JPS61197581A - ヒダントイン誘導体 - Google Patents
ヒダントイン誘導体Info
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- JPS61197581A JPS61197581A JP60035236A JP3523685A JPS61197581A JP S61197581 A JPS61197581 A JP S61197581A JP 60035236 A JP60035236 A JP 60035236A JP 3523685 A JP3523685 A JP 3523685A JP S61197581 A JPS61197581 A JP S61197581A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は優れた医薬作用を有するヒダントイン誘導体に
関する。更に詳しく述べれば。
関する。更に詳しく述べれば。
一般式
（式中Ｘはハロゲン原子、Ｙはアミノ基またはニトロ基
を意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
容できる塩およびその製造方法ならびにそれを含有する
医薬に関する。
を意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
容できる塩およびその製造方法ならびにそれを含有する
医薬に関する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｘの定義にみられるハロゲ
ン原子とは具体的には塩素、臭素、ヨウ素。
ン原子とは具体的には塩素、臭素、ヨウ素。
フッ素を意味する。
また２本発明において薬理的に許容できる塩とは具体的
には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどの陽イオンとの塩を意味する。
には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどの陽イオンとの塩を意味する。
また本発明化合物は、その構造土工ないし２個の不斉炭
素原子を有するため種々の光学異性体が存在しつるが９
本発明においてはそれらのいずれをも含むことはいうま
でもない。
素原子を有するため種々の光学異性体が存在しつるが９
本発明においてはそれらのいずれをも含むことはいうま
でもない。
本発明化合物（Ｉ＋を製造する方法は２種々考えられう
るが、これらのうち代表的な方法を述べれば次のとおり
である。
るが、これらのうち代表的な方法を述べれば次のとおり
である。
すなわち２式（２）で表わされるヒダントイン誘導体を
濃硝酸を使用して常法によりニトロ化して。
濃硝酸を使用して常法によりニトロ化して。
本発明の目的物質の一つである式（■′）で表わされる
化合物とし、更にこれを、常法によりニトロ基を還元し
てアミノ基とすることにより本発明の目的物質の一つで
ある式（■“）で表わされる化合物を得る。この還元は
９例えば鉄、亜鉛、スズなどの金属と塩酸、酢酸などの
酸を用いる方法が好ましい結果を与える。
化合物とし、更にこれを、常法によりニトロ基を還元し
てアミノ基とすることにより本発明の目的物質の一つで
ある式（■“）で表わされる化合物を得る。この還元は
９例えば鉄、亜鉛、スズなどの金属と塩酸、酢酸などの
酸を用いる方法が好ましい結果を与える。
なお、出発物質として用いる式（社）で表わされる化合
物は９例えば特開昭５７−４５１８５号に記載されてい
る方法で得ることができる。
物は９例えば特開昭５７−４５１８５号に記載されてい
る方法で得ることができる。
すなわち９図示すれば次のとおりである。
すなわち０式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、■シア
ン化カリウム、シアン化ナトリウムの如きアルカリ金属
シアン化物および炭酸アンモニウムの三者を常法により
縮合させることにより９式（ｍで表わされる化合物を得
ることができる。
ン化カリウム、シアン化ナトリウムの如きアルカリ金属
シアン化物および炭酸アンモニウムの三者を常法により
縮合させることにより９式（ｍで表わされる化合物を得
ることができる。
従来、スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン
誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場にだされているが
、これらは過血糖に対する対症的な治療薬で、決定的な
糖尿病治療薬はない。
誘導体など多数の糖尿病治療薬が市場にだされているが
、これらは過血糖に対する対症的な治療薬で、決定的な
糖尿病治療薬はない。
殊に、糖尿病にともなう種々の慢性症状９合併症状、た
とえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症などの治療剤は、はとんどなく、有効な治療法は全
くないといっても過言ではないのが実情である。殊に水
晶体の混濁である白内障については薬剤による有効な治
療法はほとんどない。
とえば糖尿病性白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症などの治療剤は、はとんどなく、有効な治療法は全
くないといっても過言ではないのが実情である。殊に水
晶体の混濁である白内障については薬剤による有効な治
療法はほとんどない。
上記のような実情から、このような難治性疾患に有効な
治療薬の研究が長年にわたっておこなわれてきたが、未
だ成功した例はほとんどない。
治療薬の研究が長年にわたっておこなわれてきたが、未
だ成功した例はほとんどない。
その研究の一方向としてはアルドース リダクターゼ（
Ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ）阻害物質の探索
である。
Ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ）阻害物質の探索
である。
すなわち、１９７３年Ｊ、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら
（５ｃｉｅｎｃｅ。
（５ｃｉｅｎｃｅ。
１８２．１１４６−８．１９７３）は、糖尿病性白内障
患者において、眼水晶体中のアルドース リダクターゼ
の活性が高まり、流入するグルコ−んがラクトースなど
の糖がその酵素により還元されてソルビトール、ガラク
チトールなどのポリオールとなり、これらのポリオール
の蓄積が水晶体などの基質障害を起す主たる原因である
との説を発表した。それ以来このＪ、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓ
ｈｉｔａの理論に基づくアルドース リダクターゼ阻害
物質の探索が広くおこなわれてきている。
患者において、眼水晶体中のアルドース リダクターゼ
の活性が高まり、流入するグルコ−んがラクトースなど
の糖がその酵素により還元されてソルビトール、ガラク
チトールなどのポリオールとなり、これらのポリオール
の蓄積が水晶体などの基質障害を起す主たる原因である
との説を発表した。それ以来このＪ、 Ｈ，Ｋｉｎｏｓ
ｈｉｔａの理論に基づくアルドース リダクターゼ阻害
物質の探索が広くおこなわれてきている。
本発明は、この探索研究の結果、極めて強いアルドース
リダクターゼ阻害活性作用のある物質を見い出し完成
したものである。
リダクターゼ阻害活性作用のある物質を見い出し完成
したものである。
次に９本発明化合物の効果を詳細に説明するため、実験
例を掲げる。
例を掲げる。
Ｈａｙｍａｎらの方法［Ｓ、 Ｈａｙｍａｎ ａｎｄ
Ｊ、 Ｋ、 Ｋｉｎｏｓｈｉ−ｔａ 、 Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、 Ｖｏｌ、 ２４０ 、８７７（１９６５） ）に
準じてアルドース リダクターゼを調整し、 Ｇａｂｂ
ａｙらの方法［Ｋ、 Ｈ，Ｇａｂｂａｙ ａｎｄ Ｊ、
Ｈ。
Ｊ、 Ｋ、 Ｋｉｎｏｓｈｉ−ｔａ 、 Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、 Ｖｏｌ、 ２４０ 、８７７（１９６５） ）に
準じてアルドース リダクターゼを調整し、 Ｇａｂｂ
ａｙらの方法［Ｋ、 Ｈ，Ｇａｂｂａｙ ａｎｄ Ｊ、
Ｈ。
）Ｇｎｏｓｈｉｔａ 、 Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｂｎｚ
ｙｍｏｌｏｇｙ 、 Ｖｏｌ、 ４１ 、１５９（１９
７５））に準じてアルドース リダクターゼ阻害活性を
測定した。
ｙｍｏｌｏｇｙ 、 Ｖｏｌ、 ４１ 、１５９（１９
７５））に準じてアルドース リダクターゼ阻害活性を
測定した。
その結果を表１に示す。表１中、 ＩＤ、。とは、アル
ドース リダクターゼ５０％阻害濃度を示す。
ドース リダクターゼ５０％阻害濃度を示す。
なお、治験化合物の化合物Ａ−Ｃは次の化合物である。
化合物Ａ：６−フルオロー８−二トロー２−メチル−ス
ピロ−〔クロマン−４，４′−イミタソリシン〕−２／
、５′−ジオン 化合物Ｂ ： ６−フルオロ−８−アミノ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
２／、５１−ジオン 化合物Ｃ：６−クロロー８−アミノ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／、
５／−ジオン 表１ 本発明化合物は、上記の実験例で明らかな如く極めて優
れたアルドース リダクターゼ阻害作用を有している。
ピロ−〔クロマン−４，４′−イミタソリシン〕−２／
、５′−ジオン 化合物Ｂ ： ６−フルオロ−８−アミノ−２−メチル
−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
２／、５１−ジオン 化合物Ｃ：６−クロロー８−アミノ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕２／、
５／−ジオン 表１ 本発明化合物は、上記の実験例で明らかな如く極めて優
れたアルドース リダクターゼ阻害作用を有している。
本発明によって提供される化合物は、難治性疾患である
糖尿病にともなう種々の慢性症状１合併症状９例えば糖
尿病性白内障、末梢神経炎にューロパチー）などの糖尿
病性神経障害、糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血管
障害、および糖尿病性腎炎、糖尿病性網膜症などの細小
血管障害などの治療・予防に有用であるので２本発明は
極めて価値の高いものである。
糖尿病にともなう種々の慢性症状１合併症状９例えば糖
尿病性白内障、末梢神経炎にューロパチー）などの糖尿
病性神経障害、糖尿病に起因する種々の動脈硬化性血管
障害、および糖尿病性腎炎、糖尿病性網膜症などの細小
血管障害などの治療・予防に有用であるので２本発明は
極めて価値の高いものである。
更に本発明化合物は、毒性が極めて低く、上記の疾患が
その性質上長期連用を余儀なくされることが多いが、こ
の意味でも本発明の価値は高い。
その性質上長期連用を余儀なくされることが多いが、こ
の意味でも本発明の価値は高い。
本発明化合物を糖尿病にともなう種々の慢性症状２合併
症状の治療・予防剤として使用する場合は、経口投与若
しくは非経口投与（筋肉内、皮下。
症状の治療・予防剤として使用する場合は、経口投与若
しくは非経口投与（筋肉内、皮下。
静脈内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、
症状の程度１年令などにより異なり、特に限定されない
が１通常成人１日あたり約１〜１００■、好ましくは約
２〜２０１９である。
症状の程度１年令などにより異なり、特に限定されない
が１通常成人１日あたり約１〜１００■、好ましくは約
２〜２０１９である。
本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬２点眼薬等の剤型とする。
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬２点眼薬等の剤型とする。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
