CN116514802A - 一种二氢吲哚免疫调节抑制剂及其药物组合和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及一种二氢吲哚免疫调节抑制剂及其药物组合和用途，更具体地说，本发明所述的二氢吲哚免疫调节抑制剂可以作为PD‑L1抑制剂介导的相关疾病中的用途，具有抗肿瘤的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一类小分子化合物作为免疫调节抑制剂，更具体地说，本发明所述的小分子化合物可以作为PD-L1抑制剂用于抗肿瘤用途。
背景技术
程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，也称作PDCD1或CD279)是由基因PDCD1编码的288个氨基酸残基组成的Ⅰ型跨膜蛋白，属于B7-CD28受体超家族成员。它的结构包括4个部分：免疫球蛋白可变区(IgV)、跨膜区、免疫受体酪氨酸抑制基序(Immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(Immuno-receptor tyrosine-based switch motif，ITSM，其在骨髓细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK)、单核细胞、调节性T细胞、B细胞以及抗原呈递细胞等多种免疫细胞表面均有表达。PD-1有两个配体分别为PD-L1(CD274)和PD-L2(CD273)，它们同属于B7家族分子并且具有37％的同源序列。PD-L1由IgV和IgC样胞外区、跨膜区、短的胞质尾区3个部分组成。PD-L1表达在抗原呈递细胞、非淋巴器官和多种肿瘤细胞上。虽然PD-L1和PD-L2都是PD-1的配体，但PD-L2表达范围较窄而且主要表达在树突细胞、单核细胞等免疫细胞上。研究发现PD-L1在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥着主要作用。
在正常的生理条件下T细胞并不会大量表达PD-1，当T细胞长期暴露在抗原刺激下，才会引起PD-1表达上调。同时活化的T细胞会通过释放γ干扰素(TNF-γ)、白细胞介素等细胞因子进一步诱导其他一些细胞过度表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合后导致PD-1胞内域的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)发生磷酸化，进而招募酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2。这些磷酸酶能够将T细胞抗原受体(TCR)信号通路上的多个关键蛋白去磷酸化，抑制TCR下游的信号通路，例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MEK/ERK、c-Myc等，进而抑制相关基因的转录，阻碍T细胞细胞周期进展，以及相关蛋白的表达，这些将抑制T细胞的增殖分化及细胞因子的产生。这种调节机制能够防止T细胞被过度激活，使人体免疫系统保持对自身抗原的免疫耐受，并减轻免疫反应对周围正常组织的损伤。
肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，持续激活PD-1/PD-L1信号通路造成多种免疫抑制。目前这些机制大概分为以下3类:1)促进肿瘤特异性T细胞的凋亡；2)能够使外周和淋巴组织的T细胞转化为丧失功能的调节性T细胞(Treg)和“衰竭”性T细胞(TEX)；3)抑制效应T细胞和初始T细胞的激活，并且表达在免疫细胞表面的PD-L1也能影响抗肿瘤的CD8+T细胞的反应。通过这样的免疫逃逸机制，肿瘤细胞能够轻松躲过免疫系统识别和打击。因此，阻断PD-1与PD-L1的结合可以逆转上述免疫抑制机制，将有助于提高机体的免疫系统杀灭肿瘤的能力，这也为阻断PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫疗法提供了可靠的理论基础。
目前多个己上市的靶向PD-1或者PD-Ll的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。与抗体药物相比，小分子药物具有独特的优势。低开发和生产成本，生产技术相对成熟；口服即可，提升患者用药的易用性；抗体药免疫相关的副作用大，主要有免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎，小分子药安全性相比更高；小分子药不仅可以针对类似于mAb的免疫抑制机制，而且可刺激mAb无法达到的先天或适应性免疫细胞中检查点蛋白下游的细胞内途径。小分子药单独治疗或与细胞外检查点mAb互补或协同的治疗方法，可解决临床反应低和耐药性问题；小分子药还可提供更好的药代动力学和药效学参数，如口服给药和更灵活的临床剂量，还可诱导相对急性的抗肿瘤功效，从而避免单克隆抗体的全身免疫原性。因此研究开发PD-L1的小分子阻断剂具有显著的应用价值和社会价值。
本发明提供了一种新颖的小分子化合物可用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，在抗肿瘤方面展现出令人兴奋的作用效果，部分化合物更是展现出意外的药代动力学特性。
发明内容
有鉴于此，本发明在于提供一种小分子化合物可用PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，具有抑制肿瘤效果。因此，本发明的化合物可用于但是不局限于治疗肿瘤的疾病。
为达到上述目的，本发明提供了一种具有式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，R选自
X为N或者CH；
R1为氢、卤素、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤基烷基、C1-4卤基烷氧基、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2；
R2为-NR2aR2b、-C1-6烷基NR2aR2b、-O-C1-6烷基NR2aR2b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR2aR2b、-NR2c-C1-6烷基NR2aR2b、-S-C1-6烷基NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-S(O)2R2a、-C1-6烷基S(O)2NR2aR2b、-C1-6烷基NR2c S(O)2NR2aR2b、-S(O)2NR2c C1-6烷基NR2aR2b、-NR2c S(O)2C1-6烷基NR2aR2b、-C1-6烷基C(O)NR2c S(O)2NR2aR2b和-OH；
各个R2a、R2b和R2c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rf和-C1-6烷基C3-8环烷基，其中所述R2a、R2b和R2c中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R2a和R2b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRf Rg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRf Rg、-C1-6烷基C(O)NRf Rg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2R f、-S(O)2NRf Rg、-C1-6烷基S(O)2NRf Rg、-C(O)NRf S(O)2Rg和-NRf C(O)Rg；
p为1或2；
L为单键、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-O-CH2-、-CH2＝CH2-；
Y和Z分别独立的为N或者CH；
R3为-NR3aR3b、-C1-6烷基NR3aR3b、-O-C1-6烷基NR3aR3b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR3aR3b、-NR3c-C1-6烷基NR3aR3b、-S-C1-6烷基NR3aR3b、-C(O)NR3aR3b、-S(O)2R3a、-C1-6烷基S(O)2R3aR3b、-C1-6烷基N R3c S(O)2NR3aR3b、-S(O)2NR3c C1-6烷基R3aR3b、-NR3c S(O)2C1-6烷基NR3aR3b、-C1-6烷基C(O)NR3c S(O)2NR3aR3b和-OH；
各个R3a、R3b和R3c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg和-C(O)NRfS(O)2Rf，其中所述R3a、R3b和R3c中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R3a和R3b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRf Rg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRf Rg、-C1-6烷基C(O)NRf Rg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRf Rg、-C1-6烷基S(O)2NRf Rg、-C(O)NRf S(O)2Rg和-NRf C(O)Rg；
