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；
−Ｒ⁹はＣＯＯＨであり；
−Ｒ¹⁰は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ¹¹，Ｒ¹²およびＲ¹³は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

ある態様においては，Ｒ²は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ²は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ¹は基Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ⁴は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ⁵は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ¹は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁴は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁵は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁶およびＲ⁷は，それぞれ独立して，Ｈ，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁶はＣＨ₃である。

ある態様においては，Ｒ⁷はＣＨ₃である。

ある態様においては，Ｒ⁸はＨである。

ある態様においては，Ｒ¹⁰はハロゲンである。

ある態様においては，ｍは１である。

別の観点においては，本発明は，式（ＩＶ）：

［式中，
Ｒ¹，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の少なくとも１つはハロゲン原子を含み；
Ｒ⁸は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ⁹はＣＯＯＨであり；
Ｒ¹⁰は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ¹¹，Ｒ¹²およびＲ¹³は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；および
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

ある態様においては，Ｒ¹は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ⁴は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ⁵は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である。

ある態様においては，Ｒ¹は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁴は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁵は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁶およびＲ⁷は，それぞれ独立して，Ｈ，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルからなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁶はＣＨ₃である。

ある態様においては，Ｒ⁷はＣＨ₃である。

ある態様においては，Ｒ⁸はＨである。

ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＲ¹¹およびＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ₂，およびＣＯＮＨＣＨ₃からなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁹はＮＲ¹¹Ｒ¹²である。ある態様においては，Ｒ⁹はＮＨ₂である。

ある態様においては，Ｒ¹⁰はハロゲンである。

ある態様においては，ｍは１である。

別の観点においては，本発明は，式（Ｖ）：

［式中，
−Ｒ¹，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の少なくとも１つはハロゲン原子を含み；
−Ｒ⁸は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；
−Ｒ⁹は，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択され；
−Ｒ¹⁰は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ₂，ＣＮ，ＮＨ₂，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルアミノ，ＳＲ¹¹，ＳＯ₃Ｈ，ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯ₂Ｒ¹¹，ＳＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＳＯＲ¹¹，ＣＯＲ¹¹，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ¹¹，ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＯＲ¹²，ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²，ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³，ＮＲ¹¹Ｒ¹²，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ¹¹，Ｒ¹²およびＲ¹³は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，および任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

ある態様においては，Ｒ¹は基−Ｏ−ＣＨＦ₂であり，Ｒ⁴およびＲ⁵はＨであり，別の態様においては，Ｒ⁴は基−Ｏ−ＣＨＦ₂であり，Ｒ¹およびＲ⁵はＨである。さらに別の態様においては，Ｒ⁵は基−Ｏ−ＣＨＦ₂であり，Ｒ¹およびＲ⁴はＨである。

ある態様においては，Ｒ⁸はＨである。

ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＲ¹¹およびＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ⁹は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ₂，およびＣＯＮＨＣＨ₃からなる群より選択される。

ある態様においては，Ｒ⁹はＮＲ¹¹Ｒ¹²である。ある態様においては，Ｒ⁹はＮＨ₂である。

ある態様においては，Ｒ¹⁰はハロゲンである。

ある態様においては，ｍは１である。

本発明の特定の態様は，以下：

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

式Ｉ，ＩＩＩ，およびＩＶの化合物に加えて，開示される態様はまた，薬学的に許容しうる塩，薬学的に許容しうるＮ−オキシド，薬学的に許容しうるプロドラッグ，およびそのような化合物の薬学的に活性な代謝産物，およびそのような代謝産物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の化合物は，抗線維症，抗炎症，抗増殖または抗新生物活性を有することができ，したがって，トラニラストの代替薬として，および／または補助薬としての用途を有する。

詳細な説明
本明細書において用いられる多数の用語は当業者にはよく知られている。それにもかかわらず，明確性の目的で多くの用語を定義する。

本明細書において用いる場合，未置換との用語は，置換基がないか，または唯一の置換基が水素であることを意味する。

本明細書を通して用いられる場合，"任意に置換されていてもよい"との用語は，その基が１またはそれ以上の水素以外の置換基でさらに置換されているかまたは融合（多環系を形成するように）されていてもいなくてもよいことを表す。ある態様においては，置換基は，ハロゲン，＝Ｏ，＝Ｓ，−ＣＮ，−ＮＯ₂，−ＣＦ₃，−ＯＣＦ₃，−ＯＣＨＦ₂，アルキル，アルケニル，アルキニル，ハロアルキル，ハロアルケニル，ハロアルキニル，ヘテロアルキル，シクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロシクロアルケニル，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，ヘテロアリールアルキル，アリールアルキル，シクロアルキルアルケニル，ヘテロシクロアルキルアルケニル，アリールアルケニル，ヘテロアリールアルケニル，シクロアルキルヘテロアルキル，ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル，アリールヘテロアルキル，ヘテロアリールヘテロアルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキシシクロアルキル，アルコキシヘテロシクロアルキル，アルコキシアリール，アルコキシヘテロアリール，アルコキシカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルオキシ，アルキニルオキシ，シクロアルキルオキシ，シクロアルケニルオキシ，ヘテロシクロアルキルオキシ，ヘテロシクロアルケニルオキシ，アリールオキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ヘテロアリールオキシ，アリールアルキルオキシ，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリールアルキルオキシ，アミノ，アルキルアミノ，アシルアミノ，アミノアルキル，アリールアミノ，スルホニルアミノ，スルフィニルアミノ，スルホニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，アミノスルホニル，スルフィニル，アルキルスルフィニル，アリールスルフィニル，アミノスルフィニルアミノアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＲ¹¹，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹，ＣＯＮＨＲ¹¹，ＮＨＣＯＲ¹¹，ＮＨＣＯＯＲ¹¹，ＮＨＣＯＮＨＲ¹¹，Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ¹¹ _,−ＳＨ，−ＳＲ¹¹，−ＯＲ¹¹，およびアシル，（ここで，Ｒ¹¹は，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₁₂アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₈アリール，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₈ヘテロアリール，およびアシルである）からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の基である。

