JP2002539194A - 新規の（２ｒ，３ｒ，４ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンＤ−酒石酸塩の製造および治療学的薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジンＤ−酒石酸塩の製造と治療学的薬剤としての使用に関する。

【０００２】 発明の背景 糖尿病 糖尿病は、特に糖尿病患者における上昇した血糖レベルにより出現する損なわ
れたグルコース代謝により特徴付けられる。根元的な欠陥は、糖尿病を２つの大
きなグループに分類する。患者が、彼らのすい腺（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｇｌ
ａｎｄ）でインスリンを生産するβ−細胞を欠いたときに生ずるタイプ１の糖尿
病またはインスリン依存性糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｍａｎｄｉｎｇ ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）（ＩＤＤＭ）、およびその他の異常の範囲に
加えて損なわれたβ−細胞機能を有する患者に生ずるタイプ２の糖尿病またはイ
ンスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。

【０００３】 タイプ１の糖尿病患者は、現在、インスリンで治療され、一方、タイプ２の糖
尿病患者の大多数は、β−細胞の機能を刺激するスルホニル尿素、またはインス
リンに対する患者の組織の感受性を高める薬剤、またはインスリンのうちのいず
れかで治療される。インスリンに対する組織の感受性を高めるために用いられる
薬剤の中では、メトホルミンが代表例である。

【０００４】 糖尿病患者と同様に正常な人においても、肝臓は、低血糖を避けるためにグル
コースを生産している。このグルコース生産は、グリコゲン貯蔵からのグルコー
スの放出またはデノボの細胞内グルコース合成であるグルコース新生のいずれか
に由来する。しかしながら、タイプ２の糖尿病においては、肝臓のグルコース生
産量の調節が不十分に制御され、増加され、夜通しの断食の後、倍増されるであ
ろう。その上、これらの患者には、増加された断食血漿グルコースレベルと肝臓
のグルコース生産の速度との間に強い相互関係が存在する（Ｒ．Ａ．デフロンゾ
（Ｄｅ Ｆｒｏｎｚｏ）のディアベート（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）３７（１９８８）
，６６７〜６８７、Ａ．コンソリ（Ｃｏｎｓｏｌｉ）のディアベートケア（Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）１５（１９９２），４３０〜４４１およびＪ．Ｅ．ゲ
リッチ（Ｇｅｒｉｃｈ）のＨｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．２６（１９９２），
１８〜２１で精査されている）。同様に、もし病気がインスリン治療により適切
に抑制されないならば、肝臓のグルコース生産は、タイプ１の糖尿病においては
増加されるであろう。

【０００５】 糖尿病の肝臓は、増加されるグルコース生産を有することが知られているため
、この活性を阻害する化合物が、非常に望まれている。近年、肝臓からのグルコ
ース放出に必要な肝臓特異的酵素であるグルコース−６−ホスファターゼの阻害
剤の特許出願がされている。たとえば、ドイツの公開公報第４，２０２，１８３
号および第４，２０２，１８４号および日本特許出願第４−５８５６５号である
。これらの既知の化合物は、すべて、ベンゼン誘導体である。

【０００６】 グリコゲンホスホリラーゼは、肝臓からのグルコース放出に必要なもう１つの
酵素である。グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤として働く置換Ｎ−（インドール
−２−カルボニル）−グリシンアミドは、ＰＣＴ−公報第ＷＯ９６／３９３８４
号および第ＷＯ９６／３９３８５号およびＥＰ−Ａ−０８４６４６４で開示され
ている。グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤として働くピペリジンおよびピロリジ
ン化合物は、ＰＣＴ−公報第ＷＯ９５／２４３９１号、第ＷＯ９７／０９０４０
号、第ＷＯ９８／４０３５３号および第ＷＯ９８／５０３５９号で開示されてい
る。糖尿病の治療または予防に効果的に使用され得る化合物は、（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンである。

【０００７】 肥満または食欲の調節 本発明のもう１つの分野は、肥満または食欲の調節である。肥満は、アテロー
ム硬化、高血圧および糖尿病のような多くの非常に一般的な病気の発生について
良く知られた危険因子である。肥満体の人々およびまたそれらによるこれらの病
気の発生は、すべての産業化された世界の至る所で増加している。命取りとなり
また一般的でもある病気の危険因子として、その直接ではないが重要な影響のた
めに、肥満または食欲の調節の治療法を見つけることは重要であろう。