各个R4分别独立地为氢、卤素、-OH、-NO2、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基；
n独立地为1或2；
R5为氢、卤素、-OR5a、-NO2、氰基、-NR5aR5b、-N3、-S(O)2R5a、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基，各个R5a和R5b分别独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
R6为氢、卤素、乙酰基、氰基、羧基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷氧基、烷氧基、-C3-8环烷基；
R7为-NR7aR7b、-C1-6烷基NR7aR7b、-O-C1-6烷基NR7aR7b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR7aR7b、-NR7c-C1-6烷基NR7aR7b、-S-C1-6烷基NR7aR7b、-C(O)NR7aR7b、-S(O)2R7a、-C1-6烷基S(O)2NR7aR7b、-C1-6烷基N R7c S(O)2NR7aR7b、-S(O)2NR7c C1-6烷基R7aR7b、-NR7c S(O)2C1-6烷基NR7aR7b、-C1-6烷基C(O)NR7c S(O)2NR7aR7b和-OH；
各个R7a、R7b和R7c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rf和-C1-6烷基C3-8环烷基，其中所述R7a、R7b和R7c中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R7a和R7b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRf Rg、-C1-6烷基NRf Rg、-C(O)NRf Rg、-C1-6烷基C(O)NRf Rg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2R f、-S(O)2NRf Rg、-C1-6烷基S(O)2NRf Rg、-C(O)NRf S(O)2Rg和-NRf C(O)Rg；
各个Rf和Rg分别独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R1为氢、CHF2、CH3、CF3、F、Cl、-NH2，更优选地为氢、CHF2、CH3。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，当X为N时，R1为CHF2或CH3。在本发明的另一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，当X为CH时，R1为氢或CH3。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R2为-NR2aR2b、-CH2-NR2aR2b，各个R2a和R2b独立地如本文式(I)中所定义。在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R2更优选为-CH2-NR2aR2b，各个R2a和R2b独立地如本文式(I)中所定义。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R2a和R2b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-6环烷基、-CH2-4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、和-CH2-C3-8环烷基，其中所述R2a和R2b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧酸、-NRfRg、卤素、氰基、氧代和-ORf；或者R2a和R2b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRf Rg和-C1-2烷基NRf Rg；Rf和Rg独立地如本文式(I)中所定义。
本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R2为 R2d、R2e、R2f、R2g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R2为
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，p为1。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L为-NH-、-O-。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，Y为N。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3为-NR3aR3b、-CH2-NR3aR3b，各个R3a和R3b独立地如本文式(I)中所定义。在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3更优选为-CH2-NR3aR3b，各个R3a和R3b独立地如本文式(I)中所定义。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R3a和R3b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-2烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf，其中所述的R3a和R3b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf；或者R3a和R3b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRf Rg和-C1-2烷基NRf Rg；Rf和Rg独立地如本文式(I)中所定义。
本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3为：
R3d、R3e、R3f、R3g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R3为：
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R4为-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基，其中卤代选自1-3个F、Cl、Br、I。在一些实施例中R4更优选为-O-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，式(I)中的片段选自以下结构： 其中各R4独立地存在，R3和R4如本文式(I)所定义。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R5为氢、F、Cl、Br、I、-OCH3、甲基。一些实施方案中，R5更优选为甲基、氯。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R6为氢、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3。一些实施方案中，R6更优选为氰基。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7为-NR7aR7b、-CH2-烷基NR7aR7b，各个R7a和R7b独立地如本文式(I)中所定义。在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7更优选为-CH2-NR7aR7b，各个R7a和R7b独立地如本文式(I)中所定义。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R7a和R7b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-2烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf，其中所述的R7a和R7b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf；或者R7a和R7b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRf Rg和-C1-2烷基NRf Rg；Rf和Rg独立地如本文式(I)中所定义。
本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7为：
R7d、R7e、R7f、R7g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R7为：
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，式(I)中的片段选自以下结构：其中，R6和R7如本文式(I)所定义。