滑沢剤２着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形薬としては９例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ホリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ホリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。
ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としでは例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としでは例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、′Ｈ４粒剤には
糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティング
することはもちろんさしつかえない。
糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティング
することはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが９本発明がこれのみに限
定されることがないことはいうまでもない。
定されることがないことはいうまでもない。
実施例１
−ジオン
（１） ６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン
の合成 パラ−フルオロフェノール１１．２ ｇ（０，１モル）
およびクロトン酸１７．２ 、！ｉ’ （０，２モル）
をポＩＪ ＩＪン酸１００１１１Ａ！に溶解し、激しく
撹拌下１２０°Ｃで８時間反応させる。冷却抜水と２Ｎ
−水酸化ナトリウム４５０１ｄに注ぎ、クロロホルム５
００ ｍｇで抽出する。クロロホルム周を、２ｈｑ−水
酸化ナトリウムで洗い９次いで水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン
約１０倍量で再結晶して標題の６−フルオロ−２−メチ
ル−４−クロマノン５．８．！ｌ収率３２％）を得る。
の合成 パラ−フルオロフェノール１１．２ ｇ（０，１モル）
およびクロトン酸１７．２ 、！ｉ’ （０，２モル）
をポＩＪ ＩＪン酸１００１１１Ａ！に溶解し、激しく
撹拌下１２０°Ｃで８時間反応させる。冷却抜水と２Ｎ
−水酸化ナトリウム４５０１ｄに注ぎ、クロロホルム５
００ ｍｇで抽出する。クロロホルム周を、２ｈｑ−水
酸化ナトリウムで洗い９次いで水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサン
約１０倍量で再結晶して標題の６−フルオロ−２−メチ
ル−４−クロマノン５．８．！ｌ収率３２％）を得る。
融点二６８〜６９°Ｃ
合成
（１）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−４
−クロマノン１０．８１０．０６モル）、酢酸アミド１
２０，９． シアン化カリウム１１．７．１９（０，
１８モル）、オヨヒ炭酸アンモニウム３７．４！ｉ（０
，３９モル）を３００ｍ１オートクレーブに仕込み、７
０℃、２４時間加熱し反応させる。反応終了後、水６０
０ｍ１にとかし、その溶液を塩酸で酸性とした。析出し
た結晶をＰ取した後、結晶を２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液６００ｍ１に溶かし９次いでこれに活性炭を加える
。活性炭をｒ別した後。
−クロマノン１０．８１０．０６モル）、酢酸アミド１
２０，９． シアン化カリウム１１．７．１９（０，
１８モル）、オヨヒ炭酸アンモニウム３７．４！ｉ（０
，３９モル）を３００ｍ１オートクレーブに仕込み、７
０℃、２４時間加熱し反応させる。反応終了後、水６０
０ｍ１にとかし、その溶液を塩酸で酸性とした。析出し
た結晶をＰ取した後、結晶を２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液６００ｍ１に溶かし９次いでこれに活性炭を加える
。活性炭をｒ別した後。
ｆ液を塩酸で酸性とし、析出結晶をＰ取し、水洗後、乾
燥し９次いでエチルアルコールで再結晶して９次に示す
融点２元素分析値を有する標題の６−フルオロ−２−メ
チル−スピロ〔クロマン−４゜４′−イミダゾリジン）
−２’、５’−ジオン５．８ｇ（収率３９％）を得る
。
燥し９次いでエチルアルコールで再結晶して９次に示す
融点２元素分析値を有する標題の６−フルオロ−２−メ
チル−スピロ〔クロマン−４゜４′−イミダゾリジン）
−２’、５’−ジオン５．８ｇ（収率３９％）を得る
。
融点：２３３〜２３５°Ｃ
元素分析値：Ｃ５２Ｈ！ＩＦＮ２ｏ、トシテＨＮ
理論値□□□ ５７．６０ ４．４３ １１．２０
実測値（１）５７．５３ ４．４４ １１．２１（
２）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−Ｘヒ
Ｏ−［クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕Ｚ／、
Ｓ／−ジオン１５．９を酢酸１６Ｍに溶解し。
実測値（１）５７．５３ ４．４４ １１．２１（
２）の方法で得られた６−フルオロ−２−メチル−Ｘヒ
Ｏ−［クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕Ｚ／、
Ｓ／−ジオン１５．９を酢酸１６Ｍに溶解し。
これに濃硝酸２０ｍ１を加え、８０〜１１０°Ｃで５時
間撹拌し２反応をおこなう。反応終了後、この混合物を
水１．２１中にあけ、得られた析出結晶を沢取し、エタ
ノール−水で再結晶し、目的物質である標題化合物１１
．７１収率６６．１％）を得る。
間撹拌し２反応をおこなう。反応終了後、この混合物を
水１．２１中にあけ、得られた析出結晶を沢取し、エタ
ノール−水で再結晶し、目的物質である標題化合物１１
．７１収率６６．１％）を得る。
０融点：２４６〜２４８（’Ｃ）
０元素分析値： Ｃｌ２Ｈ１゜ＦＮ、αとしてＨＮ