基としての，または基の一部としての"アルキル"は，特に記載しないかぎり，直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基，例えば，Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキル，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆を表す。適当な直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキル置換基の例としては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，２−プロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルキルアミノ"には，特に記載しないかぎり，モノ−アルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方が含まれる。"モノ−アルキルアミノ"とは，−ＮＨ−アルキル基（アルキルは上で定義したとおりである）を意味する"ジアルキルアミノ"とは，−Ｎ（アルキル）₂基（各アルキルは同じであっても異なっていてもよく，それぞれアルキルについて本明細書において定義したとおりである）を意味する。アルキル基は，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であってもよい。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アリールアミノ"には，特に記載しないかぎり，モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方が含まれる。モノ−アリールアミノとは，式：アリールＮＨ−（アリールは本明細書で定義されるとおりである）の基を意味する。ジ−アリールアミノとは，式：（アリール）₂Ｎ−（各アリールは，同じであっても異なっていてもよく，それぞれ本明細書でアリールについて定義されるとおりである）の基を意味する。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アシル"とは，アルキル−ＣＯ−基（アルキル基は本明細書に記載されるとおりである）を意味する。アシルの例としては，アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アルキル基はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であることができる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

基として，または基の一部として，"アルケニル"とは，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を表し，これは直鎖であってもよく，分枝鎖であってもよく，例えば，２−１４個の炭素原子，２−１２個の炭素原子，または２−６個の炭素原子を通常の鎖中に有する基である。この基は，通常の鎖中に複数の二重結合を含んでいてもよく，それぞれのまわりの向きは，独立して，ＥであってもＺであってもよい。アルケニル基の例としては，限定されないが，エテニル，プロペニル，ブテニル，ペンテニル，ヘキセニル，ヘプテニル，オクテニルおよびノネニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルコキシ"とは，−Ｏ−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。アルコキシは，Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシであることができる。例としては，限定されないが，メトキシおよびエトキシが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルケニルオキシ"とは，−Ｏ−アルケニル基（アルケニルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。好ましいアルケニルオキシ基はＣ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ基である。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルキニルオキシ"とは，−Ｏ−アルキニル基（アルキニルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。好ましいアルキニルオキシ基は，Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルオキシ基である。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルコキシカルボニル"とは，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。アルキル基はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であることができる。例としては，限定されないが，メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルキルスルフィニル"とは，−Ｓ（Ｏ）−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を意味する。アルキル基は，好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例としては，限定されないが，メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルキルスルホニル"とは，−Ｓ（Ｏ）₂−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。アルキル基はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であることができる。例としては，限定されないが，メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

基としてまたは基の一部として，"アルキニル”とは，炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し，直鎖であっても分枝鎖であってもよく，直鎖中に，２−１４個の炭素原子，２−１２個の炭素原子，または２−６個の炭素原子を有することができる。構造の例としては，限定されないが，エチニルおよびプロピニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アルキルアミノカルボニル"とは，アルキルアミノ−カルボニル基（アルキルアミノは上で定義したとおりである）を表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"シクロアルキル"とは，飽和したまたは部分的に飽和した，単環または縮合環またはスピロ多環の炭素環を表し，これは，１つの環あたり３から９個の炭素を含むことができ，特に記載しないかぎり，例えば，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等が挙げられる。これには，シクロプロピルおよびシクロヘキシル等の単環系，デカリン等の二環系，およびアダマンタン等の多環系が含まれる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"シクロアルケニル"とは，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族性の単環または多環系を意味し，１つの環あたり５−１０個の炭素原子を有することができる。単環のシクロアルケニル環の例としては，シクロペンテニル，シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は，１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

アルキルおよびシクロアルキルの置換基に関する上述の説明は，他の置換基のアルキル部分，例えば，限定されないが，アルコキシ，アルキルアミン，アルキルケトン，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等にも適用される。

"シクロアルキルアルキル"とは，シクロアルキル−アルキル−基（シクロアルキルおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を意味する。モノシクロアルキルアルキル基の例としては，シクロプロピルメチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ハロゲン"とは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素を表す。

"ヘテロシクロアルキル"とは，窒素，イオウ，酸素から選択される少なくとも１つの複素原子を含む，飽和したまたは部分的に飽和した単環，二環，または多環を表す。ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの環中に１−３個の複素原子を有することができる。それぞれの環は，３から１０員，例えば４から７員であることができる。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例としては，ピロリジル，テトラヒドロフリル，テトラヒドロチオフラニル，ピペリジル，ピペラジル，テトラヒドロピラニル，モルホリノ，１，３−ジアザパン，１，４−ジアザパン，１，４−オキサゼパン，および１，４−オキサチアパンが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ヘテロシクロアルケニル"とは，少なくとも１つの二重結合を含む，上述したヘテロシクロアルキルを表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ヘテロシクロアルキルアルキル"とは，ヘテロシクロアルキル−アルキル基（ヘテロシクロアルキルおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を表す。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては，（２−テトラヒドロフリル）メチル，（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ヘテロアルキル"とは，鎖中に２から１４個の炭素，例えば，２から１０個の炭素を有することができ，そのうちの１またはそれ以上がＳ，Ｏ，ＰおよびＮから選択される複素原子で置き換えられている直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。ヘテロアルキルの例としては，アルキルエーテル，２級および３級アルキルアミン，アミド，アルキルスルフィド等が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。本明細書において架橋基の文脈で用いる場合，直鎖とは架橋基の２つの末端位置を連結する原子の直接の鎖を表す。