【０００８】 運動、食事の軽減および食物の制限は、体重を減らすであろうがしかし、大部
分の患者にとって、これは実現不可能である。今日まで利用可能な薬理学的な治
療法は、効果的に体重を減らすことも受け入れることもできない、シブトラミン
（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（セロトニンの作用により働く、ノールファーム（
Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍ））およびオーリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（内臓
からの脂肪取り込みを減少させる、ロシェファーム（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍ）
）のみから成る。肥満という術語は、過剰な脂肪組織を含む。これに関連して、
肥満は、健康の危険を知らせる過剰の肥満性の度合いとして最も良く観察される
。正常な人と肥満の人との間の切り離しは、わずかにしか近づけられ得ないが、
しかし、肥満により知らされる健康の危険は、おそらく肥満性の増加と連続して
いる。フラミンガム（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ）の研究は、望ましい体重からの２
０％の過剰が健康の危険を明らかに知らせたと論証した。（マン（Ｍａｎｎ）Ｇ
Ｖ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ２９１：２２６，１９７４）。アメリカ合衆国で
は、肥満の国立衛生研究所の総意審査団（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｐａｎｅｌ）は
、成人期の前半の人々にとって、相対的な体重での２０％の増加または第８５百
分位数より上の身体重量指標（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ＝キ
ログラム単位の体重をメートル単位の身長の２乗で割る）が健康の危険を引き起
こすと意見が一致した。これらの尺度を利用すると、アメリカ合衆国の成人男性
の２０〜３０パーセントおよび成人女性の３０〜４０パーセントが肥満である。
（ＮＩＨ，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ１０３：１４７，１９８５）。事実、
この２０年間、大部分の西側諸国において、肥満の流行は、１００％で増加して
きており、これは、ひどくない肥満でさえ、早過ぎる死、タイプ２の糖尿病、冠
状心臓疾患、高血圧、アテローム硬化、睡眠時無呼吸および呼吸の問題、変形性
関節症、胆嚢疾患および特定のタイプの癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸
）の危険を増加させるため、非常に深刻である。肥満の高い流行およびその健康
の重要性のために、その防止および治療は、重要な公衆衛生の最優先事項であろ
う。

【０００９】 エネルギー摂取量が消耗量を超過すると、過剰なカロリーは、脂肪組織に蓄え
られ、もしもこの正味の正の均衡が長引くならば、結果として肥満が生ずる。す
なわち、体重の均衡には２つの構成要素があり、どちらか一方の側面（摂取また
は消耗）の異常は、肥満へとつながり得る。

【００１０】 食べる行為の規制は、完全には理解されていない。確かなことは、特定の視床
下部の核に位置する脳神経化学物質が、食べることの開始および終了を調節する
ことである。いくつかの調節過程（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
）が、これらの視床下部中枢に影響を与えるであろう。血漿グルコースおよびイ
ンスリンの食後の増加のような代謝の信号、食事により誘発された胃の膨張は、
もう１つの抑制因子である可能性がある。脳神経化学物質およびカテコールアミ
ン／ベータ３−アドレナリン受容体による局部的な制御（は、食べることを抑制
し、エネルギーの消耗を刺激する）。精神的、社会的、および遺伝的な因子も食
物の摂取量に影響を与える。

【００１１】 現在では、多種類の技術が初期の体重減少に影響を与えるために利用可能であ
る。不幸なことに、初期の体重減少は、最善の治療上のゴールではない。むしろ
、問題は、大部分の肥満患者が、結局は再び体重増加をしてしまうことである。
体重減少を確立および／または維持するための効果的な方法は、今日の肥満の治
療の主な課題である。

【００１２】 このように、今日、本分野において肥満の治療もしくは予防または食欲の調節
に有用な組成物および方法についてのニーズがなお存在する。

【００１３】 本発明の１つの目的は、肥満の治療もしくは予防または食欲の調節のために効
果的に使用することができる化合物を提供することである。

【００１４】 肥満の治療もしくは予防または食欲の調節のために効果的に使用することがで
きる化合物とは、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチルピロリジンである。

