CN107759522B - 羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的羧酸类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为胰高血糖受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
发明领域
本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种新的羧酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GCGR拮抗剂的用途。
发明背景
胰高血糖素(Glucagon)是胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸组成的直链多肽，分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5～10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，GCGR)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来(Johnson等，J.Biol.Chem.1972，247，3229-3235)。
胰高血糖素受体位于细胞表面，具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。
胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后，与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白Gs相互作用，使Gs的A亚单位释放激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中研究表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
目前已经公开了一系列的GCGR拮抗剂的文献，包括WO2008042223、WO2010098994A1、WO2015066252、WO2012009226A1、WO2012009226A1等，并不是所有作为GCGR拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。目前在研的GCGR拮抗剂药物包括：处于临床II期的PF-06291874(辉瑞)和LGD-6972(Ligand)，同时默克公司曾研发MK-3577。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明提供一种新的GCGR受体拮抗剂。
本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的羧酸类衍生物，以及它们的立体异构体、互变异构体、对映体、非对映体或其可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药：
其中：
A1、A2和A3各自独立选自CR5或N，条件是A1、A2和A3中不超过两个为N；其中，A1、A2和A3各自独立优选为CR5；
B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR6或N，条件是B1、B2、B3和B4中不超过两个为N；其中，B1、B2、B3和B4各自独立优选为CR6；
R1和R2各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R1和R2与相连接的N或C原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～7元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R3选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
每个R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
每个R6各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R7和R8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R9选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m选自0、1或2；
且n选自0、1或2。
在本发明的一个优选方案中，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
在本发明的另一个优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
在本发明的另一个优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
在本发明的另一个优选方案中，通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
进一步优选地，上述通式(I)～(V)化合物中，其中R3选自C3-6烷基，优选为正丙基或异丙基。
进一步优选地，上述通式(I)～(V)化合物中，其中R4选自芳基或5～6元杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；作为进一步优选方案，其中R4选自苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基任选进一步被三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
进一步优选地，上述通式(I)～(V)化合物中，其中每个R5各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的卤素优选为F、Cl或Br。
进一步优选地，上述通式(I)～(V)化合物中，其中每个R6各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的卤素优选为F、Cl或Br。
在一个更具体的优选方案中，上述通式(I)～(V)化合物中，其中：
A1、A2和A3各自独立选自CR5；
B1、B2、B3和B4各自独立选自CR6；
R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基或-NR7R8的取代基所取代；
R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
每个R5各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
每个R6各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
R7～R9和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选化合物包括但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明的第二个目的是提供上述通式(I)～(V)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法。
一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂和碱性条件下进行缩合反应，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I)化合物。
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
另一方面，本发明提供一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa)化合物与通式(IIb)化合物进行Mistunobu反应，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物在碱性条件下水解，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂存在下，优选为双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和N,N-二异丙基乙胺条件下进行缩合反应，得到通式(IIA)化合物；通式(IIA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(II)化合物。
其中：
Ra和Rb各自独立为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
Rc选自羟基或磺酸酯基；
且A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
再一方面，本发明提供一种通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa)化合物与通式(IIb)化合物进行Mistunobu反应，得到通式(IIIa)化合物；通式(IIIa)化合物在碱性条件下水解，得到通式(IIIb)化合物；通式(IIIb)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂和碱性条件存在下，得到通式(IIIA)化合物；通式(IIIA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(III)化合物。
其中：
Ra和Rb各自独立为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
Rc选自羟基或磺酸酯基；
且
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺、1-羟基苯并三唑或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化锂。
上述制备方法中，缩合试剂包括，但不限于：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯。
本发明的第三个目的是提供一种通式(IA)～(IIIA))所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如通式(I)中所述。
通式(IA)～(IIIA)的优选化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
本发明的第四个目的是提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明的第五个目的是提供一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，该方法包括将所述的胰高血糖素受体与通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明的第六个目的是提供一种通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明的第七个目的是提供一种通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
本发明的第八个目的是提供一种通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、代谢综合证的药物中的用途。
本发明通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐、或其药物组合物可以体外抑制胰高血糖素受体，因此可以用于制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂，同时本发明进一步提供了可以用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化或代谢综合证的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明通式(I)～(V)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物的步骤。
本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物相比，具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用。例如，令人意想不到地发现，本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环，即包含单环环烷基、稠环烷基、桥环烷基和螺环烷基。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环，即包含单环杂环基、稠杂环基、桥杂环基和螺杂环基。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是任选取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是任选取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8其中，R7、R8和R9的定义如通式(I)中所述。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。金属盐优选碱金属、碱土金属盐；合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等，特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷：乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1
(R)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1A
(S)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1B
第一步
4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛
将4-溴苯甲醛1a(1.60g，8.8mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸1b(2.0g，10.5mmol)、四三苯基磷钯(508mg，0.44mmol)和碳酸钠(2.33g，22.0mmol)溶于34mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝15/2)的混合溶液中，氩气保护下90℃反应12小时。反应液减压浓缩后加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛1c(1.19g，白色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：250.9[M+1]
第二步
1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇
将4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛1c(1.19g，4.76mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(2.85mL，5.71mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入20mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇1d(1.16g，白色固体)，产率：83.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,4H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),4.79–4.71(m,1H),1.84(s,2H),1.73(s,1H),1.42(d,J＝40.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)
第三步
1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇1d(800mg，2.72mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(544mg，3.26mmol)和三苯基膦(1.76g，6.72mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氩气保护下，冰浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.00mL，5.44mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯1f(374mg，橙色油状物)，产率：30.4％。MSm/z(ESI)：452.9[M+1]
第四步
1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯1f(374mg，1.36mmol)和一水合氢氧化锂(694mg，16.5mmol)溶于10mL水、40mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应16小时，TLC监测原料反应完全。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝5～6，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸1g(328mg，棕色油状物)，产率：90.5％。
第五步
3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸1g(328mg，0.748mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(172mg，1.12mmol)、1-羟基苯并三唑(202mg，1.496mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(287mg，1.496mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.554mL，3.74mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应12小时。加入200mL乙酸乙酯，用水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯1h(372mg，黄色油状物)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI)：537.9[M+1]
第六步
3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯1h(372mg，0.692mmol)和一水合氢氧化锂(581mg，13.84mmol)溶于30mL甲醇、四氢呋喃和水的混合溶液(V/V/V＝1/1/1)中，室温反应12小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝3～4，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝10/1)的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1(185mg，白色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI)：509.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝3.9Hz,2H),7.83(dt,J＝22.2,8.4Hz,6H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),5.99(s,1H),3.47(d,J＝5.6Hz,5H),2.23(s,1H),1.23–1.13(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
第七步
(R)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1A
(S)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1B
3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak IC,300×50mm I.D.,200mL/min；流动相A：CO2，B：乙醇(0.1％NH3.H2O))进行拆分，得到(R)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1A和(S)-3-(1-(1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸1B。
1A：MS m/z(ESI)：509.9[M+1]
1B：MS m/z(ESI)：509.9[M+1]
实施例2
3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲醛2a(2.32g，10.0mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶2b(2.94g，13.0mmol)、四三苯基磷钯(578mg，0.50mmol)和碳酸钠(3.18g，30.0mmol)溶于34mL 1,4二氧六环和水(V/V/V＝9/1)的混合溶液中，氮气保护下100℃反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛2c(2.00g，淡黄色固体)，产率：79.7％。MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第二步
1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁-1-醇
将4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲醛2c(2.00g，8.0mmol)溶于25mL四氢呋喃中，冷却至-78℃下搅拌10分钟，滴加丙基溴化镁(4.4mL，8.8mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁-1-醇2d(1.92g，淡黄色固体)，产率：81.4％。
MS m/z(ESI)：297.1[M+1]
第三步
1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁-1-醇2d(886mg，3.00mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(1.06g，6.00mmol)和三苯基膦(1.57g，6.00mmol)溶于12mL四氢呋喃中，加入6mL偶氮二甲酸叔丁酯(1.38g，6.00mmol)溶于四氢呋喃溶液，氮气保护下，室温反应18小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯2e(1.36g，棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]
第四步
1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯2e(1.36g，3.00mmol)和一水合氢氧化锂(760mg，18.0mmol)溶于15mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，加热至30℃反应4小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸2f(1.32g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
第五步
3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸2f(1.32g，3.00mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(922mg，6.00mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.71g，4.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.10mL，12.00mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下反应2小时。反应液减压浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯2g(650mg，黄色固体)，产率：40.4％。
MS m/z(ESI)：538.9[M+1]
第六步
3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯2g(650m g，1.21mmol)和一水合氢氧化锂(254mg，6.03mmol)溶于8mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝3/1)中，加热至30℃反应3小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(1-(1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸2(527mg，黄色固体)，产率：85.3％。
MS m/z(ESI)：510.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),9.03(d,J＝1.5Hz,1H),8.52(t,J＝5.4Hz,1H),8.31(d,J＝4.7Hz,3H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),6.02(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),3.47(dd,J＝12.6,6.9Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.53(d,J＝7.1Hz,2H),2.24(dt,J＝13.4,6.2Hz,1H),1.24(dd,J＝13.7,8.2Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例3
3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲醛2a(2.32g，10.0mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶3a(2.05g，9.10mmol)、四三苯基磷钯(526mg，0.445mmol)和碳酸钠(2.40g，22.6mmol)溶于25mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝4/1)的混合溶液中，氮气保护下90℃反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛3b(1.58g，白色固体)，产率：69.3％。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第二步
1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁-1-醇
将4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛3b(1.58g，6.3mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护，冷却至-75℃下搅拌3分钟，滴加丙基溴化镁(4.1mL，8.2mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁-1-醇3c(1.47g，淡黄色固体)，产率：79.0％。
MS m/z(ESI)：296.0[M+1]
第三步
1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁-1-醇3c(1.12g，3.80mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(1.34g，7.60mmol)和三苯基膦(2.50g，9.50mmol)溶于15mL四氢呋喃中，氮气保护下，30℃搅拌3分钟，加入7mL偶氮二甲酸叔丁酯(2.20g，9.50mmol)溶于四氢呋喃溶液，室温反应18小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯3d(1.50g，棕色固体)，产率：87.2％。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]
第四步
1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯3d(1.50g，3.30mmol)和一水合氢氧化锂(833mg，19.8mmol)溶于15mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，加热至30℃反应4小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸3e(1.39g，棕色固体)，产率：95.8％。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
第五步
3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸3e(1.39g，3.16mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(970mg，6.32mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.80g，4.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.80mL，15.80mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，30℃下反应2小时。反应液减压浓缩后加入35mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯3f(610mg，黄色固体)，产率：35.9％。
MS m/z(ESI)：538.9[M+1]
第六步