基としてまたは基の一部として，"アリール"とは，（ｉ）１つの環につき５から１２個の原子を有することができる任意に置換されていてもよい単環，または縮合多環，芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）であって，アリール基の例としては，フェニル，ナフチル等が挙げられ；（ｉｉ）フェニルおよびＣ_5-7シクロアルキルまたはＣ_5-7シクロアルケニル基が一緒に縮合して環構造を形成している，任意に置換されていてもよい部分的に飽和した二環芳香族炭素環成分，例えばテトラヒドロナフチル，インデニルまたはインダニルを表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アリールアルケニル"とは，アリール−アルケニル−基（アリールおよびアルケニルは先に説明したとおりである）を表す。アリールアルケニル基の例としてはフェニルアリルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"アリールアルキル"とは，アリール−アルキル−基（アリールおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基は，Ｃ_1-5アルキル成分を含む。アリールアルキル基の例としては，ベンジル，フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ヘテロアリール"とは，単独で，または基の一部として，芳香族環中の環原子として１またはそれ以上の複素原子を有し，残りの環原子は炭素原子である芳香族環（例えば，５または６員の芳香族環）を含む基を表す。適当な複素原子としては，窒素，酸素およびイオウが挙げられる。ヘテロアリールの例としては，チオフェン，ベンゾチオフェン，ベンゾフラン，ベンズイミダゾール，ベンズオキサゾール，ベンゾチアゾール，ベンズイソチアゾール，ナフト［２，３−ｂ］チオフェン，フラン，イソインドリジン，キサントレン，フェノキサチン，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，インドール，イソインドール，１Ｈ−インダゾール，プリン，キノリン，イソキノリン，フタラジン，ナフチリジン，キノキサリン，シンノリン，カルバゾール，フェナントリジン，アクリジン，フェナジン，チアゾール，イソチアゾール，フェノキサジン，オキサゾール，イソオキサゾール，フラザン，フェノキサジン，２−，３−または４−ピリジル，２−，３−，４−，５−，または８−キノリル，１−，３−，４−，または５−イソキノリニル１−，２−，または３−インドリル，および２−，または３−チエニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

"ヘテロアリールアルキル"とは，ヘテロアリール−アルキル基（ヘテロアリール成分およびアルキル成分は上で説明したとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキル基は，低級アルキル成分を含んでいてもよい。ヘテロアリールアルキル基の例としては，ピリジルメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

基として，"低級アルキル"とは，特に記載しない限り，直鎖であっても分枝鎖であってもよい，鎖中に１から６個，例えば１から４個の炭素の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味し，例えば，メチル，エチル，プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル，イソブチルまたは３級ブチル）が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。

当業者には理解されるように，式（Ｉ）の合成の全体を通して，反応性のアミノまたはカルボキシル官能基を可逆的に保護しながら，化合物の他の官能基を反応させるために，アミノ基および／またはカルボキシル基に保護基を使用することが必要であろう。そのような場合には，式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ基および／または遊離カルボキシル基は，アミノ基の脱保護の後に酸成分を脱保護するか，またはその逆のいずれかにより，遊離させることができる。

用いることができる適当なアミノ保護基の例としては，ホルミル，トリチル，フタルイミド，トリクロロアセチル，クロロアセチル，ブロモアセチル，ヨードアセチル，およびウレタン型のブロッキング基，例えば，ベンジルオキシカルボニル（‘ＣＢｚ’），４−フェニルベンジルオキシカルボニル，２−メチルベンジルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオキシカルボニル，４−フルオロベンジルオキシカルボニル，４−クロロベンジルオキシカルボニル，３−クロロベンジルオキシカルボニル，２−クロロベンジルオキシカルボニル，２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル，４−ブロモベンジルオキシカルボニル，３−ブロモベンジルオキシカルボニル，４−ニトロベンジルオキシカルボニル，４−シアノベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニル（‘ｔＢｏｃ’），２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル，１，１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル，１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル，２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル，２−（ｐ−トルイル）−プロプ−２−イルオキシカルボニル，シクロペンタンイルオキシ−カルボニル，１−メチルシクロペンタンイルオキシカルボニル，シクロヘキサニルオキシカルボニル，１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，２−（４−トルイルスルホノ）−エトキシカルボニル，２−（メチルスルホノ）エトキシカルボニル，２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル，フルオレニルメトキシカルボニル（"ＦＭＯＣ"），２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エンイルオキシカルボニル，５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル，４−アセトキシベンジルオキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル，２−エチニル−２−プロポキシカルボニル，シクロプロピルメトキシカルボニル，４−（デシクロキシ）ベンジルオキシカルボニル，イソボニルオキシカルボニル，１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホノ基，２−ニトロフェニルスルフェニル，ジフェニルホスフィンオキシド等が挙げられる。誘導化されたアミノ基が続く反応（単数または複数）の条件で安定であり，かつ必要に応じて他のアミノ保護基（単数または複数）等の分子の残部を実質的に破壊することなく選択的に除去することができるかぎり，実際に用いられるアミノ保護基は重要ではない。好ましいアミノ−保護基は，ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ），およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。これらの基のさらに別の例は，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：１９９１；Ｃｈａｐｔｅｒ ７；ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．（ｅｄ．），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｉｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂ．，２０００に見いだされる。

用いることができるカルボキシル保護基の例としては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メチルベンジル，ｐ−メトキシベンジル，３，４−ジメトキシベンジル，２，４−ジメトキシベンジル，２，４，６−トリメトキシベンジル，２，４，６−トリメチルベンジル，ペンタメチルベンジル，３，４−メチレンジオキシベンジル，ベンズヒドリル，４，４’−ジメトキシベンズヒドリル，２，２’４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル，ｔ−ブチル，ｔ−アミル，トリチル，４−メトキシトリチル，４，４’−ジメトキシトリチル，４，４，’４"−トリメトキシトリチル，２−フェニルプロプ−２−イル，トリメチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，フェナシル，２，２，２−トリクロロエチル，β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル，ｐ−トルエンスルホノエチル，４−ニトロベンジルスルホノエチル，アリル，シンナミル，１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イル等が挙げられる。好ましいカルボキシル保護基はメチルおよびｔ−ブチルである。これらの基のさらに別の例は，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：１９９１；ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．（ｅｄ．），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｉｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂ．，２０００に見いだされる。

式（Ｉ）の化合物のファミリーには，異性体形，例えば，ジアステレオアイソマー，エナンチオマー，互変異性体，および幾何異性体が，"Ｅ"または"Ｚ"のコンフィギュレーションの異性体として，またはＥおよびＺ異性体の混合物として含まれることが理解される。また，ある種の異性体形，例えばジアステレオマー，エナンチオマー，および幾何異性体は，当業者により物理学的方法および／または化学的方法によって分離することができることも理解される。

開示される態様の化合物のあるものは，単一の立体異性体，ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。そのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物はすべて，記載され特許請求される主題の範囲内に含まれることが意図される。

