CN101153039A - 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类具有右式所示结构的13，13a－二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐、其用途以及包括该衍生物的药物组合物。所述13，13a－二氢小檗碱衍生物对肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，整体动物试验表明该类化合物具有改善糖耐量和胰岛素抵抗、减轻肥胖、缓解脂肪肝等功效。该类化合物可用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症。

Description

13，13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为胰岛素增敏剂的13，13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和医药用途。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床代谢性疾病，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可引起多个系统损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。在糖尿病人群中发生心血管疾病、肾脏损伤、失明、肢端坏疽等严重并发症均明显高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。
目前一般将糖尿病分为两类，1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)。糖尿病中95％以上是2型糖尿病。随着生活水平的提高，人口老龄化、肥胖、不健康的饮食以及缺乏运动的生活方式，使糖尿病的发病率越来越高，据统计，现在全球糖尿病病人超过1.9亿，专家预测到2025年这个数字将达到3.3亿。
1型糖尿病病人由于第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了遗传易感性，对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素不足。临床特点是起病急、多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，有发生酮症酸中毒的倾向，必须依赖胰岛素治疗维持生命。
2型糖尿病也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，各病人间存在较大差异。总的来说可概括为胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗。对2型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究证实，胰岛素抵抗是2型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。在研究脂肪细胞和肌肉细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是目前2型糖尿病新药研究的重点，也是其主要方向之一。
目前临床上用于治疗糖尿病的口服药物主要有三大类：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂和减少碳水化合物吸收的药物。
磺酰脲类胰岛素分泌促进剂：其作用机理为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低人体血糖水平。该类药物包括格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲(Glimepiride)等。磺酰脲类药物是非肥胖的2型糖尿病病人的一线治疗用药，所有的磺酰脲类药物均存在引发低血糖的危险。非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：能促进胰岛素在第一时间的分泌。通过关闭胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激细胞胰岛素的分泌。此类药物包括瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)等，主要作为膳食调节剂，用于控制餐后高血糖，并不能改善胰岛素抵抗，并有短时的过敏反应。
噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常，是一类高选择性的PPARγ激动剂，其作用机理为通过增加胰岛素的敏感性从而有效地控制人体血糖水平。该类药物包括盐酸曲格列酮(因肝毒性方面存在安全问题已撤出市场，产生不良反应的根本原因不清)、罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等。主要不良反应包括：体重增加、水肿等。双胍类胰岛素增敏剂：不促进胰岛素分泌，其降糖作用机理主要是通过增加外周组织(例如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用，促进组织无氧糖酵解，加强肌肉等组织对葡萄糖的利用，同时抑制肝糖原的异生，降低糖尿病时的高血糖生成率。双胍类药物能改善糖代谢，降低体重，但不影响血清胰岛素水平，血糖在正常范围者服用后无降血糖危险，是肥胖糖尿病病人的一线用药。该类药物包括苯乙双胍(因存在安全问题，现已停用)、盐酸二甲双胍、盐酸二甲双胍缓释片等。为达到改善胰岛素敏感性的效果，需服用较大剂量的此类药物(以盐酸二甲双胍为例，口服1500mg/d，是我国所规定的药物用量的上限)。伴随的不良反应主要是消化道症状(恶心，腹泻和腹痛性痉挛等)，且心肾功能障碍的老人服用该药有引发乳酸中毒的危险。
减少碳水化合物吸收的药物主要包括α-葡萄糖苷酶抑制剂和醛糖还原酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂能通过竞争抑制小肠绒毛中参与碳水化合物降解的α-葡萄糖苷酶活性，抑制碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少在小肠上段葡萄糖的吸收，从而控制餐后血糖的升高。可以作为一线药物配合饮食、运动使用，或与磺酰脲类药物、双胍类药物以及胰岛素合用。此类药物包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)以及米格列醇(Miglitol)等。其主要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应。醛糖还原酶(Aldose Reduetase，AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。从70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。托瑞司他(Tolrestat)是由Wyeth Ayerst公司(美国惠氏制药)研究开发，并于1989年在爱尔兰上市的糖尿病治疗用药。但该药因引起视觉损害和肾衰竭，没能通过FDA审查，于1996年从市场上撤消。依帕司他(Epalrestat)是最近于日本上市的糖尿病治疗药物，同样会引起一定的类似不良反应。
现临床上使用的治疗2型糖尿病药物不能完全控制血糖，且不是对所有的糖尿病人有效；每类药物都存在或多或少的副反应，因此寻找新作用机制和安全有效的治疗2型糖尿病的药物仍然是当前的研究热点。
小檗碱(Berberine)又名黄连素，系异喹啉类生物碱，是黄连、黄柏、三棵针、南天竹等植物的主要成分。在临床上主要用于治疗细菌性痢疾和肠炎，其最大特点是副作用极为少见。小檗碱作为抗菌药在临床上已应用多年，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制杀灭作用。
小檗碱的结构
从上世纪五十年代起，一些专家学者和医务人员对临床上广泛使用的盐酸黄连素进行了大量的动物实验和临床试验，提出黄连素除了抗菌也可以治疗糖尿病及其并发症。研究文献总结于下表。
小檗碱治疗糖尿病的动物实验与临床研究总结
  研究者   动物实验与临床研究   文献
 陈其明、谢明智(中国医学科学院药物研究所)   黄连素兼有磺脲类和双胍类化合物的特点。对正常小鼠及四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠都有降血糖作用；可对抗外源葡萄糖引起的血糖升高；可对抗肾上腺素的升血糖作用。降血糖作用较强，作用时间长达5-6小时。可改善凝血异常，抗动脉粥样硬化。黄连素在40mg/kg时已有明显降血糖作用。   药学学报，1986，2l(6)：401-406。
 倪艳霞等(解放军第208医院)   黄连素治疗2型糖尿病60例，疗程1-3个月，空腹血糖平均下降5.1mmol/L，总有效率90％。通过病理检查发现黄连素有促进胰岛β细胞再生及功能恢复的作用。全部患者治疗期间肝、肾功能及血象均无异常变化，无明显副作用。   中西医结合杂志，1988，8(12)：711-713。
 刘国应(江西九江市彭泽中医院)   黄连素治疗2型糖尿病30例，有效率90％。对轻、中度糖尿病患者疗效显著；同时有降血压、降血脂、   老药新用，1992，1：3-4。
  抗感染、防止并发症等作用。
 于棉荣等(北京市建筑工人医院)   黄连素治疗2型糖尿病75例，有效率69.33％。全部病例“三多”症状在服药两周消失，和血糖下降时间一致。用黄连素治疗观察糖尿病患者4年，无论剂量大小，无1例出现副作用或低血糖症。其中11例减用药量维持3年余，血糖正常。   北京医学，1994，16(2)：117。
 胡发光等(河南陕县人民医院)   黄连素治疗2型糖尿病60例，有效率90％。该药降糖作用温和而持久，约2周开始降糖，8周内达到最大疗效，全部病例糖尿病症状消失或减轻，对其常见并发症有良好效果。4例超体重者变为正常。无严重毒副作用。   实用中医药结合杂志，1995，8(6)：358-359。