3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯3f(610m g，1.13mmol)和一水合氢氧化锂(285mg，6.80mmol)溶于9mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝7/2)中，加热至30℃反应2小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(12mL×3)萃取，合并有机相用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(1-(1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸3(556mg，黄色固体)，产率：96.4％。
MS m/z(ESI)：510.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),9.02(s,1H),8.53(t,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝4.7Hz,2H),8.29–8.23(m,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(q,J＝8.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),6.02(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),3.48(dd,J＝12.4,6.9Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.54(d,J＝7.1Hz,2H),2.24(dt,J＝14.5,6.2Hz,1H),1.26–1.17(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例4
3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛
将4-溴苯甲醛1a(847mg，4.58mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯硼酸4a(900mg，3.81mmol)、四三苯基磷钯(220mg，0.19mmol)和碳酸钠(1.21g，11.44mmol)溶于20mL乙醇、水和甲苯(V/V/V＝2/1/4)的混合溶液中，氩气保护下100℃反应6小时。反应液减压浓缩后加入30mL水和30mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛4b(1.10g，白色固体)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI)：280.9[M+1]
第二步
1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇
将2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛4b(1.10g，3.93mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(2.2mL，4.41mmol)，升至室温反应3小时。向反应液中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇4c(1.10g，白色固体)，产率：86.1％。
MS m/z(ESI)：307.0[M+1-18]
第三步
1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇4c(1.09g，3.36mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(1.18g，6.72mmol)和三苯基膦(1.76g，6.72mmol)溶于8mL四氢呋喃中，氮气保护下，加入4mL偶氮二甲酸叔丁酯(1.55g，6.72mmol)溶于四氢呋喃溶液，室温反应18小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯4d(655mg，黄色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：482.9[M+1]
第四步
1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯4d(655mg，1.36mmol)和一水合氢氧化锂(324mg，8.14mmol)溶于9mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝7/2)中，加热至30℃反应3小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸4e(637mg，棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：468.9[M+1]
第五步
3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸4e(637mg，1.36mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(420mg，2.72mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(775mg，2.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.20mL，6.80mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，25℃下反应2小时。反应液减压浓缩后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用水(45mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯4f(580mg，黄色固体)，产率：75.1％。
MS m/z(ESI)：567.9[M+1]
第六步
3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯4f(580mg，1.00mmol)和一水合氢氧化锂(252mg，6.00mmol)溶于9mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝7/2)中，加热至30℃反应2小时。反应液减压下浓缩，用2M的盐酸溶液调节pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(1-(1-(2'-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸4(456mg，白色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.53(t,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,2H),7.88(q,J＝8.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,3H),7.34(s,2H),5.97(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.48(dd,J＝12.6,6.8Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.54(d,J＝7.1Hz,2H),2.29–2.15(m,1H),1.23–1.13(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5
3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
将2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯5a(2.0g，10.53mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸1b(1.96g，10.53mmol)、二(三苯基磷)二氯化钯(739mg，1.05mmol)和碳酸钾(2.91g，21.06mmol)溶于50mL 1,4二氧六环和水(V/V＝10/1)的混合溶液中，氩气保护下90℃反应5小时。向反应液减中加入150mL乙酸乙酯，有机相用饱和氯化铵溶液(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯5b(970mg，白色固体)，产率：31.1％。
MS m/z(ESI)：296.9[M+1]
第二步
(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇
将2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯5b(970mg，3.27mmol)溶于60mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，滴加二异丙基氢化铝(6.5mL，6.45mmol)，升至室温反应0.5小时。向反应液中加入50mL饱和氯化铵溶液并搅拌30分钟，分出有机相，加入100mL二氯甲烷，萃取水相，合并有机相依次用饱和氯化铵溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇5c(540mg，白色固体)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI)：254.9[M+1]
第三步
2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛
将(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)甲醇5c(540mg，2.12mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶(916mg，4.24mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷和无水硫酸镁搅拌20分钟，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛5d(460mg，白色固体)，产率：85.9％。
MS m/z(ESI)：252.9[M+1]
第四步
1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇
将2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲醛5d(460mg，1.82mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(1.09mL，2.18mmol)，升至室温反应2小时。加入5mL水淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇5e(220mg，白色固体)，产率：40.7％。
MS m/z(ESI)：296.9[M+1]
第五步
1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁-1-醇5e(200mg，0.74mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(196mg，1.11mmol)和三苯基膦(388mg，1.48mmol)溶于8mL四氢呋喃中，氮气保护下，加入2mL偶氮二甲酸叔丁酯(341mg，1.48mmol)溶于四氢呋喃溶液，室温反应18小时。向反应液中加入120mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯5f(400mg，黄色固体)，产率约为100％。
MS m/z(ESI)：454.9[M+1]
第六步
1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯5f(400mg，0.88mmol)和一水合氢氧化锂(369mg，8.80mmol)溶于20mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，加热至30℃反应3小时。将反应液在减压下浓缩，用饱和氯化铵溶液调节pH＝2～3，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用饱和氯化氨溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸5g(187mg，白色固体)，产率：48.2％。
MS m/z(ESI)：440.9[M+1]
第七步
3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸5g(180mg，0.41mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(96mg，0.82mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(312mg，0.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.05mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，30℃下反应2小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯5h(176mg，白色固体)，产率：79.8％。
MS m/z(ESI)：539.9[M+1]
第八步
3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯5h(176mg，0.33mmol)和一水合氢氧化锂(136mg，3.30mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应4小时。将反应在减压下浓缩，残留物用1M盐酸调节pH＝2～3，加入100mL乙酸乙酯，水相用饱和氯化氨溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸5(120mg，白色固体)，产率：72.0％。
MS m/z(ESI)：511.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.90(br.s.,2H),8.51(d,J＝8.28Hz,2H),8.19(d,J＝9.79Hz,2H),7.83(d,J＝5.77Hz,1H),7.72(d,J＝8.28Hz,2H),7.49(br.s.,1H),6.84-7.01(m,1H),5.56-5.76(m,1H),3.66-3.85(m,2H),2.73(br.s.,3H),1.26(t,J＝7.03Hz,4H),0.97(t,J＝7.03Hz,3H)
实施例6
3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛
将4-溴苯甲醛1a(3.0g，16.21mmol)、4-(三氟甲氧基)苯硼酸6a(4.34g，21.08mmol)、四三苯基磷钯(940mg，2.43mmol)和碳酸钠(5.16g，48.64mmol)溶于20mL甲苯和水(V/V＝7/1)的混合溶液中，氩气保护下105℃反应4小时。反应液减压浓缩后加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛6b(4.10g，白色固体)，产率：95.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H).