【００１５】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジンは、ｐＫａ８．２２の塩基である。この塩基は油であるので、通常、錠剤の
剤形では適用することができない。それゆえ、高い融点および低い吸湿性のよう
な好適な固体状態特性を有する結晶状の塩を見つけることが必要である。

【００１６】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン，塩酸塩は、ＷＯ９７／０９０４０の実施例２で開示された。この化合物は
、参照により本明細書中に含められるオーバークリーフト（Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆ
ｔ）ほかのテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０（１９９４），４２
１５〜４２２４に記述された方法にしたがって製造された。

【００１７】 しかしながら、この塩酸塩は、いくつかの薬学的に望まれていない特性を有す
る。この塩酸塩は、５０％より上の相対的室内湿度で高い吸湿性を示し、また比
較的低い１１６℃の融点を有する。錠剤の製剤方法の選択性のために、より高い
融点を持つ塩を有することは大きな利点であろう。

【００１８】 商業上の使用のために、すぐれた安定性、すぐれた溶解性、非吸湿性、すぐれ
た生物学的利用能、高い融点および再生成可能な結晶状の形態のようなすぐれた
取り扱い特性を持った生理学的に許容可能な塩を有することは重要である。

【００１９】 発明の要約 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロ
リジン，Ｄ−酒石酸塩は驚くべきことに上述した所望の特性を有することがわか
った。

【００２０】 １つの側面において、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩を提供する。

【００２１】 本発明のもう１つの側面において、薬としての使用のための塩が提供される。

【００２２】 本発明のもう１つの側面において、糖尿病の治療または予防のための薬学的組
成物の製造のための塩の使用が提供される。

【００２３】 本発明のもう１つの側面において、肥満治療もしくは予防または食欲の調節の
ための薬学的組成物の製造のための塩の使用が提供される。

【００２４】 本発明のもう１つの側面において、任意に薬学的に許容可能な担体または希釈
剤と合わせて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
−メチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩を含む薬学的組成物が提供される。

【００２５】 本発明のもう１つの側面において、Ｄ−酒石酸および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジンを好適な溶媒に溶解
することおよび得られた塩をその溶液から結晶化させることを含む（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒
石酸塩の製造方法が提供される。

【００２６】 本発明のもう１つの側面において、Ｄ−酒石酸および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−
３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの塩を好適な溶媒に溶
解することおよび得られた塩をその溶液から結晶化させることを含む（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−
酒石酸塩の製造方法が提供される。

【００２７】 さらに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩の製造方法は、氷酢酸中、Ｐｄ／Ｃで２，３，５
−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニト
ールを還元することにより作り出される。生成された油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，酢酸塩をメタ
ノールに溶解し、還流下でＤ−酒石酸を含有する溶液に加え、（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩
を生成し、ろ過により単離し得る。イオン交換クロマトグラフィーは、これによ
って避けられる。

【００２８】 本発明のもう１つの側面において、糖尿病の治療または予防のために本発明に
したがう塩を使用する方法および肥満の治療もしくは予防または食欲の調節のた
めに本発明にしたがう塩を使用する方法が提供される。

【００２９】 発明の詳細な説明 本発明は、以下に示すような構造式Ｉを有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンのＤ−酒石酸塩に関する。

【００３０】

【化１】

【００３１】 以下、上の式Ｉの化合物は、化合物Ｉとして示される。

【００３２】 化合物Ｉの塩は、たとえば非吸湿性であるといったすぐれた安定性、たとえば
水へのすぐれた溶解性、すぐれた生物学的利用能、たとえば高い融点といったす
ぐれた取り扱い特性、および再生可能な結晶状の形態を有する結晶体形態で提供
される。

【００３３】 本発明はまた、好適な溶媒に化合物Ｉを溶解すること、および同種類の溶媒に
特定の酸を溶解すること、および化合物Ｉの溶液にこの酸の溶液を加えること、
および得られた塩をこの溶液から結晶化させることを含む化合物Ｉの塩の製造方
法を提供する。一般的な溶媒の例は、特に、メタノール、エタノール、２−プロ
パノール、２−ブタノール、１−ヘキサノ−ル、低級脂肪族アルコールおよびア
セトン、イソブチルメチルケトンおよびテトラヒドロフランのような溶媒等の有
機溶媒を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい溶媒は、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノールおよびアセトンである。この成分の混合は、
好都合には、０〜５℃に冷却し、ろ過により結晶を収集する前に、４０℃以上、
還流までの温度で行われる。冷却速度、結晶化温度および溶媒が、得られる結晶
状の形態に影響を与えるであろう。もしも沈殿物が、混合から１〜２時間以内に
生じなければ、任意に種晶が添加される。

