CN115594669A - 一种并环类衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，涉及式(I)的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是胰高血糖样肽‑1受体(GLP‑1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明 还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控 制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担 很沉重。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的超过 90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰 岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛 素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以 控制血糖水平。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生 理效应。GLP-1受体(GLP-1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP-1与GLP-1受体相结合后，引发一系 列的生物学效应。有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升 高时，GLP-1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物， 既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减 少脂肪堆积等，有效减轻体质量，达到减肥的目的。
目前，以GLP-1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖 的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻体质量作用，但常伴有恶心、呕吐等 胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小 分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽-1受体小分子药物的发现。
目前公开非多肽类GLP-1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、 WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、 WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP-273和辉瑞公司的PF-06882961进入了临床二期研究。
因此，本发明意在发现新的非多肽类GLP-1受体激动剂、特别是具有良好的生物性能、能够被安全 地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和/或治疗涉及GLP-1相关疾病、特别是糖尿病相关 疾病的所需工具。
发明内容
本发明提供了一系列的并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有 变量如本文所定义。
这些化合物是胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组 合物以及使用该化合物治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
A选自芳环、杂芳环、8～10元稠芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、 1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
W选自-O-、-(CH2)nCHR5O-、-(CH2)nCHR5NH-、-CHR5(CH2)n-、-OCHR5(CH2)n-、-ΝHCHR5(CH2)n-；
R5选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、 烷基环烷基、烷基杂环烷基；
其中n为0、1或2；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
其中p为0、1或2；
X为CH或N；
Y1、Y2各自独立地为-(CH2)qCR3 2-或-CR3 2(CH2)q-；
R3独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起形成氧代(＝ O)、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容 许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
其中q为0、1或2；
L选自-CHR5-、-OCHR5-、-ΝHCHR5-；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合 价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基 -ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地 选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许 时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱 和烃链，优选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己 基，异己基，仲己基，叔己基，新己基，2-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1-乙基丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧 基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧 基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2-甲基戊氧基，1，2-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙 氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁 氧丁基等。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被 卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基 取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷 取代。
作为本发明的一种优选方案，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、 六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳 环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选方案，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌 啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯 并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡 嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪 唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并咪唑、吡 啶并哒嗪、吡啶并吡唑、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并 异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并咪唑、吡嗪并三唑、吡嗪并 噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪 并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧 啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三 嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。其中所述萘啶选自
所述吡啶并咪唑选自
所述吡嗪并咪唑选自
所述吡嗪并三唑选自
所述嘧啶并吡唑选自
所述嘧啶并咪唑选自
所述嘧啶并三唑选自
所述哒嗪并咪唑选自
所述哒嗪并三唑选自
所述三嗪并咪唑选自
所述吡啶并哒嗪选自
所述吡啶并吡唑选 自
所述吡啶并嘧啶选自
所述吡啶并三嗪选自
所述嘧啶并三嗪选自
作为本发明的一种优选方案，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5 至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
作为本发明的一种优选方案，所述的“亚烷基”，是指烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地 被取代基取代。
作为本发明的一种优选方案，所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱 和杂环；所述的“芳环”，是指苯环；所述的“杂芳环”，是指具有4n+2个π电子的闭合共轭体系的杂环， 如呋喃、噻吩、四氢吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、哌啶、 哌嗪、哒嗪、吡嗪、三嗪、嘧啶、吗啉或吡啶等；所述多个是指两个、三个、或四个。
作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、 环己基。
作为本发明的一种优选方案，所述A选自苯环、噻吩环、吡啶环、哒嗪环、联苯、喹啉环、吲唑环。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中： 所述A选自苯环、噻吩环、吡啶环、哒嗪环、联苯、喹啉环、吲唑环。
作为本发明的一种优选方案，所述
选自
作为本发明的一种优选方案，所述R1选自氢、氰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、三 氟甲基、三氟乙基、甲磺酰基；
W为-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2-、
-NHCH2-或-CH2NH-；
R2为氢、氟、氯；
R3为氢；
R4为氧杂环丁烷-2-基甲基；
L选自-CH2；
Z1、Z2、Z3为CH或N。作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下 化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、 药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐 在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，具体地，涉及糖尿病相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别 定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品 名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、 材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用， 而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学 上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理 条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方 法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂 化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式 和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其 外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明 的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括 在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异 构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来 制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子 中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐， 然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构 体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学 衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳 定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和 不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮 原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、 32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者 体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安 全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的 试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可 用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成 的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有 延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化 剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在 酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还 原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且 对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、 洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局 部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物 或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另 一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一 般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊 乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述 事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施 方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式， 优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。 NMR的测定是用Bruker AVANCE-III核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)， 内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo,型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪和Agilent 1260高效液 相色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用CombiFlash Rf+LUMEN(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台银龙HSGF254或GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格 是0.17mm～0.23mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用乳山上邦硅胶100～200目硅胶为载体。
试剂：LDA-二异丙基氨基锂，THF-四氢呋喃，TEA-三乙胺，Dioxane-1，4-二氧六环，BH3-硼烷， EDCl-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，HOBT-1-羟基苯并三唑，DIPEA-N,N-二异丙基乙 胺，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，K2CO3-碳酸钾，DMSO-二甲基亚砜，EtOH-乙醇，NaH-氢化钠，toluene- 甲苯，r.t.-室温，PdCl2(dppf)-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，Pd(OAc)2-乙酸钯，PhMe-甲苯， HCl-dioxane-盐酸的二氧六环，NaCO3-碳酸钠，MeOH-甲醇，DCE-二氯乙烷，NCS-N-氯代丁二酰亚胺， TfOH-三氟甲磺酸，TFA-三氟乙酸，AcOH-乙酸，(CH2O)n多聚甲醛，CDI-N,N'-羰基二咪唑，LAH-氢化 铝锂，PPA-多聚磷酸，TsOH-甲苯磺酸，NBS-N-溴代丁二酰亚胺，BPO-过氧苯甲酰。
abs是指absolute configuration，绝对构型。
实施例1
合成(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200.4毫克，0.8毫摩尔)、4-(溴甲基)-3-氟苯 氰(342.2毫克，1.6毫摩尔)、及碳酸钾(331.3毫克，2.4毫摩尔)溶解加入到N,N-二甲基甲酰胺(10 毫升)中。温度升至60摄氏度反应24小时。待反应完全，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3 次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层 析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到180.4毫克黄色油状物6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二 氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：58.6％)。LC-MS:RT＝2.80min,[M+Na]+＝405.26。
步骤B：合成3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(180.0毫克，470.6微摩尔) 溶于4摩尔每升的盐酸乙酸乙酯溶液(10.0毫升)中，反应1小时。待反应完全后，浓缩，加水(50毫 升)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液调至碱性，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到100.7毫克黄色油状物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基) 甲基)苯氰，无需纯化，直接用于下步反应。LC-MS:RT＝3.34min,[M+H]+＝283.15。
步骤C：合成(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在室温下，将化合物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)苯氰(100.7毫克，354.0微摩尔)， (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(115.3毫克，389.4微摩尔)和碳 酸钾(250.5毫克，1.6毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中，在50摄氏度反应16小时。待反应完全后， 加水(80毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲 醇＝10/1)，得到190.3毫克淡黄色固体(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：99.3％.)。LC-MS:RT＝2.09min, [M+H]+＝541.39。
步骤D：合成(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
在室温下，将化合物(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(190.3毫克，354.8微摩尔)，溶于四氢呋喃(10毫升)和水 (3毫升)溶液中，并加入氢氧化钠(74.2毫克，1.7毫摩尔)，在室温下反应48小时。反应完全后，往 反应液中逐滴滴加1N的柠檬酸水溶液，直到溶液的pH到5为止，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25 毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用 反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到54.2毫克白色固体 (S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基))-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸(收率：29.1％)。LC-MS:RT＝3.80min,[M+H]+＝527.32。
实施例2
合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.0克，20.1毫摩尔)和三乙胺(5.5毫升，40.2毫摩尔)溶 于二氯甲烷(50毫升)溶液中。缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(8.7克，40.2毫摩尔)，滴毕，在室温下搅拌 反应过夜。待反应完全后，加乙酸乙酯(200毫升)稀释，并用1摩尔每升盐酸(40毫升×3次)洗涤， 饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得6.0克淡黄色油状物7-溴-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-甲酸叔丁酯无需进一步纯化，直接投入下一步使用。(收率：95.8％)。
步骤B：合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.0克，19.2毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(9.8 克，38.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(366.0毫克，768.0微摩尔)和醋酸钾(5.6克， 57.6毫摩尔)溶于二氧六环(60毫升)溶液中。氮气置换三次，并在氮气保护下，加入三二亚苄基丙酮 二钯(703.2毫克，768.0微摩尔，继续用氮气置换三次，加热至回流并搅拌过夜。待反应完全后，用硅 藻土过滤，滤液加乙酸乙酯(250毫升)稀释，并用水(50毫升×2次)洗涤，饱和食盐水(50毫升×1 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯 ＝15/1)，得到6.2克淡黄色油状物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 甲酸叔丁酯(收率89.6％)。LC-MS:RT＝3.80min,[M+H]+＝304.12。
步骤C：合成7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.2克， 17.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(60毫升)溶液中。缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(51.8毫升,51.8 毫摩尔)，30％的双氧水(11.3毫升,103.8毫摩尔)。加毕，室温下反应2小时。待反应完全后，降温至 零摄氏度，用1摩尔每升的盐酸水溶液调节pH至6-7。乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取，合并有机相， 饱和食盐水(40毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到3.7克白色固体7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率 86.5％)。LC-MS:RT＝1.52min,[M-tBu]+＝194.15。
步骤D：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(118.2毫克，473.3微摩尔)、4-(溴甲基)-3- 氟苯氰(202毫克，946.6毫摩尔)、及碳酸钾(196.0毫克，1.4毫摩尔)溶解加入到N,N-二甲基甲酰胺 (10毫升)中。升温至60摄氏度反应24小时。待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25 毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用 硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到157.0毫克黄色油状物7-((4-氰基-2-氟苄基)氧 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：86.7％)。LC-MS:RT＝4.47min,[M+Na]+＝404.99。
步骤E：合成3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(157.0毫克，410.5微摩尔) 溶解于4摩尔每升的盐酸乙酸乙酯溶液(10毫升)中，搅拌1小时，逐渐有白色固体析出。待反应完全 后，将反应液减压浓缩，加水(50毫升)稀释，滴入饱和碳酸钠水溶液将混合液调至碱性，乙酸乙酯(25 毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到101.2毫 克黄色油状物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰，无需纯化，直接用于下步反应。LC-MS: RT＝3.35min,[M+H]+＝283.15。
步骤F：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在室温下，将化合物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰(101.0毫克，357.5微摩尔)， (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(116.0毫克，393.3微摩尔)和碳 酸钾(249.2毫克，1.8毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中，50摄氏度下反应16小时。待反应完全后， 加水(80毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲 醇＝10/1)得到160.2毫克淡黄色固体(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：83.0％)。LC-MS:RT＝2.27min, [M+H]+＝541.25。
步骤G：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(160.2毫克，296.3微摩尔)，溶解在四氢呋喃(10毫升)和 水(3毫升)溶液中，加入氢氧化钠(118.5毫克，0.3毫摩尔)，在室温下反应48小时。反应完全后， 往反应液中逐滴滴加1N的柠檬酸水溶液，直到溶液的pH到5为止，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯 (25毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余 物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到50.1毫克白色固体 (S)-2-((4-(7-((4-氰基-2-氟苄基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲酸(收率：43.6％)。LC-MS:RT＝1.78min,[M+H]+＝526.98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29 (s,1H),7.92(d,J＝9.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.80–7.60(m,3H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(dd, J＝8.6,2.7Hz,1H),6.78(s,1H),5.19(s,2H),5.07(d,J＝7.7Hz,1H),4.83(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),4.68(d, J＝14.8Hz,1H),4.48(q,J＝7.4Hz,1H),4.43–4.30(m,1H),4.13(d,J＝13.6Hz,1H),3.98(d,J＝13.2Hz, 1H),3.63(d,J＝4.1Hz,2H),2.78(d,J＝6.5Hz,4H),2.63(q,J＝8.7,8.2Hz,1H),2.45–2.34(m,1H)。
实施例3
合成(S)-2-((8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200.0毫克，0.8毫摩尔)、4-(溴甲基)-3-氟苯 氰(342.2毫克，1.6毫摩尔)、及碳酸钾(330.0毫克，2.4毫摩尔)溶解加入到N,N-二甲基甲酰胺(10 毫升)中。在室温下反应24小时。待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃 取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到185.5毫克黄色油状物8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率：58.8％)。LC-MS:RT＝2.85min,[M+Na]+＝405.26。
步骤B：合成3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(185.5毫克，475.6微摩尔) 溶解于4摩尔每升的盐酸乙酸乙酯溶液(10.0毫升)中，搅拌1小时，逐渐有白色固体析出。待反应完 全后，将反应液减压浓缩，加水(50毫升)稀释，饱和碳酸钠水溶液调PH至碱性，乙酸乙酯(25毫升 ×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到103.7毫克黄 色油状物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)甲基)苯氰，无需纯化，直接用于下步反应。LC-MS:RT ＝3.54min,[M+H]+＝283.15。
步骤C：合成(S)-2-((8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在室温下，将化合物3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基)甲基)苯氰(75.3毫克，265.5微摩尔)， (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90.2毫克，292.0微摩尔)和碳 酸钾(73.4毫克，531.0毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中，在50摄氏度反应16小时。待反应完全后， 加水(80毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲 醇＝10/1)，得到115.2毫克淡黄色固体(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：81.4％.)。LC-MS:RT＝2.29min, [M+H]+＝541.39。
步骤D：合成(S)-2-((8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(115.2毫克，212.3微摩尔)，溶解在四氢呋喃(6毫升)、乙 醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中并加入氢氧化钠(87.8毫克，2.2毫摩尔)，室温下反应24小时。反 应完全后，往反应液中逐滴滴加1摩尔每升的柠檬酸水溶液，调pH到5为止。加水(50毫升)稀释， 乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最 后减压浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得 到48.2毫克白色固体(S)-2-((8-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：42.1％)。LC-MS:RT＝3.80min,[M+H]+＝527.32。
实施例4
合成(S)-2-((8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基乙酰胺)
室温下，将3-甲氧基苯乙酸(2.0克,12.0毫摩尔)和2,2-二甲氧基乙胺(1.9克，18.0毫摩尔)溶 解在干燥的二氯甲烷溶液(20毫升)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(146.4毫克，1.2毫摩尔)和1-乙 基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(4.6克，24.0毫摩尔)。室温下反应4小时，待反应完全后，加入乙酸乙酯 (150毫升)稀释，并用1摩尔每升的盐酸(40毫升×2)洗涤，饱和食盐水(40毫升×1)洗涤，无水硫 酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到2.8 克白色固体N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基乙酰胺)(收率93.2％)。LC-MS:RT＝1.25min,[M+Na]+＝276.22。
步骤B：合成8-甲氧基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基乙酰胺)(2.8克，11.0毫摩尔)溶于冰醋酸(10 毫升)中，缓慢滴加浓盐酸(6毫升)。室温下反应16小时，待反应完全后，加入乙酸乙酯(150毫升) 稀释，依次用水(40毫升×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升×2)、饱和食盐水(40毫升×1)洗涤，无 水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯 甲烷/甲醇＝10/1)，得到1.2克白色固体8-甲氧基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率60.6％)。LC-MS: RT＝3.23min,[M+H]+＝190.04。
步骤C：合成8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将8-甲氧基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(1.2g，6.3毫摩尔)溶于甲醇(12毫升)中， 加入二氧化铂(136.2毫克，0.6毫摩尔)。氢气置换三次，并在氢气氛围反应过夜。待反应完全后，用 硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得 到767.5毫克淡黄色固体8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率62.3％)。LC-MS:RT＝2.77 min,[M+H]+＝192.23。
步骤D:合成8-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(767.5毫克，4.0毫摩尔)溶解于干燥的 二氯甲烷溶液中(10毫升)，氮气置换三次，氮气保护下降温至-10摄氏度。缓慢滴入1摩尔每升的三溴 化硼二氯甲烷溶液(8毫升)，滴毕，升温至零摄氏度，反应1小时。待反应完全后，在零摄氏度下缓慢 滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(150毫升)萃取，依次用水(40毫升×2)、饱和食盐水(40毫 升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝ 10/1)，得到488.6毫克淡黄色油状物8-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率68.7％)。LC-MS: RT＝1.80min,[M+H]+＝178.12。
步骤E：合成8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将8-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(240.2毫克，1.3毫摩尔)和4-氯-2-氟苄溴 (417.3毫克，1.9毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入碳酸钾(542.1毫克，3.9毫摩尔)， 室温下反应6小时。待反应完全后，加乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2)、饱和食盐 水(30毫升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油 醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到173.2毫克淡黄色油状物8-((4-氯-2-氟苄基)氧 基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率42.3％)。LC-MS:RT＝2.93min,[M+H]+＝320.09。
步骤F：合成(S)-2-((8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(86.6毫克，279.0微摩尔) 溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中，氮气置换三次，氮气保护。降温至零摄氏度，分批加入氢化钠(33.5 毫克，837.3微摩尔)，反应15分钟，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 甲酸甲酯(98.4毫克，334.8微摩尔)，反应2小时。待反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸 乙酯(100毫升)萃取，依次用水(30毫升×2)、饱和食盐水(30毫升×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，最 后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到81.3毫克淡黄色油状物(S)-2-((8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基) 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率51.3％)。LC-MS:RT＝2.80min, [M+H]+＝578.24。
步骤G：合成(S)-2-((8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((8-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(81.3毫克，143.1微摩尔)溶于四氢呋喃/水/乙醇＝3： 1：1(8毫升)混合溶剂中，加入氢氧化钠(28.6毫克，715.6微摩尔)。室温下反应过夜。待反应完全 后，在冰浴条件下，用1M的柠檬酸水溶液调节溶液pH到3-4。乙酸乙酯(150毫升)萃取，依次用水 (30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物反 相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行纯化，冻干得到10.2毫克白色固体(S)-2-((8-((4-氯-2- 氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲酸(收率：12.9％)。LC-MS:RT＝1.60min,[M+H]+＝564.18。
实施例5
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂
室温下，将7-溴-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(500毫克，1.40毫摩尔)，频 哪醇硼酸酯(534毫克，2.10毫摩尔)，醋酸钾(274毫克，2.80毫摩尔)和钯催化剂(102毫克，0.10毫摩尔) 溶于二氧六环(30毫升)中，氮气保护下，100摄氏度回流反应6小时。反应结束后，用硅藻土抽滤，二 氯甲烷淋洗(10毫升×2次)，浓缩有机相，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10) 得到350毫克白色固体7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[d]氮杂
(收率：62％)。
步骤B：合成3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-醇
室温下，将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[d]氮杂(150毫克，0.37毫摩尔)溶于混合溶剂(4毫升，丙酮/水＝3/1)中，加入过硫酸氢钾(455毫克， 0.74毫摩尔)，室温反应1小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1) 得到100毫克白色固体3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇(收率：92％)。
步骤C：合成7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
室温下，将3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇(200毫克0.68毫摩尔)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(15毫升)中，加入1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(151毫克，0.68毫摩尔)，碳酸铯(442毫克，1.36 毫摩尔)，升温至70摄氏度反应3小时。
反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，依次用乙酸乙酯(10毫升×2次)、混合溶剂(10毫升×2次，二氯 甲烷/甲醇＝30/1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到220毫克白色固体合成7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-((三氟甲基)磺酰 基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(收率：74％)。
步骤D：合成7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
室温下，将7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(220毫克， 0.50毫摩尔)溶于甲苯(8毫升)中，降温至零摄氏度，加入红铝(0.5毫升)，于零摄氏度下反应2小时。反 应结束后，用旋转蒸发仪旋干，二氯甲烷萃取(20毫升)，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到 126毫克白色固体7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(收率:82％)。LC-MS:RT＝1.73 min,[M+H]+＝306.21。
步骤E：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(126毫克0.41毫摩尔)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(121 毫克，0.41毫摩尔)，加入碳酸铯(267毫克，0.82毫摩尔)，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束后， 加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品 用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到56毫克无色油状液体(S)-2-(((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯 (收率：24％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝564.29。
步骤F：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-(((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(56毫克0.10毫摩尔)溶于混合溶剂(7毫升，四氢呋喃/甲醇/ 水＝5/1/1)中，加入氢氧化锂(33毫克，0.79毫摩尔)，升温至40摄氏度反应3小时。反应结束后，加入 饱和氯化铵淬灭，依次用乙酸乙酯(10毫升×2次)、混合溶剂(10毫升×2次，二氯甲烷/甲醇＝30/1)萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用高效液相制备得到19.95毫克白色固体(S)-2-((7-((4- 氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：36％)。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝550.22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.95(s, 1H),8.37(s,1H),7.93–7.88(m,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(t,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝10.0,1.9 Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,2.4 Hz,1H),5.10(s,2H),5.00(d,J＝5.1Hz,1H),4.79(dd,J＝15.5,7.2Hz,3H),4.68–4.62(m,1H),4.47(dd,J＝ 13.7,7.7Hz,1H),4.33(dt,J＝8.9,6.0Hz,1H),3.59(s,4H),3.10(s,4H),2.74–2.67(m,1H),2.35–2.27(m, 1H)。
实施例6
合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氟-4-(((1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮(300.0毫克，1.8毫摩尔)、4-(溴甲基)-3-氟苯氰(590.2 毫克，2.7毫摩尔)、及碳酸钾(508.0毫克，3.7毫摩尔)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。室 温下反应24小时。待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，饱和食盐水 (50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石 油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到450.0毫克黄色油状物3-氟-4-(((1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰 (收率：82.4％)。LC-MS:RT＝3.23min,[M+H]+＝297.20。
步骤B：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在冰浴下，将化合物3-氟-4-(((1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰(101.0毫克，357.5微 摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，缓慢分批加入氢化钠(249.2毫克，1.8毫摩尔)，零摄氏度下 反应15分钟。加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(116.2毫克， 393.3微摩尔)，室温下反应2小时。待反应完全后，加水(80毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次) 萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析 纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到140.2毫克淡黄色固体(S)-2-((7-((4- 氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-甲酸甲酯(收率：75.2％)。LC-MS:RT＝2.85min,[M+H]+＝555.46。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(160.2毫克，296.3微摩尔)，溶于四氢呋喃(10毫升) 和水(3毫升)中，加入氢氧化钠(118.5毫克，0.3毫摩尔)，室温下反应48小时。反应完全后，往反 应液中逐滴滴加1摩尔每升的柠檬酸水溶液，直到溶液的pH到5为止，加水(50毫升)稀释，乙酸乙 酯(25毫升×3次)萃取，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩。所得 残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到50.1毫克白色固 体((S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：43.6％)。LC-MS:RT＝1.99min,[M+H]+＝541.12。
实施例7
合成2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(7-甲氧基-3,4-二氢萘-2-基)乙酸乙酯
将7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(5克，0.028摩尔)和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(9.88克，0.028摩 尔)溶于甲苯(100毫升)中，氮气保护下加热到120摄氏度反应12小时。反应结束后冷，浓缩，所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到1.96克无色油状物2-(7-甲氧基-3,4-二氢萘-2- 基)乙酸乙酯(收率：28％)。LC-MS:RT＝1.386min,[M+H]+＝247.1。
步骤B：合成2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯
将2-(7-甲氧基-3,4-二氢萘-2-基)乙酸乙酯(1克，4.06毫摩尔)溶解在乙醇(50毫升)中，然后加入钯 碳(10％，100毫克)。1个大气压氢气氛围下，室温反应12小时。反应结束后过滤，乙醇(50毫升)淋洗。 滤液浓缩得到0.96克无色油状物2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(收率：95％)。LC-MS:RT＝ 1.371min,[M+H]+＝249.2。
步骤C：合成2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯
将2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(250毫克，1.068毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，冷 却至零度，滴加三溴化硼(0.3毫升，3.204毫摩尔)，零度下反应0.5小时。反应结束后，零度下滴加甲 醇(5毫升)，加水(100毫升)稀释。二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到0.68克无色油 状物2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(收率：28％)。LC-MS:RT＝1.264min,[M+Na]+＝257.1。
步骤D：合成2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯
将2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(250毫克，1.068毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升) 中，加入1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(284毫克，1.281毫摩尔)，碳酸钾(442毫克，3.204毫摩尔)和碘化钾(177 毫克，1.068毫摩尔)，室温下氮气保护反应0.5小时。反应结束后，加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(50 毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得的残余物用硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到400毫克无色油状物2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸乙酯(收率：99％)。LC-MS:RT＝1.477min,[M+Na]+＝399.1。
步骤E：合成2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸
将2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(360毫克，0.957毫摩尔)溶解在四氢呋喃(3毫升)中，加入乙醇(3毫升)，水(2毫升)和氢氧化 锂(230毫克，9.57毫摩尔)，升温至60摄氏度反应0.5小时。反应结束后，加水 (100毫升)稀释，浓缩除去有机溶剂。冰浴下加入硫酸氢钾(1.49克，11毫摩尔) 调PH值为3，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到330毫克白色固体2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧 基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(收率：99％)。LC-MS:RT＝1.376min,[M+H]+＝349.1。
步骤F：合成2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
将2-(7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(120毫克，0.344毫摩尔)，(S)-4-氨基-3-(((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(50毫克，0.211毫摩尔)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基 脲六氟磷酸酯(196毫克，0.516毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(90毫克，0.688毫摩尔)溶解在N,N-二甲基 甲酰胺(5毫升)中，于80摄氏度下反应1小时。
反应结束后，加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取。合并有机相用，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到的中间体溶解在甲苯(5毫升)中，加入醋酸(1毫升)，氮气保护下加热 到120度并反应5小时。
反应结束后，降至室温，将反应液倒入碳酸氢钠冰水溶液(100毫升)中，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃 取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：100％乙酸乙酯)得到100毫克白色固体2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)- 氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：86％)。LC-MS:RT＝1.532min,[M+H]+＝549.1。
步骤G：合成2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.182毫摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)中，加入乙醇(5毫升)、水(3毫升)、 氢氧化锂(50毫克，1.82毫摩尔)，于60摄氏度下反应0.5小时。
反应结束后，加水(100毫升)稀释，浓缩除去有机溶剂，冰浴下加入硫酸氢钾(272毫克，2.00毫摩 尔)调节PH值为3，反相快速柱层析(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化得到39.6毫克棕色固体2-((7-((4-氯-2-氟苄 基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：41％)。 LC-MS:RT＝1.282min,[M+H]+＝535.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.18(s,1H),7.76 (dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.75–6.62(m,2H),5.07–4.93(m,3H),4.62(dd,J＝15.5, 7.1Hz,1H),4.53–4.38(m,2H),4.29–4.25(m,1H),3.02–2.81(m,3H),2.75–2.61(m,3H),2.55–2.51(m,1H), 2.42–2.29(m,2H),1.95(d,J＝10.9Hz,1H),1.54–1.41(m,1H)。
实施例8
合成(S)-2-((7-(4-氯苯乙氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((-氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(4-氯苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮(200.2毫克，1.2毫摩尔)、1-(2-溴乙基)-4-氯苯(878.52 毫克，4.9毫摩尔)及碳酸钾(681.1毫克，4.9毫摩尔)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中。在室 温下反应24小时。待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层， 饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到202.0毫克黄色油状物7-(4-氯苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(收 率：54.6％)。LC-MS:RT＝3.23min,[M+H]+＝302.06。
步骤B：合成(S)-2-((7-(4-氯苯乙氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在冰浴下，将化合物7-(4-氯苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(120.5毫克，0.4毫摩尔)溶于干 燥四氢呋喃(10毫升)中，缓慢加入氢化钠(56.2毫克，1.4毫摩尔)，在零摄氏度下反应15分钟。加 入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(116毫克，393.3微摩尔)，室 温下反应2小时。待反应完全后，加水(80毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相， 饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到210.2毫克淡黄色固体(S)-2-((7-(4-氯苯乙氧 基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率： 62.9％)。LC-MS:RT＝3.40min,[M+H]+＝560.26。
步骤C：合成(S)-2-((7-(4-氯苯乙氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((7-(4-氯苯乙氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(160.2毫克，296.3微摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)和水(3 毫升)溶液中，加入氢氧化钠(118.5毫克，0.3毫摩尔)，室温下反应48小时。反应完全后，滴加1摩 尔每升的柠檬酸水溶液，直到溶液的pH到5，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取， 合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用反相 HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到73.1毫克白色固体(S)-2-((7-(4- 氯苯乙氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 (收率：43.6％)。LC-MS:RT＝2.73min,[M+H]+＝546.26。
实施例9
合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-羟基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
室温下，将7-甲氧基-2-四氢萘酮(3.0克,14.7毫摩尔)加入到氢溴酸水溶液(48wt.％,21.8克,129.3 毫摩尔)中，90摄氏度下反应16小时。反应结束后，降温至5摄氏度，缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调 节pH值为到2-3，乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到的1.2克淡黄色固 体7-羟基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(收率：50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(dd, J＝8.1,2.6Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),3.53(s,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),2.57–2.51(m,2H)。
步骤B：合成1,2,3,4-四氢萘-2,7-二醇
室温下，将7-羟基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(900毫克,5.55毫摩尔)溶于无水乙醇(10毫升)中，分批加入 硼氢化钠(420毫克，11.1毫摩尔)，加毕，室温下反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭， 用乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所 得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到的750毫克白色固体1,2,3,4-四氢萘 -2,7-二醇(收率：82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H), 6.56(d,J＝2.5Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),3.03(dd,J＝16.4,5.0Hz,1H),2.92–2.81(m,1H),2.81–2.68(m, 2H),2.07–1.99(m,1H),1.85–1.76(m,1H)。
步骤C：合成3-氟-4-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将1,2,3,4-四氢萘-2,7-二醇(300毫克,1.83毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)中加入碳 酸钾(505毫克，3.65毫摩尔)，4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(430毫克，2.01毫摩尔)和碘化钾(30毫克，0.18毫 摩尔)。加毕，室温下反应1小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯(50毫升)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所 得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到的280毫克黄色油状物3-氟-4-((7-羟基 -5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(收率：51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H), 7.49(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,1.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.7Hz, 1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.20–4.14(m,1H),3.06(dd,J＝16.3,4.9Hz,1H),2.94–2.86(m,1H),2.83–2.70(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.84–1.80(m,1H)。
步骤D：合成3-氟-4-(((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将3-氟-4-((7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(280毫克，1.01毫摩尔)溶于二氯 甲烷(6毫升)中，分批加入氯铬酸吡啶盐(435毫克，2.02毫摩尔)。加毕，室温下反应2小时。反应结束 后，过滤，二氯甲烷(10毫升×2次)淋洗。滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/ 乙酸乙酯＝1/1)纯化得到的80毫克黄色油状物3-氟-4-(((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(收 率：27％)。LC-MS:RT＝1.393min,[M+H]+＝296.0
步骤E：合成(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-4-氨基-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.42毫摩尔)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入(叔丁氧羰基)甘氨酸(89毫克，0.51毫摩尔)，2-(7-氮杂苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(321毫克，0.85毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(109毫克，0.85毫摩尔)。 加毕，室温下反应1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50毫升)萃取，、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到的90毫克黄色固体 (S)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(收率：54％)。LC-MS: RT＝1.144min,[M+H]+＝394.1
步骤F：合成(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 甲酯
室温下，将(S)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(80毫 克，0.20毫摩尔)加入甲苯(2毫升)中，加入醋酸(61毫克，1.02毫摩尔)。加毕，升温至80摄氏度反应5 小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯(50毫升)萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升×2次)、饱和食盐水 (20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯 ＝1/1)得到的60毫克黄色固体(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸甲酯(收率：80％)。LC-MS:RT＝1.046min,[M+H]+＝376.1。
步骤G：合成(S)-2-(氨基甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 (60毫克，0.22毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(0.4毫升)。室温下反应1小时。
反应结束后，二氯甲烷(10毫升)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升×2次)、饱和食盐水(10 毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到50毫克黄色固体(S)-2-(氨基甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：83％)。LC-MS:RT＝0.698min,[M+H]+＝276.0。
步骤H：合成2-(((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-(氨基甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30毫克，0.11 毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入3-氟-4-(((7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(32毫克， 0.11毫摩尔)和乙酸(0.01毫升)。加毕，室温下反应0.5小时，加入三乙酰基硼氢化钠(35毫克，0.16毫摩 尔)，室温下反应16小时。
反应结束后，二氯甲烷(10毫升)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升×2次)、饱和食盐水(10 毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得 到的28毫克黄色固体2-(((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基(氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率：46％)。LC-MS:RT＝1.252min,[M+H]+＝555.2。
步骤I：合成2-(((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将2-(((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(28毫克，0.05毫摩尔)溶于四氢呋喃(1毫升)中，加入异丙醇(1毫升)， 水(0.5毫升)和无水氢氧化锂(12毫克，0.51毫摩尔)。加毕，室温下反应5小时。
反应结束后，稀盐酸水溶液(1M)调节pH值至2-3，Pre-HPLC(0.1％三氟乙酸/乙腈/水)纯化得到2.4毫 克白色固体2-(((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：9％)。LC-MS:RT＝1.202min,[M+H]+＝541.2。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.32(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J ＝7.6,5.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.22–5.20(m,3H),4.75–4.71(m,1H),4.66–4.60(m,3H),4.42–4.32(m,2H),3.81–3.71(s,2H),3.02–2.78(m,5H),2.51–2.38(m,2H),1.95– 1.91(m,1H),1.33–1.29(m,1H)。
实施例10
合成(S)-2-(((7-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-氯苯基)乙酰氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
室温下，将3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇(380毫克1.29毫摩尔)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(300毫克，1.29毫摩尔)，加入碳酸钾(356毫克， 2.58毫摩尔)，室温下反应3小时。
反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，用乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到295毫克白色固体合成7-((4- 氯苯基)乙酰氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(收率：53％)。LC-MS:RT＝2.20min。
步骤B：合成7-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
室温下，将7-((4-氯苯基)乙酰氧基)-3-((三氟甲基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(95毫克，0.21 毫摩尔)溶于四氢呋喃(3毫升)中，降温至零摄氏度，加入四氢铝锂(9毫克，0.21毫摩尔)和三氯化铝(28 毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃溶液，室温下反应2小时。
反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯(20毫升)萃取，水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得 到48毫克白色固体7-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(收率：76％)。LC-MS:RT＝2.16min, [M+Na]+＝324.44。
步骤C：合成(S)-2-(((7-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(38毫克0.12毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲 酰胺(5毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(37毫克，0.12 毫摩尔)，加入碳酸铯(81毫克，0.25毫摩尔)，室温下反应3小时。
反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到43毫克白色固体(S)-2-(((7-(4- 氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 甲酯(收率：64％)。
步骤D：合成(S)-2-(((7-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将((S)-2-(((7-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(43毫克0.08毫摩尔)溶于混合溶剂(7毫升，四氢呋喃/甲醇/水＝3/3/1) 中，加入氢氧化锂(32毫克，0.78毫摩尔)，升温至40摄氏度反应3小时。
反应结束后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，混合溶剂萃取(10毫升×2次，二 氯甲烷/甲醇＝30/1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用高效液相制备得到10.18毫克白 色固体合成(S)-2-(((7-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：24％)。LC-MS:RT＝2.11min。
实施例11
合成(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2,2,2-三氟-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺
将2-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(5.0克，36毫摩尔)和三乙胺(9.1克，90毫摩尔)溶于2二氯甲烷(100毫 升)中，冰浴下滴加三氟乙酸酐(9.0克，43毫摩尔)，自然升温到室温反应3小时。
反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(300毫升×3次)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩得到8.0克无色油状物2,2,2-三氟-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(收率：94％)。LC-MS:RT＝1.350min, [M+H]+＝236.1。
步骤B：合成2,2,2-三氟-1-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮
将2,2,2-三氟-N-(4-氟苯乙基)乙酰胺(8.0克，34毫摩尔)和多聚甲醛(1.6克，51毫摩尔)溶解在醋酸 (50毫升)中，冰浴下滴加浓硫酸(34毫升，612毫摩尔)，滴毕，升至室温反应8小时。
反应结束后，将反应液小心倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯(300毫升×3次)萃取，合并，饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到 5.5克白色固体2,2,2-三氟-1-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(收率：65％)。LC-MS:RT＝1.426min, [M+H]+＝248.0。
步骤C：合成2,2,2-三氟-1-(7-氟-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮
将2,2,2-三氟-1-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(2.5克，10.1毫摩尔)溶解在浓硫酸(10毫升) 中，氮气保护下冷却至零摄氏度，加入发烟硝酸(1.9克，30.3毫摩尔)，冰浴下反应1小时。反应结 束后，将反应液小心倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯(300毫升×3次)萃取，合并，饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到1.0克黄色固体 2,2,2-三氟-1-(7-氟-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(收率：34％)。LC-MS:RT＝1.389min, [M+H]+＝293.0。
步骤D：合成7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-8-硝基-3,4-二氢异喹啉
将2,2,2-三氟-1-(7-氟-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(1克，3.4毫摩尔)溶于四氢呋喃(20 毫升)中，冰浴下加入氢化钠(60％,410毫克，10.2毫摩尔)，冰浴下反应0.5小时，滴加2-(4-氯-2-氟苯 基)乙烷-1-醇(710毫克，4.1毫摩尔)，滴毕，升至室温反应1小时。
反应结束后，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并，饱和水食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到300毫克 黄色固体7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-8-硝基-3,4-二氢异喹啉(收率：25％)。LC-MS:RT＝1.281min,[M+H]+＝349.1。
步骤E：合成7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-8-胺
将7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-8-硝基-3,4-二氢异喹啉(300毫克，0.86毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)中，加 入氯化铵(456毫克，8.6毫摩尔)和还原铁粉(481毫克，8.6毫摩尔)，升温至65摄氏度反应18小 时。
反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯(50毫升×3次)、饱和碳酸氢钠水溶液萃取，合并，饱和水食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到 200毫克黄色固体7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-8-胺(收率：73％)。LC-MS:RT＝1.134min, [M+H]+＝319.0。
步骤F：合成8-溴-7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉
将7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-8-胺(200毫克，0.63毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)中，加入到 溴化亚铜(180毫克，1.26毫摩尔)与亚硝酸叔丁酯(130毫克，1.26毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中，升温 至50摄氏度反应1小时。
反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯(50毫升×3次)、饱和碳酸氢钠水溶液萃，合并，饱和水食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到50 毫克黄色固体8-溴-7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉(收率：21％)。LC-MS:RT＝1.267min,[M+H]+＝ 383.9。
步骤G：合成7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将8-溴-7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉(50毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，加入氯 化钯(50毫克,0.28毫摩尔)1个大气压的氢气氛围下室温反应1小时。
反应结束后，过滤，浓缩得到38毫克无色油状物7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率： 92％)。LC-MS:RT＝1.141min,[M+H]+＝306.1。
步骤H：合成(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
将7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(38毫克，0.12毫摩尔)溶于乙腈(15毫升)中，加入 碳酸钾(83毫克，0.6毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(38 毫克，0.13毫摩尔)，升温至75摄氏度反应2小时。
反应结束后，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到20毫克白色固体(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：30％)。LC-MS:RT＝1.321 min,[M+H]+＝564.1。
步骤I：合成(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸甲酯(15毫克，0.027毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)和水(5毫升)中，加入一水合氢氧化锂(11 毫克，0.27毫摩尔)，升温至50摄氏度反应1小时。
反应结束后，浓缩除去甲醇，1M稀盐酸调节PH值为4到5，乙酸乙酯萃取无水硫酸钠干燥，浓缩， 反相柱层析(0.1％甲酸/乙腈/水)纯化得到2.5毫克白色固体(S)-2-((7-(4-氯-2-氟苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：17％)。LC-MS:RT＝1.242min, [M+H]+＝550.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.69 (d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.4 Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.22-5.16(m,,1H),4.70(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H),4.61-4.55(m,2H), 4.44-4.39(m,1H),4.21-4.05(m,4H),3.71-3.62(m,2H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.88-2.79(m,4H),2.73-2.66 (m,1H),2.50-2.42(m,1H)。
实施例12
合成(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氟-4-(((4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将9-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(210.3毫克，1.2毫摩尔)和4-(溴甲基)-3- 氟苯甲腈(513.6毫克，2.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，加入无水碳酸钾(500.4 毫克，3.6毫摩尔)。室温下继续反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30 毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化 (洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到256.3毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((4- 氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基)氧基)甲基)苯甲腈(收率71.2％)。
步骤B:合成(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
在冰浴条件下，将3-氟-4-(((4-氧-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基)氧基)甲基)苯甲腈(256.3毫克， 0.8毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(3毫升)溶液中，缓慢加入60％的氢化钠(96.0毫克，2.4毫摩尔)。 冰浴条件下反应15分钟，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 (258.7毫克，880.0微摩尔)，反应2小时。待反应完全后，饱和氯化铵水溶液淬灭，入乙酸乙酯(100 毫升)萃取，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到52.3毫 克淡黄色油状物(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(收率22.8％)。
步骤C：合成(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基l)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-2-氧-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(52.3毫克，92.1微摩尔)溶于四氢呋喃(6 毫升)乙醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化钠(18.4毫克，460.3微摩尔)，室温下反应 24小时。反应完全后，加1摩尔每升的柠檬酸水溶液调pH至5为止。加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯 (25毫升×3次)萃取，合并，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物 用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行进一步的纯化，冻干得到9.3毫克 白色固体(S)-2-((9-((4-氰基-2-氟苄基l)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：18.6％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝555.29。
实施例13
合成(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成如下：
步骤A：合成9-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
在冰浴条件下，将8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(1.0克，4.4毫摩尔)溶于甲磺酸(10毫升)溶液中， 缓慢加入叠氮化钠(314.6毫克，4.8毫摩尔)。升至室温，反应1小时。待反应完全后，乙酸乙酯(150 毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和碳酸氢钠(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯 甲烷/甲醇＝15/1)，得到764.3毫克淡黄色油状9-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率72.1％)。 LC-MS:RT＝3.29min,[M+H]+＝240.04。
步骤B：合成9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将9-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(764.3毫克，3.2毫摩尔)，双(频那醇合)二硼 (1.6克，6.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(60.9毫克，127.3微摩尔)和醋酸钾(937.1 毫克，9.6毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)溶液中。氮气置换三次，氮气保护下加入三二亚苄基丙酮 二钯(116.6毫克，127.3微摩尔，氮气置换三次，于回流下反应过夜。待反应完全后，过滤，滤液用乙 酸乙酯(150毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到809.2毫克淡黄色油状混合物9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d] 氮杂
-2-酮(收率88.3％)。LC-MS:RT＝4.22min,[M+H]+＝288.22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83– 7.74(m,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(t,J ＝6.7Hz,2H),1.38(s,13H)。
步骤C：合成9-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(809.2 毫克，2.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(8毫升)，30％ 的双氧水(2毫升)。室温下反应2小时。待反应完全后，于零摄氏度下，1摩尔每升的盐酸水溶液调节 pH至6-7。乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩。所得残余物用反向半制备HPLC纯化(流动相：(0.1％TFA/水)/乙腈＝95/5到55/45)， 得到120.8毫克淡黄色油状物9-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率35.9％)。LC-MS:RT＝ 2.17min,[M+H]+＝178.19。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(q,J＝7.4Hz,1H),6.74–6.62(m,2H),3.97(d,J＝4.0Hz,2H),3.56(q,J＝6.0,5.4Hz,2H),3.11(q,J＝5.2Hz,2H)。
步骤D：合成9-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将9-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(90.2毫克，0.5毫摩尔)和2-氟-4-氯苄溴 (223.4毫克，1.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(282.4毫克，2.0毫 摩尔)。室温下反应过夜，反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食 盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/ 乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到103.2毫克淡黄色油状物9-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5- 四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率63.5％)。LC-MS:RT＝3.00min,[M+H]+＝320.03。
步骤E：合成6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在冰浴条件下，将9-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(103.2毫克，323.5 微摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中，氮气保护下缓慢滴加1摩尔每升的硼烷四氢呋喃溶液(1.9 毫升，19毫摩尔)。冰浴下反应0.5小时，升温至60度反应1小时。待反应完全后，冰浴下缓慢滴加饱 和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1加 0.5％的三乙胺)，得到85.3毫克淡黄色油状物6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(收 率86.1％)。LC-MS:RT＝1.78min,[M+H]+＝306.18。
步骤F：合成(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(85.3毫克，278.7微摩尔)和 (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(112.4毫克，334.5微摩尔)溶 于N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)中，加入无水碳酸钾(116.2毫克，836.1微摩尔)。室温下反应6小时， 待反应完全后，加入乙酸乙酯(150毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到 二氯甲烷/甲醇15/1)，得到63.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：37.3％)。LC-MS: RT＝3.67min,[M+H]+＝606.32。
步骤G：合成(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(63.2毫克，104.4微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入 三氟乙酸(1毫升)。室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶 液调节pH到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓 缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到19.7 毫克白色固体(S)-2-((6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：34.3％)。LC-MS:RT＝2.29min,[M+H]+＝550.31。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H), 7.50(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.79 (d,J＝7.5Hz,1H),5.11(s,3H),4.85(dd,J＝15.3,7.3Hz,2H),4.69(d,J＝14.9Hz,2H),4.52(q,J＝7.1Hz, 2H),4.41(d,J＝20.9Hz,2H),4.03(d,J＝13.9Hz,2H),3.89(d,J＝13.7Hz,2H),2.95(s,2H),2.87(d,J＝ 6.3Hz,2H)。
实施例14
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
在冰浴条件下，将6-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(1.0克，4.4毫摩尔)溶于甲磺酸(10毫升)中，加入 叠氮化钠(314.6毫克，4.8毫摩尔)，升至室温反应1小时。待反应完全后，乙酸乙酯(150毫升)稀释， 依次用水(30毫升×2次)、饱和碳酸氢钠(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到764.3毫克淡黄色油状7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率72.1％)。LC-MS:RT＝1.68min, [M+H]+＝240.11。
步骤B：合成7-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(764.3毫克，3.2毫摩尔)，双(频那醇合)二硼 (1.6克，6.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(60.9毫克，127.3微摩尔)和醋酸钾(937.1 毫克，9.6毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中。氮气置换三次，氮气保护下加入三二亚苄基丙酮二钯 (116.6毫克，127.3微摩尔，氮气置换三次，回流状态下反应过夜。待反应完全后，过滤，滤液用乙酸 乙酯(150毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥， 浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到 809.2毫克淡黄色油状混合物7-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂 
-2-酮(收率88.3％)。LC-MS:RT＝2.17min,[M+H]+＝288.29。
步骤C：合成7-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将混合物7-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2- 酮(809.2毫克，2.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(8 毫升)，30％的双氧水(2毫升)。室温下反应2小时。待反应完全后，降至零摄氏度，1摩尔每升的盐酸 水溶液调节pH至6-7。乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲 烷/甲醇＝15/1)，得到302.3毫克淡黄色油状物7-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率70.4％)。 LC-MS:RT＝1.99min,[M+H]+＝178.12。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.99–6.92 (m,2H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝5.9Hz,4H),4.31(s,2H),3.76(s,3H),3.59(t,J＝5.9Hz,3H),3.09–3.00(m, 6H),2.76(d,J＝7.2Hz,2H)。
步骤D：合成7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将混合物7-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(302.3毫克，1.7毫摩尔)和2-氟-4- 氯苄溴(754.8毫克，3.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(708.9毫克，5.1毫摩尔)。室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、 饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到273.5毫克淡黄色油状混合物7-((4-氯-2-氟苄基) 氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率50.1％)。LC-MS:RT＝3.00min,[M+H]+＝320.03。
步骤E:合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
在冰浴条件下，将7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(273.5毫克，0.8毫 摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中，分批加入60％的氢化钠(128.2毫克，3.2毫摩尔)，冰浴条件 下反应15分钟，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(302.4毫 克，0.9毫摩尔)反应2小时。待反应完全后，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依 次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到368.2毫克淡黄色油状 混合物(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率69.5％)。LC-MS:RT＝3.82min,[M+H]+＝620.32。