第二步
1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇
将4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛6b(2.00g，7.51mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(4.9mL，9.76mmol)，升至室温反应1小时。向反应液中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇6c(2.06g，白色固体)，产率：88.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝8.8Hz,4H),5.15(d,J＝4.5Hz,1H),4.57(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),1.69–1.50(m,2H),1.44–1.21(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
第三步
1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇6c(750mg，2.42mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(852mg，4.83mmol)和三苯基膦(1.27g，4.83mmol)溶于15mL四氢呋喃中，氩气保护下，加入4mL偶氮二甲酸叔丁酯(1.11g，4.83mmol)溶于四氢呋喃溶液，27℃反应18小时。反应液浓缩，加入60mL乙酸乙酯和30mL水，分层，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯6d(554.1mg，黄色液体)，产率：48.9％。
MS m/z(ESI)：468.9[M+1]
第四步
1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯6d(554.1mg，1.18mmol)和一水合氢氧化锂(248mg，5.91mmol)溶于5mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，室温反应2小时。反应液减压下浓缩，加入30mL乙酸乙酯和10mL水，用1M的盐酸溶液调节pH＝2～3，分层，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸6e(197.2mg，黄色液体)，产率：36.7％。
MS m/z(ESI)：454.9[M+1]
第五步
3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸6e(197.2mg，0.43mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(103mg，0.87mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(248mg，0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.74mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应12小时。向反应液中加入30mL乙酸乙酯和10mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯6f(126.2mg，黄色固体)，产率：52.5％。
MS m/z(ESI)：553.8[M+1]
第六步
3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯6f(126.2mg，0.23mmol)和一水合氢氧化锂(48mg，1.14mmol)溶于5mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，室温反应2小时。反应液减压下浓缩，加入20mL乙酸乙酯和10mL水，用1M的盐酸溶液调节pH＝2～3，分层，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(1-(1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸6(89mg，白色固体)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI)：525.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.53(t,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,2H),7.87(dd,J＝17.2,9.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(dd,J＝33.1,8.0Hz,4H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),5.98(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H),3.47(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H),2.39–2.07(m,2H),1.34–1.04(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7
3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基-1-醇
将4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲醛1c(1.20g，4.8mmol)溶于14.4mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加异丙基溴化镁(3.9mL，5.04mmol)，升至室温反应1小时。向反应液中加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基-1-醇7a(915mg，白色固体)，产率：64.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),5.17(d,J＝4.4Hz,1H),4.38–4.24(m,1H),1.85(dq,J＝13.1,6.5Hz,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H).
第二步
1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基-1-醇7a(815mg，2.77mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(976mg，5.54mmol)和三苯基膦(1.453g，5.54mmol)溶于15mL四氢呋喃中，氩气保护下，加入偶氮二甲酸叔丁酯(1.275g，5.54mmol)，室温反应18小时。反应液浓缩，加入30mL乙酸乙酯和10mL水，分层，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯7b(567.6mg，黄色液体)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI)：452.9[M+1]
第三步
1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯7b(567.6mg，1.25mmol)和一水合氢氧化锂(263mg，6.27mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，室温反应2小时。反应液减压下浓缩，加入60mL乙酸乙酯和30mL水，用1M的盐酸溶液调节pH＝2～3，分层，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸7c(267.2mg，黄色粘稠液体)，产率：48.9％。
MS m/z(ESI)：438.9[M+1]
第四步
3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-咪唑-5-羧酸7c(272.2mg，0.61mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(144mg，1.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(348mg，0.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.44mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应12小时。向反应液中加入60mL乙酸乙酯和30mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：A体系)纯化，得到3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯7d(250mg，白色固体)，产率：76.3％。
MS m/z(ESI)：537.9[M+1]
第五步
3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯7d(250mg，0.47mmol)和一水合氢氧化锂(98mg，2.33mmol)溶于5mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝4/1)中，室温反应3小时。反应液减压下浓缩，加入20mL乙酸乙酯和10mL水，用1M的盐酸溶液调节pH＝2～3，分层，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相用水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(1-(2-甲基-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸7(126mg，白色固体)，产率：51.2％。
MS m/z(ESI)：509.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),8.52(t,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.78(d,J＝9.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),5.55(d,J＝10.6Hz,1H),3.47(dd,J＝12.5,6.8Hz,2H),3.03–2.92(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例8
3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
6-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱醛
将4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧硼戊烷8a(3.23g，11.88mmol)、6-溴烟碱醛8b(1.84g，9.90mmol)、四三苯基磷钯(1.14g，0.99mmol)和碳酸钠(5.25g，49.49mmol)溶于62mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝55/7)的混合溶液中，氩气保护下110℃反应4小时。反应液加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到6-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱醛8c(1.55g，白色固体)，产率：52.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),9.17(s,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H).