在另一方面，本发明涉及一种式(II)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L、X、Y、Z、p、n如本文式(I)所定义，包括式(I)具体实施方案和优选方案中所定义
在另一方面，本发明涉及一种式(III)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1、R2、R5、R6、R7、X如本文式(I)所定义，包括式(I)具体实施方案和优选方案中所定义
在本发明的一些实施方案中，本发明提供如下具体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物(I)部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的一般还包含所述化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括、但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。
顺式和反式，或者采用“Z”或者“E”表示化合物存在顺反异构体，一般但是不局限于化合物中含有双键部分涉及的构型不同。
在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
在另一方面，本发明涉及式化合物式(I)、式(II)和式(III)(包括其全部实施方案)，其可用于与通过抑制PD-1/PDL1相互作用而治疗的疾病或病症的试剂盒，其包含：抑制剂有关疾病的治疗方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的一或多个上述化合物，立体异构体或其盐、代谢物或前药。
在另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物(包括其全部实施方案)或者药物组合物，其可在用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)或者药物组合物，用于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1的活性或表达量相关的疾病的用途。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：肿瘤、病原体感染、自身免疫应答相关疾病，相关疾病给予有效剂量的本发明所述的化合物。所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小由药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
抗肿瘤包括：黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素不应性前列腺腺癌)、乳癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃肠、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、曱状旁腺癌、肾上腺癌、软組织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴(spinalaxis)肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)、及所述癌症的组合。转移性癌症，尤其是表达PD-Ll的转移性癌症。
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含本发明所述的本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)，以及向患有癌症的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐的说明书。
在另一方面，本发明涉及本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)，其可用于与其他抗肿瘤药物联合使用。
用于以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。
在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。
本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程式实现：
反应流程式1
其中，R1、R2、R5、R6、R7和X的定义同本文式(Ⅰ)所定义。
化合物A与4-溴二氢吲哚在合适的溶剂中(如盐酸二氧六环)，在合适的温度下反应得到化合物B，化合物B在合适的金属催化下(如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(II))与硼酸频哪醇酯C发生交叉偶联得到化合物D。化合物D与合适的胺发生还原胺化反应得到化合物E。
反应流程式2
其中，R1、R2、R3、R4、X、Y和Z的定义如本文式(Ⅰ)所定义。
化合物A与4-溴二氢吲哚在合适的溶剂中(如盐酸二氧六环)，在合适的温度下反应得到化合物B，化合物B在合适的金属催化下(如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(II))与硼酸频哪醇酯F发生交叉偶联得到化合物G。化合物G与合适的胺发生还原胺化反应得到化合物H。
本发明有益效果如下：采用这种新型的小分子抑制剂可用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，在抗肿瘤方面展现出令人兴奋的作用效果，部分化合物更是展现出意外的药代动力学特性。
名词解释
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但是不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当本发明中声称，某些具有两个连接点的烷基表示本领域所熟知的亚烷基，例如，C2烷基环己基中意在-CH2-CH2-亚烷基于环己基链接(-CH2-CH2-环己基)。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。
“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有2-4个碳的烯基，其可以通过C2-4烯基来表示。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及螺环、桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。
“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。本文所述的C0-C1亚烷基-C6-10芳基，一般是指当C0亚烷-C6-10芳基时即所述的对应芳基，C1亚烷-C6-10芳基时，一般是指芳基相邻还有一个亚甲基，如苄基。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其盐。
“杂芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如，5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO 2)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。
在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。
“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的，包括螺环、桥连环基团。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO 2-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基，在本文中，一些时候采用-O-烷基描述。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。
Rx和Ry组合以形成的杂环基一般是指Rx和Ry与其共同链接的原子形成杂环基，所述的杂环基杂原子包括所共同的链接的原子，除此之外还可以进一步包括其他O、S、N等原子；例如，NR2a和R2b组合以形成的杂环基,可以是仅包括仅含N的哌啶基，也可以是额外的杂原子如吗啉基。
文中描述中，其中一般指与其他基团相连接的位置。
具体实施方式
本文部分实施例采用的制备液相方法进行分离纯化，
仪器：岛津制备液相SIL-10AP；
酸法：色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，10μm，
流动相：A：0.05％TFA水溶液B：乙腈；
碱法：色谱柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10μm，
流动相：A：10mmol/L NH4HCO3水溶液B：乙腈；
柱温：室温；
流速：25ml/min；
检测波长：214/254nm。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的化合物(或其盐)及其制备方法和应用进行详细描述。
合成实施例
实施例1：INT 1的合成
中间体INT 1通过以下合成路线制备：