步骤F：(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(368.2毫克，593.8微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升) 中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠 水溶液调节pH到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行纯化，冻干得到第一个峰26.1 毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：15.6％)。LC-MS:RT＝1.62min,[M+H]+＝564.18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝16.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H), 7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.18–6.95(m,1H),6.89(d,J＝2.5 Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),5.19–5.09(m,3H),4.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.82(dd,J＝15.7,8.1Hz,1H), 4.77–4.67(m,1H),4.66(s,1H),4.64–4.55(m,1H),4.55–4.46(m,1H),4.38(d,J＝8.3Hz,1H),3.91(s,2H), 3.11(d,J＝6.8Hz,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,1H),2.70(s,1H),2.36(d,J＝10.4Hz,1H)。
实施例15
合成(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮
室温下，将9-羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(71.1毫克，0.4毫摩尔)和1-(2-溴乙基)-4- 氯苯(252.2毫克，1.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(278.7毫克， 1.0毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、 饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到64.5毫克淡黄色油状物9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5- 四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(收率50.9％)。LC-MS:RT＝3.17min,[M+H]+＝316.05。
步骤B：合成6-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在冰浴条件下，将9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂
-2-酮(64.5毫克，204.7微摩尔) 溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中，氮气保护下缓慢滴加1摩尔每升的硼烷四氢呋喃溶液(1.2毫升， 1.2毫摩尔)。在冰浴下反应0.5小时后，升温至60摄氏度反应1小时。待反应完全后，冰浴下饱和氯化 铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1加0.5％ 的三乙胺)，得到35.2毫克淡黄色油状物6-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(收率57.1％)。 LC-MS:RT＝4.65min,[M+H]+＝302.34。
步骤C：合成(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将6-(4-氯苯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(35.2毫克，116.9微摩尔)和(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(47.1毫克，140.3微摩尔)溶于N,N-二 甲基甲酰胺(4毫升)中，加入无水碳酸钾(48.7毫克，350.7微摩尔)，室温下反应6小时，待反应完 全后，乙酸乙酯(150毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇 15/1)，得到46.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：65.8％)。LC-MS:RT＝3.95min, [M+H]+＝602.20。
步骤D：合成(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(46.2毫克，76.8微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，在室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到5.6毫克白色 固体(S)-2-((6-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
-3-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：13.7％)。LC-MS:RT＝2.07min,[M+H]+＝546.13。
实施例16
合成(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成如下：
步骤A：合成9-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[c]氮杂
-3-酮
室温下，将9-羟基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[c]氮杂
-3-酮(71.1毫克，0.4毫摩尔)和1-(2-溴乙基)-4- 氯苯(252.2毫克，1.6毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(278.7毫克，1.0 毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱 和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石 油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到64.5毫克9-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[c] 氮杂
-3-酮(收率50.9％)。LC-MS:RT＝3.17min,[M+H]+＝316.05。
步骤B：合成9-(4-氯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
在冰浴条件下，将9-(4-氯苯乙氧基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[c]氮杂
-3-酮(64.5毫克，204.7微摩尔) 溶于干燥的四氢呋喃(5毫升)中，氮气保护下缓慢滴加1摩尔每升的硼烷四氢呋喃溶液(1.2毫升， 1.2毫摩尔)，冰浴下反应0.5小时后，升温至60摄氏度反应1小时。待反应完全后，饱和氯化铵水溶液 淬灭。乙酸乙酯(100毫升)萃取，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1加0.5％的三乙胺)， 得到35.2毫克淡黄色油状物9-(4-氯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(收率57.1％)。LC-MS:RT ＝4.65min,[M+H]+＝302.34。
步骤C：合成(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将9-(4-氯乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
(35.2毫克，116.9微摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(47.1毫克，140.3微摩尔)溶于N,N-二甲 基甲酰胺(4毫升)中，加入无水碳酸钾(48.7毫克，350.7微摩尔)，室温下反应6小时后，待反应完 全后，乙酸乙酯(150毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇 15/1)，得到46.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：65.8％)。LC-MS:RT＝3.75min, [M+H]+＝602.20。
步骤D：合成(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(46.2毫克，76.8微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到1.4毫克白色 固体(S)-2-((9-(4-氯苯乙氧基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂
-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：3.4％)。LC-MS:RT＝2.02min,[M+H]+＝546.13。
实施例17
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.0克，20.1毫摩尔)和三乙胺(5.5毫升，40.2毫摩尔)溶 于二氯甲烷(50毫升)中。滴加二碳酸二叔丁酯(8.7克，40.2毫摩尔)，滴毕，室温下反应过夜。待反 应完全后，乙酸乙酯(200毫升)稀释，依次用1摩尔每升盐酸(40毫升×3次)、饱和食盐水(30毫升 ×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得6.0克淡黄色油状物7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 无需进一步纯化，直接投入下一步使用。(收率：95.8％)。
步骤B：合成7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.0克，19.2毫摩尔)，双(频那醇合)二硼(9.8 克，38.4毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(366.0毫克，768.0微摩尔)和醋酸钾(5.6克， 57.6毫摩尔)溶于二氧六环(60毫升)中。氮气置换三次，氮气保护下加入三二亚苄基丙酮二钯(703.2 毫克，768.0微摩尔，氮气置换三次，于回流状态下反应过夜。待反应完全后，过滤，乙酸乙酯(250毫 升)稀释，依次用水(50毫升×2次)、饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所 得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到6.2克淡黄色油状物7-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率89.6％)。LC-MS:RT＝3.80min,[M+H]+＝304.12。
步骤C：合成7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.2克， 17.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(60毫升)中。缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液(51.8毫升,51.8毫 摩尔)，30％的双氧水(11.3毫升,103.8毫摩尔)，室温下反应2小时。待反应完全后，降温至零摄氏度， 1摩尔每升的盐酸水溶液调节pH至6-7。乙酸乙酯(80毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40 毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝ 10/1)，得到3.7克白色固体7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率86.5％)。LC-MS:RT＝1.52 min,[M-tBu]+＝194.15。
步骤D：合成6-(溴甲基)喹啉
在冰浴下，将喹啉-6-基甲醇(250.0毫克，1.6毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，缓慢滴 加三溴化磷(510.1毫克，1.8毫摩尔)，升至室温反应4小时。待反应完全后，饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到329.3毫 克淡黄色油状物6-(溴甲基)喹啉(收率94.3％)。LC-MS:RT＝1.28min,[M+H]+＝221.96。
步骤E:合成7-(喹啉-6-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将6-(溴甲基)喹啉(63.5毫克，286.2微摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (59.4毫克，238.5微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(99.4毫克，715.5 微摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱 和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石 油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到83.7毫克7-(喹啉-6-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率 89.9％)。LC-MS:RT＝2.25min,[M+H]+＝391.07。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J＝4.3,1.7Hz, 1H),8.20(dd,J＝14.6,8.6Hz,2H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2, 4.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.29(s,2H),4.59(s,2H),3.68(s, 2H),2.82(s,2H),1.54(s,9H)。
步骤F：合成6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉
室温下，将7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(83.7毫克，214.6微摩尔)溶 于二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到80.2 毫克淡黄色油状物6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。
步骤G：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将6-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉(80.2毫克，276.5微摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(111.5毫克，331.8微摩尔)溶于N,N-二甲 基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(115.3毫克，829.5微摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后， 乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到105.3毫克淡黄色油状物(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率83.2％)。LC-MS:RT＝1.50min,[M+H]+＝591.22。
步骤H：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(105.3毫克，178.4微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到20.0毫克白色 固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：21.0％)。LC-MS:RT＝1.25min,[M+H]+＝535.28。
实施例18
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成喹啉-4-基甲醇
在冰浴下，将喹啉-4-甲醛(1.0克，6.4毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，加入硼氢化钠(483.5毫 克，12.7毫摩尔)，冰浴条件下反应2小时，待反应完全后，饱和氯化铵水溶液(15毫升)淬灭，乙酸 乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到980.3毫克白色固体喹啉 -4-基甲醇(收率98.3％)。LC-MS:RT＝1.25min,[M+H]+＝160.04。
步骤B：合成4-(溴甲基)喹啉
在冰浴下，将喹啉-4-基甲醇(250.0毫克，1.6毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，滴加三 溴化磷(510.1毫克，1.8毫摩尔)，升至室温反应4小时。待反应完全后，饱和碳酸氢钠水溶液调pH至 7-8，二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到329.3毫克淡 黄色油状物4-(溴甲基)喹啉(收率94.3％)。LC-MS:RT＝1.28min,[M+H]+＝221.96。
步骤C：合成7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将4-(溴甲基)喹啉(63.5毫克，286.2微摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (59.4毫克，238.5微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(99.4毫克，715.5 微摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱 和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石 油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到83.7毫克7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率 89.9％)。LC-MS:RT＝2.25min,[M+H]+＝391.07。
步骤D：合成4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉
室温下，将7-(喹啉-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(83.7毫克，214.6微摩尔)溶于 二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，减压浓缩，得到 80.2毫克淡黄色油状物4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反 应。LC-MS:RT＝3.43min,[M+H]+＝291.03。
步骤E：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)喹啉(80.2毫克，276.5微摩尔)和(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(111.5毫克，331.8微摩尔)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(115.3毫克，829.5微摩尔)，室温下反应过夜，待反应完 全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝ 15/1)，得到105.3毫克淡黄色油状物(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率83.2％)。LC-MS:RT＝1.50min,[M+H]+＝ 591.22。
步骤F：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(105.3毫克，178.4微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到20.0毫克白色 固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((喹啉-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：21.0％)。LC-MS:RT＝1.25min,[M+H]+＝535.28。
实施例19
合成(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(50毫克,0.210毫摩尔)的乙腈(5.0毫 升)中，加入1-(溴甲基)-3-氯苯(40毫克,0.197毫摩尔)和碳酸钾(54.4毫克,0.394毫摩尔)，80摄氏 度下反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3。得到46毫克 淡黄色固体7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：63.1％)。LC-MS:RT＝2.23min, [M+H]+＝374.24。
步骤B：合成7-((3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(46毫克,0.123毫摩尔)溶于5毫升甲醇中， 加入4摩尔的盐酸二氧六环溶液2毫升，室温下反应30分钟。反应结束，浓缩得36毫克7-((3-氯苄基) 氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(收率：97.8％)。LC-MS:RT＝1.99min,[M+H]+＝274.27。
步骤C：合成(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((3-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(36.0毫克,0.120毫摩尔)的N,N-二甲基甲 酰胺(5.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(37.1 毫克,0.120毫摩尔)和碳酸钾(33.2毫克,0.240毫摩尔)，50摄氏度下反应3小时。反应结束，加水淬灭， 乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用 硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到44毫克淡黄色固体(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：63.9％)。 LC-MS:RT＝1.97min,[M+H]+＝574.27。
步骤D：合成(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸叔丁酯(44.0毫克,0.077毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸，室温 下反应40分钟。反应结束，反应液倒入20毫升碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合 并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：甲醇/二氯甲烷＝10/1)得到9.9毫克白色固体(S)-2-((7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：25.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.43–7.33(m,3H), 7.13–7.03(m,1H),6.87–6.78(m,2H),5.06(s,2H),5.04–4.97(m,1H),4.79(dd,J＝15.4,7.2Hz,1H),4.65 (dd,J＝15.3,2.6Hz,1H),4.46–4.41(m,1H),4.33–4.28(m,1H),2.95–2.77(m,3H),2.73–2.53(m,2H),2.40– 2.23(m,2H),2.08–1.90(m,1H),1.34–1.12(m,2H)。LC-MS:RT＝1.80min,[M+H]+＝518.23。
实施例20
合成(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯
零摄氏度下，向含有(3-(三氟甲基))甲醇(300.0毫克，1.70毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)中，滴 加三溴化磷(97.0微升)，室温反应1小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合 并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝0/1)。得到77.0毫克黄色油状物1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(收率：19.0％)。 LC-MS:RT＝2.23min。
步骤B：合成7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(77.0毫克，0.32毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0毫 升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.32毫摩尔)和碳酸钾(89.0毫克， 0.64毫摩尔)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相， 饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸 乙酯/正己烷＝1/5)。得到70.0毫克黄色油状物7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔 丁酯(收率：53.7％)。LC-MS:RT＝2.40min,[M+H]+＝408.19。
步骤C：合成7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(70.0毫克,0.17毫摩 尔)的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反 应结束，反应液直接旋干得58.7毫克白色固体7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用 于下一步。LC-MS:RT＝1.72min,[M+H]+＝308.21。
步骤D：合成(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(58.7毫克，0.17毫摩尔)的N,N- 二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔 丁酯(57.2毫克，0.17毫摩尔)和碳酸铯(110.5毫克，0.34毫摩尔)，50摄氏度反应2小时。反应结束， 加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到90.0毫克黄色油状 物(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：86.9％)。LC-MS:RT＝2.00min,[M+H]+＝608.39。
步骤E：合成(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(90.0毫克，0.15毫摩尔)加入二氯甲烷(1.0毫升)中，滴加三 氟乙酸(0.5毫升)，室温反应2小时。反应结束，浓缩去除有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到40.0毫克白色固体(S)-2-((7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：48.3％)。LC-MS:RT＝1.81 min,[M+H]+＝552.29。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.36(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H), 7.78(d,J＝6.1Hz,2H),7.70(dd,J＝13.5,7.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.95 (d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.18(s,2H),5.02(d,J＝6.1Hz,1H),4.82(d,J＝6.9Hz,2H),4.78(d,J＝6.6 Hz,1H),4.66(d,J＝14.0Hz,1H),4.54–4.35(m,3H),4.35–4.22(m,1H),3.21–2.92(m,3H),2.74–2.58(m, 1H),2.44–2.19(m,1H),1.23(s,1H)。
实施例21
合成(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3-氯-5-氟苯基)甲醇
零摄氏度下，向含有3-氯-5-氟苯甲酸(500.0毫克，2.86毫摩尔)的四氢呋喃(10.0毫升)中，滴 加硼烷四氢呋喃溶液(5.7毫升，1.0摩尔每升)，氮气保护下70摄氏度反应1小时。反应结束，零摄氏 度下，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩，得到440.0毫克黄色油状物(3-氯-5-氟苯基)甲醇，无需纯化，直接用于下一步反 应。LC-MS:RT＝1.80min。
步骤B：合成1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯
零摄氏度下，向含有(3-氯-5-氟苯基)甲醇(300.0毫克，1.88毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)中， 滴加三溴化磷(107.0微升)，室温反应1小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取， 合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝0/1)。得到200.0毫克黄色油状物1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯(收率：47.7％)。 LC-MS:RT＝2.21min。
步骤C：合成7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯(72.0毫克，0.31毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0毫升) 中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(76.9毫克，0.31毫摩尔)和碳酸钾(85.6毫克，0.62 毫摩尔)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和 食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/正己烷＝1/5)。得到50.0毫克黄色油状物7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (收率：41.1％)。LC-MS:RT＝2.36min,[M+H]+＝392.23。
步骤D：合成7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(50.0毫克,0.13毫摩尔) 的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反应结 束，浓缩得43.0毫克白色固体7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，直接用于下一步。 LC-MS:RT＝1.72min,[M+H]+＝292.13。
步骤E：合成(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(43.0毫克，0.13毫摩尔)的N,N-二甲 基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯 (43.0毫克，0.13毫摩尔)和碳酸铯(84.5毫克，0.26毫摩尔)，50摄氏度反应2小时。反应结束，加 水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到70.0毫克黄色油状 物(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：91.0％)。LC-MS:RT＝2.02min,[M+H]+＝592.31。
步骤F：合成(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(70.0毫克，0.12毫摩尔)加入二氯甲烷(1.0毫升)中，滴加三氟乙 酸(0.5毫升)，室温反应2小时。反应结束，浓缩去除有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到30.0毫克白色固体(S)-2-((7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2- 基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：46.6％)。LC-MS:RT＝1.81min, [M+H]+＝536.26。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.26(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H), 7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dt,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(dd,J＝9.4,0.9Hz,1H),7.03(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(d,J＝0.6Hz,1H),5.05(s,2H),5.05–4.98(m,1H),4.78(dd,J＝ 15.3,7.3Hz,1H),4.64(dd,J＝15.2,2.7Hz,1H),4.52–4.38(m,1H),4.31(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.21–4.08 (m,1H),4.06–3.89(m,1H),3.80–3.49(m,2H),2.87–2.68(m,3H),2.67–2.54(m,1H),2.43–2.26(m,1H), 1.23(s,1H)。
实施例22
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100毫克，0.402毫摩尔)的N,N-二甲 基甲酰胺溶液(2.0毫升)中加入碳酸钾(166毫克，1.20毫摩尔)和4-三氟甲基苄溴(144毫克，0.602 毫摩尔)，室温反应1小时。反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并 有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10)。得到101毫克无色油状物7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：61.7％)。LC-MS:RT＝2.33min,[M-H]-＝406.36。
步骤B：合成7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(101毫克，0.248毫 摩尔)的甲醇溶液(2.0毫升)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(1.0毫升，4.0摩尔/升)，室温反 应0.5小时。反应完毕，直接减压蒸干溶剂得到白色固体7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 盐酸盐，直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝1.73min,[M+H]+＝308.20。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将上一步所得7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0 毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(64毫克，0.50毫摩尔)，碳酸铯(161毫克，0.50毫摩尔)和(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(84毫克，0.248毫摩尔)，升温至50摄 氏度反应2小时。反应结束，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱 和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物直接用于下一步反应。LC-MS:RT ＝2.02min,[M+H]+＝608.30。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有上述粗产物(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(2.0毫升)中，加入三氟乙酸(1.0 毫升)，室温反应2小时，反应结束，浓缩去除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇 ＝96/4)。得到116毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(三步总收率：84.7％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝ 552.27。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.80–7.72(m,3H),7.63(d, J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.86(s,1H),5.19(s,2H),5.03(ddd,J＝14.5,7.3, 2.8Hz,1H),4.80(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.71–4.59(m,2H),4.49–4.41(m,1H),4.34–4.21(m,2H),3.68– 3.50(m,4H),2.99(s,2H),2.74–2.61(m,1H),2.38–2.27(m,1H)。
实施例23
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(130.0毫克，0.60毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔 丁酯(100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸钾(100.0毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中， 氮气保护下室温反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，饱和 食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到 106.0毫克淡黄色固体7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：67.9％)。LC-MS: RT＝2.29min,[M+H]+＝392.17。
步骤B：合成7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(106.0毫克，0.25毫摩尔)加入 二氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下室温反应1小时。反应结束，减压浓缩。 得到80.0毫克白色固体7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：98.7％)直接用于下步反应。 LC-MS:RT＝1.68min,[M+H]+＝292.16。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.0毫克，0.25毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(79.8毫克，0.27毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克，1.0毫 摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，50摄氏度 反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到180.0毫克白色固 体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：73.1％)。LC-MS:RT＝2.07min,[M+H]+＝592.30。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(180.0毫克，0.30毫摩尔)的二氯甲烷(6.0毫升)中，加三氟醋酸(1.2 毫升)，室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭，用碳酸氢钠水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲 烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6.0毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(4- 氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：4.5％)。LC-MS:RT＝ 1.81min,[M+H]+＝536.34。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66(d, J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.48(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.03(d, J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.80(dd,J＝15.3,7.2Hz, 1H),4.70–4.62(m,1H),4.46(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),4.35(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.10(d,J＝13.6Hz, 1H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),3.96(d,J＝13.4Hz,1H),3.61(t,J＝6.6Hz,1H),2.77(dd,J＝16.3,7.2Hz,3H), 2.63(dd,J＝15.3,4.2Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),2.08(s,2H)。
实施例24
合成(S)-2-((7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(85.9毫克,0.345毫摩尔)的N,N-二甲基 甲酰胺(5.0毫升)中，加入2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(80.1毫克,0.313毫摩尔)和碳酸钾(85.1 毫克,0.616毫摩尔)，室温下反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和 食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/ 正己烷＝1/3。得到84毫克淡黄色固体7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(收率：63.1％)。LC-MS:RT＝2.18min,[M+H]+＝426.17。
步骤B：合成7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(84.0毫克,0.197毫摩尔)溶 于5毫升甲醇中，加入4摩尔的盐酸二氧六环溶液2毫升，室温下反应30分钟。反应结束，浓缩得70 毫克7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：98.5％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H]+＝326.27。
步骤C：合成(S)-2-((7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(70.0毫克,0.192毫摩尔)的 N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 叔丁酯(59.4毫克,0.192毫摩尔)和碳酸钾(53.1毫克,0.384毫摩尔)，50摄氏度下反应3小时。反应结 束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩， 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到110毫克淡黄色固体(S)-2-((7-((2- 氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-羧酸叔丁酯(收率：91.6％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H]+＝626.27。
步骤D：合成(S)-2-((7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-2-((7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(110毫克,0.176毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，加入2毫升三 氟乙酸，室温下反应40分钟。反应结束，反应液倒入20毫升碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(30毫升×2 次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝10/1)得到61毫克白色固体(S)-2-((7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),8.36(d,J＝0.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.75–7.63(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.88(m,2H),5.10(s,2H),5.06-5.00(m,1H), 4.81(dd,J＝15.5,7.0Hz,2H),4.67(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),4.48–4.40(m,2H),4.32–4.27(m,1H),3.08– 3.01(m,2H),2.83–2.54(m,2H),2.38–2.26(m,2H),1.47–1.08(m,2H)。LC-MS:RT＝1.80min,[M+H]+＝ 570.21。
实施例25
合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有2-(溴甲基)-4-氟-1-甲苯(65.2毫克，0.32毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0毫升) 中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(79.8毫克，0.32毫摩尔)和碳酸钾(89.0毫克，0.64 毫摩尔)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和 食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/正己烷＝1/5)。得到50.0毫克黄色油状物7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(收率：42.1％)。LC-MS:RT＝2.33min,[M+H]+＝372.15。
步骤B：合成7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(50.0毫克,0.13毫摩 尔)的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反 应结束，浓缩得39.9毫克白色固体7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步。 LC-MS:RT＝1.71min,[M+H]+＝272.23。
步骤C：合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(39.9毫克，0.13毫摩尔)的N,N-二 甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁 酯(44.0毫克，0.13毫摩尔)和碳酸铯(84.5毫克，0.26毫摩尔)，50摄氏度反应2小时。反应结束， 加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到65.0毫克黄色油 状物(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：87.3％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝572.34。
步骤D：合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(65.0毫克，0.11毫摩尔)加入二氯甲烷(1.0毫升)中，滴加三氟 乙酸(0.5毫升)，室温反应2小时。反应结束，浓缩去除有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到34.0毫克白色固体(S)-2-((7-((5-氟-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：59.8％)。LC-MS:RT＝1.79 min,[M+H]+＝516.26。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.35(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.3Hz, 1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),7.04(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),6.89(s, 1H),5.03(s,2H),5.00(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),4.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.78(d,J＝7.0Hz,1H),4.66(dd,J＝ 15.4,2.5Hz,2H),4.50–4.40(m,3H),4.35–4.23(m,1H),3.15–2.93(m,3H),2.73–2.58(m,1H),2.38–2.26(m, 1H),2.25(s,3H),1.22(s,1H)。
实施例26