第二步
1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基-1-醇
将6-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱醛8c(1.55g，6.15mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(3.69mL，7.38mmol)，升至室温反应4小时。向反应液中加入100mL水淬灭反应，用饱和氯化铵溶液调节pH＝5～6，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基-1-醇8d(781mg，无色油状物)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI)：296.0[M+1]
第三步
1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基-1-醇8d(781mg，2.64mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(932mg，5.29mmol)和三苯基膦(1.388g，5.29mmol)溶于16mL四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.22g，5.29mmol)，30℃反应18小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯8e(1.25g，橙色油状物)，产率：>100％。
MS m/z(ESI)：453.9[M+1]
第四步
1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯8e(1.65g，3.63mmol)和一水合氢氧化锂(764mg，18.2mmol)溶于100mL甲醇、四氢呋喃和水的混合溶液(V/V＝2/2/1)中，室温反应16小时。反应液用2M的盐酸溶液调节pH＝5～6，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸8f(264mg，白色固体)，产率：21.8％。
MS m/z(ESI)：439.9[M+1]
第五步
3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸8f(264mg，0.600mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(185mg，1.20mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(343mg，0.900mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，3.00mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应12小时，TLC监测原料反应完全。加入200mL乙酸乙酯，用水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯8g(228mg，黄色油状物)，产率：70％。
第六步
3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯8g(716mg，1.33mmol)和一水合氢氧化锂(191mg，7.98mmol)溶于60mL甲醇、四氢呋喃和水的混合溶液(V/V/V＝1/1/1)中，室温反应4小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯和200mL水，用2M的盐酸溶液调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸8(217mg，白色固体)，产率：32.0％。
MS m/z(ESI)：510.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,3H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),5.69(s,1H),3.75(d,J＝5.5Hz,2H),2.71(d,J＝5.6Hz,2H),1.29(dd,J＝14.7,7.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例9
3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9
(R)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9A
(S)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9B
第一步
4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛
将2-(4-氯-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷9a(3.52g，19.0mmol)、4-溴苯甲醛1a(2.00g，7.92mmol)、四三苯基磷钯(913mg，0.79mmol)和碳酸铯(12.9g，39.6mmol)溶于3.4mL甲苯、乙醇和水(V/V/V＝4/1/1)的混合溶液中，氩气保护下120℃反应4小时。反应液加入100mL，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛9b(2.72g，黄色固体)，产率：>100％。
MS m/z(ESI)：230.9[M+1]
第二步
1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇
将4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛9b(2.72g，11.8mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基溴化镁(11.8mL，23.6mmol)，升至室温反应4小时。向反应液中加入5mL水淬灭反应，用饱和氯化铵溶液调节pH＝5～6，减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇9c(2.454mg，无色油状物)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：230.9[M+1]
第三步
1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇9c(818mg，2.98mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(1.05g，5.95mmol)和三苯基膦(1.56g，5.95mmol)溶于18mL四氢呋喃中，加入9mL偶氮二甲酸叔丁酯(1.37g，5.95mmol)的四氢呋喃溶液中，30℃反应18小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯9d(488mg，黄色固体)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：432.9[M+1]
第四步
1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯9d(488mg，1.127mmol)和一水合氢氧化锂(162mg，6.763mmol)溶于30mL甲醇、四氢呋喃和水的混合溶液(V/V/V＝1/1/1)中，80℃反应2小时。反应液在减压下浓缩，加入50mL水，用2M的盐酸溶液调节pH＝3～4，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸9e(446mg，黄色固体)，产率：94.5％。
第五步
3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸9e(446mg，1.07mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(327mg，2.13mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(607mg，1.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.90mL，5.23mmol)溶于7mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应12小时。加入200mL乙酸乙酯，用水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯9f(347mg，黄色固体)，产率：63.0％。
第六步
3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯9f(347mg，0.67mmol)和一水合氢氧化锂(96mg，4.02mmol)溶于30mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V/V＝1/1/1)中，室温反应4小时。将反应液在减压下浓缩，加入50mL水，用2M的盐酸溶液调节pH＝3～4，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9(258mg，白色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI)：489.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝4.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(dd,J＝16.0,7.8Hz,4H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,1H),5.63(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),3.76(d,J＝5.3Hz,2H),2.74(t,J＝5.4Hz,2H),2.71–2.62(m,1H),2.31(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H),2.17(s,3H),1.29(s,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
第七步
(R)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9A
(S)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9B
3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak IC,300×50mm I.D.,200mL/min；流动相A：CO2，B：乙醇(0.1％NH3.H2O))进行拆分，得到(R)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9A和(S)-3-(1-(1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸9B。
9A：MS m/z(ESI)：489.9[M+1]
9B：MS m/z(ESI)：489.9[M+1]
实施例10
3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲胺六氟磷酸季铵盐
氩气保护下，0℃将三氯氧磷(59.87g，390.47mmol)加入到无水80mLN,N-二甲基甲酰胺中，逐渐升至室温后，逐滴加入三氟丙酸10a(25.0g，195.24mmol)，然后升温至55℃反应4小时。反应液冷却至室温，0℃下加入500mL六氟磷酸钠(36.07g，214.76mmol)的水溶液。反应液过滤，滤饼用冰水(300mL×3)洗涤，甲苯(30mL×3)带水油泵减压浓缩至干，得到(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲胺六氟磷酸季铵盐10b(40.8g，淡黄色固体)，产率：61.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(s,2H),3.45(s,6H),3.21(s,6H).