さらに，式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）は，あてはまる場合には，溶媒和ならびに非溶媒和の形の化合物を包含することが意図される。すなわち，各式は，示される構造を有する化合物を含み，水和物ならびに非水和物の形が含まれる。

式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物に加えて，種々の態様の化合物には，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，Ｎ−オキシドおよび活性代謝産物，およびそのような代謝産物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。

"薬学的に許容しうる塩"との用語は，上述の化合物の所望の生物学的活性を保持している塩を表し，薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は，無機酸から，または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例としては，塩酸，硫酸，およびリン酸が挙げられる。適当な有機酸は，脂肪族，脂肪族環，芳香族，複素環，カルボン酸およびスルホン酸の群の有機酸から選択することができ，例としては，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，コハク酸，グリコール酸，グルコン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，フマル酸，マレイン酸，アルキルスルホン酸，アリールスルホン酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩基付加塩としては，リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム，および亜鉛から生成される金属塩，およびコリン，ジエタノールアミン，モルホリン等の有機塩基から生成される有機塩が挙げられる。有機塩の別の例としては，アンモニウム塩，４級塩，例えばテトラメチルアンモニウム塩；アミノ酸付加塩，例えばグリシンおよびアルギニンとの塩が挙げられる。薬学的に許容しうる塩についての追加の情報は，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９５に見いだすことができる。固体の形の薬剤の場合には，本発明の化合物，薬剤および塩は，異なる結晶形または多型で存在することができることが当業者には理解され，これらはすべて，本発明および特定される式の範囲内に含まれることが意図される。

"プロドラッグ"とは，インビボで代謝的手段により（例えば，加水分解，還元または酸化により）変換されて式（Ｉ）の化合物となることができる化合物を意味する。例えば，ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは，インビボで加水分解により親分子に変換されることができる。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルとしては，例えば，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，シュウ酸，サリチル酸，プロピオン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸，ゲンチジン酸，イセチオン酸，ジ−ｐ−トルイル酒石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸エステルが挙げられる。別の例としては，カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは，インビボで加水分解されて親分子に変換されることができる（エステルプロドラッグの例は，Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７に記載される）。

"薬学的に許容しうる"との用語は，一般に，製剤等の他の成分，および／または治療すべき被験者と化学的におよび／または毒性学的に適合性である物質または組成物を表す。

"本発明の化合物"との用語は（特に記載しないかぎり），一般に，化合物，そのプロドラッグ，化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩，および化合物，塩，および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物，ならびにすべての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む），互変異性体および同位体標識化合物を表す。本発明の化合物は，溶媒和していない形で存在しても，薬学的に許容しうる溶媒，例えば水，エタノール等と溶媒和した形で存在してもよく，本発明は溶媒和した形および溶媒和していない形の両方を包含することが意図される。

本発明の化合物を参照して用いる場合，“その誘導体”との用語は，一般に，プロドラッグ，化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩，および化合物，塩，および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物を表す。

本発明の化合物は，式（Ｉ）：

式（Ｉ）
［式中，Ｔ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²，Ｒ¹³，ｍ，およびｎは，上で定義したとおりである］
の化合物である。基Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つはハロゲン原子を含む。

ある態様においては，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の１またはそれ以上はフルオロアルコキシ基である。フルオロ置換Ｃ_1-4アルコキシ基の例としては，１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ，２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ，１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ，ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ，２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ，４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ，２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ，ペルフルオロエトキシ，１，２，２−トリフルオロエトキシ，１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ，２，２，２−トリフルオロエトキシ，モノフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，およびジフルオロメトキシが挙げられる。特定の態様においては，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，およびＲ⁵の少なくとも１つはジフルオロメトキシ基である。

本発明の特定の化合物としては，
式（ＩＩＩ），（ＩＶ）または（Ｖ）：

式（ＩＩＩ）

式（ＩＶ）

式（Ｖ）
のいずれかの化合物が挙げられる。

本発明のさらに特定の化合物としては，以下の化合物：

またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。上の説明から，本発明の化合物はトラニラストの類似体であることが明らかである。したがって，本発明の化合物は，治療用途を有するか，および／または診断としてまたはスクリーニング目的で用いることができる。

本発明の化合物は，市販されているか，または既知の手順を用いるかまたはこれを適合させて合成することができる出発物質を用いて，当該技術分野において利用可能な手法を利用して，下記に説明する反応経路および合成スキームを用いて製造することができる。特定の化合物の製造の概要を下記に記載するが，当業者は，記載される化学反応を容易に適合させて，種々の態様の多数の他の試薬を容易に製造しうることを理解するであろう。例えば，例示されていない化合物の合成は，当業者に明らかな改変により，例えば，妨害基を適切に保護することにより，当該技術分野において知られる他の適当な試薬に変更することにより，または反応条件の日常的な改変を行うことにより，首尾良く行うことができる。有機合成における適当な保護基のリストは，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすことができる。あるいは，種々の態様の他の化合物を製造するために，本明細書に開示されるか当該技術分野において知られる他の反応を適応しうることが理解される。化合物を合成するのに有用な試薬は，入手しうるか，または当該技術分野において知られる手法にしたがって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物を製造するのに適した合成経路をスキーム１に示す。この経路においては，適切に置換されたカルボキシアセトアミド安息香酸誘導体（２）および適切に置換されたベンズアルデヒド誘導体（３）の，ピペリジンを触媒としたクネーフェナーゲル縮合により置換シンナモイルベンズアミド（１）を製造する。

上述の反応に必要なベンズアルデヒド前駆体（３）は，商業的供給源から入手することができ，または，前駆体であるフェノール性ベンズアルデヒドを，適当なアルキルハロゲン化物，ハロアルキルトシレート（これは対応するアルコールから誘導される），ハロアセテートエステルまたは塩，またはクロロジフルオロメチルスルホンでアルキル化することにより合成することができる。例えば，アルキル化は，ＣＨＦ₂Ｘ（Ｘ＝Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ，ＯＴｓ等），ＣｌＦ₂ＳＯ₂ＰｈまたはＣｌＦ₂ＣＣ（Ｏ）ＯＭｅを用いて行うことができる。アルキル化反応は，適当な塩基，例えば炭酸カリウムを用いて，適当な溶媒，例えばアセトンまたはＤＭＦ中で行うことができる。