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H -苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.32毫摩尔)的N,N-二甲基甲 酰胺溶液(2.0毫升)中，加入碳酸钾(90毫克，0.64毫摩尔)和3-氯-2-氟苄溴(86毫克，0.39毫摩尔)， 升温至60摄氏度反应1小时。反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合 并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10)。得到60毫克无色油状物7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：47.8％)。LC-MS:RT＝2.34min,[M-Boc+H]+＝292.14。
步骤B：合成7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60毫克，0.153毫摩尔) 的甲醇溶液(1.0毫升)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(0.5毫升，4.0摩尔/升)，室温反应1.5 小时。反应结束，浓缩得到白色固体7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步反应。 LC-MS:RT＝1.72min,[M+H]+＝292.16。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将上一步所得7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升) 中，加入N,N-二异丙基乙胺(57毫克，0.44毫摩尔)，碳酸铯(143毫克，0.44毫摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(74毫克，0.22毫摩尔)，升温至50摄氏 度反应2小时。反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱 和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物直接用于下一步反应。LC-MS:RT ＝2.00min,[M+H]+＝592.30。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有上述粗产物(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(2.0毫升)中，加入三氟乙酸(1.0 毫升)，室温反应2小时，反应结束，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇 ＝96/4)。得到81毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((3-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(三步总收率：47.3％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝536.23。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.90(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.63–7.55 (m,1H),7.54–7.46(m,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.99–6.93(m,1H),6.91(s,1H), 5.15(s,2H),5.07–4.98(m,1H),4.81(dd,J＝15.5,7.0Hz,3H),4.72–4.63(m,1H),4.51–4.35(m,3H),4.35– 4.25(m,1H),3.72–3.61(m,2H),3.08–2.97(m,2H),2.74–2.62(m,1H),2.38–2.26(m,1H)。
实施例27
合成(S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将4-氰基苄溴(235.3毫克，1.2毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150.0 毫克，0.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(250.0毫克，1.8毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝4/1)，得到225.0毫克7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率89.9％)。LC-MS: RT＝2.87min,[M-tBu]+＝309.19。
步骤B：合成4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰
室温下，将7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(225.0毫克，0.6毫摩尔)溶于二 氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，减压浓缩，得到306.2 毫克淡黄色油状物4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰，无需进一步纯化直接投入下一步反应。 LC-MS:RT＝1.43min,[M+H]+＝265.12。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯氰(81.5毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(114.5毫克，0.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(115.3毫克，829.5微摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后， 乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到164.0毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率95.0％)。LC-MS:RT＝2.87min,[M+H]+＝565.20。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(105.3毫克，186.4微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1 毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8左 右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用 反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到41.7毫克白色固体 (S)-2-((7-((4-氰苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 甲酸(收率：44.1％)。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H]+＝509.14。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H), 7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,3H),7.59(s,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.64(s,1H),5.19(s, 1H),5.10(s,2H),4.72(s,1H),4.58(d,J＝8.5Hz,2H),4.41(s,2H),4.17(d,J＝13.9Hz,1H),4.06(d,J＝ 13.8Hz,1H),3.65(s,2H),2.84(s,3H),2.69(s,1H),2.46(s,1H)。
实施例28
合成(S)-2-((7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将4-氟苄溴(226.0毫克，1.2毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150.3 毫克，0.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(250.8毫克，1.8毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝4/1)，得到200.0毫克7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率93.0％)。LC-MS: RT＝3.43min,[M-tBu]+＝302.56。
步骤B：合成7-((4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(254.2毫克，0.7毫摩尔)溶于二 氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，减压浓缩，得到323.0 毫克淡黄色油状物7-((4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。L-MS: RT＝1.72min,[M+H]+＝258.20。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(91.5毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(131.4毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(146.2毫克，1.0毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，用乙酸乙酯 (100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到168.2 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率85.1％)。LC-MS:RT＝3.23min,[M+H]+＝558.20。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(100.3毫克，177.0微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1 毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8， 二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相 HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到41.5毫克白色固体(S)-2-((7-((4- 氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率： 41.2％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝502.14。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.97(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,2H),7.16–6.94(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H), 5.19(s,1H),4.97(s,2H),4.70(d,J＝15.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.41(s,1H),4.18(d,J＝14.0Hz,1H),4.06 (d,J＝13.9Hz,1H),3.66(s,2H),2.84(s,3H),2.69(s,1H),2.45(s,1H)。
实施例29
合成(S)-2-((7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将4-氯苄溴(246.0毫克，1.2毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150.0 毫克，0.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(250.5毫克，1.8毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝4/1)，得到200.0毫克7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率93.0％)。LC-MS: RT＝5.00min,[M-tBu]+＝302.06。
步骤B：合成7-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200.0毫克，0.5毫摩尔)溶于二 氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，减压浓缩，得到254.0 毫克淡黄色油状物7-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。LC-MS: RT＝1.78min,[M+H]+＝274.10。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((4-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(73.5毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(98.4毫克，0.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(121.2毫克，0.9毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100 毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到145.2 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率95.1％)。LC-MS:RT＝3.63min,[M+H]+＝574.20。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(145.2毫克，252.0微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(1 毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8， 二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相 HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到90.5毫克白色固体(S)-2-((7-((4- 氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率： 69.2％)。LC-MS:RT＝2.13min,[M+H]+＝518.13。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.96(s,1H), 7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝11.4Hz,4H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),5.20(s, 1H),4.98(s,2H),4.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.57(s,1H),4.41(s,1H),4.17(d,J＝13.8Hz,1H),4.05(d,J＝ 13.5Hz,1H),3.65(s,2H),2.83(s,4H),2.69(s,1H),2.46(s,1H)。
实施例30
合成(S)-2-((7-((2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将2-(溴甲基)苯甲腈(130.0毫克，0.64毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0 毫克，0.32毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克，1.00毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，氮气保护下， 室温反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30 毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到120.0 毫克淡黄色固体7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：62.5％)。LC-MS:RT＝2.18min,[M+Na]+＝387.23。
步骤B：合成7-(2-氰基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(120.0毫克，0.30毫摩尔)加入二 氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，减压浓缩。 得到89.0毫克白色固体7-(2-氰基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：90.2％)直接用于下步反应。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-(2-氰基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.0毫克，0.27毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂 环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(79.8毫克，0.27毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克，1.0毫摩 尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，50摄氏度反 应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到180.0毫克白色 固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：73.1％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝565.37。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(180.0毫克，0.30毫摩尔)的二氯甲烷(6.0毫升)中加三氟醋酸(1.2毫升)， 室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭，用碳酸氢钠水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫 升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到45.0毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-氰基苄 基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：29.6％)。LC-MS:RT＝1.70min, [M+H]+＝508.28。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.4 Hz,1H),7.78–7.64(m,3H),7.59–7.53(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.77(d, J＝2.4Hz,1H),5.17(s,2H),5.05(d,J＝4.9Hz,1H),4.81(dd,J＝15.2,7.0Hz,1H),4.66(d,J＝12.8Hz, 1H),4.45(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.34(dt,J＝11.7,5.8Hz,1H),4.11(d,J＝13.6Hz,1H),3.96(d,J＝13.6 Hz,1H),3.63(q,J＝15.6Hz,2H),2.82–2.72(m,4H),2.61(d,J＝6.1Hz,1H),2.37(t,J＝13.7Hz,1H)。
实施例31
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹 啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.26克,7.15毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中， 加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.49克,7.15毫摩尔)和碳酸钾(1.97克,14.3毫摩尔)，升温至80摄氏度下 反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到220毫克白 色固体1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(收率：12.1％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝259.17。
步骤B：合成1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲醇
将1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(220毫克,0.849毫摩尔)溶于5毫升无水四氢呋喃中，零 下10摄氏度下加入氢化铝锂(39.5毫克,1.04毫摩尔)反应30分钟。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30 毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到152毫克白色固体1-(2,2,2-三氟乙基)-1H- 吲唑-6-基)甲醇(收率：77.5％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝231.17。
步骤C：合成1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)溴甲基
将1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲醇(152毫克,0.661毫摩尔)溶于5毫升无水四氢呋喃中，零 下10摄氏度下加入三溴化磷(125.8毫克,0.46毫摩尔)，室温度下反应30分钟。反应结束，加水淬灭， 乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到65毫克淡黄色固体1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)溴甲基(收率：33.5％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H]+＝292.98。
步骤D：合成7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(82.9毫克,0.333毫摩尔)的N,N-二甲基 甲酰胺(5.0毫升)中，加入1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)溴甲基(65.0毫克,0.222毫摩尔)和碳酸 钾(61.2毫克,0.444毫摩尔)，室温下反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃 取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙 酸乙酯/正己烷＝1/3。得到92毫克淡黄色固体7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：89.7％)。LC-MS:RT＝2.12min,[M+H]+＝462.19。
步骤E：合成7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将7-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(92.0毫克,0.199毫摩尔)溶 于5毫升甲醇中，加入4摩尔的盐酸二氧六环溶液2毫升，室温下反应30分钟。反应结束，浓缩得77 毫克7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：97.4％)。LC-MS:RT＝1.96 min,[M+H]+＝362.27。
步骤F：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二 氢异喹啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(77.0毫克,0.194 毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸叔丁酯(61.4毫克,0.194毫摩尔)和碳酸钾(53.1毫克,0.384毫摩尔)，升温至50摄氏度下 反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到102毫克淡 黄色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹 啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：79.6％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H]+＝662.29。
步骤G：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4- 二氢异喹啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹 啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(102毫克,0.154毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中， 加入2毫升三氟乙酸，室温下反应40分钟。反应结束，反应液倒入20毫升碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷 (30毫升×2次)萃取，合并有机相，有饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所 得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝10/1)得到35毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-2-((7-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-羧酸(收率：61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.92–7.85(m, 2H),7.78(t,J＝9.2Hz,2H),7.25(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.1Hz, 1H),6.90(s,1H),5.45–5.39(m,2H),5.20(s,2H),5.05–4.96(m,1H),4.79(dd,J＝15.7,6.9Hz,2H),4.65(dd, J＝15.4,2.4Hz,1H),4.48–4.38(m,2H),4.31–4.24(m,1H),3.06–2.95(m,2H),2.80–2.54(m,2H),2.40–2.17 (m,2H),1.28–1.13(m,2H)。LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝606.32。
实施例32
合成(S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将2-氯苄溴(82毫克，0.40毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0毫克， 0.40毫摩尔)和碳酸钾(110毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基 乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，室温反应4小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取， 合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝10:1)得到72毫克白色固体7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(收率：66％)。LC-MS:RT＝2.32min,[M-100]+＝274.16。
步骤B：合成7-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(72毫克，0.19毫摩尔)加入二氧六 环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，2.5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，浓缩得到粗 品70毫克淡黄色固体7-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.66min, [M+H]+＝274.17。
步骤C：合成(S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-((2-氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(70毫克，0.26毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(75毫克，0.26毫摩尔)和碳酸钾(69毫克，0.50毫摩尔)加 入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，室温反应。反应结 束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩，所得物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到60毫克白色固体 (S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸叔丁酯(收率：41％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝574.28。
步骤D：合成(S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)反应1 小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到40毫克白色固体(S)-2-((7-((2-氯苄基)氧基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：74％)。LC-MS:RT ＝1.79min,[M+H]+＝518.23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H), 7.58–7.47(m,3H),7.41–7.30(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.68(m,2H),5.15–4.96(m,3H),4.73 (dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),4.59(dd,J＝15.2,2.9Hz,1H),4.44(dd,J＝13.7,7.6Hz,1H),4.33(dt,J＝8.9,5.9 Hz,1H),4.05(d,J＝13.4Hz,1H),3.92(d,J＝13.3Hz,1H),3.59(t,J＝9.5Hz,3H),2.74(s,3H),2.64–2.56 (m,1H),2.41–2.32(m,1H)。
实施例33
合成(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成甲基(S)-2-氟-4-硝基-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
将2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(700毫克，3.22毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中，加入三乙胺(623 毫克，4.83毫摩尔)和(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(308毫克，3.54毫摩尔)，降温至零摄氏度下反应2小时。 反应结束后，加水40毫升稀释，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×3次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得到530毫克无色油 状物(S)-2-氟-4-硝基-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(收率：59.0％)。
步骤B：合成甲基(S)-4-氨基-2-氟-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯
室温下，将(S)-2-氟-4-硝基-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(530.0毫克，1.9毫摩尔)溶于 甲醇(10毫升)中，加入饱和氯化铵溶液(1毫升)和还原铁粉(1.1克，19毫摩尔)，室温反应2小时。反应 结束，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到450毫克白色固体 甲基(S)-4-氨基-2-氟-3-(((氧杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(收率：77.3％)。LC-MS:RT＝1.72min, [M+H]+＝255.18。
步骤C：合成(S)-2-(氯甲基)-7-氟-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将甲基(S)-4-氨基-2-氟-3-(((氧杂环丁烷-2-基(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(350毫克，1.47毫摩尔) 溶于四氢呋喃(4.0毫升)溶液中，加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(382毫克，2.94毫摩尔)，升温至80摄氏 度反应2小时。反应结束，加水稀释，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×3 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到230毫克淡黄色固体(S)-2-(氯甲基)-7-氟-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：50.1％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝313.15。
步骤D：合成(甲基(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基) 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将(S)-2-(氯甲基)-7-氟-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.32 毫摩尔)，碳酸钾(88毫克,0.64毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0毫升)中，加入1-(2-甲氧基乙 基)-6-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-1H-吲唑(116毫克，0.32毫摩尔)，氮气保护下，50摄氏度反 应3小时。反应结束，加水稀释，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×3次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝0：1)得到90毫克淡 黄色固体(甲基(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：43.7％)。LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝643.30。
步骤D：合成(甲基(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基) 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(甲基(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90毫克，0.14毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)， 水(1毫升)和甲醇(1毫升)的溶液中，加入一水合氢氧化锂(17毫克，0.42毫摩尔)，室温反应1小时。反应 结束，15％的柠檬酸调至pH＝6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×3次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得到14毫克(S)-7-氟-2-((4-(6-((1-(2- 甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸(收率：24.7％)。LC-MS:RT＝1.66min,[M+H]+＝629.20。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s, 1H),7.77(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dt,J＝16.0,7.5Hz,3H),7.10(d,J＝7.3Hz, 1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),5.10–4.99(m,1H),4.97 (s,2H),4.69(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),4.56(dd,J＝15.2,3.3Hz,1H),4.44(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.33(dt, J＝9.0,5.9Hz,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.90(d,J＝13.3Hz,1H),3.65–3.52(m,2H),2.73(s,4H), 2.67–2.55(m,2H),2.38(dt,J＝11.1,7.2Hz,1H),2.29(s,3H)。
实施例34
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-1-甲苯(90.0毫克，0.40毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 毫升)中，加入7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸钾(110.4 毫克，0.80毫摩尔)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有 机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到100.0毫克黄色油状物7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：63.8％)。LC-MS:RT＝2.27min,[M+H]+＝391.24。
步骤B：合成7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0毫克,0.26毫摩尔) 的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反应结 束，反应液直接旋干得85.1毫克白色固体7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步。 LC-MS:RT＝1.70min,[M+H]+＝291.18。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(85.1毫克，0.26毫摩尔)的N,N-二甲 基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯 (85.7毫克，0.26毫摩尔)和碳酸铯(169.0毫克，0.52毫摩尔)，升温至50摄氏度反应2小时。反应 结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到80.0毫克 黄色油状物(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：52.0％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H]+＝591.34。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((4-氯-2-氟苄基)氨基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.14毫摩尔)加入二氯甲烷(1.0毫升)中，滴加三氟乙 酸(0.5毫升)，室温反应2小时。反应结束，浓缩去除有机溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到29.0毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氨基))-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：38.8％)。LC-MS:RT＝1.76 min,[M+H]+＝533.29。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.35(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H), 7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H), 6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.31(s,1H),5.06–4.95(m,1H),4.94–4.69(m,3H),4.68– 4.57(m,1H),4.54–4.33(m,3H),4.32–4.18(m,3H),3.05–2.81(m,3H),2.74–2.58(m,1H),2.39–2.20(m,1H), 1.24(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H)。
实施例35
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯(200.0毫克，0.80毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克，1.00毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫 升)中，氮气保护下，室温反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机 相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/ 甲醇＝30/1)得到100.0毫克淡黄色固体7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (收率：62.5％)。LC-MS:RT＝2.34min,[M+H-100]+＝324.21。
步骤B：合成7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0毫克，0.25毫摩尔) 加入二氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下反应1小时。反应结束，浓缩。得 到80.0毫克白色固体7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：90.2％)直接用于下步反应。 LC-MS:RT＝1.72min,[M+H]+＝324.18。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.0毫克，0.27毫摩尔)、(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(79.8毫克，0.27毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克， 1.0毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温 至50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食 盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到 95.0毫克黄色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d咪唑-6-羧酸甲酯(收率：60.5％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝582.28。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90.0毫克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)和甲醇(2.0毫 升)中，加氢氧化锂(42毫克毫克，1.00毫摩尔)的水溶液(2.0毫升)，室温下反应3.0小时。反应结束，加 水淬灭，氯化铵水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶 液(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到26.0毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：29.5％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝568.28。1H NMR (500MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J ＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd, J＝8.4,2.7Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),5.09(s,2H),5.04(ddd,J＝14.4,7.2,2.6Hz,1H),4.79(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.65(dd,J＝15.2,2.9Hz,1H),4.44(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),4.33(dt,J＝9.0,5.8Hz,1H), 4.09(d,J＝13.5Hz,1H),3.95(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(d,J＝7.0Hz,2H),2.77(dd,J＝16.0,8.0Hz,4H), 2.66–2.55(m,1H),2.37(dt,J＝16.0,7.0Hz,1H)。
实施例36
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将2-(溴甲基)吡啶(68.4毫克，0.40毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸铯(260.9毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，加入 N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙 酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到102.0毫克淡黄色固体7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：73.5％)。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H]+＝341.25。
步骤B：合成7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(102.0毫克，0.30毫摩尔)加入二 氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，减压浓缩。 得到65.0毫克淡黄色固体7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：90.2％)直接用于下步反应。 LC-MS:RT＝1.08min,[M+H]+＝241.21。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(65.0毫克，0.27毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(79.8毫克，0.27毫摩尔)和碳酸铯(176.0毫克，0.54毫 摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50 摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30 毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到98.2毫 克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：73.1％)。LC-MS:RT＝1.73min,[M+H]+＝499.33。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d咪唑-6-羧酸甲酯(98.2毫克，0.20毫摩尔)的四氢呋喃(12.0毫升)中滴加氢氧化锂(32.0毫克， 0.8毫摩尔)水溶液(3.0毫升)，(3.0毫升)的甲醇，室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭，用氯化铵 水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30毫升×2次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到90.0毫克淡黄色固 体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸(收率：90.1％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H]+＝485.42。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.56 (ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.27(d,J＝1.0Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J ＝7.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.73 (d,J＝2.7Hz,1H),5.11(s,2H),5.07–5.01(m,1H),4.81(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.66(dd,J＝15.3,2.8Hz, 1H),4.49–4.42(m,1H),4.39–4.32(m,1H),4.10(d,J＝13.5Hz,1H),3.96(d,J＝13.5Hz,1H),3.67–3.55(m, 2H),2.81–2.72(m,4H),2.66–2.58(m,1H),2.4–2.34(m,1H)。
实施例37
合成(S)-2-((2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将4-氟-2-(三氟甲基)苄溴(124毫克，0.48毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸铯(260毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入 N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，室温反应4小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升 ×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝10:1)得到76毫克白色固体7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：49％)。LC-MS:RT＝2.30min,[M-100]+＝326.19。