 张家庆(第二军医大学长海医院)   黄连素有一定的增加胰岛素敏感性作用，敏感指数接近二甲双胍，减轻胰岛素抵抗。   辽宁实用糖尿病杂志，1999，1(4)：56-57。
 刘长山等(山东潍坊医学院)   糖尿病患者随病情的进展，大部分会产生肾功能衰竭。中药黄连素对逆转糖尿病肾脏病变疗效显著，对   中国糖尿病杂志，1996，4(3)：
 糖尿病鼠晶体、肾脏醛糖还原酶活性有显著抑制作用，尿蛋白下降。   163-166。
  童金花(安徽省凤台县卫校)  黄连素治疗2型糖尿病49例，有效率63.3％，能降低交感神经活性，对肾上腺皮质功能有抑制作用，从而使糖原异生，分解减少，胰岛素代谢缓慢，周围组织对胰岛素敏感，又可促胰岛细胞的再生及功能恢复。   新中医，1997，29(3)：33-34。
  于华定、严来文(上海海员医院)  应用黄连素治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者疗效进行评估，患者随机分为两组各30例：一组服黄连素，另一组服达美康。治疗4周后，黄连素组血糖、血清胰岛素浓度变化与达美康组比较结果显示，两组疗效接近，均无严重不良反应   交通医学，1995，9(4)：45。
  张云飞(空军杭州疗养院)  2型糖尿病患者20例在口服降糖药(如D860、消渴丸等)未得到有效控制后，改服黄连素片，3个月后，全部患者空腹血糖均降至正常。黄连素降糖效果成剂量依赖关系，且无低血糖副作用。   中国中西医结合杂志，1999，19(9)：567。
  朱红、代伟(济宁医学院附属医院)  治疗2型糖尿病患者112例，有效率90％。证明黄连素有确切的降糖   济宁医学院学报，
  作用。且作用温和而持久，无严重毒副作用，无肝肾功能损害，对糖尿病常见并发症均有良好疗效。   1999，22(3)：67。
  石利天等(太原市商业职工医院)   治疗2型糖尿病患者68例，血糖明显下降，总有效率为86.8％。其降糖机制是多方面的，治疗后血清胰岛素水平明显升高。   山西临床医药杂志，2000，9(3)：181-182。
  王冬口(江苏省泰州市泰山卫生院)   57例糖尿病患者服用第二代磺脲类药物或与二甲双胍合用，3年后发生继发性失效，经加服黄连素1个月后血糖不同程度下降，总有效率81％。   浙江中西医结合杂志，2002，12(1)：50。
  蒋建东等   黄连素与胰岛素受体相互作用并显著提高胰岛素受体基因和过氧化酶体增殖因子活化受体基因的表达，从而可作为胰岛素增敏剂，并可单独或与胰岛素或其它2型糖尿病治疗剂联合用于治疗2型糖尿病。   CN01121906.8
  吴开敏   硫酸小檗碱、磷酸小檗碱等高溶解度小檗碱易溶于水，可促进机体对药物的吸收，促使疗效大幅度提高，可用于治疗和预防糖尿病或其并发症。   WO03090749A1，CN1771944A
近年来，在临床上，小檗碱被广泛用于治疗2型糖尿病。最初研究认为其降血糖作用与它抗升血糖激素、促进胰岛b细胞再生和功能恢复有关(郑洪艳，徐为人.中草药.2004，35：708-711)。研究认为，小檗碱5-100μmol/L可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加32-60％，但没有刺激bTC3细胞分泌胰岛素的作用。因此认为小檗碱的降糖作用并非由于刺激了胰岛素的分泌，而是通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，即小檗碱通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用。王娟(王娟.中华中西医学杂志.2004，2(12)：65-66)报道，用小檗碱治疗糖尿病时临床观察发现血糖下降而血清胰岛素水平上升，说明小檗碱除具有抗升糖激素的作用外，还可促进胰岛b细胞再生及功能恢复。小檗碱又有抑制糖异生和促进糖酵解的作用，使血糖下降。小檗碱的降糖作用属于胰岛素增敏剂的范畴。因小檗碱同时有降压、降脂、抗感染作用，故对于预防糖尿病并发症也有积极意义。
截至目前为止，虽然小檗碱治疗糖尿病效果明显，但抗糖尿病的作用机制至今仍未明确阐明。最近西安交通大学的杨广德等人报道小檗碱的类似物盐酸巴马汀可用于治疗2型糖尿病(CN1582930A)，并合成了一些小檗碱、四氢小檗碱类似物，采用细胞膜色谱技术来和由alloxan诱导的糖尿病老鼠评价它们的降血糖活性(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2006，16：1380-1383)。
在研究中，我们发现小檗碱同双胍类糖尿病临床用药相似，能明显增加人体外周组织(例如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用，从而降低糖尿病患者的血糖水平，达到治疗糖尿病的目的，属于非胰岛素依赖性的人体外周组织葡萄糖吸收促进剂。据文献报道(Amira，K.，et.al，Endocrinology 2006，130，2535-2544；Yamamoto，N.et al，Anal.Bio.2006，351，139-145.)在应用L6肌肉细胞葡萄糖吸收评价模型试验中，盐酸二甲双胍可明显增强人体肌肉组织中葡萄糖的摄取量。在L6肌肉细胞葡萄糖转运模型试验中，盐酸二甲双胍400μM时可使L6肌肉细胞3-甲基葡萄糖转运效果增加0.5倍左右。相比于二甲双胍，在体外L6肌肉细胞葡萄糖转运模型试验中盐酸小檗碱达到相同效果时需用剂量更低。
在我们的试验中，当盐酸小檗碱达到10μM时，可使L6肌肉细胞葡萄糖转运效果增加3倍左右。在进一步的L6肌肉细胞葡萄糖吸收模型试验中，葡萄糖细胞浓度20mM，盐酸小檗碱浓度5μM时可使L6肌肉细胞葡萄糖吸收量增加2倍以上。通过对L6肌肉细胞进行免疫印迹实验，我们发现小檗碱对胰岛素信号通路影响较弱，而显著增强了AMPK和p38MAPK激酶的活性。经过胰岛素信号通路的特异性抑制剂wortmannin的处理，胰岛素所引发的葡萄糖吸收增强得到了明显抑制，而小檗碱引发的葡萄糖吸收增强则不受影响。经过AMPK和p38MAPK特异性抑制剂(分别为Compound C和SB202190)的处理，小檗碱引发的葡萄糖吸收明显降低。进一步的免疫印迹实验表明，在小檗碱影响的细胞信号通路中AMPK位于p38MAPK的上游。以上实验结果表明，AMPK是小檗碱促进葡萄糖吸收的关键靶点蛋白。我们通过高效液相层析发现细胞内AMP∶ATP比率显著提高，显示出细胞内能量代谢水平的变化，这是AMPK激活的关键原因。综上所述，我们的研究表明小檗碱不是通过胰岛素信号通路影响了葡萄糖吸收，而是通过改变细胞能量代谢水平，激活AMPK蛋白而引起了葡萄糖吸收的增强。
综上所述，小檗碱在糖尿病治疗上效果明显，但该化合物存在溶解度差，口服吸收难于到达体内等不利因素。这限制了它在糖尿病治疗上的进一步应用，因此有必要深入研究该化合物结构与活性之间的关系，寻找体内活性更强、吸收更好的小檗碱衍生物。
发明内容
为解决上述问题，提出本发明。
本发明的一个目的是提供如式1所示的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐。
Figure A20061014042900171
其中，二代表双键或单键；
R1、R2各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1和R2连接形成-O-CH2-O-；
R3为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳香基；
R4、R5为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4和R5连接成为-O-CH2-O-；
R6为H、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳香基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基。
优选，本发明的13，13a-二氢小檗碱衍生物为下表中2～18所示的化合物：
Figure A20061014042900181
Figure A20061014042900182
  11   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   OCH3   I
  12   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   OCH2CH3   Br
  13   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   OCOCH3   Cl
  14   -O-CH2-O-   H   OH   OCH3   H   Cl
  15   -O-CH2-O-   H   OCOCH3   OCH3   H   Cl
  16   -O-CH2-O-   H   OCOOCH2CH3   OCH3   H   Cl
  17   OH   OH   H   OCH3   OCH3   H   Cl
  18   OH   OH   H   OCH3   OCH3   CH3CH2   Cl
优选，本发明的13，13a-二氢小檗碱衍生物为下表19～41所示的化合物：
Figure A20061014042900191
  化合物   R1   R2   R3   R4   R5   R6
  19   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   H
  20   -O-CH2-O-   CH3CH2   OCH3   OCH3   H
  21   -O-CH2-O-   PhCH2   OCH3   OCH3   H
  22   -O-CH2-O-   HO   OCH3   OCH3   H
  23   -O-CH2-O-   CH3O   OCH3   OCH3   H
  24   -O-CH2-O-   CH3CH2O   OCH3   OCH3   H
  25   -O-CH2-O-   CCl3   OCH3   OCH3   H