第二步
(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐
氩气保护下，0℃下，将31.25mL浓盐酸溶于62.5mL水中，搅拌3分钟。缓慢加入4-溴-2,6-二甲基苯基胺10c(59.87g，390.47mmol)，缓慢加入25mL亚硝酸钠(8.63g，125mmol)水溶液，维持体系温度不超过3℃，反应0.5小时。缓慢加入75mL二氯化亚锡(70.5g，125mmol)的盐酸水溶液(con.HCl/H2O＝1/1)，0℃下反应1小时，然后升至室温反应18小时。反应液过滤，滤饼用乙醚(100mL×2)洗涤，维持温度在0～10℃之间，将滤饼溶于250mL氢氧化钠(10M)水溶液中，搅拌使其分散，加入200mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，向残留物中加入200mL乙酸乙酯，滴加盐酸乙酸乙酯溶液至无明显固体吸出，过滤，滤饼用乙醚(100mL×2)洗涤，真空干燥，得到(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐10d(19.0g，白色固体)，产率：61％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,3H),7.30(s,2H),6.77(s,1H),2.39(s,6H).
第三步
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
氩气保护下，0℃下，将(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐10d(40.0g，159.0mmol)和(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基甲胺六氟磷酸季铵盐10b(45.0g，132.3mmol)溶于320mL四氢呋喃中，加入甲醇钠(8.0g，145.5mmol)升至室温反应18天。加入46.8 100mL三氟乙酸，加热至80℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑10e(29.0g，棕色液体)，产率：63.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),8.21(s,1H),7.52(s,2H),1.95(s,6H).
第四步
1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-醇
氩气保护下，将1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑10e(4.40g，13.8mmol)溶于30mL四氢呋喃中，-78℃下，滴加1.6M正丁基锂(10.3mL，16.5mmol)，滴加完毕反应5分钟。升温至-40-50℃，加入丁醛(1.86mL，20.7mmol)，滴加完毕反应5分钟。然后升至室温反应1小时。向反应液中加入30mL饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-醇10f(2.03g，黄色固体)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：313.0[M+1]
第五步
1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酸丁酯
氩气保护下，将1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁-1-醇10f(2.03g，6.50mmol)和三乙胺(1.50mL，10.4mmol)溶于12mL二氯甲烷中，0℃下，搅拌5分钟，加入甲磺酰氯(0.65mL，8.45mmol)，然后升至室温反应2小时。向反应液中加入20mL水，分液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酸丁酯10g(2.10g，黄色液体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：390.9[M+1]
第六步
1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯10h
2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯10i
氩气保护下，将1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酸丁酯10g(1.40g，3.59mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(821mg，4.66mmol)和碳酸铯(1.75g，5.38mmol)溶于20mLN-甲基吡咯烷酮中，80℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用饱和氯化铵溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯10h(460mg，淡黄色固体)和2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯10i(1.06g，油状液体)，产率：49.2％。
MS m/z(ESI)：471.0[M+1]
第七步
1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-羧酸
将1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯10h(406mg，0.86mmol)和一水合氢氧化锂(362mg，8.6mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝2～3，分出的有机相依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-羧酸10j(360mg，白色固体)，产率：91.4％。
MS m/z(ESI)：456.9[M+1]
第八步
3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-羧酸10j(360mg，0.79mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(145mg，0.95mmol)、1-羟基苯并三唑(213mg，1.58mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(303mg，1.58mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.33mL，2.37mmol)，室温反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯10k(360mg，白色固体)，产率：82.2％。
MS m/z(ESI)：555.9[M+1]
第九步
3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯10k(360mg，0.65mmol)和2mL一水合氢氧化锂(136mg，3.25mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝3～4，分出的有机相依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(1-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸10(300mg，白色固体)，产率：87.7％。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝5.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.67(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),5.55(dd,J＝6.0,9.3Hz,1H),3.51-3.42(m,2H),2.60-2.53(m,3H),2.18-2.05(m,1H),1.75(s,3H),1.43(s,3H),1.28-1.12(m,2H),0.88-0.71(m,3H)
实施例11
3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-羧酸
将2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯10i(1.0g，2.25mmol)和3mL一水合氢氧化锂(945.4mg，22.5mmol)溶于30mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝3～4，分出的有机相依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-羧酸11a(180mg，白色固体)，产率：17.5％。
MS m/z(ESI)：456.9[M+1]
第二步
3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-羧酸11a(180mg，0.39mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(72.7mg，0.95mmol)、1-羟基苯并三唑(105mg，0.78mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg，0.78mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.16mL，1.17mmol)，室温反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯11b(160mg，无色油状物)，产率：73.1％。
MS m/z(ESI)：555.9[M+1]
第三步
3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯11b(160mg，0.288mmol)和1mL一水合氢氧化锂(120mg，2.88mmol)溶于10mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝3～4，分出的有机相依次用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(2-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸11(100mg，白色固体)，产率：65.8％。
MS m/z(ESI)：528.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(br.s.,1H),8.51(t,J＝5.1Hz,1H),8.30-8.11(m,3H),7.64-7.51(m,1H),7.40-7.24(m,2H),6.75(t,J＝4.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),5.52(dd,J＝5.4,9.9Hz,1H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),2.45-2.28(m,1H),2.24-2.07(m,1H),1.92(s,3H),1.21-1.04(m,2H),0.91-0.79(m,5H),0.78-0.72(m,3H)
实施例12
3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12
(R)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12A
(S)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12B
第一步
2',4',5'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛
将4-溴苯甲醛1a(10.0g，54.0mmol)、2.4.6-三甲基苯硼酸12a(10.2g，62.2mmol)、二(三苯基磷)二氯化钯(1.90g，2.70mmol)和碳酸钠(17.2g，162mmol)溶于70mL二甲醚、乙二醇和水(V/V/V＝4/2/1)的混合溶液中，氩气保护下100℃反应5小时。反应液乙酸乙酯稀释(200mL)，有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2',4',5'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛12b(10.6g，无色液体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：225.0[M+1]
第二步
1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇
将2',4',5'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-甲醛12b(7.60g，33.88mmol)溶于100mL四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，滴加丙基氯化镁(20.33mL，40.66mmol)，升至室温反应1小时。将反应液中加入5mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯，分出的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇12c(4.26g，无色油状物)，产率：46.9％。
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]
第三步
1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯12d
2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯12e
氩气保护下，将1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁-1-醇12c(6.0g，22.35mmol)、1H-咪唑-5-羧酸甲酯1e(4.73g，26.82mmol)和三苯基膦(8.46g，33.53mmol)溶于150mL四氢呋喃中，加入75mL偶氮二甲酸叔丁酯(3.43g，14.9mmol)溶于四氢呋喃溶液，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用饱和氯化铵溶液(300mL×2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯12d(4.90g，无色液体)和2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯12e(1.70g，淡黄色液体)产率：69.2％。
MS m/z(ESI)：427.0[M+1]
第四步
1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
将1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯12d(4.90g，11.5mmol)和5mL一水合氢氧化锂(4.80g，115mmol)溶于60mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝2～3，分出的有机相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和氯化铵溶液(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸12f(3.0g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1]
第五步
3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-咪唑-5-羧酸12f(3.0g，7.27mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.72g，14.54mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.53g，14.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.30mL，36.35mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应3小时。反应液用乙酸乙酯稀释(300mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯12g(3.60g，白色固体)，产率：96.7％。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
第六步
3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯12g(10.0g，19.54mmol)和20mL一水合氢氧化锂(8.20g，195.4mmol)溶于200mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/2)中，室温反应5小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和20mL水，用1M盐酸调节pH＝3～4，分出的有机相用乙酸乙酯萃取(600mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12(5.10g，白色固体)，产率：54.0％。
MS m/z(ESI)：483.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.25-8.13(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,3H),5.65(dd,J＝5.8,9.3Hz,1H),3.76(d,J＝4.8Hz,2H),2.79-2.60(m,3H),2.39-2.20(m,4H),1.92(s,6H),1.27(quind,J＝7.2,14.6Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)
第七步
(R)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12A
(S)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12B
将3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分((1)手性柱ChiralPak IC,250×30mm I.D.,50mL/min；流动相A：CO2，B：异丙醇(0.1％NH3.H2O))进行拆分，得到(R)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12A和(S)-3-(1-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-1H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸12B。
12A：MS m/z(ESI)：483.9[M+1]
12B：MS m/z(ESI)：483.9[M+1]
实施例13
3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
第一步
2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸
将2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸甲酯12e(5.00g，11.72mmol)和20mL一水合氢氧化锂(5.00g，119.05mmol)溶于200mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入300mL乙酸乙酯和60mL水，用1M盐酸调节pH＝3～4，分出的有机相依次用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸13a(3.35g，白色固体)，产率：69.3％。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1]
第二步
3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯
将2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-咪唑-5-羧酸13a(3.3g，8.01mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.89g，16.02mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.09g，16.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.43mL，40.1mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应3小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯，分出的有机相用水(100mL×3)洗涤有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯13b(3.0g，白色固体)，产率：73.3％。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
第三步
3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸
将3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯13b(3.0g，19.54mmol)和20mL一水合氢氧化锂(4.00g，95.2mmol)溶于160mL甲醇和四氢呋喃的混合溶液(V/V＝1/1)中，室温反应12小时。反应液在减压下浓缩，加入150mL乙酸乙酯和30mL水，分出的有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-(2-(1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丁基)-2H-吲唑-5-甲酰氨基)丙酸13(1.50g，白色固体)，产率：52.8％。MS m/z(ESI)：483.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.67(t,J＝6.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),5.86(d,J＝5.9Hz,1H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),2.69(s,1H),2.24(s,4H),1.93–1.83(m,6H),1.27–1.09(m,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对胰高血糖素诱导的胞内cAMP生成的抑制
本方法以高表达人源胰高血糖素受体(hGCGR)的HEK293细胞株(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)作为试验模型，测试受试化合物在细胞水平对胰高血糖素受体的拮抗作用。HEK293-hGCGR细胞以F12培养基(Invitrogen货号t#11765047)附加10％胎牛血清(FBS,GIBCO货号10099141)，在37℃,5％CO2条件下进行培养。实验时，细胞以适宜的浓度(3000个/孔)接种于384孔板中(OptiPlate-384,白色,PerkinElmer货号6007290)。化合物先溶解于DMSO，随后梯度稀释至所需的测试浓度，每个化合物设10个浓度点，浓度范围50μM至2.5nM。细胞给予化合物后，再加入适当浓度的Glucagon(0.05nM)刺激细胞，并在室温下孵育1小时。随后依照Lance cAMP384Kit试剂盒(PerkinElmer，#AD0263)操作说明加入检测液后在室温下继续孵育1小时并按试剂盒说明测定胞内的cAMP水平。通过与空白对照细胞的cAMP水平进行比较，确定各浓度下受试化合物对cAMP生成的抑制程度，随后以化合物对数浓度-抑制水平进行作图，并进行非线性回归分析计算出化合物的IC50值。