步骤B：合成7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(76毫克，0.18毫摩尔) 加入二氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，浓 缩得到粗品65毫克淡黄色固体7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉直接用于下步反应。 LC-MS:RT＝1.70min,[M+H]+＝326.20。
步骤C：合成(S)-2-((2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(65毫克，0.20毫摩尔)、(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(67毫克，0.20毫摩尔)和碳酸铯(130毫克， 0.40毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，室 温反应。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到90毫克白色固体(S)-2-((2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸丁酯(收率：72％)。LC-MS:RT＝2.04min,[M+H]+＝626.34。
步骤D：(S)-2-((2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸丁酯(90毫克，0.14毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1 毫升)反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到59毫克白色固体(S)-2-((2-((4-氟-2-(三 氟甲基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收 率：74％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H]+＝570.28。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.92– 7.86(m,1H),7.79(dd,J＝13.0,7.1Hz,2H),7.69(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.59(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.16 (d,J＝8.4Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),5.14(s,2H),5.02(d,J＝6.9Hz,1H),4.85–4.62(m,4H),4.55–4.19(m, 5H),3.01(s,3H),2.66(dd,J＝16.5,9.1Hz,1H),2.38–2.27(m,1H)。
实施例38
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.32毫摩尔)的N,N-二甲基甲 酰胺溶液(2.0毫升)中加入碳酸钾(133毫克，0.96毫摩尔)和4-(溴甲基)吡啶(106毫克，0.42毫摩 尔)，室温反应4小时。反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有 机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到20毫克无色油状物7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸 叔丁酯(收率：18.3％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝341.25。
步骤B：合成7-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(20毫克，0.0588毫摩尔) 的甲醇溶液(0.5毫升)中，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(0.2毫升，4.0摩尔/升)，室温反应1小 时。反应结束，浓缩得到白色固体7-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步反应。LC-MS: RT＝0.28min,[M+H]+＝241.20。
步骤C：合成(S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将上一步所得7-(吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升) 中，加入N,N-二异丙基乙胺(57毫克，0.44毫摩尔)，碳酸铯(143毫克，0.44毫摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(20毫克，0.059毫摩尔)，加热至50摄氏 度反应2小时。反应结束，加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱 和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物直接用于下一步反应。LC-MS:RT ＝1.72min,[M+H]+＝541.37。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有上述粗产物(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-2-((7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(2.0毫升)中，加入三氟乙酸(1.0毫升)， 室温反应2小时，反应结束，浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到3.0毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(三步总收 率：10.5％)。LC-MS:RT＝1.52min,[M+H]+＝485.30。
实施例39
合成(S)-2-((7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将苄溴(226.0毫克，1.2毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150.9毫克， 0.6毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(250.6毫克，1.8毫摩尔)，室温下 反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫 升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)， 得到100.1毫克7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率46.5％)。LC-MS:RT＝3.50min, [M-tBu]+＝284.11。
步骤B：合成7-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(120.0毫克，0.3毫摩尔)溶解在二氯甲 烷(4毫升)溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，减压浓缩，得到160.0 毫克淡黄色油状物7-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。LC-MS:RT＝ 1.52min,[M+H]+＝240.32。
步骤C：合成(S)-2-((7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(60.5毫克，0.2毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(65.7毫克，0.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升) 中，加入无水碳酸钾(71.2毫克，0.5毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后。乙酸乙酯(100毫升) 稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到101.9毫克淡 黄色油状物(S)-2-((7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率75.2％)。LC-MS:RT＝3.15min,[M+H]+＝540.22。
步骤D：合成(S)-2-((7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-(苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸叔丁酯(100.3毫克，185.5微摩尔)溶于在二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)， 室温下反应3小时，待反应结束后。加水(5毫升)淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，二氯 甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相HPLC (流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到31.5毫克白色固体(S)-2-((7-(苄 氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：35.1％)。 LC-MS:RT＝2.11min,[M+H]+＝484.16。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J ＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.1 Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.6Hz,1H),5.24(qd,J＝7.1,2.5 Hz,1H),4.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),4.62(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),4.46(dt,J＝ 9.2,5.9Hz,1H),4.23(d,J＝13.8Hz,1H),4.11(d,J＝13.8Hz,1H),3.77–3.66(m,2H),2.89(t,J＝4.2Hz,4H),2.73(dtd,J＝11.4,8.2,6.1Hz,1H),2.50(ddt,J＝11.4,9.1,7.1Hz,1H)。
实施例40
合成(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(96.8毫克，0.482毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升) 中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、碳酸钾(88.6毫克，0.642 毫摩尔)，升温至50摄氏度下反应3小时，反应结束。加水(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升×3次) 萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到72毫克黄色油状物7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：61.1％)。LC-MS:RT＝2.25min,[M+H]+＝370.19。
步骤B：合成7-((3-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(72毫克，0.195毫摩尔) 的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反应 结束，浓缩得73毫克白色固体7-((3-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步反应。
步骤C：合成(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有7-((3-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(73毫克,0.195毫摩尔)的N,N- 二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(54毫克，0.39毫摩尔)， (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(66毫克，0.195毫摩尔)，氮气 保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食 盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正 己烷＝4/1。得到80毫克黄色固体(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：72.1％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H]+＝570.38。
步骤D：合成(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(80毫克，0.14毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)，滴加 三氟乙酸(1毫升)反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食盐水(20 毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/12。 得到31毫克白色固体(S)-2-((7-((3-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：43.2％)。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H]+＝514.30。核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H), 7.26(t,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,2H),6.85(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.76 (dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),5.06–5.00(m,1H),4.98(s,2H),4.78(dd,J＝15.2,7.3Hz, 1H),4.64(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.32(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.08(d,J＝ 13.5Hz,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.72(d,J＝6.1Hz,3H),3.58(q,J＝15.4Hz,2H),2.75(dd,J＝17.0,7.8Hz,4H),2.65–2.55(m,1H),2.35(dt,J＝11.0,7.0Hz,1H)。
实施例41
合成(S)-2-((7-((3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成3-(溴甲基)苄腈
室温下，将3-(羟甲基)苄腈(500毫克，3.76毫摩尔)，三苯基膦(1.97克，7.52毫摩尔)，四溴化碳(1.86 克，5.64毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，室温反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品用柱层析纯 化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到550毫克白色固体3-(溴甲基)苄腈(收率：75％)。LC-MS:RT＝ 2.17min,[M+H]+＝196.03
步骤B：合成7-((3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将3-(溴甲基)苄腈(130毫克，0.6毫摩尔)，7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100 毫克，0.4毫摩尔)，碳酸钾(165毫克，1.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，室温反应5小时。 反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩， 所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到60毫克白色固体7-((3-氰基苄基)氧 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：27％)。LC-MS:RT＝1.87min,[M+H]+＝365.27。
步骤C：合成3-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈
室温下，将白色固体7-((3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60毫克，0.16毫摩尔) 溶于二氧六环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温下搅拌0.5小时。反应结束 后，浓缩得到粗品3-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈。LC-MS:RT＝1.67min,[M+H]+＝265.25。
步骤D：合成(S)-2-((7-(3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将3-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈(0.16毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升) 中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(67毫克，0.23毫摩尔)和 碳酸铯(186毫克，0.57毫摩尔)，室温下反应5小时。反应结束后，加饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10 毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己 烷＝1/1)得到100毫克无色油状液体(S)-2-((7-(3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：42％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝565.35。
步骤E：合成(S)-2-((7-(3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-(3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(100毫克，0.06毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫 升)，反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到4.5毫克白色固体(S)-2-((7-(3-氰基苄 基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：6％)。 LC-MS:RT＝1.65min,[M+H]+＝509.35。
实施例42
合成(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有1-(溴甲基)-4-溴基苯(120.5毫克，0.482毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 毫升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、碳酸钾(88.6毫克， 0.642毫摩尔)，升温至50摄氏度下反应3小时。反应结束，加水(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升 ×3次)萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析 纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到75毫克黄色油状物7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：55.9％)。LC-MS:RT＝2.22min,[M+H]+＝418.09。
步骤B：合成7-((4-溴基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
25摄氏度下，向含有7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(75毫克，0.179毫摩 尔)的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，反应3小时。反应结 束，浓缩得78毫克白色固体7-((4-溴基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步反应。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有7-((4-溴基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(78毫克，0.179毫摩尔)的N,N-二 甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(49毫克，0.358毫摩尔)， 最后加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.179毫摩 尔)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃 取，饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 乙酸乙酯/正己烷＝4/1。得到71毫克黄色固体(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：64.3％)。LC-MS:RT＝2.02min, [M+H]+＝618.27。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(71毫克，0.115毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)，滴加 三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食盐水 (20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝ 1/10。得到33毫克白色固体(S)-2-((7-((4-溴基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：51.1％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝562.20。核磁数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.58– 7.53(m,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.08–4.97 (m,3H),4.79(dd,J＝15.6,7.1Hz,2H),4.65(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,7.8Hz,2H),4.28 (dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,1H),3.00(s,2H),2.66(ddd,J＝18.3,13.2,7.4Hz,1H),2.30(dq, J＝11.5,7.1Hz,1H),1.97(s,1H)。
实施例43
合成(S)-2-((7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((2-氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将2-氯苄溴(150毫克，0.80毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0毫克， 0.40毫摩尔)和碳酸铯(260毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基 乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，室温反应。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有 机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷:乙酸 乙酯＝10:1)得到90毫克白色固体7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：87％)。 LC-MS:RT＝2.23min,[M-100]+＝258.18。
步骤B：合成7-((2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(70毫克，0.20毫摩尔)加入二氧六 环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，2.5毫升)中，氮气保护下室温反应1小时。反应结束，浓缩得到粗品 60毫克淡黄色固体7-((2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.65min, [M+H]+＝258.19。
步骤C：合成(S)-2-((7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-((2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(60毫克，0.23毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(79毫克，0.23毫摩尔)和碳酸铯(152毫克，0.47毫摩尔) 加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，N2保护下，室温反应。反应 结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到70毫克白色固体(S)-2-((7-((2-氟 苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯 (收率：54％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝558.32。
步骤D：合成(S)-2-((7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(70毫克，0.13毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，反应 1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到50毫克白色固体(S)-2-((7-((2-氟苄基)氧基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：77％)。LC-MS:RT ＝1.75min,[M+H]+＝502.29。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H), 7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.01(d,J＝8.4 Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.07–5.00(m,3H),4.76(dd,J＝15.2,7.2Hz, 1H),4.62(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.32(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.07(d,J＝ 13.5Hz,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.59(t,J＝11.1Hz,2H),2.75(dd,J＝14.4,7.0Hz,4H),2.61(ddd,J ＝8.6,8.1,5.6Hz,1H),2.39–2.31(m,1H)。
实施例44
合成1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H苯并[d]咪 唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(1-苯基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将(1-溴乙基)苯(147.2毫克，0.80毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0 毫克，0.40毫摩尔)和碳酸铯(260.9毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，加入N,N- 二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙 酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到88.3毫克淡黄色固体7-(1-苯基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：62.4％)。LC-MS:RT＝2.12min,[M+H]+＝354.33。
步骤B：合成7-(1-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(1-苯基乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(88.3毫克，0.25毫摩尔)加入二氧六 环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，浓缩。得到 55.4毫克淡黄色固体7-(1-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：87.3％)直接用于下步反应。LC-MS:RT ＝1.68min,[M+H]+＝254.23。
步骤C：合成1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H 苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-(1-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(55.4毫克，0.22毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(65.3毫克，0.22毫摩尔)和碳酸铯(143.4毫克，0.44毫摩尔) 加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏 度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫 升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到67.4毫克 白色固体1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H苯并[d]咪 唑-6-羧酸甲酯(收率：60.1％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝512.36。
步骤D：合成1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H 苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H 苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(67.4毫克，0.13毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加氢氧化锂(21.8毫克，0.52 毫摩尔)水溶液(1.0毫升)，加入(1.0毫升)的甲醇，室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭，氯化铵 水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30毫升×2次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到51.0毫克淡黄色固体1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(1-苯乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6- 羧酸(收率：78.0％)。LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝498.32。
实施例45
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-苯乙烯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将苯乙烯硼酸(168毫克，1.13毫摩尔)，7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(200毫克，0.94摩尔)，钯 催化剂(70毫克)和磷酸钾(299毫克，1.41毫摩尔)溶于混合溶剂(12毫升，二氧六环/水＝10/2)中，升温 至80摄氏度回流反应。反应结束后，过滤，二氯甲烷淋洗，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到210毫克黄色固体7-苯乙烯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：95％)。LC-MS:RT ＝1.70min。
步骤B：合成7-苯乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-苯乙烯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(210毫克，0.89毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中，加入钯碳 (100mg)，氢气置换，室温反应2小时。反应结束，过滤甲醇淋洗，浓缩得到粗品100毫克淡黄色固体 7-苯乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：47％)直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.66min,[M+H]+＝238.23。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-苯乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(91毫克，0.38毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(129毫克，0.38毫摩尔)和碳酸铯(247毫克，0.76毫摩尔)加入N,N- 二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，室温反应。反应结束，加水淬灭，乙酸 乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶 柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到50毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：25％)。LC-MS:RT＝1.98 min,[M+H]+＝538.37。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-羧酸叔丁酯(50毫克，0.09毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。 反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到32毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-苯 乙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：74％)。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝482.32。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz, 1H),7.28–7.10(m,7H),7.02(s,1H),5.02(d,J＝6.8Hz,1H),4.73(ddd,J＝17.9,15.5,4.9Hz,5H),4.51–4.17 (m,5H),3.03(s,2H),2.83(s,4H),2.66(dd,J＝15.5,9.7Hz,1H),2.32(td,J＝16.3,7.4Hz,1H)。
实施例46
合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有2-(溴甲基)-4-氟-1-甲氧基苯(87.6毫克，0.40毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0 毫升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(99.6毫克，0.40毫摩尔)和碳酸钾(110.4 毫克，0.80毫摩尔)，升温至50摄氏度反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次) 萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)。得到70.0毫克黄色油状物7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：45.1％)。LC-MS:RT＝2.30min,[M+H]+＝388.11。
步骤B：合成7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(70.0毫克,0.18毫 摩尔)的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。 反应结束，浓缩得58.3毫克白色固体7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步。 LC-MS:RT＝1.68min,[M+H]+＝288.23。
步骤C：合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，向含有7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(58.3毫克，0.18毫摩尔)的N,N- 二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲 酯(53.1毫克，0.18毫摩尔)和碳酸铯(117.0毫克，0.36毫摩尔)，升温至50摄氏度反应2小时。反 应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到70.0毫 克黄色油状物(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：71.2％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝546.32。
步骤D：合成(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(70.0毫克，0.13毫摩尔)加入四氢呋喃(3.0毫升)、甲醇(1.0 毫升)和水(1.0毫升)的混合溶液中，氢氧化锂一水合物(21.8毫克，0.52毫摩尔)，室温反应2小时。 反应结束，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得 到19.0毫克白色固体(S)-2-((7-((5-氟-2-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：27.5％)。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H]+＝532.30。
实施例47
合成(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基))-5,8-吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-氯-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯
室温下，将2,4-二氯-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(200.0毫克，657.2微摩尔)溶解 在乙醇(3毫升)中，加入锌粉(341.9毫克，5.2毫摩尔)、25％氨水(114.9毫克，3.3毫摩尔)，升温 至90摄氏度回流反应15小时。待反应完全后，过滤，滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到71.9毫克淡黄色固体2-氯-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁 酯(收率40.6％)。LC-MS:RT＝2.70min,[M-tBu]+＝214.01。
步骤B：合成2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯
室温下，将2-氯-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(71.9毫克，266.3微摩尔)，2-氟-4- 氯苄醇(85.6毫克，533.2微摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(12.7毫克，26.6微摩尔)和碳 酸铯(260.2毫克，0.8毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中。氮气置换三次，并在氮气保护下，加入三 二亚苄基丙酮二钯(24.4毫克，26.6微摩尔，氮气置换三次，升温至回流反应过夜。待反应完全后，过 滤，滤液用乙酸乙酯(80毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到56.5 毫克淡黄色油状物2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(收率：53.8％)。 LC-MS:RT＝2.92min,[M+H]+＝393.95。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.11(t,J＝9.2Hz,2H), 6.98(s,1H),5.43(s,2H),4.55(s,2H),3.67(d,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,2H),1.49(d,J＝2.3Hz,9H).
步骤C：合成2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶
室温下，将2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(130.2毫克，331.3 微摩尔)溶解在二氯甲烷(4毫升)溶液中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应2小时，待反应完全 后，浓缩，得到97.1毫克淡黄色油状物2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶，无需进 一步纯化直接投入下一步反应。
步骤D：合成(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基))-5,8-吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶(97.1毫克，331.3微摩尔)和 (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(102.3毫克，347.9微摩尔)溶 于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(138.1毫克，993.9微摩尔)，室温下反应过夜， 待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲 烷/甲醇＝15/1)，得到119.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率60.7％)。LC-MS:RT＝ 3.25min,[M+H]+＝594.17。
步骤E：合成(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基))-5,8-吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(119.2毫克，201.1微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加 入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液 调节pH至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所 得残余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到25.7毫克 白色固体(S)-2-((2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶骈[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：24.0％)。LC-MS:RT＝1.47min,[M+H]+＝538.10。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.37(d,J＝9.9Hz,2H),8.02(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.1Hz, 1H),7.23(td,J＝9.1,7.9,2.1Hz,2H),5.44(s,2H),5.24(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),4.73(dd, J＝15.4,2.7Hz,1H),4.67–4.61(m,1H),4.46(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.26(d,J＝13.9Hz,1H),4.17(d,J＝ 13.7Hz,1H),3.73(d,J＝6.9Hz,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(d,J＝5.5Hz,2H),2.75(ddd,J＝11.8, 8.7,6.2Hz,1H),2.54–2.45(m,1H)。
实施例48
合成(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将3-氯-4-氟溴苄(200.0毫克，0.9毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(110.9 毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(185.5毫克，1.3毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝4/1)，得到169.0毫克7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率98.2％)。LC-MS:RT＝4.20min,[M-tBu]+＝335.93。
步骤B：合成7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(209.2毫克，0.7毫摩尔)溶 于二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到230.1 毫克淡黄色油状物7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。 LC-MS:RT＝1.52min,[M+H]+＝292.06。
步骤C：合成(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.5毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(93.4毫克，0.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(115.2毫克，0.8毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100 毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到140.2 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率86.4％)。LC-MS:RT＝3.59min,[M+H]+＝592.18。
步骤D：合成(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(140.1毫克，236.0微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用 反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到62.5毫克白色固体(S)-2-((7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲酸(收率：50.4％)。LC-MS:RT＝2.18min,[M+H]+＝536.24。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d, J＝1.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.39 (ddd,J＝7.1,4.6,2.1Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H), 6.68(d,J＝2.6Hz,1H),5.24(tt,J＝7.3,3.6Hz,1H),5.02–4.99(m,2H),4.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(dd,J ＝15.4,2.7Hz,1H),4.62(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),4.46(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.21(d,J＝13.7Hz,1H),4.10 (d,J＝13.7Hz,1H),3.77–3.62(m,2H),2.88(s,4H),2.74(ddd,J＝11.8,8.5,6.3Hz,1H),2.56–2.43(m,1H)。
实施例49
合成(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将1,2-二氯苄溴(212.0毫克，0.9毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(110.9 毫克，0.4毫摩尔)溶于在N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(185.0毫克，1.3毫摩尔)， 在室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐 水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙 酸乙酯＝4/1)，得到170.0毫克7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率94.4％)。 LC-MS:RT＝5.00min,[M-tBu]+＝349.03。