  26   -O-CH2-O-   CH3COCH2   OCH3   OCH3   H
  27   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   CH3
  28   -O-CH2-O-   H   OCH3   OCH3   CH3CH2
  29   -O-CH2-O-   CH3   OCH3   OCH3   H
  30   -O-CH2-O-   CH3   OCH3   OCH3   CH3
  31   -O-CH2-O-   CH3CH2   OCH3   OCH3   CH3CH2
  32   OH   OH   H   OCH3   OCH3   H
  33   OH   OH   H   OH   OCH3   H
  34   OH   OH   CH3   OCH3   OCH3   H
  35   OH   OH   H   OCH3   OCH3   CH3
  36   OH   OH   CH3   OCH3   OCH3   CH3
  37   OAc   OAc   H   OCH3   OCH3   H
  38   OAc   OAc   H   OAc   OAc   H
  39   OCH3   OCH3   H   OCH3   OCH3   H
  40   OCH3   OCH3   H   OCH3   OCH3   CH2CH3
  41   -O-CH2-O-   H   -O-CH2-O-   H
本发明的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐可通过如下的合成方法合成：
Figure A20061014042900211
盐酸小檗碱溶于丙酮，经碱(如NaOH)处理得到8位被丙酮α位进攻后的产物2-羰基丙基小檗碱(acetonylberberine)；该化合物再与卤代烃，在加热的情况下生成13-烷基取代的小檗碱(13-alkylberberine)；13-烷基取代的小檗碱与格氏试剂反应生成8，13-二烷基取代二氢小檗碱衍生物；13-烷基取代的小檗碱在强碱性条件下与醇钠负离子反应得到8-烷氧取代-13-烷基取代二氢小檗碱衍生物。
Figure A20061014042900221
小檗碱在无水四氢呋喃中被氢化铝锂还原为二氢小檗碱，它可被MCPBA氧化得到13-羟基二氢小檗碱，再经醚化、酯化反应合成系列13-烷氧取代或13-烷酰氧取代二氢小檗碱。
本发明的另一目的是提供包含治疗有效剂量的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐在制备用于冶疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
本发明的再一目的是提供包含治疗有效剂量的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
有益效果：
本发明设计与合成了一类13，13a-二氢小檗碱衍生物，其对肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，整体动物试验表明，该类化合物具有改善糖耐量和胰岛素抵抗、减轻肥胖、缓解脂肪肝等功效。该类化合物可用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症。本发明化合物合成简单，易于制备，且合成原料丰富。
附图说明
图1显示本发明化合物在浓度5μM时对L6肌肉细胞葡萄糖转运的促进效果；
图2A为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐治疗肥胖小鼠2周后，腹腔注射葡萄糖耐受(ipGTT)曲线图；
图2B为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐治疗肥胖小鼠2周后腹腔注射葡萄糖耐受(ipGTT)曲线下面积；
图3A为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐治疗2周后小鼠体重的变化图；
图3B为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐治疗2周后小鼠内脏脂肪/体重比例的变化图；
图4A为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐慢性治疗2周后的小鼠，其血浆中的自由脂肪酸含量的变化图；
图4B为经二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐慢性治疗2周后的小鼠，其血浆中的甘油三酯含量的变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定。MS用VG ZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施实例
化合物2的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(3g)和碘甲烷溶于100mL二氯甲烷中，加压加热至100℃反应3个小时。反应结束后过滤掉固体副产物，滤液减压蒸干。残留物在甲醇中重结晶，得化合物2(1.53g，48％)。
化合物2，C21H20INO4，MW：477；黄色晶体，易溶于氯仿和甲醇的混和溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.89(1H，s，H-8)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz，H-12)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz，H-11)，7.48(1H，s，H-1)，7.15(1H，s，H-4)，6.18(2H，s，-OCH2O-)，4.80(2H，m，H-6)，4.10(3H，s，-OCH3)，4.09(3H，s，-OCH3)，3.15(2H，m，H-5)，2.92(3H，s，-CH3)。
化合物3的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(1.5g)和溴乙烷溶于100mL二氯甲烷中，加压加热至100℃反应5个小时。反应结束后过滤掉固体副产物，滤液减压蒸干。残留物在甲醇中重结晶，得化合物3(0.83g，53％)。
化合物3，C22H22INO4，MW：491；白色晶体，易溶于氯仿和甲醇的混和溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.90(1H，s，H-8)，8.21(2H，ABq，J＝9.0Hz，H-11和12)，7.30(1H，s，H-1)，7.17(1H，s，H-4)，6.19(2H，s，-OCH2O-)，4.80(2H，m，H-6)，4.10(3H，s，-OCH3)，4.09(3H，s，-OCH3)，3.36(2H，q，J＝7.5Hz，H-1’)，3.09(2H，m，H-5)，1.47(3H，t，J＝7.5Hz，H-2’)。
化合物4的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(0.5g)和1-碘丙烷(0.43g)溶于50mL二氧六环中，回流反应5个小时。反应结束后过滤掉固体副产物，滤液减压蒸干。残留物经硅胶柱纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)，得化合物4(0.25g，52％)。
化合物4，C23H24INO4，MW：505；黄色晶体，易溶于氯仿和甲醇的混和溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.96(1H，s，H-8)，8.20(2H，ABq，J＝9.0Hz，H-11和12)，7.23(1H，s，H-1)，7.19(1H，s，H-4)，6.21(2H，s，-OCH2O-)，4.80(2H，m，H-6)，4.10(3H，s，-OCH3)，4.09(3H，s，-OCH3)，3.08(2H，m，H-5)，1.83(2H，m，H-1’)，1.10(2H，m，H-2’)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz，H-3’)。
化合物5的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(1.0g)和1-碘丁烷(9.2g)溶于50mL乙腈中，回流反应5个小时。反应结束后过滤掉固体副产物，滤液减压蒸干。残留物经硅胶柱纯化(甲醇∶氯仿＝1∶9)，得化合物5(0.42g，43％)。
化合物5，C24H26INO4，MW：519；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混和溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.89(1H，s，H-8)，8.23(2H，ABq，J＝9.0Hz，H-11和12)，7.31(1H，s，H-1)，7.20(1H，s，H-4)，6.11(2H，s，-OCH2O-)，4.80(2H，m，H-6)，4.01(6H，s，-OCH3)，3.31(2H，m，H-1’)，3.14(2H，m，H-5)，1.82(2H，m，H-2’)，1.47(2H，m，H-3’)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz，H-4’)。
化合物6的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(2.65g)和1，3-二碘丙烷(7.4mL)溶于75mL乙腈中，回流反应6个小时。反应结束后过滤掉固体副产物，滤液减压蒸干。残留物经硅胶柱纯化(甲醇∶氯仿＝1∶9)，得化合物6(0.37g，8.7％)。