本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50数值如表1所示。
表1本发明优选化合物对GCGR抑制的IC50值
| 化合物编号 | <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]> |
| 1 | 53 |
| 4 | 79 |
| 6 | 52 |
| 7 | 51 |
| 9 | 114 |
结论：本发明的优选化合物对GCGR具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明优选化合物对大鼠的药代动力学测试
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
本发明化合物1；
健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠6只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700109943。
2.2药物配制与给药
静脉注射组：称取1.47mg化合物1，溶于1.4mL乙醇中，涡旋1分钟，超声1分钟，再溶于2.1mL聚乙二醇400(PEG400)中，涡旋1分钟，超声1分钟，再加入3.5mL去离子水，涡旋1分钟，最终配置浓度为0.2mg/mL，为无色澄清液体(pH～7)；
口服灌胃组：称取3.47mg化合物1，溶于2.2mL乙醇中，涡旋1分钟，超声1分钟，再溶于3.3mL PEG400中，涡旋1分钟，超声1分钟，再加入5.5mL去离子水，涡旋1分钟，最终配置浓度为0.3mg/mL，为无色澄清液体(pH～7)；
健康成年SD雄性大鼠6只，禁食过夜后分别静脉注射给药(给药剂量1mg/kg)和灌胃给药(给药剂量3mg/kg)。给药4小时后进食。
2.3样品采集
于给药前和给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃。
2.4样品前处理
内标工作液：吸取一定量的浓度为324,000ng/mL的甲苯磺丁脲内标储备液至一定体积的容量瓶中，用甲醇定容至刻度后混匀，制得浓度为200ng/mL的内标工作溶液。
取50μL血浆样品至1.5mL离心管中，加入250μL内标溶液(空白不加内标补加相同体积的甲醇)，涡旋混匀，14000转/分钟离心5分钟，取200μL上清液加入到96孔进样板中，LC-MS/MS进样分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的优选化合物的药代动力学参数如表2所示。
表2.化合物1的药代动力学数据表
备注：ND表示未测定
结论：本发明实施例1化合物具有较好的药代动力优势。
测试例3、本发明优选化合物单次口服给药对Wistar Han大鼠短期血糖短期血糖的影响
1、实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药对胰高血糖素负荷的Wistar Han大鼠短期血糖(一小时)的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
2、受试动物
Wistar Han大鼠20只，平均体重为247g，血糖范围：5.4～7.2mmol·L-1，购自维通利华实验动物有限公司，动物合格证号：11400700149302，并设置溶剂对照组。
3、受试物
化合物9，用乙醇:PEG400＝15:85(v/v)配制成12mg/mL的溶液浓度；
胰高血糖素，用生理盐水(saline)配置静脉注射0.2mg/mL溶液浓度。
4、给药方式
口服灌胃组：60mg/kg(12mg/mL)，给药体积为5mL/kg；
皮下注射胰高血糖素给药剂量：0.2mg/kg(0.2mg/mL)，给药体积为1mL/kg。
5、试验方法
Wistar Han大鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组5只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。测试组动物给予单次皮下注射胰高血糖素和口服给予受试药物；对照组给予单次皮下注射胰高血糖素和口服溶剂，分别于给药前240分钟和给药后0分钟、20分钟、40分钟、60分钟和90分钟进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制330分钟血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的Wistar Han大鼠的血糖相比较而确定。
6、实验结果
本发明优选化合物的血糖下降率如表3所示。
表3本发明优选化合物的血糖下降率表
结论：本发明优选化合物9在40分钟和60分钟均显示出较好的降糖作用。
测试例4、本发明优选化合物单次口服给药对db/db小鼠随机血糖的影响
1、实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药后对II型糖尿病模型db/db小鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
2、实验方案
2.1受试动物
雄性db/db小鼠12只，9-10周，由南京大学模式动物研究所提供，许可证号：SC×K(苏)2010-0001，并设置阳性对照组和溶剂对照组。
2.2受试物
化合物9，用乙醇:PEG400:水＝20:30:50配制所需浓度。
2.3给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的乙醇:PEG400:水＝20:30:50，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
2.4试验方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组6只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂，分别于给药前和给药后1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制24小时的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的db/db小鼠的血糖相比较而确定。
3、实验结果
表4本发明优选化合物的血糖下降率表
结论：本发明优选化合物在4小时和6小时均显示出较好的降糖作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (20)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A1、A2和A3各自独立选自CR5；
B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR6；
R1和R2各自独立地选自氢原子或C1-C6烷基；
R3选自C1-C6烷基；
R4选自芳基或5～6元杂芳基，其中所述的芳基或5～6元杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
每个R5各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基或卤素；
每个R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基或卤素；
且n选自0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其可药用的盐，
其中：A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1所述。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R3选自C3-6烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用的盐，其中R3选自正丙基或异丙基。
8.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R4选自苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基任选进一步被三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
9.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中每个R5各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、F、Cl或Br。
10.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中每个R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、F、Cl或Br。
11.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
12.一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ia)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到通式(IA)化合物；
通式(IA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1中所述。
13.一种通式(II)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(IId)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到通式(IIA)化合物；
通式(IIA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(II)化合物；
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1中所述。
14.一种通式(III)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(IIIb)化合物或其盐与通式(Ib)化合物或其盐在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到通式(IIIA)化合物；
通式(IIIA)化合物在碱性条件下水解，得到通式(III)化合物；
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1中所述。
15.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1中所述。
16.根据权利要求15所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIA)或(IIIA)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
Ra为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
A1～A3、B1～B4、R1～R4和n的定义如权利要求1中所述。
17.根据权利要求15或16所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
19.根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化或代谢综合症的药物中的用途。
20.根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求18所述的药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
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