INT 1-2的合成：将化合物INT 1-1(2-(3-溴-2-氯苯基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯,参考专利CN113365995A制备，0.45g，1.15mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至-40℃，加入四氢铝锂(63.7mg，1.72mmol)，氮气氛下-40℃反应0.5小时。冷浴下加入水，淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得到0.32g黄色固体INT 1-2(2-(3-溴-2-氯苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈)。
MS(ESI):m/z＝363.1[M+1]+
INT 1-3的合成：将INT 1-2(0.32g，0.88mmol)，联硼酸频那醇酯(0.29g，1.14mmol)，[1,1'-双二苯基膦二茂铁]二氯化钯(II)(0.13g，0.18mmol)，乙酸钾(0.26g，2.64mmol)溶于无水1,4-二氧六环中(5mL)中，氮气氛下100℃反应3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到0.45g黄色液体INT 1-3(2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈)。
MS(ESI):m/z＝411.1[M+1]+
INT 1的合成：将INT 1-3(0.45g,1.10mmol)溶于DCM(10mL)，加入戴斯马丁氧化剂(0.70g,1.65mmol)，氮气氛下25℃反应16h。过滤，柱层析纯化得到50.0mg白色固体INT 12-(2-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-7-甲腈)。
MS(ESI):m/z＝409.1[M+H]+。
实施例2：INT 2的合成
中间体INT 2通过以下合成路线制备：
INT 2的合成：将INT 2-1((S)-5-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛，参考专利WO2020014643A1制备，415.0mg,1.0mmol)溶于10mL的无水二氧六环溶液中，加入联硼酸频那醇酯(508mg，2.0mmol)，[1,1'-双二苯基膦二茂铁]二氯化钯(II)(73.1mg，0.1mmol)，乙酸钾(294.0mg,3.0mmol),氮气氛围下100℃反应6小时，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到417.0mg白色固体INT 2((S)-3-甲氧基-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛)。
MS(ESI):m/z＝463.2[M+H]+。
实施例3：INT 3的合成
中间体INT 3通过以下合成路线制备：
INT 3-2的合成：将INT 3-1((8-氯-1,7-二氮杂萘-3-基)甲醇,389.24mg，2mmol)，4-溴-二氢吲哚(480.18mg，2.40mmol)加入四氢呋喃(5ml)溶解，加入4N盐酸二氧六环(87.51mg，2.40mmol)，100℃反应5小时。LCMS检测反应完全。加入饱和氯化钠25ml淬灭反应，加入25ml饱和碳酸氢钠，50ml×3EA萃取，30mL氯化钠洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化得0.53g淡黄色固体INT 3-2((8-(4-溴二氢吲哚-1-基)-1,7-二氮杂萘-3-基)甲醇)。
MS(ESI):m/z＝356.0[M+H]+
INT 3-3的合成：将INT 3-2(0.53g,1.5mmol)溶解于DCM(15mL)，0℃加入戴斯马丁氧化剂(0.64g，1.5mmol)，反应2小时。LCMS检测反应完全.加入1 5mL饱和碳酸氢钠，15mL饱和亚硫酸钠搅拌0.5小时，(3×50mL)EA萃取，50mL氯化钠洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化得450.5mg淡黄色固体INT 3-3(8-(4-溴二氢吲哚-1-基)-1,7-二氮杂萘-3-甲醛)。
MS(ESI):m/z＝354.0[M+H]+
INT 3的合成：向INT 3-3(425.04mg，1.2mmol)溶剂二氯甲烷(15mL)溶解，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(156.04mg，1.8mmol)，室温搅拌0.5小时，加入氰基硼氢化钠(90.80mg，2.40mmol)0℃反应2小时。LCMS检测反应完全.加入饱和氯化钠25mL淬灭反应，(3×50mL)萃取，30mL氯化钠洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化得300.5mg淡黄色固体INT 3((R)-1-((8-(4-溴二氢吲哚-1-基)-1,7-二氮杂萘-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇)。
MS(ESI):m/z＝425.1[M+H]+。
实施例4：INT 4的合成
中间体INT 4通过以下合成路线制备：
INT 4的合成：氮气保护下，在带有内温温度计的三口瓶中，将INT 4-1((R)-1-((8-氯-6-甲基-1,7-二氮杂萘-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇,参考专利CN113248492A制备,100.0mg，0.36mmol)，4-溴二氢吲哚(71.3mg，0.36mmol)，氯化氢二氧六环溶液(4M，1.5mL)，加入到叔丁醇(3mL)中，100℃搅拌2小时。反应液浓缩至干，柱层析纯化得到100.0mg黄色油状液体INT 4((R)-1-((8-(4-溴二氢吲哚-1-基)-6-甲基-1,7-二氮杂萘-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇)。
MS(ESI):m/z＝439.1[M+H]+。
实施例5：INT 5的合成
中间体INT 5通过以下合成路线制备：
INT 5-2的合成：将INT 5-1(4-氯-2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶,参考专利US20210094976 A1制备，1.78g，7.40mmol)、4-溴二氢吲哚(1.6g，8.14mmol)，叔丁醇(50mL)的混合物在50℃下反应过夜，然后冷却到室温，过滤，将滤饼旋干得到2.2g淡黄色固体INT 5-2(4-(4-溴二氢吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶)。
MS(ESI):m/z＝403.0[M+H]+。
INT 5-3的合成：将INT 5-2(2.0g，4.96mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(4mL)，然后加入二水合锇酸钾(156mg,0.5mmol)、高碘酸钠(3.21g，14.88mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.06g，9.92mmol)，在室温下反应16小时，通过LCMS监测反应。然后将混合物减压浓缩，有大量固体析出，固体再经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝0～100％，二氯甲烷：甲醇＝10％)得到1.4g淡黄色固体INT 5-3(4-(4-溴二氢吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛)。
MS(ESI):m/z＝405.0[M+H]+。
INT 5的合成：将INT 5-3(1.4g，3.45mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇(601.0mg，6.90mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在室温下反应30分钟，然后在加入氰基硼氢化钠(433mg，6.90mmol)将反应混合物在20℃下反应3小时。加入水和二氯甲烷(3×30mL)萃取。然后将合并的有机相减压浓缩，将残余物通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～100％，二氯甲烷：甲醇＝10％)，得到985mg淡黄色固体INT 5((R)-1-((4-(4-溴二氢吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇)。
MS(ESI):m/z＝476.1[M+H]+。
实施例6：INT 6的合成