化合物6，C23H23I2NO4，MW：631；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混和溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.26(1H，s，H-8)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz，H-11)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz，H-12)，7.09(1H，s，H-1)，6.89(1H，s，H-4)，6.10(2H，s，-OCH2O-)，5.08(2H，m，H-6)，4.37(3H，s，-OCH3)，4.07(3H，s，-OCH3)，3.51(2H，t，J＝8Hz，CH2-Ar)，3.32(2H，t，J＝6Hz，H-5)，3.23(2H，t，J＝5Hz，CH2-I)，2.30(2H，m，CH2(propyl))。
化合物7的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(4g)和碘化钠(1.87g)溶于50mL乙腈中，再加入2mL氯化苄，加热至80℃回流6个小时。反应混合物过滤，滤饼用乙腈洗涤，合并液相减压蒸去乙腈，残余物经硅胶柱纯化(CHCl3/CH3OH＝20∶1)，得化合物7(1.83g，45％)。
化合物7，C27H24ClNO4，MW：461；棕红色无定型粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.10(1H，s，H-8)，7.63(2H，dd，J＝15.0和9.0Hz，H-3’和5’)，7.32-7.23(3H，m，H-1’和4’和5’)，7.05(2H，d，J＝7.0Hz，H-11和12)，6.90(1H，s，H-1)，6.84(1H，s，H-4)，5.93(2H，s，-OCH2O-)，4.98(2H，m，H-6)，4.27(3H，s，-OCH3)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.18(2H，m，H-5)。
化合物8的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(4g)和碘化钠(1.87g)溶于50mL乙腈，再加入2mL氯甲酸乙酯，加热至80℃回流6个小时。反应混合物过滤，滤饼用乙腈洗涤，合并液相减压蒸去乙腈，残余物经硅胶柱纯化(CHCl3/CH3OH＝20∶1)，得化合物8(1.61g，40％)。
化合物8，C23H22ClNO6，MW：443；黄色无定型粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.82(1H，s，H-8)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz，H-12)，7.73(1H，d，J＝9.0Hz，H-11)，7.21(1H，s，H-1)，6.89(1H，s，H-4)，6.13(2H，s，-OCH2O-)，5.38(2H，m，H-6)，4.40(2H，q，J＝7.5Hz，H-2’)，4.08(3H，s，-OCH3)，4.02(3H，s，-OCH3)，3.38(2H，m，H-5)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz，H-3’)。
化合物9的制备
8-丙酮基二氢小檗碱(4g)溶于30mL乙腈，再加入2mL氯乙酸乙酯，加热至80℃回流6个小时。反应混合物过滤，滤饼用乙腈洗涤，合并液相减压蒸去乙腈，残余物经硅胶柱纯化(CHCl3/CH3OH＝20∶1)，得化合物9(1.34g，35％)。
化合物9，C24H24ClNO6，MW：457；黄色结晶，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.00(1H，s，H-8)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz，H-2)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz，H-11)，7.13(1H，s，H-1)，6.86(1H，s，H-4)，6.0(2H，s，-OCH2O-)，4.28(2H，m，H-3’)，4.26(2H，m，H-6)，4.23(3H，s，-OCH3)，4.01(3H，s，-OCH3)，3.62(2H，s，H-1’)3.10(2H，m，H-5)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz，H-4’)。
化合物10的制备
二氢小檗碱(337mg)溶于35mL二氯甲烷中，氩气保护，保持体系的温度在-25℃～-30℃，向其中缓慢滴加溶有258mg MCPBA(1.5mmo1)的二氯甲烷溶液8mL，待滴加完毕，保持温度不变继续搅拌反应1小时。升温至0℃，向体系中加入亚硫酸钠250mg(2.0mmol)，室温继续搅拌1小时。停止反应，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝10∶1)层析纯化，得到化合物10(280mg，80％)。
化合物10，C20H18NO5，MW：352；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.83(1H，s，H-8)，8.28(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，7.78(1H，s，H-1)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，6.52(1H，s，H-4)，5.88(2H，s，-OCH2O-)，4.44(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，3.95(3H，s，OMe-9或10)，3.94(3H，s，OMe-10或9)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物11的制备
化合物10(1.0g)和碳酸钾(200mg)溶于20mL丙酮中，再加入碘甲烷0.2mL，加热回流3个小时，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝20∶1)纯化，得化合物11(0.41g，37％)。
化合物11，C21H20INO5，MW：493；棕色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.97(1H，s，H-8)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，7.91(1H，s，H-1)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，6.76(1H，s，H-4)，5.97(2H，s，-OCH2O-)，4.32(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.01(3H，s，-OMe)，3.94(3H，s，-OMe)，3.73(3H，s，-OMe)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物12的制备
化合物10(1.0g)和碳酸钾(200mg)溶于20mL丙酮中，再加入溴乙烷0.25mL，加热回流3个小时，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝20∶1)纯化，得化合物12(0.37g，34％)。
化合物12，C22H22BrNO5，MW：459；棕黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.01(1H，s，H-8)，8.45(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，7.99(1H，s，H-1)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，6.81(1H，s，H-4)，6.08(2H，s，-OCH2)-)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.11(3H，s，-OMe)，4.01(3H，s，-OMe)，3.92(2H，m，H-1’)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz，H-2’)。
化合物13的制备
化合物10(34mg，0.1mmol)溶于1mL吡啶和1mL乙酸酐的混合溶液中，室温搅拌反应过夜。减压浓缩移除溶剂，残留物经SephdexLH-20(CHCl3/CH3OH＝10∶1)层析纯化，得到化合物13(28mg，80％)。
化合物13，C22H20NO6，MW：394；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.81(1H，s，H-8)，8.27(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，7.76(1H，s，H-1)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，6.56(1H，s，H-4)，5.89(2H，s，-OCH2O-)，4.45(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，3.95(3H，s，OMe-9或10)，3.94(3H，s，OMe-10或9)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，2.10(3H，s，OAc)。
化合物14的制备
小檗碱(4.5g，12.1mmol)放入50mL圆底烧瓶中，以油泵保持反应体系真空度(20～30mmHg)，加热至190℃，反应40分钟。待温度降至室温后，停止真空泵的运作。反应产物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝15∶1和10∶1持续洗脱至化合物不再流下为止)层析纯化，得到化合物14(3.3g，85％)。