步骤B：合成7-((3,4-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(170.0毫克，0.4毫摩尔)溶 于二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到225.0 毫克淡黄色油状物7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。 LC-MS:RT＝2.13min,[M+H]+＝308.17。
步骤C：合成(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((3,4-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.5毫克，260.0微摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(93.4毫克，260.0微摩尔)溶于N,N-二甲 基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(108.2毫克，0.8毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后， 乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到101.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率63.9％)。LC-MS:RT＝4.02min,[M+H]+＝608.31。
步骤D：合成(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(101.2毫克，166.8微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 至8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到59.5毫克白色 固体(S)-2-((7-((3,4-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸(收率：65.9％)。LC-MS:RT＝2.48min,[M+H]+＝555.23。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36 (d,J＝1.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J ＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.68(d,J ＝2.6Hz,1H),5.27–5.17(m,1H),5.03(s,2H),4.89(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(dd,J＝15.3,2.6Hz,1H),4.62 (td,J＝8.0,6.0Hz,1H),4.46(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.22(d,J＝13.8Hz,1H),4.11(d,J＝13.7Hz,1H), 3.78–3.66(m,2H),2.88(d,J＝3.4Hz,4H),2.73(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.56–2.42(m,1H)。
实施例50
合成(S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将4-氯-3-氟苄溴(200.0毫克，0.9毫摩尔)和7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(110.5 毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(185.0毫克，1.3毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝4/1)，得到169.0毫克7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率98.2％)。 LC-MS:RT＝5.00min,[M-tBu]+＝336.00。
步骤B：合成7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(169.0毫克，0.4毫摩尔)溶 于二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到246.0 毫克淡黄色油状物7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。 LC-MS:RT＝1.90min,[M+H]+＝292.19。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯。
室温下，将7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.5毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(93.4毫克，0.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(115.2毫克，0.8毫摩尔)，室温下拌反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯 (100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到122.2 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率75.3％)。LC-MS:RT＝3.67min,[M+H]+＝592.18。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(101.2毫克，170.8微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物 用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到50.5毫克白色固体 (S)-2-((7-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲酸(收率：55.1％)。LC-MS:RT＝2.22min,[M+H]+＝536.17。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(d, J＝1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝ 10.2,1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.75 (d,J＝2.6Hz,1H),5.24(qd,J＝7.4,2.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.95(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.77(dd,J＝ 15.3,2.6Hz,1H),4.62(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),4.49(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.25(d,J＝13.7Hz,1H),4.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.80–3.68(m,2H),2.91(d,J＝2.5Hz,4H),2.77(dtd,J＝11.4,8.1,6.1Hz,1H),2.68(p, J＝1.9Hz,1H),2.53(ddt,J＝11.4,9.1,7.1Hz,1H)。
实施例51
合成(S)-2-((7-((2,6-苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((2,6-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.32毫摩尔)，2溴甲基-1,3二氟 苯(69.8毫克，0.34毫摩尔)和碳酸铯(209.4毫克，0.64毫摩尔)加入到10毫升干燥的DMF中，升 温至50摄氏度反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入40毫升的冰水溶液中，搅拌30 分钟后抽滤，水洗滤饼。滤饼干燥后得100毫克白色固体7-((2,6-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：83.3％)。
步骤B:合成7-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((2,6-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100毫克，0.27毫摩尔)溶 于10毫升甲醇溶剂中，冰浴下加入10毫升4M/L的盐酸二氧六环溶液，室温反应2小时。
反应结束后，蒸干反应液得108毫克白色固体7-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率： 148.0％)。LC-MS：RT＝1.61min，[M+H]+＝276.21。
步骤C：合成(S)-2-((7-((2,6-苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将中间体7-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(100毫克，0.27毫摩尔)以及(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(89毫克，0.27毫摩尔)、碳酸钾(75毫 克，0.54毫摩尔)和碘化钾(90毫克，0.54毫摩尔)加入至10毫升DMF溶液中，升温至50摄氏度反 应10小时。反应结束后，将反应液倒入冰水，析出固体，抽滤，水洗滤饼得105毫克白色产品(S)-2-((7-((2,6-苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 羧酸叔丁酯(收率：67.7％)。LC-MS：RT＝1.98min，[M+H]+＝576.33。
步骤D：合成(S)-2-((7-((2,6-苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将中间体(S)-2-((7-((2,6-苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(100毫克，0.17毫摩尔)溶于6毫升二氯甲烷中，冰浴下滴加0.5 毫升三氟乙酸。室温反应4小时。反应结束后，加入20毫升二氯甲烷稀释，水洗涤三次，无水硫酸钠 干燥，蒸干得淡黄色固体。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得45毫克白色固体(S)-2-((7-((2,6-苄 基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：50.9％)。LC-MS：RT＝1.73min，[M+H]+＝520.24。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.36(s,1H), 7.89(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.59–7.43(m,1H),7.16(dd,J＝13.8,5.9Hz,3H), 7.00–6.82(m,2H),5.10–5.03(m,2H),5.01(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),4.81(dd,J＝15.5,7.0Hz,3H),4.66(dd, J＝15.4,2.4Hz,1H),4.45(dd,J＝13.2,8.1Hz,3H),4.29(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),3.58(m,2H),3.03(s,2H), 2.74–2.61(m,1H),2.37–2.24(m,1H)。
实施例52
合成(S)-2-((8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成8-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200毫克，0.80毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰 胺(3毫升)中、NCS(160毫克，1.20毫摩尔)和醋酸(0.4毫升)，室温反应。反应结束，加水淬灭，乙酸乙 酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝5:1)得到120毫克淡黄色油状物8-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：53％)。LC-MS:RT＝2.02min,[M-100]+＝184.11。
步骤B：合成8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将4-氰基-2-氟苄溴(136毫克，0.63毫摩尔)、8-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (120.0毫克，0.42毫摩尔)和碳酸铯(273毫克，0.84毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入N,N- 二异丙基乙胺(0.50毫升)，室温反应。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相， 饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯 ＝10：1)得到110毫克淡黄色固体8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收 率：63％)。LC-MS:RT＝2.27min,[M-100]+＝317.16。
步骤C：合成8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(110毫克，0.26毫摩尔) 加入二氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，减 压浓缩得到粗品100毫克淡黄色固体8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下步 反应。LC-MS:RT＝1.96min。
步骤D：合成(S)-2-((8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(100毫克，0.32毫摩尔)、(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(107毫克，0.32毫摩尔)和碳酸铯(206毫克， 0.63毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，室温反应。反应 结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到75毫克白色固体(S)-2-((8-氯-7-((4- 氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 叔丁酯(收率：38％)。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H]+＝617.32。
步骤E：合成(S)-2-((8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((8-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(75毫克，0.12毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(2 毫升)反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到32毫克白色固体(S)-2-((8-氯-7-((4- 氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：74％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝561.21。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.95– 7.85(m,2H),7.80–7.72(m,3H),7.21(q,J＝8.6Hz,2H),5.34(s,2H),5.03(ddd,J＝14.5,7.2,2.8Hz,1H), 4.73(ddd,J＝17.9,15.4,4.9Hz,4H),4.45(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.31(dt,J＝9.0,5.9Hz,3H),3.36(s, 2H),2.99(s,2H),2.72–2.61(m,1H),2.33(ddd,J＝15.8,11.3,7.1Hz,1H)。
实施例53
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.32毫摩尔)，3-溴甲基吡啶(121.8 毫克，0.48毫摩尔)和碳酸铯(209.4毫克，0.64毫摩尔)加入到10毫升干燥的DMF中，升温至50摄 氏度反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入40毫升的冰水溶液中，搅拌30分钟后抽滤， 水洗滤饼。滤饼干燥后得80毫克白色固体7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收 率：74％)。LC-MS：RT＝1.93min，[M+H]+＝341.26。
步骤B:合成7-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.24毫摩尔)溶于10 毫升甲醇溶剂中，冰浴下加入10毫升4M/L的盐酸二氧六环溶液，室温反应2小时。反应结束后，蒸干 反应液得82毫克白色固体7-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：146.4％)。LC-MS：RT＝0.25 min，[M+H]+＝241.24。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将中间体7-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(82毫克，0.24毫摩尔)以及(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(81毫克，0.24毫摩尔)、碳酸钾(66.2 毫克，0.48毫摩尔)和碘化钾(80毫克，0.48毫摩尔)加入至10毫升DMF溶液中，升温至50摄氏度 反应10小时。反应结束后，将反应液倒入冰水，析出固体，抽滤，水洗滤饼得88毫克白色产品(S)-1-(氧 杂环丁烷-2-基甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔 丁酯(收率：68.2％)。LC-MS：RT＝1.74min，[M+H]+＝541.34。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基(甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将中间体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(82毫克，0.15毫摩尔)溶于6毫升二氯甲烷中，冰浴下滴加0.5 毫升三氟乙酸。室温反应4小时。反应结束后，加入20毫升二氯甲烷稀释，水洗涤三次，无水硫酸钠 干燥，蒸干得淡黄色固体。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得32毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-2-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：44.4％)。LC-MS：RT＝1.53min，[M+H]+＝485.30。
实施例54
合成(S)-2-((7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.32毫摩尔)，4-甲基磺酰苄氯(120 毫克，0.48毫摩尔)和碳酸铯(156.8毫克，0.48毫摩尔)加入到10毫升干燥的DMF中，升温至40摄 氏度反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入40毫升的冰水溶液中，搅拌30分钟，抽滤， 水洗滤饼。滤饼干燥后得80毫克白色固体7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(收率：60.1％)。
步骤B:合成7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.19毫摩尔) 溶于10毫升甲醇溶剂中，冰浴下加入10毫升4M/L的盐酸二氧六环溶液，室温反应2小时。反应结束 后，浓缩得70毫克白色固体7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：116.6％)。LC-MS： RT＝1.56min，[M+H]+＝318.17。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将中间体7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(65毫克，0.18毫摩尔)以及 (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(70.2毫克，0.18毫摩尔)、碳酸 钾(50毫克，0.36毫摩尔)和碘化钾(60毫克，0.36毫摩尔)加入至10毫升DMF溶液中，升温至50 摄氏度反应10小时。反应结束后，将反应液倒入冰水，抽滤，水洗滤饼得59毫克白色产品(S)-2-((7-((4-(甲 磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：53.1％)。LC-MS：RT＝1.85min，[M+H]+＝618.32。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将中间体(S)-2-((7-((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(59毫克，0.09毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷中，冰浴下滴加 0.5毫升三氟乙酸。室温反应4小时。反应结束后，加入20毫升二氯甲烷稀释，水洗涤三次，无水硫酸 钠干燥，蒸干得淡黄色固体。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得28毫克白色固体(S)-2-((7-((4-(甲 磺酰基)苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (收率：52.14％)。LC-MS：RT＝1.65min，[M+H]+＝562.26。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.87(s,1H), 8.33(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz, 2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.20(s,2H),5.02(d,J＝5.2Hz,1H),4.80 (dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),4.65(d,J＝13.8Hz,2H),4.43(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.29(dd,J＝14.5,6.0Hz, 3H),3.44–3.41(m,2H),3.20(s,3H),3.16(s,1H),2.96(s,2H),2.65(d,J＝7.9Hz,1H),2.32(s,1H)。
实施例55
合成(S)-2-((7-((3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将3-氟溴苄(113毫克，0.6毫摩尔)，7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100毫克， 0.4毫摩尔)，碳酸钾(165毫克，1.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，室温反应5个小时。反应 结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所 得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到70毫克白色固体7-((3-氟苄基)氧基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：27％)。LC-MS:RT＝1.87min,[M+H]+＝358.23。
步骤B：合成7-((3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(70毫克，0.19毫摩尔)溶于二氧六 环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温下搅拌0.5个小时。反应结束后，浓缩 得到粗品7-((3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。LMS:RT＝1.67min,[M+H]+＝258.21。
步骤C：合成(S)-2-((7-(3-氰基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-((3-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.19毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升) 中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(87毫克，0.29毫摩尔)和 碳酸铯(235毫克，0.72毫摩尔)，室温下反应5小时。反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃 取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/正己烷＝1/1)得到100毫克无色油状液体(S)-2-((7-(3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：94％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H]+＝558.33。
步骤D：合成(S)-2-((7-(3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-(3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(100毫克，0.06毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，反 应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到7.5毫克白色固体(S)-2-((7-(3-氟苄基)氧基) -3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：25％)。LC-MS: RT＝1.67min,[M+H]+＝502.31。
实施例56
合成(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.00克,12.1毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)中，加入二 碳酸二叔丁酯(2.61克,12.1毫摩尔)和三乙胺(3.60克,36.3毫摩尔)，室温下反应3小时。反应结束， 加水淬灭，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所 得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4。得到3.70克淡黄色固体7-溴-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：98.1％)。LC-MS:RT＝2.16min,[M+H]+＝312.15。
步骤B：合成7-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200毫克,0.641毫摩尔)、4-氯苯酚(98.5 毫克,0.769毫摩尔)、碳酸铯(417毫克,1.282毫摩尔)的1,4二氧六环(8.0毫升)中，加入碘化亚铜(12.2 毫克,0.0641毫摩尔)和二甲基甘氨酸(6.60毫克,0.0641毫摩尔)，氮气置换三次于120摄氏度下反应2 小时。反应结束，过滤，滤液加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2。得到180毫克 淡黄色固体7-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率78.2％)。LC-MS:RT＝1.91min, [M+H]+＝360.13。
步骤C：合成7-(4-氯苯氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(180毫克,0.501毫摩尔)溶于5毫升 甲醇中，加入4摩尔的盐酸二氧六环溶液2毫升，反应30分钟。反应结束，浓缩得130毫克7-(4-氯苯 氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：87.8％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝259.18。
步骤D：合成(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-(4-氯苯氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(130毫克,0.441毫摩尔)的N,N-二甲基 甲酰胺(5.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(148 毫克,0.441毫摩尔)和碳酸钾(122毫克,0.882毫摩尔)，室温下反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙 酸乙酯(30毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/1。得到177毫克淡黄色固体(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二 氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：71.9％)。 LC-MS:RT＝1.93min,[M+H]+＝560.23。
步骤E：合成(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(177毫克,0.316毫摩尔)溶于4毫升无水二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸反 应40分钟。反应结束，反应液倒入20毫升碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有 机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱 剂：甲醇/二氯甲烷＝10/1)得到122毫克白色固体(S)-2-((7-(4-氯苯氧基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：76.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.73 (s,1H),8.25(s,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.13(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.81(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),5.07-5.01(m,1H), 4.79(dd,J＝15.3,7.2Hz,1H),4.64(dd,J＝15.2,2.5Hz,1H),4.44(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),4.35-4.30(m, 1H),4.09(d,J＝13.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.6Hz,1H),3.68–3.57(m,2H),2.85–2.73(m,4H),2.67–2.57(m, 1H),2.41–2.30(m,1H)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝504.42。
实施例57
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将1-(溴甲基)-2,5-二氟苯(130.0毫克，0.60毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸钾(100.0毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，氮 气保护下，室温反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和 食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝ 30/1)得到89.0毫克淡黄色固体7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：59.3％)。 LC-MS:RT＝2.29min,[M+H]+＝374.15。
步骤B：合成7-(2,5-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(89.0毫克，0.24毫摩尔)加入二 氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，浓缩。得 到80.0毫克白色固体7-(2,5-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：100％)直接用于下步反应。LC-MS: RT＝1.68min,[M+H]+＝274.15。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-(2,5-二氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80.0毫克，0.22毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(74.0毫克，0.22毫摩尔)和碳酸钾(138.0毫克，1.0毫 摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，50摄氏度 反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到80.0毫 克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：63.4％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝576.34。
步骤D：(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.14毫摩尔)的二氯甲烷(6.0毫升)中加三氟醋酸(1.2毫升)， 室温下反应3.0小时。
反应结束，加水淬灭，用碳酸氢钠水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合 并有机相，氯化铵水溶液(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到15.0毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(((7-(2,5-二氟苄基)氧 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：30.2％)。LC-MS:RT＝1.77min, [M+H]+＝520.26。
实施例58
(S)-2-((7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80.0毫克，0.32毫摩尔)，2-溴甲基-5-氰基噻 吩(81毫克，0.34毫摩尔)和碳酸铯(209.4毫克，0.64毫摩尔)加入到10毫升干燥的DMF中，升温 至50摄氏度反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入40毫升的冰水溶液中，搅拌30分 钟，抽滤，水洗滤饼。滤饼干燥后得103毫克白色固体7-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯(收率：85.1％)。
步骤B:合成7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(103毫克，0.27毫摩尔) 溶于10毫升甲醇中，冰浴下加入10毫升4M/L的盐酸二氧六环溶液，室温反应2小时。反应结束后， 浓缩得99毫克白色固体7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：132.0％)。LC-MS：RT ＝1.59min，[M+H]+＝271.13。
步骤C：合成(S)-2-((7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将中间体7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(99毫克，0.27毫摩尔)以及 (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(89毫克，0.27毫摩尔)、碳酸 钾(75毫克，0.54毫摩尔)和碘化钾(90毫克，0.54毫摩尔)加入至10毫升DMF溶液中，升温至50 摄氏度反应10小时。反应结束后，将反应液倒入冰水，抽滤，水洗滤饼，得96毫克白色产品(S)-2-((7-((5- 氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧 酸叔丁酯(收率：62.3％)。LC-MS：RT＝1.89min，[M+H]+＝571.30。
步骤D：合成(S)-2-((7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将中间体(S)-2-((7-((5-氰基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(95毫克，0.17毫摩尔)溶于6毫升二氯甲烷中，冰浴下滴加 0.5毫升三氟乙酸，室温反应4小时。反应结束后，加入20毫升二氯甲烷稀释，水洗涤三次，无水硫酸 钠干燥，浓缩得淡黄色固体。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得41毫克白色固体(S)-2-((7-((5-氰 基噻吩-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (收率：47.6％)。LC-MS：RT＝1.70min，[M+H]+＝515.22。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19–12.63(m, 1H),8.36(s,1H),7.90(dd,J＝7.4,2.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,1H),7.16(t,J＝ 11.5Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.37(s,2H),5.08–4.94(m,1H),4.80(dd,J＝15.5, 6.9Hz,3H),4.66(dd,J＝15.4,2.4Hz,1H),4.44(dd,J＝13.2,8.2Hz,3H),4.29(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),3.59 (s,2H),3.03(s,2H),2.68(dt,J＝22.4,8.1Hz,1H),2.31(dt,J＝11.2,7.9Hz,1H)。
实施例59
合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
零摄氏度下，向含有7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.0克，8.0毫摩尔)的二氯甲烷(20.0毫升)中，加 入吡啶(2.9毫升)和三氟乙酸酐(3.4毫升)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(30 毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到2.1克无色液体1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(收率：85.2％)。LC-MS:RT＝2.11min。
步骤B：合成1-(7-溴-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
室温下，向含有1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.0克,3.2毫摩尔)的1,2-二氯 乙烷(10.0毫升)中，加入三氟甲磺酸(1.4毫升)和选择性氟试剂，室温下反应3小时。反应结束， 加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到80.0毫克黄色油 状物1-(7-溴-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(收率：7.6％)。LC-MS:RT＝2.13min。
步骤C：合成2,2,2-三氟-1(6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙 -1-酮
室温下，向含有1-(7-溴-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(80.0毫克，0.25毫摩尔) 的二氧六环(2.0毫升)中，加入联硼酸频那醇酯(94.0毫克，0.38毫摩尔)、醋酸钾(48.0毫克，0.50 毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(17.9毫克，0.03毫摩尔)，100摄氏度反应1小时。反应 结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤， 无水硫酸钠干燥，压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)。得到80.0 毫克黄色固体2,2,2-三氟-1(6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1- 酮(收率：85.8％)。LC-MS:RT＝2.00min。
步骤D：合成6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将2,2,2-三氟-1(6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基)乙-1-酮(80.0毫克，0.21毫摩尔)加入四氢呋喃(1.0毫升)和水(1.0毫升)的混合溶液中，加入 氢氧化钠(48.0毫克，1.26毫摩尔)，室温反应1小时。反应结束，加入水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3 次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到40.0毫克白色固体6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：68.5％)。LC-MS:RT＝1.76min,[M+H]+＝278.16。
步骤E：合成6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
零摄氏度下，向含有6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(40.0毫 克，0.14毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)中，加入三乙胺(50.0微升)和二碳酸二叔丁酯(39.0微升)， 室温反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20 毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。 得到30.0毫克黄色固体6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：56.7％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H]+＝378.18。
步骤F：合成6-氟-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
零摄氏度下，向含有6-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸 叔丁酯(30.0毫克，0.08毫摩尔)的四氢呋喃(1.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中，加入氢氧化 钠(6.4毫克，0.16毫摩尔)和30％过氧化氢(12.0微升)，室温反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙 酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)。得到18.0毫克黄色固体6-氟-7-羟基-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：85.0％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H]+＝268.22。
步骤G：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，向含有4-(溴甲基)-3-氟苯腈(24.0毫克，0.11毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中， 加入6-氟-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(30.0毫克，0.11毫摩尔)和碳酸钾(31.0毫克，0.22 毫摩尔)，室温反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和 食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙 酯/正己烷＝1/5)。得到38.0毫克黄色油状物7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(收率：85.9％)。LC-MS:RT＝2.29min,[M+H]+＝401.25。
步骤H：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，向含有7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(38.0毫克,0.09毫摩 尔)的甲醇(2.0毫升)中，加入盐酸的二氧六环溶液(1.0毫升，4摩尔/升)，室温下反应3小时。反 应结束，反应液直接旋干得27.2毫克白色固体7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于 下一步。LC-MS:RT＝1.73min,[M+H]+＝301.15。
步骤I：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，向含有7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(27.2毫克，0.08毫摩尔)的N,N-二 甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁 酯(26.9毫克，0.08毫摩尔)和碳酸铯(58.5毫克，0.18毫摩尔)，升温至50摄氏度反应2小时。反应 结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)。得到28.4毫克黄 色油状物(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：59.0％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H]+＝601.25。
步骤J：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(28.4毫克，0.05毫摩尔)加入二氯甲烷(1.0毫升)中，滴 加三氟乙酸(0.5毫升)，室温反应2小时。反应结束，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲 醇/二氯甲烷＝1/20)。得到15.6毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-氟-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-2-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：59.1％)。LC-MS:RT＝1.79 min,[M+H]+＝545.27。
实施例60
合成(S)-2-((7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(溴甲基)-5-氯吡啶
室温下，将(5-氯吡啶-2-基)甲醇(300毫克，3.1毫摩尔)，三苯基膦(1.1克，4.2毫摩尔)，四溴化碳(1 克，3.15毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，室温反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品用柱层析纯 化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)得到300毫克白色固体2-(溴甲基)-5-氯吡啶(收率：47％)。LC-MS:RT ＝1.95min,[M+H]+＝208.03。
步骤B：合成7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将3-(溴甲基)苄腈(150毫克，0.73毫摩尔)，7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(182 毫克，0.73毫摩尔)，碳酸钾(302毫克，2.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，室温反应5小时。 反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩， 所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到80毫克白色固体7-((5-氯吡啶-2-基) 甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：27％)。LC-MS:RT＝1.83min,[M+H]+＝375.23。
步骤C：合成7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.19毫摩尔)溶于 二氧六环(2毫升)中，冰水浴下加入氯化氢二氧六环溶液(2毫升)，室温下搅拌0.5小时。反应结束后， 浓缩得到粗品7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H]+＝275.17。
步骤D：合成(S)-2-(7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
室温下，将7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.2毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升) 中，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(89毫克，0.3毫摩尔)和碳 酸铯(196毫克，0.6毫摩尔)，室温下搅拌5小时。反应结束后，加入饱和氯化钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10 毫升×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己 烷＝1/1)得到100毫克无色油状液体(S)-2-(7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：87％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝574.31。