カルボキシアセトアミド安息香酸誘導体（２）は，アントラニル酸誘導体をメルドラム酸と縮合させることにより得ることができる。

式（Ｉ）の化合物を製造するのに適した別の合成経路はスキーム２に示される。この経路においては，置換桂皮酸（３）を対応する塩酸（４）（または臭酸）に変換し，次にこれをアミノベンズアミド誘導体またはオルトフェニレンジアミン誘導体（５）と反応させる。

桂皮酸誘導体（３）は，ベンズアルデヒドとマロン酸とのクネーフェナーゲル縮合により製造することができる。アミノベンズアミド誘導体（５）は，１級アミンと無水イサト酸との反応により合成することができる。

Ｔが単結合である式（Ｉ）の化合物を製造するためには，シンナモイルベンズアミド（１）を，適当な触媒，例えばパラジウム担持炭素，ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃を用いる水素化または当該技術分野において知られる別の方法により還元することができる（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９８５，ｐｐ．６９４を参照）。

式（Ｉ）の化合物およびその合成の中間体は，反応混合物から標準的な後処理および精製法を用いて単離することができる。適当な方法としては，溶媒抽出，クロマトグラフィー（薄層または厚層クロマトグラフィー，ＨＰＬＣ，フラッシュクロマトグラフィー，ＭＰＬＣ等），再結晶等が挙げられる。

本発明は，式（Ｉ）の化合物の塩を含む。塩は，化合物の精製において，または他の物質，例えば薬学的に許容しうる酸付加塩の製造において，中間体として働くことができ，あるいは，これらは同定，特性決定または精製に有用である。塩は，分子の酸性部分または塩基性部分とともに存在することができ，酸付加，１級，２級，３級，または４級アンモニウム，アルカリ金属，またはアルカリ土類金属塩として存在することができる。一般に，酸付加塩は，酸と式（Ｉ）の化合物との反応により製造することができる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は，一般に，水酸化物の形の所望の金属塩を式（Ｉ）の化合物と反応させることにより製造される。

酸付加塩は，好ましくは，適当な酸，例えば，無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硝酸，硫酸またはリン酸，または有機カルボン酸等の有機酸，例えば，グリコール酸，マレイン酸，ヒドロキシマレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，サリチル酸，ｏ−アセトキシ安息香酸，または有機スルホン酸，２−ヒドロキシエタンスルホン酸，トルエン−ｐ−スルホン酸，またはナフタレン−２−スルホン酸との，薬学的に許容しうる，非毒性の付加塩である。

本発明はまた，式（Ｉ）の化合物のエステルを含み，そのようなエステルは，例えば，アルキルエステル等の脂肪族エステルである。式（Ｉ）の化合物のエステルは，薬学的に許容しうる，代謝的に不安定なエステルであってもよい。これらは，インビボで加水分解されて式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうるアルコールを生成する，式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体である。代謝的に不安定なエステルの例としては，アルカノールとともに形成されたエステルが挙げられ，ここで，アルカノール成分は任意にアルコキシ基で置換されていてもよく，例えばメタノール，エタノール，プロパノールおよびメトキシエタノールが挙げられる。

種々の態様の化合物は，当該技術分野において利用可能な技術を利用して，容易に入手可能な出発物質を用いて，上述の反応経路および合成スキームを用いて製造することができる。当業者は，記載される化学反応を容易に適合させて，多数の他の試薬を容易に製造しうることを理解するであろう。例えば，例示されていない化合物の合成は，当業者に明らかな改変により，例えば，妨害基を適切に保護することにより，当該技術分野において知られる他の適当な試薬に変更することにより，または反応条件の日常的な改変を行うことにより，首尾良く行うことができる。有機合成における適当な保護基のリストは，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすことができる。化合物を合成するのに有用な試薬は，入手可能であるか，または当該技術分野において知られる手法にしたがって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の有用性は，下記の方法のいずれかを用いて試験することができる：
（ｉ） 腎臓細胞において，トランスフォーミング成長因子−βによる刺激後にのプロリン取り込みを測定することにより；
（ｉｉ） マトリクス合成を結晶板由来成長因子（ＰＤＧＦ）により刺激することにより（すなわち，ＰＤＧＦとともにインキュベーションしたメサンギウム細胞を用いてプロリン取り込みを示し，これは，マトリクス合成の指標であり，したがって，線維症のモデルである）；または
（ｉｉｉ） マトリクス合成をアンジオテンシンＩＩとトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）との両方により刺激することにより（すなわち，アンジオテンシンＩＩまたはＴＧＦ−βとともにインキュベーションした新生児心臓線維芽細胞を用いてプロリン取り込みを示し，これはマトリクス合成の指標であり，したがって，線維症のモデルである）。

以下に，本発明の化合物とともに使用するための材料および方法の例を示す。これらの実施例を提供するにあたっては，下記の説明が特定的であることは，上述の説明の一般性を制限するものではないことが理解されるべきである。

実験
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）は，Ｆｉｎｎｉｇａｎ ｈｙｂｒｉｄ ＬＴＱ−ＦＴ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）で取得した。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）およびプロトンデカップリング炭素核磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）スペクトルは，Ｕｎｉｔｙ ４００，Ｉｎｎｏｖａ ４００またはＩｎｎｏｖａ ５００装置（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用い，¹Ｈについては４００または５００ＭＨｚで¹³Ｃについては１００または１２５ＭＨｚで取得した。すべてのシグナルは，溶媒ピーク（ＣＤＣｌ₃：¹Ｈについては７．２６ｐｐｍ，¹³Ｃについては７７．０ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ₆：¹Ｈについては２．４９ｐｐｍ，¹³Ｃについては３９．５ｐｐｍ）を参照とした。赤外線（ＩＲ）スペクトルは，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用い，セレン化亜鉛／ダイアモンドユニバーサルＡＴＲサンプリングアクセサリを用いて取得した。融点は，Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇホットステージ装置を用いて取得し，補正した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は，２ｍｍ厚のシリカゲルＧＦ₂₅₄を用いて行った。化合物は，エタノール中２０％ｗ／ｗリンモリブデン酸の溶液，水中２０％ｗ／ｗ過マンガン酸カリウムの溶液またはＵＶ（３６５ｎｍ）下で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは，Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０を用いて，Ｓｔｉｌｌらの方法にしたがって行った。ペトロールとは，４０−６０℃で沸騰する画分を表す。他のすべての試薬は受領したまま用いた。