化合物14，C19H15NO4，MW：321；棕红色无定形粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.06(1H，s，H-8)，8.60(1H，s，H-13)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz，H-1)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，7.57(1H，s，H-1)，6.87(1H，s，H-4)，6.10(2H，s，-OCH2O-)，4.90(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.63(3H，s，OMe-10)，3.20(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物15的制备
化合物14(33mg，0.1mmol)溶于1mL吡啶和1mL乙酸酐的混合溶液中，室温搅拌反应过夜。减压浓缩移除溶剂，残留物经SephdexLH-20(CHCl3/CH3OH＝10∶1)层析纯化，得到化合物15(32mg，88％)。
化合物15，C21H18NO5，MW：364；红色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δ9.16(1H，s，H-8)，8.64(1H，s，H-13)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz，H-1)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，7.55(1H，s，H-1)，6.87(1H，s，H-4)，6.09(2H，s，-OCH2O-)，4.99(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.03(3H，s，OMe-10)，3.20(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，2.10(3H，s，OAc)。
化合物16的制备
化合物14(360mg，1.0mmol)和三乙胺(1.08g)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温搅拌，向其中缓慢滴加溶有氯甲酸乙酯(1.2g，11.1mmol)的二氯甲烷溶液3mL。滴加完毕后，继续反应30min，减压浓缩移除溶剂，残留物经Sephdex LH-20(CHCl3/CH3OH＝1∶1)层析纯化，得到化合物16(202mg，88％)。
化合物16，C22H20NO6，MW：394；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.18(1H，s，H-8)，8.60(1H，s，H-13)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，7.54(1H，s，H-1)，6.57(1H，s，H-4)，6.04(2H，s，-OCH2O-)，4.49(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.25(2H，q，J＝6.0Hz，H-2’)，4.13(3H，s，OMe-10)，3.20(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.10(3H，t，J＝6.0Hz，H-3’)。
化合物17的制备
小檗碱(370mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，冰浴下向体系中加入15mL碘化钠(30mg/mL)溶液，过滤。将滤饼溶于2mL含1％氢氧化钾的溶液中，以亚硫酸氢钠调节该溶液pH值4～5，再次过滤，滤饼经Sephdex LH-20(CHCl3/CH3OH＝10∶1)层析纯化，得到化合物17(108mg，33％)。
化合物17，C19H18ClNO4，MW：359；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ9.83(1H，s，H-8)，8.75(1H，s，H-13)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，7.53(1H，s，H-1)，6.84(1H，s，H-4)，4.89(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.08(3H，s，OMe-9或10)，4.05(3H，s，OMe-10或9)，3.11(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物18的制备
化合物2(490mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，冰浴下向体系中加入15mL碘化钠(30mg/mL)溶液，过滤。将滤饼溶于2mL含1％氢氧化钾的溶液中，以亚硫酸氢钠调节该溶液pH值4～5，再次过滤，滤饼经Sephdex LH-20(CHCl3/CH3OH＝10∶1)层析纯化，得到化合物18(123mg，31％)。
化合物18，C21H22ClNO4，MW：387；黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇的混合溶剂。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.96(1H，s，H-8)，8.91(1H，s，H-13)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，7.72(1H，s，H-1)，6.91(1H，s，H-4)，4.98(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，4.23(3H，s，OMe-9或10)，4.15(3H，s，OMe-10或9)，4.01(2H，m，H-1’)，3.27(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.45(3H，t，J＝7.5Hz，H-2’)。
化合物19的制备
小檗碱(370mg，1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。加入190mg LiAlH4(5.0mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应溶剂，加入0.2mL水，0.2mL 30％氢氧化钠溶液，再加0.6mL水，反应液放置过滤，滤液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝50∶1持续洗脱至化合物不再流下为止)层析纯化，得到化合物19(240mg，65％)。
化合物19，C20H19NO4，MW：337；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.18(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，6.73(2H，m，H-12和H-1)，6.56(1H，s，H-4)，5.95(1H，s，H-13)，5.94(2H，s，-OCH2O-)，4.32(2H，s，H-8)，3.84(6H，s，OMe×2)，3.20(2H，t，J＝8.1Hz，H-6)，2.90(2H，t，J＝8.1Hz，H-5)。
化合物20的制备
镁条(240mg，10mmol)和溴乙烷(1.08g，10mmol)溶于15mL无水乙醚中，氩气保护，等剧烈反应停止后，继续回流2小时。反应液冷却到0℃，分批缓慢加入小檗碱(370mg，1.0mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。反应溶液注入冰水(20mL)中，以2N盐酸调节pH值为5，乙醚/水分配，水相冷却，用浓氨水调节pH值为11～12，用氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得油状物在乙醚中重结晶，得到化合物20(220mg，59％)。
化合物20，C22H23NO4，MW：365；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12(1H，s，H-1)，6.80(2H，m，H-11和12)，6.57(1H，s，H-4)，6.00(2H，s，-OCH2O-)，5.89(1H，s，H-13)，3.85(6H，s，OMe×2)，3.32(2H，m，H-6)，3.06(1H，t，J＝6.0Hz，H-8)，2.81(2H，m，H-5)，1.72(2H，m，H-1’)，0.94(3H，t，J＝6.3Hz，H-2’)。
化合物21的制备
镁条(240mg，10mmol)和苄溴(1.7g，10mmol)溶于15mL无水乙醚中，氩气保护，等剧烈反应停止后，继续回流2小时。反应液冷却到0℃，分批缓慢加入小檗碱(370mg，1.0mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。反应溶液注入冰水(20mL)中，以2mol/L盐酸调节pH值为5，乙醚/水分配。用浓氨水调节水相的pH值为11～12，用氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得油状物在乙醚中重结晶，得到化合物21(280mg，59％)。