【００３４】 本発明はまた、任意に薬学的に許容可能な担体または希釈剤と合わせて、化合
物Ｉの塩を含む薬学的組成物を提供する。

【００３５】 化合物Ｉの塩は、糖尿病の治療または予防および肥満の治療もしくは予防また
は食欲の調節のために、ヒトのおよび獣医学の薬に使用され得る。

【００３６】 化合物Ｉの塩は、糖尿病、特に夜通しのまたは食事中の治療を含むインスリン
非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはタイプ２の糖尿病）の治療または予防のため
に、ヒトのおよび獣医学の薬に使用され得る。

【００３７】 本発明のさらなる目的は、肝臓からのグルコース製造の阻害剤として効果的に
使用され得る化合物Ｉの塩を提供することである。

【００３８】 本発明のさらなる目的は、グリコゲンホスホラーゼ阻害剤として効果的に使用
され得る化合物Ｉの塩を提供することである。本発明における使用のために、（
２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン，Ｄ−酒石酸塩は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と合わせて製剤化さ
れ、一般的な方法にしたがう非経口の、口の、鼻の、直腸の、肺の（ｐｕｌｍｏ
ｎａｌ）、頬の、皮下の（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）もしくは皮内のまたは経皮の（
ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与のための薬を提供するであろう。製剤は、さらに
１つまたはそれ以上の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝剤、賦形剤等を含
み得、液体、粉末剤、乳剤、座剤、リポソーム、経皮のパッチ（ｐａｔｃｈ）、
制御される放出、皮膚移植組織片、錠剤等の形態で提供され得る。

【００３９】 当業者は、適した方法で、また参照により本明細書中に含まれるレミングトン
ズファーマスーティカルサイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），１９８５またはレミングトンズファーマ
スーティカルサイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ），版，マックパブリッ
シング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．），イーストン（Ｅａｓｔ
ｏｎ），ＰＡ，１９９０、またはレミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のザサイ
エンスアンドプラクティスオブファーマシー（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ），第１９版（１９９５）で開示
されたような容認された実施にしたがって化合物を製剤化することができる。組
成物は、たとえばカプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁剤または局部外用薬
といった通常の形態であり得る。

【００４０】 利用される薬学的な担体または希釈剤は、通常の固体または液体担体であり得
る。固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ（ｔｅｒｒａ ａｌｂａ）、スク
ロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエー
テルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質
、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。

【００４１】 同様に、担体または希釈剤は、単独でまたはワックスと混合して、グリセリル
モノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような本技術分野において
既知であるいずれかの持続放出性物質を含むことができる。

【００４２】 本発明の組成物は、通常経口投与用に適合させる。

【００４３】 経口投与のために、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩は、錠剤またはカプセルのような好適な
形態に製造される。典型的には、化合物Ｉの塩は、担体と合わせて錠剤に形作ら
れる。この点に関し、好適な担体は、澱粉、糖、リン酸二カルシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等を含む。そのような組成物は、さ
らに１つまたはそれ以上の湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等の補
助的な物質を含むことができる。

【００４４】 薬学的組成物は、１日または１週間に１回またはそれ以上投与される。そのよ
うな薬学的組成物の効果的な量は、臨床的に有意な効果を与える量である。その
ような量は、患者の、治療を受ける個々の状態、年齢、体重および普段の健康状
態、および当業者にとって明白なその他の要因に一部依存するであろう。

【００４５】 薬学的組成物は、１日または１週間に１回またはそれ以上、単位投与の形態で
投与され得る。またはその代わりに、それらは、皮膚移植に好適な放出が制御さ
れた製剤として提供され得る。移植組織片は、数年にまで及び得る望まれた期間
、活性な化合物の放出を提供するように組成される。放出が制御された組成物は
、たとえば、参照により本明細書中に含まれるサンダース（Ｓａｎｄｅｒｓ）ほ
かのＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ７３（１９６４），１２９４〜１２９７，１９８４
、米国特許第４，４８９，０５６号および第４，２１０，６４４号で開示されて
いる。