INT 6-1的合成：将6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(2.00g，9.92mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(3.35g，14.88mmol)溶于TFA(16.0ml)/TFAA(4.0ml),N2气氛下75℃反应2h。反应液减压浓缩，冰浴下加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应，用DCM(20mL x 2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，经Biotage Flash分离(EA :PE＝0-100％)得到黄色液体INT6-1 6-氯-5-碘-2-甲氧基烟酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝327.9[M+H]+。
INT 6-2的合成：将INT 6-1(2.40g，7.33mmol)，氟磺酰二氟乙酸甲酯(2.82g，14.66mmol)，碘化亚铜(2.79g，14.66mmol)溶于DMF(30.0ml)，封管100℃反应8h。过滤，滤液减压浓缩，经Biotage Flash分离(EA:PE＝0-100％)得到黄色固体INT 6-2 6-氯-2-甲氧基-5-三氟甲氧基烟酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝270.1[M+H]+。
INT 6-3的合成：将4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.11g,5.24mmol)溶解于无水四氢呋喃中(20mL)，冷却至0℃后加入60％NaH(420mg,10.48mmol),搅拌15分钟后，滴加INT6-2(1.7g,6.29mmol)的四氢呋喃溶液(10mL),继续反应0.5h,加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，减压浓缩后加入二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，经Biotage Flash分离(EA:PE＝0-100％)得到黄色固体INT 6-3 6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝446.0[M+H]+。
INT 6-4的合成：将化合物INT 6-3(580mg，1.30mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至-40℃，加入四氢铝锂(59.3mg，1.56mmol)，氮气氛下-40℃反应0.5小时。冷浴下加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得黄色固体INT 6-4(6-((4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
MS(ESI):m/z＝418.0[M+1]+
INT 6-5的合成：将INT 6-4(350mg，0.84mmol)，联硼酸频那醇酯(254.0mg，1.00mmol)，[1,1'-双二苯基膦二茂铁]二氯化钯(II)(116mg，0.16mmol)，乙酸钾(247mg，2.52mmol)溶于无水1,4-二氧六环中(5mL)中，氮气氛下100℃反应3小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到黄色液体INT 6-5(2-甲氧基-6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。
MS(ESI):m/z＝466.2[M+1]+
INT 6的合成：将INT 6-5(242mg,0.52mmol)溶于DCM(10mL)，加入戴斯马丁氧化剂(660mg,1.56mmol)，氮气氛下25℃反应16h。过滤，柱层析纯化得到白色固体INT 6 2-甲氧基-6-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-(三氟甲基)烟醛。
MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]+。
实施例7：化合物1的合成
化合物1通过以下合成路线制备:
化合物1-1的合成：将INT-3(85.06mg，0.2mmol)，5-甲酰基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(参考专利CN113365995制备，93.17mg，0.24mmol)，碳酸钠(42.4mg,0.4mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)与水(1mL)中,然后再加入PdCl2(dtbpf)(13.03mg，0.05mmol)。置换氮气三次，将反应混合物在50℃下反应2小时。通过LCMS监测反应。浓缩部分溶剂，然后加入水和二氯甲烷(3×50mL)萃取。然后将混合物减压浓缩，将残余物通过过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～100％)，得100.5mg淡黄色固体化合物1-1((R)-5-甲酰基-2-(3-(1-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)二氢吲哚-4-基)-2-甲基苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈)。
MS(ESI):m/z＝607.1[M+H]+。
化合物1的合成：将化合物1-1(42.47mg，0.07mmol)、(3R)-吡咯烷-3-羧酸(12.09mg，0.11mmol)溶解在甲醇溶液中(2mL)中,接着在室温下反应30分钟，接着降温到0摄氏度加入氰基硼氢化钠(8.66mg,0.14mmol)。反应混合物在0℃下反应4小时。通过LCMS监测反应。过滤然后经过Prep-HPLC(TFA)制备得到11.5mg淡黄色固体化合物1(R)-1-((7-氰基-2-(3-(1-3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(三氟乙酸盐)
MS(ESI):m/z＝706.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),8.21–8.13(m,4H),7.88(s,1H)7.64–6.77(m,7H),5.32(s,1H),4.81(s,1H),4.65-461(m,2H),4.23(s,1H),3.86–3.69(m,5H),2.85-2.62(m,5H),2.56(s,3H),2.45–2.31(m,2H),2.45–1.761(m,2H),2.15–1.86(m,4H)。
采用和实施例7中化合物1类似的合成路线，使用INT 1、INT 4、INT 5和合适的商业化试剂做为起始物料，可进一步获得表1中的具体实施例化合物。
表1本发明的部分具体化合物
实施例14：化合物8的合成
化合物8通过以下合成路线制备:
化合物8-1的合成：将INT 3(212.67mg，0.5mmol)，INT 2(277.96mg，0.60mmol)碳酸钠(106.2mg,1.0mmol)溶解在四氢呋喃(9mL)、水(3mL)中,然后加入PdCl2(dtbpf)(40.60mg,0.05mmol)。置换氮气三次，将反应混合物在50℃下反应2小时。通过LCMS监测反应。浓缩部分溶剂，然后加入水和二氯甲烷(3×50mL)萃取。然后将混合物减压浓缩，将残余物通过过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～100％)，得到260.0mg淡黄色固体化合物8-1(5-((S)-4-(1-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛。
MS(ESI):m/z＝682.2[M+H]+；
化合物8的合成：化合物8-1(54.54mg，0.0.08mmol)、N-甲基甘氨酸(10.69mg，0.12mmol)溶解在甲醇溶液中(2mL)中,接着在室温下反应30分钟，接着降温到0摄氏度加入氰基硼氢化钠(9.89mg,0.16mmol)。反应混合物在0℃下反应4小时。通过LCMS监测反应。过滤然后经过Prep-HPLC(TFA)制备得到12.5mg淡黄色固体化合物8N-((5-((S)-4-(1-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(三氟乙酸盐)。
MS(ESI):m/z＝755.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.49(s,1H),7.63-6.83(m8H),5.82(d,J＝12.8Hz,1H),4.64-4.60(m 3H),4.46(s,1H),4.09(s,2H),3.85(s,3H),3.73(s,2H),3.20–3.17(m,3H),3.01-2.76(m,5H),2.63(s,3H),2.45–1.91(m,6H)。
采用实施例14中化合物8类似的合成路线，使用合适的商业化试剂，可进一步获得表2中的具体实施例化合物。
表2本发明的部分化合物
实施例19：化合物13的合成
化合物13通过以下合成路线制备:
化合物13-1的合成：将化合物INT 3-2(170.00mg，0.47mmol,1.0eq)，INT2(218.68mg，0.47mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35.09mg，0.05mmol)，和碳酸钾(227.02mg，1.63mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氮气置换3次，100℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水洗一遍，有机相无水硫酸钠干燥，旋干过柱(流动相：二氯甲烷/甲醇＝0％～2％)收集产物得259.00mg黄色固体化合物13-1(S)-5-((4-(1-(3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛。
MS(ESI):m/z＝613.10[M+H]+；
化合物13-2的合成：将肌氨酸甲酯盐酸盐(246.73mg，1.75mmol)和化合物13-1(217.00mg，0.35mmol)加入到甲醇(3mL和二氯甲烷(10mL)的混合液中，室温搅拌10分钟，加入醋酸硼氢化钠(111.86mg，0.52mmol)室温搅拌反应3小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)和水(30mL)搅拌30秒，有机相分出，无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0％～3％)收集产物得190.00mg黄色液体化合物13-2(S)-N-((5-((4-(1-(3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝700.15[M+H]+；
化合物13-3的合成：将化合物13-2(190.00mg，0.27mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，冰水浴条件下加入戴斯-马丁氧化剂(231.35mg，0.54mmol)，加完室温搅拌反应1.5小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸氢钠洗两遍。有机相无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(流动相：MeOH/DCM＝0％～2％)收集产物得152.00mg黄色固体化合物13-3(S)-N-((5-((4-(1-(3-甲酰基-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝698.15[M+H]+；
化合物13-4的合成：将化合物13-3(30.00mg，0.04mmol)和2,5-二氮螺环[3.4]辛烷-6-酮盐酸盐(76.53mg，0.40mmol)加入到二甲亚砜(1mL)和乙酸(0.1mL)中，室温搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42.61mg，0.20mmol)，室温搅拌过夜，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相水洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干得27.00mg黄色液体化合物13-4(S)-N-((3-甲氧基-5-((4-(1-(3-((6-氧基-2,5-二氮螺环[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸甲酯。
MS(ESI):m/z＝808.20[M+H]+；
化合物13的合成：将化合物13-4(27.00mg，0.02mmol)溶于甲醇(1mL)和水(0.3mL)，向其中加入氢氧化钠(16.00mg，0.40mmol)，室温搅拌反应2小时，向反应液中滴加3M盐酸水溶液调pH＝6，反应液直接Prep-HPLC(NH4HCO3)纯化得2.52mg黄色固体化合物13(S)-N-((3-甲氧基-5-((4-(1-(3-((6-氧基-2,5-二氮螺环[3.4]辛烷-2-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸。
MS(ESI):m/z＝794.2[M+H]+；
1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.15-8.17(m,2H),7.36-7.37(m,1H),7.19-7.31(m,4H),7.11-7.15(m,1H),6.79-6.81(m,1H),5.87(t,J＝8.8Hz,1H),4.54(t,J＝8.0Hz,2H),4.33(s,2H),3.96(s，3H),3.89(s，2H),3.63(brs,2H),3.53-3.56(m,2H),3.35-3.37(m,2H),3.05-3.13(m,1H),2.86-2.96(m,5H),2.59-2.66(m,2H),2.41-2.45(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.09-2.14(m,1H)。
实施例20：化合物14的合成
化合物14通过以下合成路线制备:
化合物14-1的合成：将化合物13-5(40.00mg，0.06mmol)和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(68.49mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，往其中慢慢地加入醋酸硼氢化钠(126.56mg，0.60mmol)，在60℃条件下反应，反应6小时。待反应完后，往反应液中加入饱和食盐水和二氯甲烷，萃取分相，收集有机相并用无水硫酸钠进行干燥处理，将处理后的有机相进行减压浓缩，得到51mg黄色固体化合物14-1甲基-N-((3-甲氧基-5-((S)-4-(1-(3-((((S)-5-氧吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-1,7-二氮杂萘-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸酯。
MS(ESI):m/z＝796.25[M+H]+；
化合物14的合成：将化合物14-1(51.0mg，0.06mmol)溶于甲醇(6mL)和水1.5mL)的混合溶剂中，往其中加入氢氧化钠(24.0mg，0.6mmol)，在室温下进行反应，反应5小时。待反应完后，旋干甲醇和水，得到粗品。Prep-HPLC(TFA)纯化得到22.07mg黄色固体化合物14N-((3-甲氧基-5-((S)-4-(1-(3-(((((S)-5-氧吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)吲哚-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-N-甲基甘氨酸(三氟乙酸盐)。
MS(ESI):m/z＝782.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02–8.91(m,1H),8.51–8.38(m,1H),8.33–8.22(m,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.26-7.25(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(t,J＝8.0Hz,2H),4.46(s,2H),4.34(s,2H),4.12(s,2H),3.87(s,3H),3.15(d,J＝9.4Hz,3H),2.91(dd,J＝14.6,8.4Hz,2H),2.85(s,3H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),2.27–2.05(m,4H),1.81(s,2H)。
采用实施例20中的化合物8类似的合成路线，使用合适的商业化试剂，进一步可以获得表3中的具体实施例化合物：
表3本发明的部分化合物
采用和化合物1类似的合成路线，使用INT 3、INT 5和合适的商业化试剂，进一步可获得表4中的具体实施例化合物。
表4本发明的部分化合物
药理实施例
实施例28：评估化合物对PD1/PDL1结合的抑制作用试验
实验方法：通过HTRF方法检测小分子化合物对于PD-1与PD-L1结合的抑制能力。利用Ab Anti-Tag1-Eu3+(HTRF供体)与PAb Anti-Tag2-XL665(HTRF受体)检测Tag2-HumanPD-1与Tag1-Human PD-L1/B7-H1 Protein蛋白之间的相互作用。当供体抗体和受体抗体由于PD-1和PD-L1的结合而接近时，供体抗体的激发引发了向受体抗体的荧光共振能量转移，从而特异性的在665nm处发光。这种特定的信号与PD-1/PD-L1相互作用程度成正比。因此，阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将导致HTRF信号的减少。
详细程序如下：
1)使用DMSO对待测化合物进行3倍的梯度稀释，10个浓度梯度，第11个浓度为无化合物的DMSO对照。
2)梯度稀释后的化合物使用ECHO加入到384反应板(6008260,PerkinElmer)中，100nL/孔，每个浓度梯度2个重复。
3)向含化合物的384反应板中加入5μL PDL1溶液，1000rpm离心1min。
4)再加入5μL PD1溶液，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
5)孵育结束后每孔加入10μL Anti-Tag1-Eu3+和Anti-Tag2-XL665混合液，1000rpm离心1min。
6)25℃孵育3h。