理論値圀 ４８．８１ ３．４１ １４．２３実
測値（へ） ４８．８３ ３．４１ °１４．２
２実施例２ ５′−ジオン 実施例１で得られた６−フルオロ−８−ニトロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
］ −２１，ｓ／−ジオンを水４５０罰中。
測値（へ） ４８．８３ ３．４１ °１４．２
２実施例２ ５′−ジオン 実施例１で得られた６−フルオロ−８−ニトロ−２−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
］ −２１，ｓ／−ジオンを水４５０罰中。
還元鉄１６ｇ、濃塩酸８．２ ｒＬｌを加えて、１００
℃、２時間反応させる。反応終了後２反応混合物を炭酸
ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで、
洗浄、乾燥し、メタノールで再結晶して目的物質である
標題化合物６．０．９（収率４７．７９６）を得る。
℃、２時間反応させる。反応終了後２反応混合物を炭酸
ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。次いで、
洗浄、乾燥し、メタノールで再結晶して目的物質である
標題化合物６．０．９（収率４７．７９６）を得る。
０融点：２９４〜２９５°Ｃ
０元素分析値： ＣＩ２ Ｈｌｌ ＦＮｓ Ｏｓとし
てＨＮ 理論値％ ５４．３３ ４．５６ １５．８４実測
値（至） ５４．３３ ４．５５ １５．８７実施
例３ 一ジオン ＋１１ ６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの合
成 実施例１の（１）の方法と同様の操作により標題の６−
クロロ−２−メチル−４−クロマノン５．８１（収率３
０．０％）を得る。融点：１００〜１０２Ｃ 合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２−メチル−４−
クロマノンを用いて、実施例１の（２）の方法と同様の
操作により次に示す融点９元素分析値を有する標題の６
−クロロ−２−メチル−スピロ−しクロマン−４，４′
−イミダゾリジン］ ｚｌ、 ｓ／−ジオン８．８．
！ｉｌ’（収率５５％）を得る。
てＨＮ 理論値％ ５４．３３ ４．５６ １５．８４実測
値（至） ５４．３３ ４．５５ １５．８７実施
例３ 一ジオン ＋１１ ６−クロロ−２−メチル−４−クロマノンの合
成 実施例１の（１）の方法と同様の操作により標題の６−
クロロ−２−メチル−４−クロマノン５．８１（収率３
０．０％）を得る。融点：１００〜１０２Ｃ 合成 （１）の方法で得られた６−クロロ−２−メチル−４−
クロマノンを用いて、実施例１の（２）の方法と同様の
操作により次に示す融点９元素分析値を有する標題の６
−クロロ−２−メチル−スピロ−しクロマン−４，４′
−イミダゾリジン］ ｚｌ、 ｓ／−ジオン８．８．
！ｉｌ’（収率５５％）を得る。
０融点：２８３〜２８５°Ｃ
０元素分析値： ＣＩ２ Ｈｌｌ Ｃ１ｌ Ｎ２０３
としてＨＮ 理論値（至） ５４．０５ ４．１６ １０．５０
実測値（へ） ５４．１０ ３．７１ １０．５５
（２）で得られた６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン） ２／、５／
−ジオンを出発物質として、実施例１の（３）と同様の
処理をおこない２次の物性を有する目的物質である標題
化合物を得た。
としてＨＮ 理論値（至） ５４．０５ ４．１６ １０．５０
実測値（へ） ５４．１０ ３．７１ １０．５５
（２）で得られた６−クロロ−２−メチル−スピロ−〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン） ２／、５／
−ジオンを出発物質として、実施例１の（３）と同様の
処理をおこない２次の物性を有する目的物質である標題
化合物を得た。
（ン融点＝２７９〜２８１（’Ｃ）
０元素分析値” ＣＩ２ ＨＩＯＣｌＮ５ Ｏ，とし
てＨＮ 理論値印 ４６．２３ ３．２３ １３．４８実
測値圀 ４６．２０ ３．２５ １３．４８実施
例４ 一ジオン 実施例３で得られた６−クロロ−８−二トロー２−メチ
ル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
２１．５１−ジオンを出発物質として。
てＨＮ 理論値印 ４６．２３ ３．２３ １３．４８実
測値圀 ４６．２０ ３．２５ １３．４８実施
例４ 一ジオン 実施例３で得られた６−クロロ−８−二トロー２−メチ
ル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
２１．５１−ジオンを出発物質として。
実施例２と同様の処理をおこない９次の物性を有する目
的物質である標題化合物を得た。
的物質である標題化合物を得た。
Ｏ融点：３００℃以上
ｏ 元Ｎ分析値： Ｃ＋ｔＨ＋ｔＣＩＮｓＯｓ （！
： シーｃＨＮ
： シーｃＨＮ
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン原子、Ｙはアミノ基またはニトロ基
を意味する。） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
容できる塩。 - （２）一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物を、ニトロ化することを特徴とする
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘは前記の意味を有する） で示される化合物の製造方法。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物を還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物の製造方法。
- （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン原子、Ｙはアミノ基またはニトロ基
を意味する） で表わされるヒダントイン誘導体およびその薬理的に許