【００４６】 組成物は、通常、経口服用のために本発明にしたがう化合物Ｉの塩を０．１〜
１０００ｍｇ含有する単位投与組成物として与えられる。糖尿病に対して効果の
ある一般的な投薬量は、経口投与のときは１回でまたは２もしくは３回の服用に
分けて、または週に２もしくは３回または週に１回または１４日に１回のうちの
いずれかで、１日に０．１〜７５０ｍｇの間で、好ましくは１〜５００ｍｇの間
で変わるであろう。好ましい単位投与の形態は、固体形態においては、錠剤また
はカプセル、液体形態においては、溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤またはこ
れらが充填されたカプセル、または無菌の注射可能な溶液、またはパッチ、バジ
トリー（ｖａｇｉｔｏｒｉｅｓ）、膣リングまたは長く持続する移植物（ｉｍｐ
ｌａｎｔａｔｅｓ）の形態を含む。

【００４７】 本発明の組成物は、ガレノス薬学（ｇａｌｅｎｉｃ ｐｈａｒｍａｃｙ）の通
常の方法により調製されるであろう。

【００４８】 通常の賦形剤は、活性な化合物Ｉと有害な反応をしない非経口または経口投与
に適する薬学的に許容可能な有機または無機の担体物質である。

【００４９】 そのような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、
ポリヒドロキシエトキシル化（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ
）ヒマシ油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テ
ラアルバ、スクロース、寒天、ペクチン、アカシア、アミロース、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ケイ酸、ステアリン酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジ
グリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンおよびリン酸カルシウムである。

【００５０】 薬学的調製品は、殺菌され、所望により、活性な化合物と有害な反応をしない
結合剤、潤滑油、防腐剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与
える塩、緩衝剤および／または着色物質等の補助剤と混合され得る。

【００５１】 非経口投与に特に好適なものは、注射可能な溶液または懸濁剤であり、好まし
くはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性な化合物の水溶液である。

【００５２】 経口投与に特に好適なものは、炭水化物担体または結合剤等を有する錠剤、糖
衣錠またはタルクおよび／またはカプセルであり、好ましい担体は、ラクトース
またはリン酸カルシウムおよび／またはコーンスターチおよび／またはポテトス
ターチである。シロップ、エリキシル剤等は、甘くした賦形剤を利用され得ると
きに使用され得る。

【００５３】 通常の錠剤化技術により製造され得る典型的な錠剤は、塩の形態の化合物Ｉを
５０ｍｇ、ラクトースを１００ｍｇ、コーンスターチを３０ｍｇ、タルク粉末を
３ｍｇ、コロイド性の二酸化ケイ素を３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウムを
２ｍｇ含有する。

【００５４】 本発明を、さらに以下の実施例により説明するが、しかしながら、これは保護
範囲を限定するように解釈されるものではない。前述の説明でおよび以下の実施
例で開示された特徴は、別々であっても、それらをどのように組み合わせても、
それらの種々の形態にある本発明を理解するために重要であり得る。

【００５５】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン，Ｄ−酒石酸塩は、以下の実施例に記述されるように合成され、精製され、
結晶化される。

【００５６】 実施例 化合物Ｉ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジンは、以下に示すような構造式Ｉを有する。

【００５７】

【化２】

【００５８】 実施例１ 化合物Ｉの塩酸塩は、ＷＯ９７／０９０４０の実施例２で開示されている。化
合物Ｉの塩酸塩は、参照により本明細書中に含まれるオーバークリーフト（Ｏｖ
ｅｒｋｌｅｅｆｔ）ほかのテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０（１
９９４），４２１５〜４２２４に記述されているように製造することができる。