7)使用Envision多功能读板机读取665/615nm比值。
8)使用GraphPad Prism软件的四参数logistic回归模型(4PL)计算和分析测试化合物的IC50水平。
结果见表5。
表5：本发明部分化合物HTRF结合活性测试结果
从表5可以看出，本发明部分化合物对PD-1/PD-L1蛋白间的相互作用具有很强的抑制作用。这表明本发明化合物有望用于阻断PD-1/PD-L1蛋白间的相互作用，进而用于治疗肿瘤等相关的疾病。
实施例29：细胞学NFAT报告基因实验
试验方法：
本实验使用过表达PD-1和荧光素酶报告基因的Jurkat细胞和过表达PD-L1的CHO-K1细胞，建立了在细胞水平评价PD-1和PD-L1结合作用的实验体系，用来评价小分子化合物或抗体对PD-1和PD-L1结合的抑制作用。本实验利用Bio-Glo试剂对荧光产物进行检测和定量，从而反映不同化合物的抑制作用强弱。
详细程序如下：
第一天：
复苏PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞。将冻存管中的细胞置于含有培养基(F-12+10％FBS)的离心管中，离心弃掉上清。然后用培养基(F-12+10％FBS)重悬细胞并计数，将细胞稀释至2.65*105/mL。
将细胞加入384孔板中，25μL每孔。
将384孔板置于含有5％CO2的37℃细胞培养箱中16-20小时。
第二天：
DMSO中稀释化合物：待测化合物用DMSO稀释相应倍数至3mM。将3mM作为第一个浓度，用DMSO进行3倍的梯度稀释，共10个浓度梯度。
将上述梯度稀释后的样品取2μL加入到含有18μL培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)的V底稀释板(Nunc，#249944)中，充分混匀。
将2)稀释后的样品，取2μL加入到含有98μL培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)的V底稀释板(Nunc，#249944)中，充分混匀。
阳性抗体Atezolizumab(10.11mg/mL)用培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)稀释至4μg/mL即27.58nM。将27.58nM作为第一个浓度，用培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)进行2.5倍梯度稀释，共十个浓度梯度。
取出384孔板，吸走培养板中的培养基。
在384孔板中，添加10μL稀释后的化合物。然后于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养两小时。
复苏PD-1细胞，将冻存管中的细胞置于含有培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)的离心管中，离心弃掉上清。然后用培养基(RPMI-1640培养基+1％FBS)重悬细胞并计数，将细胞稀释至8.75*105/mL。
将细胞加入384孔板中，10μL每孔。
将384孔板置于含有5％CO2的37℃细胞培养箱中17小时。
17小时后，每孔添加20μL Bio-Glo试剂，1000rpm离心1分钟，25℃下孵育5-30分钟。
通过Envision多功能读板机读取RLU值((relative luminescence unit)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (30)
1.一种具有式(Ⅰ)所示的小分子化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中，R选自
X为N或者CH；
R1为氢、卤素、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤基烷基、C1-4卤基烷氧基、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2；
R2为-NR2aR2b、-C1-6烷基NR2aR2b、-O-C1-6烷基NR2aR2b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR2aR2b、-NR2c-C1-6烷基NR2aR2b、-S-C1-6烷基NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b、-S(O)2R2a、-C1-6烷基S(O)2NR2aR2b、-C1-6烷基NR2cS(O)2NR2aR2b、-S(O)2NR2cC1-6烷基NR2aR2b、-NR2cS(O)2C1-6烷基NR2aR2b、-C1-6烷基C(O)NR2cS(O)2NR2aR2b和-OH；
各个R2a、R2b和R2c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rf和-C1-6烷基C3-8环烷基，其中所述R2a、R2b和R2c中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R2a和R2b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
p为1或2；
L为单键、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-O-CH2-、-CH2＝CH2-；
Y和Z分别独立的为N或者CH；
R3为-NR3aR3b、-C1-6烷基NR3aR3b、-O-C1-6烷基NR3aR3b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR3aR3b、-NR3c-C1-6烷基NR3aR3b、-S-C1-6烷基NR3aR3b、-C(O)NR3aR3b、-S(O)2R3a、-C1-6烷基S(O)2R3aR3b、-C1-6烷基NR3cS(O)2NR3aR3b、-S(O)2NR3cC1-6烷基R3aR3b、-NR3cS(O)2C1-6烷基NR3aR3b、-C1-6烷基C(O)NR3cS(O)2NR3aR3b和-OH；
各个R3a、R3b和R3c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg和-C(O)NRfS(O)2Rf，其中所述R3a、R3b和R3c中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R3a和R3b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个R4分别独立地为氢、卤素、-OH、-NO2、氰基、-NH2、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基；
n独立地为1或2；
R5为氢、卤素、-OR5a、-NO2、氰基、-NR5aR5b、-N3、-S(O)2R5a、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基，各个R5a和R5b分别独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
R6为氢、卤素、乙酰基、氰基、羧基、-NH2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6羟基烷基、-C1-6卤代烷氧基、烷氧基、-C3-8环烷基；
R7为-NR7aR7b、-C1-6烷基NR7aR7b、-O-C1-6烷基NR7aR7b、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR7aR7b、-NR7c-C1-6烷基NR7aR7b、-S-C1-6烷基NR7aR7b、-C(O)NR7aR7b、-S(O)2R7a、-C1-6烷基S(O)2NR7aR7b、-C1-6烷基NR7cS(O)2NR7aR7b、-S(O)2NR7cC1-6烷基R7aR7b、-NR7cS(O)2C1-6烷基NR7aR7b、-C1-6烷基C(O)NR7cS(O)2NR7aR7b和-OH；
各个R7a、R7b和R7c独立地选自：氢、-ORf、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-6烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、-C2-6烯基C(O)ORf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rf和-C1-6烷基C3-8环烷基，其中所述R7a、R7b和R7c中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRfRg、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基；或者R7a和R7b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg；