步骤E：合成(S)-2-(7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将(S)-2-(7-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(100毫克，0.17毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，室温下加入三氟乙酸(1毫升)， 反应1小时。反应结束后，浓缩，所得粗品高效液相纯化得到20.1毫克白色固体(S)-2-(7-((5-氯吡啶-2- 基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：23％)。LC-MS:RT＝1.66min,[M+H]+＝519.37。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.03 (s,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz, 1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.11(s,2H),5.05(s,1H),4.70(dd,J＝ 15.1,6.6Hz,1H),4.58(d,J＝15.4Hz,1H),4.45(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),4.38–4.29(m,1H),4.04(d,J＝ 13.1Hz,1H),3.91(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(s,2H),2.74(s,4H)。
实施例61
合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将3-(溴甲基)哒嗪(68.8毫克，0.40毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(100.0 毫克，0.40毫摩尔)和碳酸铯(260.9毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，加入N,N- 二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲 烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层 析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到97.0毫克淡黄色固体7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：71.1％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝342.17。
步骤B：合成7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(102.0毫克，0.30毫摩尔)加入 二氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束，减压浓 缩。得到67.0毫克淡黄色固体7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：90.4％)直接用于下步反 应。LC-MS:RT＝1.24min,[M+H]+＝242.15。
步骤C：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(67.0毫克，0.28毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(79.8毫克，0.27毫摩尔)和碳酸铯(176.0毫克，0.54毫摩 尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，最后加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至 50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水 (30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1) 得到75.2毫克白色固体(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基甲基)-2-((7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：54.1％)。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H]+＝500.27。
步骤D：合成(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-2-((7-((哒嗪-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(75.2毫克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃(12.0毫升)中滴加氢氧化锂(24.0毫克， 0.6毫摩尔)水溶液(3.0毫升)，最后加入(3.0毫升)的甲醇，室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭， 用氯化铵水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30 毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到40.0毫克淡黄色固体(S)-1-((氧杂环丁-2-基)甲基)-2-(((7-((哒嗪-2-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：55.1％)。LC-MS:RT＝1.53min,[M+H]+＝486.22。
实施例62
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯
室温下，将2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸(300.0毫克，1.1毫摩尔)溶解在N,N-二甲基 甲酰胺(5毫升)溶液中，加入无水碳酸钾(300.0毫克，2.2毫摩尔)和碘甲烷(307.2毫克，2.2毫摩 尔)，室温下反应2小时。反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)淬灭，乙酸乙酯(100毫升) 稀释，依次用1摩尔每升的盐酸(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥， 浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到300.0毫克2-(叔丁氧羰 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(收率95.5％)。LC-MS:RT＝3.97min,[M-tBu]+＝236.14。
步骤B:合成7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯
在冰盐浴条件下，2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300.0毫克，1.1毫摩尔)溶与干 燥的四氢呋喃(10毫升)中。分批次加入四氢铝锂(83.6毫克，2.2毫摩尔)，在零下15摄氏度反应2 小时。待反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)淬灭，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用1 摩尔每升的盐酸(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到260.1毫克黄色油状物7-(羟甲基)-3,4- 二氢异喹啉-甲酸叔丁酯(收率：95.9％)。LC-MS:RT＝2.46min,[M-tBu]+＝189.90。
步骤C:合成7-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯(138.0毫克，0.5毫摩尔)和三苯基磷(414.0毫 克，1.5毫摩尔)溶于干燥二氯甲烷(3毫升)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(276.0毫克，1.5毫摩尔)， 室温下反应4小时，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐 水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙 酸乙酯＝6/1)，得到140.0毫克7-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯(收率81.3％)。LC-MS:RT＝ 4.72min,[M-tBu]+＝279.1。
步骤D:合成7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯(140.0毫克，0.4毫摩尔)和4-氯-2-氟苯酚(160.5 毫克，1.1毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入无水碳酸钾(250.9毫克，1.8毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝10/1)，得到160.0毫克7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率94.1％)。 LC-MS:RT＝5.00min,[M-Boc]+＝292.06。
步骤E：合成7-((4-氯2-氟苯氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(170.2毫克，0.4毫摩尔) 溶于二氯甲烷(4毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到 200.0毫克淡黄色油状物7-((4-氯2-氟苯氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步 反应。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H]+＝291.99。
步骤F：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((4-氯2-氟苯氧基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(126.2毫克，0.4毫摩尔)和(S)-2-(氯甲 基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(145.4毫克，0.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(180.2毫克，1.3毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙 酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)， 得到150.0毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率58.5％)。LC-MS:RT＝3.63min,[M+H]+＝592.32。
步骤G：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(85.3毫克，143.0微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物 用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到32.2毫克白色固体 (S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸(收率：41.8％)。LC-MS:RT＝2.23min,[M+H]+＝536.31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H), 7.32–7.20(m,3H),7.18–7.12(m,2H),5.11(s,2H),5.06(dt,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.82(dd,J＝15.2,7.3Hz, 1H),4.67(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),4.51–4.42(m,1H),4.36(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.14(d,J＝13.5Hz, 1H),3.99(d,J＝13.5Hz,1H),3.69(d,J＝8.0Hz,2H),2.83(d,J＝5.4Hz,4H),2.73–2.60(m,1H),2.39(tt,J＝10.7,6.7Hz,1H)。
实施例63
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-甲酸叔丁酯(140.0毫克，0.4毫摩尔)和4-氯-2-氟苯胺(160.9 毫克，1.1毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入无水碳酸钾(250.5毫克，1.8毫摩尔)， 室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水 (30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯＝10/1)，得到160.0毫克7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率94.1％)。 LC-MS:RT＝5.00min,[M-Boc]+＝190.11。
步骤B：合成7-((4-氯2-氟苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(170.2毫克，0.4毫摩尔)溶 于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，待反应完全后，浓缩，得到200.0 毫克淡黄色油状物7-((4-氯2-氟苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，无需进一步纯化直接投入下一步反应。 LC-MS:RT＝1.74min,[M+H]+＝291.17。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-((4-氯2-氟苯基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(84.0毫克，0.3毫摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧 杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(97.5毫克，0.3毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(120.7毫克，0.9毫摩尔)，室温下反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯(100 毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，压浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到85.0毫 克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率50.5％)。LC-MS:RT＝3.21min,[M+H]+＝592.22。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(85.3毫克，143.0微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙 酸(1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8左右，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残 余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到47.5毫克白色 固体(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-甲酸(收率：65.4％)。LC-MS:RT＝2.13min,[M+H]+＝535.28。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H), 7.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),6.87(ddd,J＝8.6,2.4,1.3Hz,1H),6.55(t,J＝9.0Hz,1H),5.23 (qd,J＝7.2,2.5Hz,1H),4.91–4.84(m,1H),4.73(dd,J＝15.4,2.7Hz,1H),4.64–4.56(m,1H),4.45(dt,J＝ 9.1,6.0Hz,1H),4.32(s,2H),4.22(d,J＝13.8Hz,1H),4.10(d,J＝13.7Hz,1H),3.78–3.65(m,2H),2.90(t,J ＝4.2Hz,4H),2.71(dtd,J＝11.4,8.2,6.1Hz,1H),2.48(ddt,J＝11.3,9.0,7.2Hz,1H)。
实施例64
合成(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有4-(溴甲基)-1,1'-联苯(119毫克，0.482毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫 升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、碳酸钾(88.6毫克， 0.642毫摩尔)，升温至50摄氏度下反应3小时。反应结束，加水(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升 ×3次)萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到85毫克黄色油状物7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：60.0％)。LC-MS:RT＝2.26min,[M+H]+＝416.20。
步骤B：合成7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
25摄氏度下，向含有7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.193 毫摩尔)的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，反应3小时。反 应结束，浓缩得82毫克白色固体7-((4-溴基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，直接用于下一步反应。
步骤C：合成(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(82毫克，0.193毫摩尔)的 N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(53毫克，0.386毫摩 尔)，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(64毫克，0.193毫摩 尔)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃 取，饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 乙酸乙酯/正己烷＝4/1。得到78毫克黄色固体(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：65.7％)。LC-MS:RT＝2.08min, [M+H]+＝616.28。
步骤D：合成(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(78毫克，0.127毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)，滴加 三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食盐水 (20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝ 1/10。得到40毫克白色固体(S)-2-((7-(([1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：56.3％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝560.32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.69–7.62 (m,5H),7.46(dd,J＝14.6,7.9Hz,4H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,2.5 Hz,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.09–4.99(m,3H),4.79(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.65(dd,J＝15.1,2.6Hz, 1H),4.46–4.38(m,1H),4.33(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.09(d,J＝13.5Hz,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H), 3.66–3.52(m,2H),2.75(d,J＝14.5Hz,4H),2.66–2.56(m,1H),2.41–2.30(m,1H)。
实施例65
合成(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
室温下，将1-(溴甲基)-4-甲苯(147.2毫克，0.80毫摩尔)、7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (100.0毫克，0.40毫摩尔)和碳酸铯(260.9毫克，0.80毫摩尔)加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)中，加入 N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙 酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶 柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)得到95.3毫克淡黄色固体7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢 异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：67.2％)。LC-MS:RT＝2.12min,[M+H]+＝354.33。
步骤B：合成7-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(95.3毫克，0.27毫摩尔)加入二 氧六环的盐酸溶液(1.00毫摩尔/毫升，5毫升)中，氮气保护下，室温反应1小时。反应结束浓缩。得到 70.4毫克淡黄色固体7-((4-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(收率：100.0％)直接用于下步反应。LC-MS: RT＝1.68min,[M+H]+＝254.23。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
室温下，将7-(1-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(70.4毫克，0.27毫摩尔)、(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(65.3毫克，0.22毫摩尔)和碳酸铯(143.4毫克，0.44毫摩尔) 加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.50毫升)，氮气保护下，升温至50摄氏 度反应4.0小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫 升×3次)洗涤，用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到73.5毫克 白色固体(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(收率：65.2％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H]+＝512.36。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
室温下，向含有(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(73.5毫克，0.14毫摩尔)的四氢呋喃(3.0毫升)中滴加氢氧化锂(21.8毫克， 0.52毫摩尔)水溶液(1.0毫升)，加入(1.0毫升)的甲醇，室温下反应3.0小时。反应结束，加水淬灭，用 氯化铵水溶液(0.5摩尔/升)调pH至6，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，氯化铵水溶液(30毫 升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到60.3毫克淡 黄色固体(S)-2-((7-((4-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-羧酸(收率：86.6％)。LC-MS:RT＝1.77min,[M+H]+＝498.32。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.17 (d,J＝7.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),5.05(dt,J ＝7.3,4.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.79(dd,J＝13.8,8.6Hz,1H),4.65(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H),4.51–4.39(m,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,1H),4.09(d,J＝13.5Hz,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H),3.60(q,J＝15.6Hz,3H), 2.75(d,J＝8.1Hz,3H),2.66–2.56(m,1H),2.41–2.33(m,1H),2.29(s,3H)。
实施例66
合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A:合成2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)甲酸叔丁酯
室温下，将2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)甲酸叔丁酯(150.0毫克，0.5毫摩尔)、(4-氰基-2- 氟苄基)甲醇(168.0毫克，1.1毫摩尔)、三二亚苄基丙酮二钯(51.3毫克，55.6微摩尔)和2-二环己基 磷-2,4,6-三异丙基联苯(26.5毫克，55.6微摩尔)及碳酸铯(507.0毫克，1.6毫摩尔)溶解加入到1,4- 二噁烷(5毫升)中。氮气置换保护，升温至90摄氏度回流状态下反应24小时。待反应完全后，过滤， 滤液浓缩。加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到181.0 毫克黄色油状物2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)甲酸叔丁酯(收率：85.1％)。LC-MS:RT＝3.83min,[M-tBu]+＝329.14。
步骤B：合成3-氟-4-(((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)苯甲氰
室温下，将2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)甲酸叔丁酯(181.0毫克，0.5 毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时。待反应完全后，浓 缩，得到254.0毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)苯甲氰，无需进一 步纯化直接投入下一步反应。LC-MS:RT＝1.32min,[M+H]+＝285.20。
步骤C：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将3-氟-4-(((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基)苯甲氰(133.5毫克，0.5毫摩尔)和 (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(157.4毫克，0.5毫摩尔)溶于 N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(130.2毫克，0.9毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应 完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无 水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲 醇＝15/1)，得到90.2毫克淡黄色油状物(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率32.9％)。LC-MS:RT＝ 2.56min,[M+H]+＝585.31。
步骤D：合成(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(90.2毫克，154.0微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加 入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应3小时。待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，并用饱和碳酸氢钠水 溶液调节pH至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到14.4毫 克白色固体(S)-2-((2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：17.6％)。LC-MS:RT＝1.49min,[M+H]+＝529.17。
实施例67
合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺
室温下，将4-甲氧基苯乙胺(3.0克，19.8毫摩尔)，三乙胺(6.0克，59.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(30 毫升)中，加入乙酸酐(3.0克，29.7毫摩尔)，室温下反应2小时。待反应完全后，乙酸乙酯(150毫 升)稀释，依次用1摩尔每升的稀盐酸(30毫升×2次)、饱和碳酸氢钠(30毫升×2次)洗涤，饱和食 盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/ 乙酸乙酯＝5/1)，得到3.7克淡黄色油状物N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺(收率97.3％)。LC-MS:RT＝2.25 min,[M+H]+＝193.39。
步骤B：合成7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
室温下，将N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺(1.0克，5.2毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)中，加入三氯氧 磷(3.5毫升)，升温至90摄氏度下反应16小时。待反应完全后，浓缩，所得残余物用乙酸乙酯(100 毫升)溶解，饱和碳酸氢钠(30毫升×2次)洗涤，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸 钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/ 甲醇＝15/1)，得到682.3毫克淡黄色油状物7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(收率74.8％)。LC-MS:RT ＝1.72min,[M+H]+＝176.20。
步骤C：合成7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
室温下，将7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(1.0克，56.2毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，加入 氰基硼氢化钠(174.3毫克，28.1毫摩尔)，室温下反应30分钟。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水 溶液淬灭，浓缩除去甲醇，加饱和碳酸氢钠(20毫升)稀释，二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有 机相，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗 脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1添加0.5％三乙胺)，得到685.3毫克淡黄色油状物7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉(收率62.2％)。LC-MS:RT＝1.32min,[M+H]+＝178.33。
步骤D：合成1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇
室温下，将化合物7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(685.3毫克，3.9毫摩尔)溶于48％氢溴酸 水溶液(8毫升)中，升温至回流反应6小时。待反应完全后，浓缩，所得残余物用反相HPLC(流动 相：(0.1％三氟乙酸/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到596.3毫克白色固体1-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-醇(收率：85.7％)。LC-MS:RT＝1.45min,[M+H]+＝164.22。
步骤E：合成7-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇(370.2毫克，2.3毫摩尔)和三乙胺(696.9毫克，6.9 毫摩尔)溶二氯甲烷(5毫升)中，滴加二碳酸二叔丁酯(496.8毫克，2.3毫摩尔)的二氯甲烷(2毫 升)溶液。滴毕，反应3小时。待反应完全后，二氯甲烷(50毫升)稀释，依次用1摩尔每升的稀盐酸 (20毫升×1次)洗涤，饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶 柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到322.3毫克无色油状物7-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率53.3％)。LC-MS:RT＝2.07min,[M-tBu]+＝208.12。
步骤F：合成7-((4-氰基2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将7-羟基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(130.1毫克，0.5毫摩尔)和4-(溴甲基)-3- 氟苯甲腈(214.0毫克，1.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(208.5毫 克，1.5毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(80毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升×2 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1) 得到135.2毫克无色油状物7-((4-氰基2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收率： 69.2％)。LC-MS:RT＝2.10min,[M-Boc]+＝297.20
步骤G：合成3-氟-4-(((1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯甲腈
室温下，将7-((4-氰基2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(135.2毫克，341.4 微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应2小时。待反应完全后，浓 缩，得到101.1毫克淡黄色油状物3-氟-4-(((1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯甲腈，无需进 一步纯化直接投入下一步反应。LC-MS:RT＝1.43min,[M+H]+＝297.13。
步骤H：合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将3-氟-4-(((1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯甲腈(101.1毫克，341.4微摩尔) 和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(120.4毫克，358.4微摩尔) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入无水碳酸钾(139.0毫克，1.0毫摩尔)，室温下反应过夜。 待反应完全后，乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗 涤，无水硫酸钠干燥，压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯 甲烷/甲醇＝15/1)，得到109.2毫克淡黄色油状物2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率53.7％)。LC-MS:RT ＝3.17min,[M+H]+＝597.26。
步骤I：合成2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(109.2毫克，183.2微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，并 加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应3小时。待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，并用饱和碳酸氢钠 水溶液调节pH至8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓 缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到69.4 毫克白色固体2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：70.1％)。LC-MS:RT＝3.85min,[M+H]+＝541.12。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H), 7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.75(t,J＝2.2Hz,1H),5.25– 5.18(m,1H),5.17(d,J＝1.9Hz,2H),4.90(dd,J＝15.0,7.4Hz,1H),4.72(dt,J＝15.4,3.1Hz,1H),4.63– 4.54(m,1H),4.42(ddt,J＝24.3,9.2,6.0Hz,1H),4.31–4.12(m,2H),3.90(dq,J＝34.8,6.6Hz,1H),3.13(dddd,J＝17.0,12.3,9.6,4.6Hz,1H),2.89(ddd,J＝15.8,9.6,5.7Hz,1H),2.82–2.60(m,3H),2.53–2.38(m, 1H),1.42(dd,J＝23.2,6.7Hz,3H)。
实施例68
合成2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-乙酰-3-氟苄腈
25摄氏度下，向含有4-溴-3-氟苄腈(2克，10毫摩尔)的甲苯(30毫升)中，加入三丁基(1-乙氧 基乙烯)锡(4克，11毫摩尔)、双三苯基磷二氯化钯(350毫克，0.5毫摩尔)，氮气保护下，升温至120 摄氏度下反应3小时。反应结束，降至室温，缓慢加氟化钾水溶液(20毫升，2摩尔/升)，搅拌30分钟。 加入盐酸水溶液(40毫升，6摩尔/升)，升温至70摄氏度反应2小时。反应结束后，降至室温，乙酸乙 酯(100毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶 柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)。得到1.5克白色油状物4-乙酰-3-氟苄腈(收率：92.0％)。
步骤B：合成(S)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈
零下78摄氏度下，向含有4-乙酰-3-氟苄腈(750毫克，4.6毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)中，缓 慢加入氯双((1R,2S,3R,5R)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)硼烷溶液(3毫升，1.7摩尔/升)，搅拌反 应3小时。反应结束，升至室温，加入二乙醇胺(2毫升)，搅拌30分钟。反应液过滤，滤渣用硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/10)。得到250毫克淡黄色油状物(S)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈(收 率：32.9％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝166.22。
步骤C：合成(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸
零摄氏度下，向含有(S)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈(250毫克，1.5毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)中， 缓慢加入氢化钠(54毫克，2.25毫摩尔)，反应30分钟。零摄氏度，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(429毫 克，2.25毫摩尔)，反应30分钟，升温至25摄氏度，反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30 毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析 纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20)。得到340毫克黄色固体(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯 磺酸(收率：71.1％)。LC-MS:RT＝2.28min,[M+H]+＝320.08。
步骤D：合成(R)-7-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸(154毫克，0.482毫摩尔)的N,N- 二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、 碳酸钾(88.6毫克，0.642毫摩尔)，升温至50摄氏度下反应3小时。反应结束，加水(20毫升)淬灭， 乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到94毫克黄色油状物(R)-7-(1-(4-氰基-2-氟 苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：73.9％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H]+＝397.18。
步骤E：合成(R)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈
25摄氏度下，向含有(R)-7-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(94毫克， 0237毫摩尔)的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，反应3小时。 反应结束，浓缩得97毫克白色固体(R)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈，直接用于下 一步反应。
步骤F：合成2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有(R)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈(97毫克，0.237毫摩 尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(65毫克，0.474 毫摩尔)，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(80毫克，0.237 毫摩尔)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次) 萃取，饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 乙酸乙酯/正己烷＝2/1。得到102毫克黄色固体2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：72.2％)。LC-MS:RT ＝1.97min,[M+H]+＝597.45。
步骤G：合成2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)- 氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(102毫克，0.171毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)， 滴加三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食 盐水(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲 烷＝1/10。得到45毫克白色固体2-((7-((R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：48.7％)。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H]+＝541.34。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H), 7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H), 6.64(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.3Hz,1H),5.57(q,J＝6.4Hz,1H),5.22–5.15(m,1H),4.80–4.65 (m,2H),4.60(dd,J＝13.7,8.1Hz,1H),4.36(dt,J＝9.2,5.9Hz,1H),4.22–4.09(m,2H),3.65(s,2H),2.81(s,3H),2.68(ddd,J＝16.1,8.6,5.6Hz,1H),2.44–2.37(m,1H),2.06(s,1H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例69
合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有4-(溴甲基)-3-氟苄腈(103毫克，0.482毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫 升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、碳酸钾(88.6毫克， 0.642毫摩尔)，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升×3 次)萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化 (洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到96毫克黄色油状物7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：78.3％)。
步骤B：合成3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈
25摄氏度下，向含有7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(96毫克，0251 毫摩尔)的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，反应3小时。反 应结束，反应液直接旋干得102毫克白色固体3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈，直接 用于下一步反应。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有3-氟-4-(((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苄腈(102毫克，0.251毫摩尔) 的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(69毫克，0.502毫 摩尔)，加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(85毫克，0.237毫 摩尔)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次) 萃取，饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 乙酸乙酯/正己烷＝4/1。得到107毫克黄色固体(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：73.2％)。LC-MS:RT＝1.81min, [M+H]+＝583.26。
步骤D：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(107毫克，0.184毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)，滴加 三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食盐水 (20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝ 1/10。得到52毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：53.6％)。LC-MS:RT＝1.72min,[M+H]+＝528.24。
实施例70
合成2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(R)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈
零下78摄氏度下，向含有4-乙酰-3-氟苄腈(750毫克，4.6毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)中，缓 慢加入(+)-二异松蒎基氯硼烷溶液(3毫升，1.7摩尔/升)，反应3小时。反应结束，升至室温，加入二 乙醇胺(2毫升)，搅拌30分钟。反应液过滤，滤渣用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/10)。 得到250毫克淡黄色油状物(R)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈(收率：32.9％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H]+＝ 166.22。