【００５９】 要するに、化合物Ｉの塩酸塩は、次のように製造され得る。 ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノフラノースを、ＤＭＳＯ／無
水酢酸によりそのラクトンへと酸化させる。２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−アラビノ−１，４−ラクトンをアンモニアと反応させ、アラビノアミドを得
、その後これをデスマーチン（Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ）剤により、４−オキソ
−アラビノアミドへと酸化させる。アンモニアで処理し、ヒドロキシラクタムの
１：１のＣ４異性体混合物を得る。この異性体混合物をナトリウムシアノボロハ
イドライド（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）で還元し、精
製後、純粋な２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノ−１，４−ラクタ
ムを得る。ラクタムを、ＬｉＡｌＨ_４で２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，
４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトールへと還元する。その後、
Ｐｄ／Ｃを含有するＨＣｌによる還元、その後の精製および結晶化により純粋な
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン，ＨＣｌを得た。

【００６０】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン フラッシュクロマトグラフィー用標準的なガラスカラム（直径２ｃｍ）をロー
ムアンドハース（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）アンバーセップ（Ａｍｂｅｒｓｅｐ）９
００ＯＨからのイオン交換樹脂で１０．４ｃｍの高さになるまで充填した。水５
０ｍｌを加えた。カラムを水５０ｍｌで、次に１ＭのＮａＯＨ１５０ｍｌで３０
分間かけてリンスし、その後、カラムを水３×５０ｍｌおよびメタノール３×５
０ｍｌで洗浄した。化合物Ｉ，ＨＣｌ２．００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し
、全部で１０分間かけて、５回カラムに通した。最終メタノール溶液を収集し、
溶媒を取り除いた。残った茶色がかった油をエタノールでストリッピングし、少
量の水を取り除いた。化合物Ｉの遊離塩基の最終収量は、１．６６ｇ（９３％）
で、元素分析での測定によりイオノゲン塩素を０．１％未満含有していた。

【００６１】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン，Ｄ−酒石酸塩 メタノール（１ｍｌ）中のＤ−酒石酸（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液
を、メタノール（４ｍｌ）中の化合物Ｉ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液
に加える。この混合物を、−１８℃で２時間冷却する。生成した沈殿物を収集し
、冷メタノール（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩（収量：２
５０ｍｇ）（Ｃ_５Ｈ_１１ＮＯ_３．Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６；ＭＷ：２８３，２４ｇ／ｍｏｌ
）の白色結晶を得る。融点は、１４８℃。吸湿性の評価は、塩を増加する湿度に
さらし、動的蒸気収着器械（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＤＶＳ）で重量増加を測定することにより行った。
臨界相対湿度値（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｖ
ａｌｕｅ）は、８０％より上である。

【００６２】 実施例２ ３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩の合
成のより直接的な方法は、氷酢酸中でＰｄ／Ｃにより２，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトールを還元する
ものである。生成した油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−ピロリジン，酢酸塩は、メタノール中に溶解し、還流下で
Ｄ−酒石酸を含有する溶液に加え、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩を生成し、ろ過により単離
し得る。イオン交換クロマトグラフィーは、これによって避ける。

【００６３】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン，酢酸塩を経る（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩の合成 ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ
−アラビニトール１０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を氷酢酸４０ｍｌに溶解する。熱を発
し、溶液は、暗色となる。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿った（ｗｅｔ））１．２ｇ
を加え、窒素雰囲気下、２０〜２５℃で一晩中攪拌する。触媒をろ過により取り
除き、氷酢酸１０ｍｌで洗浄する。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿った）１．
２ｇを加え、この混合物を水素雰囲気下、３バール、５０℃に放置した。完全な
変換は、４と１／２時間後に得られる。混合物を２０〜２５℃に冷却し、ろ過す
る。ろ液を蒸発させ、メタノール／トルエン５０：５０混合物２０ｍｌで３回ス
トリッピングし、過剰な酢酸を除去すると、強い酢酸臭のある油状の暗色残滓７
．０ｇ（＞１００％）が残る。

【００６４】 油状の残滓をメタノール１５ｍｌに溶解し、Ｄ−酒石酸４．４ｇ（２９ｍｍｏ
ｌ）を含有する還流メタノール１５ｍｌにゆっくりと加える。混合物の約３分の
１を加えると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩が溶液から結晶化し始める。すべての（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，酢酸
塩を加えた後、さらに１／２時間、還流で温度を保ち、その後、一晩中放置する
ことにより２０〜２５℃に冷却する。次の日、スラリーをろ過し、ろ過ケーキを
恒量になるまで乾燥すると、黄色がかった白色結晶である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）
−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩（Ｃ_５ Ｈ_１１ＮＯ_３Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６；ＭＷ２８３，２４ｇ／ｍｏｌ）６．１ｇ（８６％
）が残る。融点は、１４７℃。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月２１日（２００１．５．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３０】