各个Rf和Rg分别独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R1为氢、CHF2、CH3、CF3、F、Cl、-NH2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，当X为N时，R1为CHF2或CH3；当X为CH时，R1为氢或CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R2为-NR2aR2b、-CH2-NR2aR2b。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R2a和R2b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-6环烷基、-CH2-4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf、和-CH2-C3-8环烷基，其中所述R2a和R2b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧酸、-NRfRg、卤素、氰基、氧代和-ORf；或者R2a和R2b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRfRg和-C1-2烷基NRfRg。
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
R2为 R2d、R2e、R2f、R2g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
7.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
R2为
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，p为1。
9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L为-NH-或者-O-。
10.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，Y为N。
11.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3为-NR3aR3b、-CH2-NR3aR3b。
12.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R3a和R3b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-2烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf，其中所述的R3a和R3b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf；或者R3a和R3b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRfRg和-C1-2烷基NRfRg。
13.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3为：
R3d、R3e、R3f、R3g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
14.根据权利要求11所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R3为：
15.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4为-O-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6卤代烷基，其中卤代选自1-3个F、Cl、Br、I。
16.根据权利要求15所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4为-O-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，式(I)中的片段选自以下结构：其中各R4独立地存在。
18.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R5为氢、F、Cl、Br、I、-OCH3、甲基；R5更优选为甲基、氯。
19.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R6为氢、F、Cl、Br、I、氰基、羧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3；R6更优选为氰基。
20.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7为-NR7aR7b、-CH2-烷基NR7aR7b。
21.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，各个R7a和R7b独立地选自：氢、-C1-8烷基、-C3-12环烷基、-C1-3烷基C3-12环烷基、-C1-2烷基4-8元杂环基、-C1-6烷基C(O)ORf，其中所述的R7a和R7b中的烷基、环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：羧基、-NRfRg、卤素、氰基、氧代、-ORf；或者R7a和R7b与所附的原子组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3-10元杂环基：氧代、-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)ORf、-C1-2烷基C(O)ORf、-NRfRg和-C1-2烷基NRfRg。
22.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7为：
R7d、R7e、R7f、R7g分别独立的为氢、C1-C4烷基、C1-C4羧基、羟基、氧代，所述的C1-C4烷基任选的进一步被1-3个卤素、羟基、羧基、氧代取代。
23.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R7为：
24.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，式(I)中的片段选自以下结构：
25.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有以下式(II)亚结构：
26.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，具有以下式(III)亚结构：
27.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，选自以下具体结构：
28.药物组合物，包括权利要求1-27所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，和至少一种人体可用载体。
29.据权利要求1-27所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其可在用于制备治疗和/或预防通过抑制PD-1/PDL1相互作用而治疗的疾病的药物中的用途。
30.据权利要求29所述的用途，所述疾病是癌症，癌症选自：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃肠、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、曱状旁腺癌、肾上腺癌、软組织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴(spinalaxis)肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症及所述癌症的组合。
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|---|---|---|---|
| CN202210064421.5A CN116514802A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种二氢吲哚免疫调节抑制剂及其药物组合和用途 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN116283971A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-06-23 | 沈阳药科大学 | 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
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2022
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| CN116283971A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-06-23 | 沈阳药科大学 | 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116283971B (zh) * | 2023-03-13 | 2024-04-12 | 沈阳药科大学 | 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
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