実施例１−式（Ｉ）の化合物の合成
２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸

アントラニル酸（３００ｇ，２．０８ｍｏｌ）を，トルエン（２．０Ｌ）中のメルドラム酸（２７２ｇ，１．９８ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（３８１ｇ，８６％）を無色固体として得た。ｍｐ１７１−１７３℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），７．１６（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５９（ｔｄ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９７（ｄｄ，Ｊ_3,4＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４４（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）４５．０，１１７．０，１２０．３，１２３．１，１３１．２，１３４．１，１４０．４，１６４．９，１６９．１，１６９．３；ν_max７６０，１２３４，１３８５，１５４４，１６８４，１７１２，２６５３，２９６４，３１１９ｃｍ^-1

３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド＆４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド

メチルクロロジフルオロアセテート（１５．３ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６０℃で１６時間加熱し，次に水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ₃，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．１ｇ，１３％）を無色油状物として得た。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）６．６０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．４２（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１１５．２（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１５．４（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１２１．５，１２２．２，１２８．５，１３４．２，１４２．４，１４７．０１８９．７；ν_max７９４，１０３８，１３８１，１５０９，１６９８，ｃｍ^-1．さらに溶出して，４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４３ｇ，２１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ９４−９５℃（ＥｔＯＡｃから再結晶）；δ_H（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）５．８２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．２７（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４４（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５４（ｄ，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．９２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１１５．６（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１７．１，１１９．２，１２３．１，１３４．６，１４２．９，１４７．８，１９０．９；ν_max１０８７，１２３７，１５０８，１５９２，１６８６，２８５９，３３１３ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸

ピペリジン（１００μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２０４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２５９ｍｇ，７１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１９０−１９３℃；δ_H（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１８（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３８（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．７８（ｄ，Ｊ_2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６８（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，Ｊ_2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．００（ｄ，Ｊ_3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６９（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１７．０，１２０．１，１２０．５，１２０．８，１２３．０，１２３．８，１２６．７，１３１．１，１３２．８，１３３．９，１３９．３，１４０．７，１４１．９，１４２．７，１６３．５，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^-）計算値Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｆ₄ＮＯ₅［Ｍ−Ｈ］^-３９８．０６４６，実測値３９８．０６５２；ν_max１０３４，１２１７，１５１３，１６０４，１６８３，２８９２，３４６６ｃｍ^-1

５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸

５−ブロモアントラニル酸（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラム酸（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。粗５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３４ｇ，８１％）を無色固体として得た。ｍｐ２０３−２０６℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），７．７８（ｄ，Ｊ_3,4＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），８．４０（ｄ，Ｊ_3,4＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）４４．７，１１４．５，１１９．４，１２２．５，１３３．１，１３６．４，１３９．４，１６４．７，１６７．８，１６８．９；ν_max１２２４，１３７３，１５２０，１６８３，２９８５ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸

ピペリジン（１００μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］−５−ブロモ安息香酸（２７７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸（１９８ｍｇ，４５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２２３−２２６℃；δ_H（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３８（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６８（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，Ｊ_2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．７８（ｄ，Ｊ_2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．８０（ｄｄ，Ｊ_3,4＝９．２，Ｊ_4,6＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０８（ｄ，Ｊ_4,6＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．５５（ｄ，Ｊ_3,4＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５，１１９．３，１２０．１，１２０．８，１２２．６，１２３．５，１２６．７，１３２．７，１３３．２，１３６．４，１３９．７，１３９．８，１４１．９，１４２．８，１６３．６，１６８．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^-）計算値Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＢｒＦ₄ＮＯ₅［Ｍ−Ｈ］^-４７５．９７５１，実測値４７５．９７５２；ν_max１１０２，１１５２，１５０９，１５９５，１６７３，１６９４，３１２８ｃｍ^-1

４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド

メチルクロロジフルオロアセテート（１．４ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ，１４ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６５−７０℃で１６時間加熱し，懸濁液を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ₃，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５４ｇ，４１％）を無色油状物として得た。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），６．６０（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３０（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４５（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５０（ｄ，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）５６．２，１１０．９，１１５．５（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２１．５，１２５．０，１３４．５，１４４．９，１５１．５，１９０．８

（Ｅ）−２−［［３−メトキシ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸

ピペリジン（０．２５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−２−［［３−メトキシ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２５９ｍｇ，７１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１７２−１７４℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．１７（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２０（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．３２（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，Ｊ_2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．５６（ｄ，Ｊ_2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｄｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄｄ，Ｊ_3,4＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）５６．１，１１２．３，１１４．５，１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１１６．８，１２０．４，１２０．８，１２１．４，１２２．７，１２２．９，１３１．１，１３２．９，１３４．０，１４０．６，１４０．８，１５０．７，１６３．７，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^-）計算値Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₅［Ｍ−Ｈ］^-３６２．０８３５，実測値３６２．０８３９；ν_max１０３２，１２６０，１５８６，１６０４，１６６１，２９８８，３５０９ｃｍ^-1

３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド

臭化ブト−２−イニル（０．２９ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を，アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を１６時間加熱還流し，次に減圧下で濃縮した。水を加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水，ブラインで洗浄し，乾燥した。生成物を減圧下で濃縮して，３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ，９７％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ４６−４７℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＣＨ₃），４．８１（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．６８（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．３３（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５０（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．６３（ｄ，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．７，５７．５，７２．７，８５．３，１１３．４，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２１．８，１２５．１，１３４．４，１４５．３，１４９．７，１９０．７；ν_max１１２３，１２６８，１４３５，１５０５，１５９７，１６９８，２８５８ｃｍ^-1