步骤B：合成(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸
零摄氏度下，向含有(R)-3-氟-4-(1-羟乙基)苄腈(250毫克，1.5毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)中， 缓慢加入氢化钠(54毫克，2.25毫摩尔)，反应30分钟。零摄氏度，缓慢加入4-甲苯磺酰氯(429毫 克，2.25毫摩尔)，反应30分钟，升温至25摄氏度反应2小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30 毫升×2次)萃取，饱和食盐水(30毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析 纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20)。得到340毫克黄色固体(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯 磺酸(收率：71.1％)。LC-MS:RT＝2.28min,[M+H]+＝320.08。
步骤C：合成(S)-7-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有(R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙基-4-甲基苯磺酸(154毫克，0.482毫摩尔)的N,N- 二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(80毫克，0.321毫摩尔)、 碳酸钾(88.6毫克，0.642毫摩尔)，升温至50摄氏度下反应3小时。反应结束，加水(20毫升)淬灭， 乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到94毫克黄色油状物(S)-7-(1-(4-氰基-2-氟 苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(收率：73.9％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H]+＝397.18。
步骤D：合成(S)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈
25摄氏度下，向含有(S)-7-(1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(94毫克， 0237毫摩尔)的甲醇(3毫升)中，加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(3毫升，4摩尔/升)，反应3小时。 反应结束，浓缩得97毫克白色固体(S)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈，直接用于下 一步反应。
步骤E：合成2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯
25摄氏度下，向含有(S)-3-氟-4-(1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)苄腈(97毫克，0.237毫摩尔) 的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.2毫升)和碳酸钾(65毫克，0.474毫 摩尔)，加入(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(80毫克，0.237毫 摩尔)，氮气保护下，升温至50摄氏度反应3小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次) 萃取，饱和食盐水(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 乙酸乙酯/正己烷＝2/1。得到102毫克黄色固体2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(收率：72.2％)。LC-MS:RT ＝1.97min,[M+H]+＝597.45。
步骤F：合成2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁 烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
25摄氏度下，向含有2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-(((S)- 氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(102毫克，0.171毫摩尔)的二氯甲烷中(2毫升)， 滴加三氟乙酸(1毫升)，反应1小时。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，饱和食 盐水(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲 烷＝1/10。得到45毫克白色固体2-((7-((S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲 基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(收率：48.7％)。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H]+＝541.34。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝10.0,9.3,1.5Hz,2H), 7.69–7.63(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.61(d,J＝ 2.5Hz,1H),5.68(q,J＝6.3Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.78(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),4.61(dd,J＝15.2,2.6 Hz,1H),4.42(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),4.31(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.04(dt,J＝14.2,10.3Hz,1H),3.90(d, J＝13.5Hz,1H),3.61–3.47(m,2H),2.74(d,J＝7.4Hz,1H),2.70(d,J＝17.0Hz,3H),2.58(ddd,J＝16.2, 8.7,5.6Hz,1H),2.33(ddd,J＝16.0,11.3,8.1Hz,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例71
合成(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成N-(3-氯-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
室温下，将3-氯-5-甲氧基苯甲醛(1.0克，5.9毫摩尔)和氨基乙醛缩二甲醇(678.1毫克，6.4毫摩 尔)加入到甲苯溶液(20毫升)中。升温至120摄氏度反应6小时。待反应完全后，浓缩。加入甲醇(20 毫升)，零摄氏度下加入硼氢化钠(242.1毫克，6.4毫摩尔)，待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙 酸乙酯(200毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余 物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.4克白色粉末N-(3-氯-5-甲氧基苄基)-2,2- 二甲氧基乙胺(收率：85.5％)。LC-MS:RT＝1.42min,[M+H]+＝260.27。
步骤B：合成5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基
室温下，将N-(3-氯-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(1.1克，4.2毫摩尔)溶解于6摩尔每升的盐 酸溶液(15毫升)中，加热至40摄氏度反应16小时，待反应完全后，浓缩，无需纯化，得到870.5毫 克黄色粉末5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.00min,[M+H]+＝237.42。
步骤C：合成5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在室温下，将化合物5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基(1.2克，5.6毫摩尔)溶于二氯甲烷 (7毫升)和三氟乙酸(3毫升)中，加入三乙基硅烷(976.8毫克，8.4毫摩尔)，升温至40摄氏度反 应16小时。反应完全后，碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性，乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合 并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相： 水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到812.2毫克白色固体5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢 异喹啉(收率：73.2％)。LC-MS:RT＝1.32min,[M+H]+＝198.52。
步骤D：合成5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基
室温下，将5-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(818.2毫克，415.2毫摩尔)溶于溴化氢(7毫升)和水 (7毫升)中，加热至100摄氏度反应16小时，待反应完全后，碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性，乙 酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所 得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到480.2毫克白 色固体5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(收率：63.2％)。LC-MS:RT＝0.88min,[M+H]+＝184.25。
步骤E：合成5-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(265.5毫克，1.5毫摩尔)溶解于四氢呋喃(8毫升)溶液 中，加入三乙胺(625.5微升，4.5毫摩尔)、叔丁氧羰基酸酐(344.9微升，1.5毫摩尔)反应2h。待反 应完全后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤， 无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到300.5毫克淡黄色油状5-氯-7-羟基-3,4- 二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(收率：73.3％)。
步骤F：合成5-氯-7-((4-氰基-2-简氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下，5-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(100.5毫克，0.4毫摩尔)、4-氰基-2-间 氟苯腈(156.2毫克，0.7毫摩尔)和碳酸钾(152.9毫克，1.1微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升) 中，升温至50摄氏度反应6小时。待反应完全后，加乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30毫升×3 次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1) 得到126.3毫克淡黄色油状5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(收率： 86.2％)。LC-MS:RT＝3.93min,[M-tBu]+＝361.59。
步骤G：合成4-(((5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯腈
室温下，将6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(H)-甲酸叔丁酯(126.3毫克，316.1微 摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时。反应完全后，浓缩， 无需纯化，直接用于下步反应。得到135.5毫克黄色油状6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟 苯腈。LC-MS:RT＝1.80min,[M+H]+＝317.62。
步骤H：合成(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
在室温下，将6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯腈(135.5毫克，411.9微摩尔)，(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(138.8毫克，411.9微摩尔)和碳酸钾 (114.5毫克，823.8微摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，升温至50摄氏度反应6小时。待 反应完全后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗 涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到110.2毫 克淡黄色油状(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：50.2％)。LC-MS:RT＝3.50min,[M+H]+＝617.63。
步骤I：合成(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环 丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(110.0毫克，178.2微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中， 加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应2小时。反应完全后，碳酸钠水溶液调节直到溶液的pH到7，乙 酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到52.8毫克白 色固体(S)-2-((5-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：52.8％)。LC-MS:RT＝2.22min,[M+H]+＝561.58。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.1,2.5Hz,2H),7.66–7.62(m, 2H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.93–4.88 (m,1H),4.75(dd,J＝15.3,2.6Hz,1H),4.64(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),4.48(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.23(d,J ＝13.7Hz,1H),4.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.71(d,J＝5.0Hz,2H),2.92(t,J＝5.0Hz,2H),2.87(d,J＝5.9Hz, 2H),2.80–2.71(m,1H),2.58–2.46(m,1H)。
实施例72
合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
室温下，将3-氟-5-甲氧基苯甲醛(3.0克，18.0毫摩尔)和氨基乙醛缩二甲醇(2.1克，19.2毫摩尔) 加入甲苯(30毫升)中。升温至120摄氏度反应6小时。待反应完全后，浓缩。加入甲醇(30毫升)， 零摄氏度下加入硼氢化钠(726.1毫克，19.2毫摩尔)，待反应完全后，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯 (200毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到3.5克白色粉末N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲 氧基乙胺(收率：74.4％)。LC-MS:RT＝1.42min,[M+H]+＝260.27。
步骤B：合成5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基
室温下，将N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(500.2毫克，2.1毫摩尔)溶解于6摩尔每升 的盐酸溶液(15毫升)中，加热至40摄氏度反应16小时，待反应完全后，浓缩，无需纯化，得到510.0 毫克黄色粉末5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基，直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.55min, [M+H]+＝198.45。
步骤C：合成5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在室温下，将化合物5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基(1.5克，4.2毫摩尔)溶于二氯甲烷 (7毫升)和三氟乙酸(3毫升)中。加入三乙基硅烷(976.8毫克，8.4毫摩尔)，升温至40摄氏度反 应16小时。反应完全后，碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性，乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合 并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相： 水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到990.1毫克白色固体5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢 异喹啉(收率：72.5％)。LC-MS:RT＝1.28min,[M+H]+＝181.23。
步骤D：合成5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基
室温下，将5-氟-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(990.1毫克，5.5毫摩尔)溶解于溴化氢(7毫升)和水 (7毫升)溶液，加热至100摄氏度反应16小时。待反应完全后，用碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性， 乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到520.1毫克 白色固体5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(收率：56.9％)。
步骤E：合成5-氟-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(250.5毫克，1.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)中，加 入三乙胺(625.5微升，4.5毫摩尔)、叔丁氧羰基酸酐(344.9微升，1.5毫摩尔)反应2h。待反应完全 后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到290.5毫克淡黄色油状5-氟-7-羟基-3,4-二氢 异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(收率：72.5％)。
步骤F：合成7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下，5-氟-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(250.0毫克，0.9毫摩尔)、4-氰基-2-间 氟苯腈(468.6毫克，2.2毫摩尔)和碳酸钾(458.7毫克，3.3微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫 升)中，升温至50摄氏度反应6小时。待反应完全后，加乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30 毫升×3次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝ 6/1)得到334.5毫克淡黄色油状7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(收 率：89.1％)。LC-MS:RT＝3.37min,[M+H]+＝400.83。
步骤G：合成3-氟-4-(((5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯腈
室温下，将5-氟-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(H)-甲酸叔丁酯(334.5毫克，834.2微 摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应1小时，反应完全后，浓缩， 无需纯化，直接用于下步反应。得到370.5毫克黄色油状3-氟-4-(((5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基) 甲基)苯腈。LC-MS:RT＝1.68min,[M+H]+＝301.42。
步骤H：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
在室温下，将3-氟-4-(((5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)苯腈(300.1毫克，1.0毫摩尔)， (S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(336.8毫克，1.0毫摩尔)和碳 酸钾(276.0毫克，2.0微摩尔)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，升温至50摄氏度反应6小时。 待反应完全后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到340.3 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：62.5％)。LC-MS:RT＝3.25min,[M+H]+＝601.57。
步骤I：合成(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(340.0毫克，566.2微摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升) 中，加入三氟乙酸(1毫升)，室温下反应2小时，反应完全后，用碳酸钠水溶液调节直到溶液的pH到 7，乙酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥， 最后减压浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进一步的纯化，冻干得到 36.4毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)甲基-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：19.4％)。LC-MS:RT＝2.00min,[M+H]+＝545.73。
实施例73
合成(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成N-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
室温下，将4-氯-3-甲氧基苯甲醛(1.0克，5.9毫摩尔)和氨基乙醛缩二甲醇(678.1毫克，6.4毫摩 尔)加入到甲苯(20毫升)中升温至120摄氏度反应6小时。待反应完全后，浓缩。所得物加入到甲醇 溶液(20毫升)中，零摄氏度下缓慢的加入硼氢化钠(242.1毫克，6.4毫摩尔)，待反应完全后，加水 (50毫升)稀释，乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，饱和食盐水(50毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.1克白色粉末N-(4- 氯-3-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(收率：71.5％)。
步骤B：合成6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基
室温下，将N-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(1.1克，4.2毫摩尔)溶解于6摩尔每升的盐 酸溶液(15毫升)中，加热至40摄氏度反应16小时，待反应完全后，浓缩，无需纯化，得到895.5毫 克黄色粉末6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52(s,1H),7.01(s,1H),4.91(t,J＝3.4Hz,1H),4.47–4.31(m,2H),3.94(s,3H),3.55–3.45(m,2H)。
步骤C：合成6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉
在室温下，将化合物6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羟基(895.5毫克，4.2毫摩尔)溶于二氯 甲烷(7毫升)和三氟乙酸(3毫升)中。加入三乙基硅烷(976.8毫克，8.4毫摩尔)，升温至40摄氏 度反应16小时。反应完全后，用碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性，乙酸乙酯(200毫升×3次)萃 取，合并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相HPLC(流 动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到420.1毫克白色固体6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4- 四氢异喹啉(收率：50.8％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),6.96(s,1H),4.38(s,2H),3.91(s, 3H),3.54–3.48(m,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤D：合成6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基
室温下，将6-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(420.4毫克，212.5毫摩尔)溶于溴化氢(7毫升)和水 (7毫升)中，加热至100摄氏度反应16小时，待反应完全后，用碳酸钠水溶液调节直到溶液呈弱碱性， 乙酸乙酯(200毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到265.5毫克 白色固体6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(收率：63.1％)。
步骤E：合成6-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯
室温下，将6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羟基(265.5毫克，1.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)中，加 入三乙胺(625.5微升，4.5毫摩尔)，叔丁氧羰基酸酐(344.9微升，1.5毫摩尔)反应2h。待反应完全 后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到300.5毫克淡黄色油状6-氯-7-羟基-3,4-二氢 异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(收率：73.3％)。LC-MS:RT＝3.12min,[M-tBu]+＝240.45。
步骤F：合成6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁醇甲酯
在室温下，将6-氯-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁酯(300.5毫克，1.1毫摩尔)、4-氰基-2- 氟苯腈(468.6毫克，2.2毫摩尔)和碳酸钾(458.7毫克，3.3微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫 升)中，升温至50摄氏度反应6小时。待反应完全后，加乙酸乙酯(100毫升)稀释，依次用水(30 毫升×3次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝ 6/1)得到185.5毫克淡黄色油状6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸叔丁醇甲酯 (收率：70.1％)。LC-MS:RT＝3.32min,[M-tBu]+＝361.39。
步骤G：合成4-(((6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯腈
室温下，将6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-(H)-甲酸叔丁醇甲酯(185.5毫克，445.9 微摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)，室温下反应1小时。反应完全后，浓缩， 无需纯化，直接用于下步反应。得到130.5毫克黄色油状6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟 苯腈。LC-MS:RT＝1.87min,[M+H]+＝317.55。
步骤H：合成(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
在室温下，将6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯腈(130.5毫克，411.9微摩尔)，(S)-2-(氯 甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(138.8毫克，411.9微摩尔)和碳酸钾(114.5 毫克，823.8微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，升温至50摄氏度反应6小时。待反应完全 后，加乙酸乙酯(50毫升)稀释，依次用水(20毫升×3次)、饱和食盐水(20毫升×1次)洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩。(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到164.2毫克淡黄色 油状(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：64.6％)。LC-MS:RT＝3.32min,[M+H]+＝617.97。
步骤I：合成(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷-2-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
在室温下，将化合物(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(164.2毫克，265.8微摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)中，加 入三氟乙酸(3毫升)，室温下反应2小时，反应完全后，用碳酸钠水溶液调节直到溶液的pH到7，乙 酸乙酯(25毫升×3次)萃取，合并有机层，饱和食盐水(25毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用反相HPLC(流动相：水/乙腈＝90/10到5/95)进行进一步的纯化，冻干得到49.4毫克白 色固体(S)-2-((6-氯-7-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-甲酸(收率：33.2％)。LC-MS:RT＝2.04min,[M+H]+＝561.85。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.62(m, 2H),7.21(s,1H),6.89(s,1H),5.25(s,3H),4.91(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),4.75(dd,J＝15.3,2.6Hz,1H), 4.68–4.61(m,1H),4.47(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(d,J＝13.6Hz,1H),3.75– 3.65(m,2H),2.89(s,4H),2.81–2.69(m,1H),2.51(dt,J＝17.9,8.0Hz,1H)。
实施例74
合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-((7-氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将7-氯-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶盐酸盐(80.0毫克，389.1微摩尔)和(S)-2-(氯甲基)-1-((氧杂 环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(170.1毫克，505.8微摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3 毫升)中，加入无水碳酸钾(216.3毫克，1.5毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全后，乙酸乙酯(100 毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。 所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到138.8 毫克淡黄色油状物(S)-2-((7-氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率75.7％)。LC-MS:RT＝2.59min,[M-tBu]+＝413.73。
步骤B：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯
室温下，将(S)-2-((7-氯-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 -6-甲酸叔丁酯(100.0毫克，213.2微摩尔)，2-氟-4-氯苄醇(68.4毫克，426.4微摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6- 三异丙基联苯(10.2毫克，21.3微摩尔)和碳酸铯(347.3毫克，1.1毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升) 中。氮气置换三次，氮气保护下，加入三二亚苄基丙酮二钯(19.5毫克，21.3微摩尔，氮气置换三次， 升温至回流反应过夜。待反应完全后，过滤，乙酸乙酯(80毫升)稀释，依次用水(30毫升×2次)、饱 和食盐水(30毫升×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到31.2毫克白色固体(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4- 二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(收率：24.6％)。 LC-MS:RT＝3.40min,[M+H]+＝593.75。
步骤C：合成(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
室温下，将(S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸叔丁酯(31.2毫克，52.6微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸 (1毫升)，室温下反应3小时，待反应结束后，加水(5毫升)淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 到8，二氯甲烷/甲醇＝10/1(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物 用反相HPLC(流动相：(0.1％氨水/水)/乙腈＝95/5到55/45)进行纯化，冻干得到6.8毫克白色固体 (S)-2-((7-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1H)-基)甲基)-1-((氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲酸(收率：24.1％)。LC-MS:RT＝2.18min,[M+H]+＝537.98。
实施例75：人源GLP1R细胞中化合物体外cAMP信号活化的测量
1、细胞培养
将稳定表达人GLP1 R的细胞系(hGLP1R-U2OS)用于该试验中。细胞采用生长培养基(完全培养基，DMEM+10％FBS+500μg/ml G418(Promega))，于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中培养。
2、cAMP测定
以1.0×104个细胞/孔(5μl)(细胞工作液为：DMEM+0.1％BSA+1mM IBMX(毕得医药))，将hGLP1R- U2OS接种于384孔板中，置于37℃的培养箱中静置30min，备用。将试剂盒中Stimulation Buffer 1(1X) 逐级稀释待测化合物，将稀释好的待测化合物加入培养板中，5μl/孔，置于37℃的培养箱中孵育30min， 然后，依次加入5μl/孔Lysis&Detection缓冲液配置的cAMP-d2和5μl/孔的Anti cAMP-Cryptate工作液， 于室温孵育60min，最后进行检测。
3、数据处理
计算每个孔供体与受体发射信号的比率：HTRF率＝665nm信号/620nm信号*104，然后将HTRF率 转化为反应率(％)，通过Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))的四参数方程创建各实 施例化合物的浓度-响应曲线，并且计算半数最大(50％)有效浓度(EC50)，结果见表一。
表一：本发明化合物对人GLP-1R的EC50
| 实施例 | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 2 | 23.6 |
| 29 | 14.7 |
| 47 | 1.08 |
| 59 | 47.1 |
| 67 | 43.5 |
结论：本发明化合物对人GLP-1R具有明显的激动活性。
实施例76：本发明化合物大鼠药代动力学研究
1、实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内 标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2、实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后， 于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm 离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准 确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL， 加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000 ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、 30min、1h血浆稀释10倍)，加入内标普萘洛尔(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后，加入100μL 纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18UPLC柱，100*2.1mm，1.7μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱
| 时间(min) | 水(含0.1％甲酸) | 乙腈 |
| 0 | 90％ | 10％ |
| 0.6 | 90％ | 10％ |
| 1 | 10％ | 90％ |
| 2.6 | 10％ | 90％ |
| 2.61 | 90％ | 10％ |
| 4 | 90％ | 10％ |
3、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数，结果见表二。
表二：本发明化合物对大鼠药代动力学结果
结论：从表二中可以看出本发明化合物相对于参照化合物在大鼠口服吸收较好，具有较好的暴露量 和生物利用度。
实施例77：本发明化合物肝微粒稳定性研究
1、储备液和工作液的配制
供试品及阳性药用DMSO溶解得到10mM储备液，储备液用乙腈-水(1:1)稀释得到100μM的溶 液，然后用0.1M磷酸钾缓冲溶液进一步稀释得到30μM的工作液。
称取NADPH溶于0.1M磷酸钾缓冲溶液中得到5mg/mL溶液。
用0.1M磷酸钾缓冲溶液分别把各种属的肝微粒体(20mg/mL)稀释为0.8mg/mL的肝微粒体工作 液。
2、肝微粒体稳定性测定
25μL供试品和阳性药工作液加入到475μL肝微粒体工作液中并混合均匀，将混合液分装30μL/孔 (n＝2)到96孔板中，0min样品中加入150μL内标乙腈溶液沉淀蛋白，然后加入15μL NADPH溶液， 放置于4℃冰箱。其他样品37℃条件下预孵育10min后，分别在20min和60min样品中加入15μL NADPH溶液启动反应，不添加NADPH的样品中加入15μL磷酸钾缓冲溶液，共同放置于37℃条件下。 到达反应时间后，加入150μL内标乙腈溶液沉淀蛋白。
沉淀样品涡旋并于4000rpm离心5min。上清液中加入100μL纯化水后，进液相色谱-质谱联用仪 分析。
3、数据分析
分析物与内标的峰面积比用于计算化合物孵育后的相对百分含量(剩余率％)并进行指数函数拟合。
计算公式如下：
剩余率％＝各时间点分析物与内标峰面积比/0时分析物与内标峰面积比×100
CLHep(肝清除率)＝(0.693/t1/2)×1/(肝微粒体浓度(0.5mg/mL))×转换因子
CLin vivo(体内清除率)＝CLHep*肝血流量/(CLHep+肝血流量)
ER(提取率)＝CLin vivo/肝血流量
表1.生理学参数
分类标准：慢代谢(ER<0.3)，中等代谢(0.3<ER<0.7)，快代谢(ER>0.7)。
表三：本发明化合物肝微粒体稳定性结果
结论：从表三中可以看出本发明化合物在多种种属的哺乳动物中具有更高的肝微粒体稳定性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何 未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都 包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
A选自芳环、杂芳环、8～10元稠芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、1个或多个R7取代的烷基、1个或多个R8取代的芳基和杂芳基；
m为0、1、2或3；
W选自-O-、-(CH2)nCHR5O-、-(CH2)nCHR5NH-、-CHR5(CH2)n-、-OCHR5(CH2)n-、-ΝHCHR5(CH2)n-；
R5选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基；
其中n为0、1或2；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧烷基；
其中p为0、1或2；
X为CH或N；
Y1、Y2各自独立地为-(CH2)qCR3 2-或-CR3 2(CH2)q-；
R3独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基、或2个R3一起形成氧代(＝O)、或2个R3一起环化成C3-4螺环烷基，其中C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-4环烷基或C3-4螺环烷基在化合价容许时可经0～3个氟原子或经0～1个羟基取代；
其中q为0、1或2；
L选自-CHR5-、-OCHR5-、-ΝHCHR5-；
R4为-C1-3烷基、-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-R9或-C1-3亚烷基-R6，其中所述的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自0至3个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代，及其中所述的亚烷基和环烷基在化合价容许时可独立地经0至2个独立地选自0至2个F原子的取代基或经0至1个选自-C0-1亚烷基-CN、-C0-1亚烷基-ORO或-N(RN)2的取代基取代；
R9为4至6元杂环烷基，其中该杂环烷基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至1个氧代(＝O)，
0至1个-CN，
0至2个F原子，或
0至2个独立地选自-C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基，其中C1-3烷基和OC1-3烷基的烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，
0至1个-CN，或
0至1个-ORO；
R6为5至6元杂芳基，其中该杂芳基在化合价容许时可经0至2个独立地选自下列的取代基取代：
0至2个卤素，
0至1个选自-ORO和-N(RN)2的取代基，或
0至2个-C1-3烷基，其中该烷基在化合价容许时可经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
0至3个F原子，或
0至1个-ORO；
各RO独立地为H或-C1-3烷基，其中C1-3烷基可经0至3个F原子取代；
各RN独立地为H或-C1-3烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立地为-CRZ或N，各RZ独立地为H、F、Cl或-CH3；
R7选自卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环烷基、砜基；
R8选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基，烷氧基、卤代烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基、砜基。
2.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
3.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷氧基选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
4.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代。
5.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述稠芳环选自萘或者稠芳杂环，所述稠芳杂环指芳环或杂芳环与杂芳环稠合而成，所述杂芳环上的杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
6.根据权利要求5所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述稠芳杂环选自吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并咪唑、吡啶并哒嗪、吡啶并吡唑、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并咪唑、吡嗪并三唑、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。
7.根据权利要求6所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述萘啶选自
所述吡啶并咪唑选自
所述吡嗪并咪唑选自
所述吡嗪并三唑选自
所述嘧啶并吡唑选自
所述嘧啶并咪唑选自
所述嘧啶并三唑选自
所述哒嗪并咪唑选自
所述哒嗪并三唑选自
所述三嗪并咪唑选自
所述吡啶并哒嗪选自
所述吡啶并吡唑选自
所述吡啶并嘧啶选自
所述吡啶并三嗪选自
所述嘧啶并三嗪选自
8.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
所述芳基选自苯基；所述杂芳基选自5至12元杂芳基，所述5至12元杂芳基选自
9.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
10.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述A选自苯环、噻吩环、吡啶环、哒嗪环、联苯、喹啉环、吲唑环。
11.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，
选自
12.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述A选自苯环、噻吩环、吡啶环、哒嗪环、联苯、喹啉环、吲唑环；
R1选自氢、氰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲磺酰基；
W为-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2-、
-NHCH2-或-CH2NH-；
R2为氢、氟、氯；
R3为氢；
R4为氧杂环丁烷-2-基甲基；
L选自-CH2。
Z1、Z2、Z3为CH或N。
13.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
14.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
15.根据权利要求1-14任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
16.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-15任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
17.根据权利要求1-15任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗GLP-1相关疾病的药物用途，优选糖尿病相关疾病的药物用途。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2023138684A1 (en) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| WO2023179542A1 (en) * | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
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|---|---|---|---|---|
| WO2021018023A1 (zh) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | 济南泰达领创医药技术有限公司 | 小分子glp-1受体调节剂 |
| CN117377666A (zh) * | 2021-03-24 | 2024-01-09 | 盐野义制药株式会社 | 含有具有稠环的glp-1受体激动剂的药物组合物 |
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