容できる塩を有効成分とする糖尿病にともなう慢性症状
・合併症状の治療・予防剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60035236A JPH0772190B2 (ja) | 1985-02-26 | 1985-02-26 | ヒダントイン誘導体 |
| EP86102476A EP0193855B1 (en) | 1985-02-26 | 1986-02-26 | Hydantoin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| AT86102476T ATE54665T1 (de) | 1985-02-26 | 1986-02-26 | Hydantoin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE8686102476T DE3672628D1 (de) | 1985-02-26 | 1986-02-26 | Hydantoin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60035236A JPH0772190B2 (ja) | 1985-02-26 | 1985-02-26 | ヒダントイン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197581A true JPS61197581A (ja) | 1986-09-01 |
| JPH0772190B2 JPH0772190B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=12436204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60035236A Expired - Lifetime JPH0772190B2 (ja) | 1985-02-26 | 1985-02-26 | ヒダントイン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0193855B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0772190B2 (ja) |
| AT (1) | ATE54665T1 (ja) |
| DE (1) | DE3672628D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63126881A (ja) * | 1986-11-14 | 1988-05-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3769066D1 (de) * | 1986-08-28 | 1991-05-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Hydantoin-derivate zur behandlung von komplikationen bei diabetes. |
| EP3551182A1 (en) | 2016-12-06 | 2019-10-16 | Topical Innovations B.V. | Topical pharmaceutical composition containing phenytoin and a (co -)an algesic for the treatment of chronic pain |
| EA201991341A1 (ru) | 2016-12-06 | 2019-12-30 | Топикал Инновэйшнс Б.В. | Фенитоин для местного применения для лечения периферической нейропатической боли |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127379A (en) * | 1980-02-12 | 1981-10-06 | Pfizer | Hydantoin amine compound |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
-
1985
- 1985-02-26 JP JP60035236A patent/JPH0772190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-26 DE DE8686102476T patent/DE3672628D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 AT AT86102476T patent/ATE54665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 EP EP86102476A patent/EP0193855B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127379A (en) * | 1980-02-12 | 1981-10-06 | Pfizer | Hydantoin amine compound |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63126881A (ja) * | 1986-11-14 | 1988-05-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE54665T1 (de) | 1990-08-15 |
| EP0193855A1 (en) | 1986-09-10 |
| JPH0772190B2 (ja) | 1995-08-02 |
| DE3672628D1 (de) | 1990-08-23 |
| EP0193855B1 (en) | 1990-07-18 |
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