（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸

ピペリジン（０．２ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）との混合物中の，３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびマロン酸（０．３４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に加熱し，１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．３８ｇ，６１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２０６−２０８℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＨ₃），４．８７（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．１９（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３０（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５２（ｄ，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ），１２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．１，５６．８，７４．１，８４．１，１１３．６，１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１１９．７，１２０．６，１２２．０，１３２．４，１４１．２，１４２．９，１４８．６，１６７．４；ν_max１０１１，１１１３，１２６７，１５１６，１６２９，１６８６，２５７８，２９２４ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化オキサリル（０．３８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（３．０ｍＬ）中の塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温まで暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１０ｇ，２０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１７２−１７３℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＣＨ₃），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ₃），４．８７（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．１８（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．３１（ｄｄ，Ｊ_3,4'＝８．０，Ｊ_4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．７７（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．５３（ｄ，Ｊ_3,5＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８３（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₃），１１．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．１，２６．３，５６．９，７４．２，８４．１，１１３．７，１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２０．６，１２２．１，１２２．５，１２２．６，１２６．６，１２７．６，１３１．４，１３２．５，１３７．８，１４０．５，１４１．１，１４８．６，１６３．５，１６７．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ⁺）計算値Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₄［Ｍ＋Ｎａ］⁺４７１．０８９４，実測値４７１．０８９４；ν_max１１２２，１２６０，１５０５，１５９６，１６２０，１６６２，３２９４ｃｍ^-1

（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸

ピペリジン（０．２ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）の混合物中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸（０．２７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に加熱し，１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．３８ｇ，７９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１５２−１５４℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．２５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ₂），７．３６（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．７２（ｄ，Ｊ_2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１１７．０（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１１７．１（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２０．７，１２１．４，１２１．５，１２７．２，１３３．４，１４２．５，１４２．６，１４３．５，１６７．９；ν_max１０３７，１２６６，１５１９，１６３２，１６９２，２５９６，２９７１ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８０ｍｇ，４３％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１８５．５−１８７．５℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ₃），６．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３７（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５７（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，Ｊ_2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６６（ｄｄ，Ｊ_3,4＝８．５，Ｊ_4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６），８．５６（ｄ，Ｊ_3,4＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₃），１１．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）２６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．９，１２０．７，１２２．５，１２２．６，１２３．５，１２６．６，１２６．７，１２７．７，１３１．４，１３２．８，１３７．７，１３９．４，１４１．９，１４２．７，１６３．３，１６７．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ⁺）計算値Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₄Ｎ₂Ｏ₄［Ｍ＋Ｎａ］⁺４６９．０５４９，実測値４６９．０５４９；ν_max１０５２，１２６７，１５０８，１６３３，１６８４，３３０３ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｍｇ，５１％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１９１．５−１９５．５℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ₃），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２８（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２６（ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_3,5＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３９（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６９（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．５，Ｊ_2',6'＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．７７（ｄ，Ｊ_5,6＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．８０（ｄ，Ｊ_2',6'＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），８．６７（ｄ，Ｊ_3,5＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₃），１１．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）２６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．２，１１９．９，１１９．９，１２０．７，１２２．６，１２３．４，１２６．８，１２９．６，１３２．７，１３６．２，１３９．７，１４０．２，１４１．９，１４２．８，１６３．５，１６７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ⁺），計算値Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₄Ｎ₂Ｏ₄［Ｍ＋Ｎａ］⁺４６９．０５４９，実測値４６９．０５４６；ν_max１０３８，１１１３，１２６０，１５０５，１５７８，１６２６，３０２５，３３８２ｃｍ^-1

４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド

メチルクロロジフルオロアセテート（０．５８ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．５ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６５−７０℃で１６時間加熱し，懸濁液を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ₃，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ，３９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１１３−１１５℃；δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．９５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃），６．６５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），９．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）５６．５，１０６．３，１１６．２（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１３４．１，１５３．５，１９０．８；ν_max８３１，１０４８，１０９９，１３３０，１６００，１６９９，２８５４ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸

ピペリジン（１１０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を２０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２１０ｍｇ，５１％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１１−２１５℃；δ_H（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．８７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃），６．８７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１７（ｓ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．１８（ｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．００（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．６１（ｄ，Ｊ_3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）５６．４，１０５．５，１１６．８１１７．２（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１２０．４，１２２．９，１２３．１，１２９．６，１３１．１，１３２．９，１３４．０，１４０．８，１４１．１，１５２．６，１６３．７，１６９．４；ν_max１１５３，１１１３，１２２４，１５０６，１５９３，１６９４，２６０２，２９４６ｃｍ^-1

２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸

アントラニル酸（１．００ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．２７ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸（１．４６ｇ，８５％）を無色固体として得た。δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１６（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５９（ｔｄ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９８（ｄｄ，Ｊ_3,4＝８．０，Ｊ_3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４６（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ），１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１３．６，４８．４，１１６．７，１２０．０，１２２．９，１３１．１，１３４．１，１４０．５，１６８．２，１６９．４，１７１．６．ν_max１１７２，１２５１，１５８７，１６７９，２５５３，２９４１，２９９０，３３３２ｃｍ^-1

（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸

ピペリジン（８７μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸（１９９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を２０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１３０ｍｇ，３７％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１５１−１５３℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），７．１８（ｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．２５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ，Ｈ２’，Ｈ５’，Ｈ６’），７．６３（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０３（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．６６（ｄ，Ｊ_3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＯ₂Ｈ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１３．９，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．８，１２０．８，１２１．９，１２２．８，１２７．５，１３１．２，１３２．５，１３３．７，１３３．８，１３４．２，１４１．１，１４１．３，１４１．４，１６６．５，１６９．８；ν_max１０２８，１１２８，１３８２，１５１４，１５７９，１６７９，３０４０ｃｍ^-1．
６．９４（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１９（ｄｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，Ｊ_2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３５（ｄ，Ｊ_2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’）

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）］−２−プロペンアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の塩酸塩（０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（５．０ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（０．６２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温まで暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０ｍｇ，５％）を褐色結晶固体として得た。ｍｐ１４０−１４２℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），６．５６（ｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．７４（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ，Ｈ５，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２６（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３４（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５２−７．５９（ｍ，Ｈ３，Ｈ６’，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），９．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１６．１，１１６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．６，１２１．１，１２３．４，１２３．７，１２４．６，１２５．８，１２５．９，１３３．３，１３７．５，１４１．４，１４１．８，１４２．４，１６３．１；ν_max７５５，１０３６，１２６１，１５０２，１６１５，１６５６，３２２１，３３７１ｃｍ^-1