【化１】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５７】

【化２】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５８】 （比較の）実施例１ 化合物Ｉの塩酸塩は、ＷＯ９７／０９０４０の実施例２で開示されている。化
合物Ｉの塩酸塩は、参照により本明細書中に含まれるオーバークリーフト（Ｏｖ
ｅｒｋｌｅｅｆｔ）ほかのテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０（１
９９４），４２１５〜４２２４に記述されているように製造することができる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６１】 実施例２ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン，Ｄ−酒石酸塩 メタノール（１ｍｌ）中のＤ−酒石酸（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液
を、メタノール（４ｍｌ）中の化合物Ｉ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液
に加える。この混合物を、−１８℃で２時間冷却する。生成した沈殿物を収集し
、冷メタノール（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩（収量：２
５０ｍｇ）（Ｃ_５Ｈ_１１ＮＯ_３．Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６；ＭＷ：２８３，２４ｇ／ｍｏｌ
）の白色結晶を得る。融点は、１４８℃。吸湿性の評価は、塩を増加する湿度に
さらし、動的蒸気収着器械（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＤＶＳ）で重量増加を測定することにより行った。
臨界相対湿度値（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ ｖ
ａｌｕｅ）は、８０％より上である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６２】 実施例３ ３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩の合
成のより直接的な方法は、氷酢酸中でＰｄ／Ｃにより２，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アラビニトールを還元する
ものである。生成した油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−ピロリジン，酢酸塩は、メタノール中に溶解し、還流下で
Ｄ−酒石酸を含有する溶液に加え、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩を生成し、ろ過により単離
し得る。イオン交換クロマトグラフィーは、これによって避ける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビーデ、ペトラ デンマーク国、ディーケー − 2000 フ レデリクスベルグ、４・ティーエイチ、ゴ ドタブスベイ 119 Ｆターム(参考） 4C069 AA11 BC04 4C086 AA01 AA03 AA04 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC35

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
   キシメチルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩。
2. 【請求項２】 Ｄ−酒石酸および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ
   キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンを好適な溶媒に溶解することおよび得ら
   れた塩を該溶液から結晶化させることを含む請求項１記載の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
   ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩
   の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｄ−酒石酸および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ
   キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの塩を好適な溶媒に溶解することおよび
   得られた塩を該溶液から結晶化させることを含む請求項１記載の（２Ｒ，３Ｒ，
   ４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒石
   酸塩の製造方法。
4. 【請求項４】 該（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒド
   ロキシメチルピロリジンの塩が酢酸塩である請求項３記載の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
   ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩
   の製造方法。
5. 【請求項５】 該溶媒がメタノールである請求項２ないし４のいずれか１項
   記載の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
   ピロリジン，Ｄ−酒石酸塩の製造方法。
6. 【請求項６】 任意に薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに、請求
   項１記載の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
   ルピロリジン，Ｄ−酒石酸塩を含む薬学的組成物。
7. 【請求項７】 １日あたり約０．１〜１０００ｍｇを含有する投与単位の形
   態にある請求項６記載の薬学的組成物。
8. 【請求項８】 薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに、治療学的効
   果量の請求項１記載の塩を含む、患者の糖尿病の治療または予防のための薬学的
   組成物。
9. 【請求項９】 薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに、治療学的効
   果量の請求項１記載の塩を含む、患者の肥満の治療もしくは予防または食欲の調
   節のための薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 薬としての使用のための請求項１記載の塩。
11. 【請求項１１】 糖尿病の治療または予防のための薬学的組成物の製造のた
    めの請求項１記載の塩の使用。
12. 【請求項１２】 肥満の治療もしくは予防または食欲の調節のための薬学的
    組成物の製造のための請求項１記載の塩の使用。
13. 【請求項１３】 効果量の請求項１記載の塩を患者に投与することを含む糖
    尿病の治療または予防のための方法。
14. 【請求項１４】 効果量の請求項１記載の塩を患者に投与することを含む肥
    満の治療もしくは予防または食欲の調節のための方法。