化合物21，C27H25NO4，MW：427；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.80(1H，s，H-1)，8.53(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz，H-12)，7.08-7.34(6H，m)，6.53(1H，s，H-13)，6.00(2H，s，-OCH2O-)，4.35(2H，t，J＝6.0Hz，H-6)，3.95(3H，s，OMe)，3.93(1H，m，H-8)，3.81(1H，m，H-1’β)，3.43(3H，s，OMe)，2.75(3H，m，H-5和1’α)；ESIMS m/z 428.2([M+H+)。
化合物22的制备
小檗碱(370mg，1.0mmol)溶于10mL乙醇(分析纯)中，氩气保护，加入1.5g乙醇钠，室温搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入10mL水(用氢氧化钠碱化处理过)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得黄色粉末在甲醇中重结晶，得到针状晶体22(94mg，27％)。
化合物22，C20H19NO5，MW：353；黄色针晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(1H，s，H-1)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz，H-12)，6.62(1H，s，H-4)，6.10(1H，s，H-13)，5.95(2H，s，-OCH2O-)，5.64(1H，s，H-8)，3.88(3H，s，OMe-9或10)，3.86(3H，s，OMe-10或9)，3.86(1H，m，H-6β)，3.72(1H，m，H-6α)，3.36(1H，m，H-5β)，2.76(1H，m，H-5α)。
化合物23的制备
小檗碱(370mg，1.0mmol)溶于10mL甲醇(分析纯)中，氩气保护，加入1.5g甲醇钠，室温搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入10mL水(用氢氧化钠碱化处理过)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得黄色粉末在甲醇中重结晶得到针状晶体23(114mg，30％)。
化合物23，C21H21NO5，MW：367；黄色针晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.17(1H，s，H-1)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz，H-12)，6.64(1H，s，H-4)，6.11(1H，s，H-8)，6.03(1H，s，H-13)，6.00(2H，s，-OCH2O-)，3.88(3H，s，OMe-9或10)，3.86(3H，s，OMe-10或9)，3.64(1H，m，H-6α)，3.52(1H，m，H-6β)，3.05(3H，s，OMe-8)，2.89(2H，m，H-5)。
化合物24的制备
金属钠(0.85g)缓慢加入到10mL无水乙醇中，加入完毕后，氩气保护，加入小檗碱370mg(1.0mmol)，室温搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入10mL水(用氢氧化钠碱化处理过)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得黄色粉末在乙醇中重结晶，得到黄色针状晶体24(130mg，34％)。
化合物24，C22H23NO5，MW：381；黄色针晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，DCl3)，δ7.17(1H，s，H-1)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz，H-12)，6.63(1H，s，H-4)，6.13(1H，s，H-8)，6.03(1H，s，H-13)，6.01(2H，s，-OCH2O-)，3.88(3H，s，OMe-9或10)，3.85(3H，s，OMe-10或9)，3.60(1H，m，H-6α)，3.51(1H，m，H-6β)，3.25(2H，q，J＝6.3Hz，H-1’)，2.87(2H，m，H-5)，1.00(3H，t，J＝6.3Hz，H-2’)。
化合物25的制备
小檗碱(370mg，1.0mmol)溶于10mL氯仿(分析纯)中，氩气保护，加入0.5g氢化钠，室温搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入10mL水(用氢氧化钠碱化处理过)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得黄色粉末在甲醇中重结晶，得到黄色针状晶体25(80mg，21％)。
化合物25，C21H18Cl3NO4，MW：453；黄色针晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(1H，s，H-1)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz，H-11)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz，H-12)，6.61(1H，s，H-4)，6.10(1H，s，H-13)，6.00(2H，s，-OCH2O-)，5.64(1H，s，H-8)，3.94(3H，s，OMe-9或10)，3.88(3H，s，OMe-10或9)，3.87(1H，m，H-6α)，3.70(1H，m，H-6β)，2.89(2H，m，H-5)。
化合物26的制备
小檗碱(1g)溶于5mol/L的NaOH水溶液(5mL)，在搅拌下逐滴加入丙酮(2ml)，在室温下继续反应1小时。反应混合物过滤，滤饼用甲醇洗涤，得黄色粉末固体26(780mg，78％)。
化合物26，C23H23NO5，MW：393；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.13(1H，s，H-1)，6.78(2H，m，H-11和12)，6.57(1H，s，H-4)，5.94(2H，s，-OCH2O-)，5.89(1H，s，H-13)，5.32(1H，dd，J＝6.9，15.3Hz，H-8)，3.85(6H，s，OMe×2)，3.32(2H，m，H-6)，3.06(1H，dd，J＝3.9，6.9Hz，H-1’α)，2.81(2H，m，H-5)，2.42(1H，dd，J＝3.9，15.3Hz，H-1’β)，2.04(3H，s，H-3’)。
化合物27的制备
化合物2(480mg)溶于20mL无水四氢呋喃，缓慢加入四氢锂铝(120mg)室温反应3个小时，向反应液中分别滴加水(0.1mL)、5N氢氧化钠溶液(0.1mL)、水(0.9mL)，过滤。滤液减压蒸干，残留物在二氯甲烷甲醇中重结晶，得化合物27(300mg，61％)。
化合物27，C21H21NO4，MW：351；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(1H，s，H-1)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-11)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.68(1H，s，H-4)，5.98(2H，s，-OCH2O-)，4.33(2H，s，H-8)，3.86(6H，s，-OCH3)，3.13(2H，m，H-6)，2.83(2H，m，H-5)，2.78(3H，s，-CH3)。
化合物28的制备
化合物3(490mg)溶于20mL无水四氢呋喃，缓慢加入四氢锂铝(120mg)室温反应3个小时，向反应液中分别滴加水(0.1mL)、5N氢氧化钠溶液(0.1mL)、水(0.9mL)，过滤。滤液减压蒸干，残留物在二氯甲烷甲醇中重结晶，得化合物28(320mg，63％)。
化合物28，C22H23NO4，MW：365；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(1H，s，H-1)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz，H-11)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.69(1H，s，H-4)，6.01(2H，s，-OCH2O-)，4.23(2H，s，H-8)，3.78(6H，s，-OCH3)，3.13(2H，m，H-6)，2.83(2H，m，H-5)，2.78(2H，m，H-1’)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz，H-2’)。
化合物29的制备
镁条(240mg，10mmol)和碘甲烷(1.40g，10mmol)溶于15mL无水乙醚中，氩气保护，等剧烈反应停止后，继续回流2小时。反应液冷却到0℃，分批缓慢加入小檗碱(370mg，1.0mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。反应溶液注入冰水(20mL)中，以2N盐酸调节pH值为5，乙醚/水分配。水相冷却，用浓氨水调节pH值为11～12，用氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得油状物在乙醚中重结晶，得到化合物29(245mg，61％)。
化合物29，C21H21NO4，MW：351；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(1H，s，H-1)，6.85(2H，m，H-11和12)，6.62(1H，s，H-4)，6.05(2H，s，-OCH2O-)，5.94(1H，s，H-13)，3.90(6H，s，OMe×2)，3.37(2H，m，H-6)，3.11(1H，t，J＝6.0Hz，H-8)，2.86(2H，m，H-5)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz，H-2’)。
化合物30的制备