３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン

メチル塩化マグネシウム（３Ｍ，ＴＨＦ中，０．９５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，さらに１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌに加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗アルコールをＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）に溶解し，４Åのシーブ（０．９５ｇ）およびＰＣＣ（０．６１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し，セライトを通して濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．４１ｇ，８６％）を無色油状物として得た。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），６．６１（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３２（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２６．４０，１１５．３（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．５（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１２１．１，１２２．０，１２６．９，１３５．１，１４１．９，１４６．０１９５．６；ν_max１０３８，１２７０，１３８３，１５０８，１６８６，２９２１，ｃｍ^-1

（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート

トリエチルホスホノアセテート（０．５０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を，無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６０％ｗ／ｗＮａＨ（０．１０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し，無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し，飽和水性ＮＨ₄Ｃｌでクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し，５％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート（０．３６ｇ，７０％）を無色油状物として得た。δ_H（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂），６．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２５（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１４．３，１７．８，６０．１，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．７（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１８．４，１２０．７，１２２．０，１２４．６，１４０．９，１４２．０，１４２．７，１５２．７，１６６．３；ν_max１０３６，１３７９，１５０８，１７０９，２９８７ｃｍ^-1

（Ｅ）−３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテン酸

水性１．０ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）を，ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート（０．３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後，減圧下で濃縮して，ＥｔＯＨを除去した。水性相を１ＭＨＣｌで酸性にし，ＥｔＯＡｃで抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸（０．２８ｇ，８５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ７３−７４℃；δ_H（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），６．１５（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２８（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δ_C（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１８．２，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．７（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１７．２，１２０．９，１２２．１，１２４．７，１４０．６，１４２．１，１４３．１，１５５．７，１７０．１；ν_max１０４２，１２５４，１６２１，１６９２，２９２６ｃｍ^-1．
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−

２−ブテニル］アミノ］安息香酸

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテン酸（０．１２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（１．０ｍＬ）中のアントラニル酸（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌し，次に１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−ブテニル］アミノ］安息香酸（３５ｍｇ，２１％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１７０−１７３℃；δ_H（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．１７（ｔ，Ｊ_3,4＝Ｊ_4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ₂），７．３９（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５４（ｄ，Ｊ_5',6'＝８．０，１Ｈ，Ｈ６’），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６０（ｔ，Ｊ_4,5＝Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９８（ｄ，Ｊ_3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５０（ｄ，Ｊ_5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δ_C（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１７．０，１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１６．６（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１７．２，１１９．０，１２０．４，１２０．８，１２１．７，１２２．９，１２４．４，１３１．１，１３３．９，１３９．９，１４０．６，１４１．６，１４２．１，１４９．１，１６４．３，１６９．３；ν_max７６８，１０５８，１１１６，１３７９，１５０８，１５８５，１６８３，３１７５ｃｍ^-1．

本明細書に記載される特定の態様の詳細は，限定と解釈してはならない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく，種々の均等物および改変物を作成することができ，そのような均等の態様も本発明の一部であることが理解される。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中，
   Ｔは，二重結合であり；
   Ｒ¹，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシより選択され；
   Ｒ²およびＲ³の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシであり，Ｒ²またはＲ³の他方は，任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシ及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシより選択され；
   Ｒ⁶およびＲ⁷は，独立して，Ｈ及びＣ₁−Ｃ₁₂アルキルより選択され；
   Ｒ⁸は，Ｈであり；
   Ｒ⁹はＣＯＯＨであり；
   Ｒ¹⁰は，Ｈ及びハロゲンより選択され；および
   ｍは，０及び１より選択される整数である］
   の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩。
2. Ｒ² 及びＲ³の少なくとも１つは，式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中，
   Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，およびＲ¹⁶は，それぞれ独立して，Ｈ及びハロゲンより選択され、Ｒ ¹⁴ ，Ｒ ¹⁵ ，およびＲ ¹⁶ の少なくとも２つはハロゲンであり；
   Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，およびＲ²⁰は，それぞれ独立して，Ｈ及びハロゲンより選択され；
   ｑは０であり；および
   ｒは０である］
   を有する，請求項１に記載の化合物。
3. ハロゲンはフッ素である，請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ² 及びＲ³の少なくとも１つは基−Ｏ−ＣＨＦ₂である，請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ²およびＲ ³ は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である，請求項４記載の化合物。
6. Ｒ¹⁰はハロゲンである，請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ｍは１である、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中，
   Ｒ¹，Ｒ⁴，およびＲ⁵は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ₁−Ｃ₁₂アルキルオキシより選択され；
   Ｒ²は，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ ₁ −Ｃ₁₂アルキルオキシ及びＣ₂−Ｃ₁₂アルキニルオキシより選択され
   Ｒ⁶およびＲ⁷は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ₁−Ｃ₁₂アルキルより選択され；
   Ｒ⁸は，Ｈであり；
   Ｒ⁹はＣＯＯＨであり；
   Ｒ¹⁰は，Ｈ及びハロゲンより選択され；および
   ｍは，０及び１より選択される整数である］
   の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
9. Ｒ²は基−Ｏ−ＣＨＦ₂である，請求項８記載の化合物。
10. Ｒ⁴は，Ｃ ₁ −Ｃ₁₂アルキルオキシである，請求項８又は９に記載の化合物。
11. Ｒ⁶およびＲ⁷は，それぞれＨである，請求項８−１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ⁶はＣＨ₃である，請求項８−１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ⁷はＣＨ₃である，請求項８−１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ¹⁰はハロゲンである，請求項８−１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. ｍは１である，請求項１４記載の化合物。
16. 以下：
    

    

    

    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
17. 請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって，式：
    

    

    の化合物を，式：
    

    

    の化合物と，式：
    

    

    の化合物を生成する条件下で反応させることを含み，上記式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ ¹⁰ およびｍは請求項１において定義したとおりである，方法。
    
18. 請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって，式：
    

    

    の化合物を，式：
    

    

    の化合物と，式：
    

    

    の化合物を生成する条件下で反応させることを含み，上記式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｒ¹⁰ およびｍは請求項１において定義したとおりである，方法。