镁条(240mg，10mmol)和碘甲烷(1.40g，10mmol)溶于15mL无水乙醚中，氩气保护，等剧烈反应停止后，继续回流2小时。反应液冷却到0℃，分批缓慢加入化合物2(480mg，1.0mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。反应溶液注入冰水(20mL)中，以2N盐酸调节pH值为5，乙醚/水分配。水相冷却，用浓氨水调节pH值为11～12，用氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得油状物在乙醚中重结晶，得到化合物30(232mg，43％)。
化合物30，C22H23NO4，MW：365；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(1H，s，H-1)，6.81(2H，m，H-11和12)，6.52(1H，s，H-4)，6.01(2H，s，-OCH2O-)，3.73(6H，s，OMe×2)，3.21(2H，m，H-6)，3.08(1H，m，H-8)，2.86(2H，m，H-5)，1.83(3H，s，H-1’)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz，H-2’)。
化合物31的制备
镁条(240mg，10mmol)和溴乙烷(1.08g，10mmol)溶于15mL无水乙醚中，氩气保护，等剧烈反应停止后，继续回流2小时。反应液冷却到0℃，分批缓慢加入化合物3(490mg，1.0mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。反应溶液注入冰水(20mL)中，以2N盐酸调节pH值为5，乙醚/水分配。水相冷却，用浓氨水调节pH值为11～12，用氯仿萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，所得油状物在乙醚中重结晶，得到化合物31(220mg，43％)。
化合物31，C24H27NO4，MW：393；黄色粉晶，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(1H，s，H-1)，6.75(2H，m，H-11和12)，6.51(1H，s，H-4)，5.98(2H，s，-OCH2O-)，3.85(6H，s，OMe×2)，3.32(2H，m，H-6)，3.06(1H，t，J＝6.0Hz，H-8)，2.98(2H，m，H-3’)，2.81(2H，m，H-5)，1.72(2H，m，H-1’)，1.33(3H，t，J＝6.0Hz，H-4’)，0.94(3H，t，J＝6.3Hz，H-2’)。
化合物32的制备
化合物19(337mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干。经硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到化合物32(108mg，33％)。
化合物32，C19H19NO4，MW：325；棕色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.87(1H，s，H-1)，6.52(1H，s，H-4)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，6.47(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，5.88(1H，s，H-13)，4.27(2H，s，H-8)，3.76(6H，s，-OCH3)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.54(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物33的制备
化合物14(321mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干。经硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到化合物33(98mg，31％)。
化合物33，C18H17NO4，MW：311；棕色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.92(1H，s，H-1)，6.57(1H，s，H-4)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，5.83(1H，s，H-13)，4.33(2H，s，H-8)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.11(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)。
化合物34的制备
化合物29(351mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干。经硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到化合物34(103mg，32％)。
化合物34，C20H21NO4，MW：339；棕色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，DCl3)：δ6.78(1H，s，H-1)，6.47(1H，s，H-4)，6.31(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，6.23(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，4.37(2H，s，H-8)，3.73(6H，s，-OCH3)，3.11(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.43(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.79(3H，s，-CH3)。
化合物35的制备
化合物27(351mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10
mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干。经硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到化合物35(107mg，33％)。
化合物35，C20H21NO4，MW：339；棕黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.77(1H，s，H-1)，6.45(1H，s，H-4)，6.29(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，6.21(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，4.51(2H，s，H-8)，3.71(6H，s，-OCH3)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.41(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.34(3H，s，-CH3)。
化合物36的制备
化合物30(365mg，1.0mmol)和间苯三酚(504mg，4.0mmol)溶于10mL 60％的硫酸溶液中(体积比)，加热到80℃，回流反应1小时。冷却，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干。经硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝10∶1)，得到化合物36(123mg，37％)。
化合物36，C21H23NO4，MW：353；棕黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.81(1H，s，H-1)，6.55(1H，s，H-4)，6.32(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，6.22(1H，d，J＝8.0Hz，H-12)，4.43(2H，s，H-8)，3.70(6H，s，-OCH3)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.58(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，1.79(3H，s，-CH3)，1.35(3H，s，-CH3)。
化合物37的制备
化合物32(325mg)溶于1mL吡啶和1mL乙酸酐的混合溶液中，室温搅拌反应过夜。减压浓缩移除溶剂，残留物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝20∶1)层析纯化，得到化合物37(132mg，37％)。
化合物37，C23H23NO6，MW：409；棕黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，COCl3)：δ7.15(1H，s，H-1)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，6.52(1H，s，H-4)，6.47(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，5.93(1H，s，H-13)，4.42(2H，s，H-8)，3.84(6H，s，-OCH3)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.87(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，2.08(6H，s，-OCOCH3)。
化合物38的制备
2，3，9，10-四羟基二氢巴马汀(297mg)溶于1mL吡啶和1mL乙酸酐的混合溶液中，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯分配，有机相减压浓缩。残留物经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝25∶1)层析纯化，得到化合物38(108mg，31％)。
化合物38，C23H23NO6，MW：409；棕黄色粉末，易溶于氯仿和甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(1H，s，H-1)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz，H-11)，6.55(1H，s，H-4)，6.47(1H，d，J＝8.1Hz，H-12)，5.91(1H，s，H-13)，4.51(2H，s，H-8)，3.17(2H，t，J＝6.3Hz，H-6)，2.84(2H，t，J＝6.3Hz，H-5)，2.08(6H，s，-OCOCH3)，2.06(6H，s，-OCOCH3)。
化合物39的制备
盐酸巴马汀(390mg，1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。加入190mg LiAlH4(5.0mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应溶剂，加入0.2mL水，0.2mL 30％氢氧化钠溶液，再加0.6mL水，反应液放置过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝50∶1持续洗脱至化合物不再流下为止)层析纯化，得到化合物39(253mg，67％)。
化合物39，C21H23NO4，MW：353；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.21(1H，s，H-1)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz，H-11)，6.67(1H，s，H-4)，5.76(1H，s，H-13)，4.33(2H，s，H-8)，3.90(6H，s，-OMe×2)，3.86(3H，s，-OMe)，3.83(3H，s，-OMe)，3.18(2H，t，J＝7.5Hz，H-6)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz，H-5)。
化合物40的制备
盐酸巴马汀(415mg，1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。加入190mg LiAlH4(5.0mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应溶剂，加入0.2mL水，0.2mL 30％氢氧化钠溶液，再加0.6mL水，反应液放置过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝50∶1持续洗脱至化合物不再流下为止)层析纯化，得到化合物40(223mg，61％)。
化合物40，C23H27NO4，MW：381；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.17(1H，s，H-1)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz，H-11)，6.68(1H，s，H-4)，4.27(2H，s，H-8)，3.92(3H，s，-OMe)，3.91(3H，s，-OMe)，3.88(3H，s，-OMe)，3.85(3H，s，-OMe)，3.08(2H，m，H-6)，2.81(4H，m，H-5和1’)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz，H-2’)。
化合物41的制备
盐酸黄连碱(355mg，1.0mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中。加入190mg LiAlH4(5.0mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，减压浓缩除去反应溶剂，加入0.2mL水，0.2mL 30％氢氧化钠溶液，再加0.6mL水，反应液放置过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压农缩，经硅胶柱(CHCl3/CH3OH＝50∶1持续洗脱至化合物不再流下为止)层析纯化，得到化合物41(223mg，61％)。
化合物41，C19H15NO4，MW：321；黄色无定形粉末，易溶于氯仿和丙酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.13(1H，s，H-1)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-12)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz，H-11)，6.64(1H，s，H-4)，5.98(2H，s，-OCH2O-)，5.96(2H，s，-OCH2O-)，4.23(2H，s，H-8)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz，H-6)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz，H-5)。
试验实施例
试验实施例1：
应用L6肌肉细胞葡萄糖摄取模型，在体外初步评价本发明部分化合物对葡萄糖吸收的促进作用。
实验步骤：
培养在24孔板中完全分化的L6肌肉细胞用1×PBS洗一次后，在含有0.2％BSA的高糖DMEM培养基中饥饿2小时，用含有5μM本发明的二氢小檗碱衍生物，0.2％BSA的高糖DMEM培养基继续孵育2.5小时。用含有5μM二氢小檗碱衍生物的HBS溶液洗2次后，在5μM二氢小檗碱衍生物的HBS溶液中继续孵育0.5小时。
向HBS溶液中加入[3H]同位素标记的2-脱氧葡萄糖(以HBS或KRP溶解为浓度1mM，5μCi/mL临时工作液)，使其终浓度为100μM，同位素0.5μCi/mL。在37℃孵育10min。迅速吸去细胞孵育液，将细胞置于冰上，用冰冷PBS迅速洗3次。在42℃烘箱内烘干。加入200μL0.1％TritonX-100，4℃温和振荡45min裂解细胞。取150μL裂解液，加入1.1mL闪烁液闪烁计数。取10μl裂解液稀释10倍以Bradford法测蛋白浓度。最终结果以皮摩尔/分钟/毫克蛋白质表示。
评判标准：
待测化合物溶于DMSO中，浓度5μM时，如果计算所得的葡萄糖摄取量比DMSO空白对照有提高，并且两组数据在统计学上存在显著性差异，则说明该化合物有促进葡萄糖吸收的效应。
测试结果：
图1显示了在L6肌肉细胞葡萄糖摄取模型中葡萄糖浓度为5.0mM时，本发明的部分化合物在浓度5μM时对葡萄糖转运的促进效果，其中DMSO为空白对照，BBR为小檗碱。
细胞水平上的筛选已发现数个化合物的促进葡萄糖吸收的活性强于小檗碱。基于合成难易程度，我们选择了二氢小檗碱衍生物19及其硫酸盐进行了整体动物的药效学试验。
试验实施例2：
评价本发明化合物的体内抗糖尿病活性。
实验步骤：
采用正常的雄性C57BL/6J小鼠，经高脂食物喂养10周形成明显的胰岛素抵抗症状，对葡萄糖耐受能力明显下降。取造模成功的小鼠10只用于化合物药效学评价。将二氢小檗碱衍生物19或它的硫酸盐搅拌在高脂食物中(剂量为100mg/kg/day)给予2周治疗，饥饿过夜后，从尾静脉取血测定基础血糖值(0分钟)，然后根据正常食物喂养的对照组体重给予腹腔注射葡萄糖2g/kg，分别在15、30、45、60、90和120分钟测定血糖值，并计算其曲线下面积AUC；称其体重、内脏脂肪和测量小鼠血浆中的脂肪酸和甘油三酯含量。
实验结果：
图2～4中，CH-con为正常小鼠，HF-con为肥胖小鼠，HF-BBR19为经二氢小檗碱衍生物19治疗2周后的肥胖小鼠，HF-BBR19Y为经二氢小檗碱衍生物19硫酸盐治疗2周后的肥胖小鼠。
图2为显示小鼠腹腔注射葡萄糖耐受(ipGTT)曲线和曲线下面积的图。二氢小檗碱衍生物19或其硫酸盐和对照组治疗2周后，通过腹腔注射给予饥饿过夜的小鼠2g/kg的葡萄糖，分别在0、15、30、45、60、90和120分钟测定其血糖值，并计算其曲线下面积AUC(*，P＜0.05；**，P＜0.01)。由图2可知，经二氢小檗碱衍生物19或其硫酸盐治疗肥胖小鼠2周后，发现肥胖小鼠对葡萄糖的耐受能力明显改善。
图3为经二氢小檗碱衍生物19或其硫酸盐治疗2周后肥胖小鼠体重增长和内脏脂肪/体重比例图(*，P＜0.05；**，P＜0.01)。由图3可知，经二氢小檗碱衍生物19或它的硫酸盐治疗2周后的小鼠，其体重增加明显小于对照组。而且腹部内脏脂肪在体重中的比例与对照组相比呈显著性下降。说明本发明的化合物具有抵抗小鼠由高脂食物诱导的体重增长和脂肪堆积趋势，具有潜在的治疗肥胖功效。
图4为经二氢小檗碱衍生物19或其硫酸盐治疗2周后肥胖小鼠的血浆中的自由脂肪酸(NEFA)和甘油三酯(TG)含量变化图(*，P＜0.05；**，P＜0.01)。由图4可知，经二氢小檗碱衍生物19或其硫酸盐慢性治疗2周后的小鼠，其血浆中的自由脂肪酸NEFA(HF-Con vs HF-19，0.76±0.03mmol/l vs 0.6±0.05mmol/l)和甘油三酯TG含量(HF-Con vsHF-19，1.20±0.05mmol/l vs 0.86±0.08mmol/l)都明显下降。
实验结论：
在高脂饲养诱导的胰岛素抵抗及肥胖小鼠模型上，二氢小檗碱衍生物19和它的硫酸盐具有明显疗效：改善糖耐量和胰岛素抵抗、减轻肥胖及降低血浆中的自由脂肪酸和甘油三酯、缓解脂肪肝。

Claims (5)

1.具有下式1所示结构的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐：
Figure A2006101404290002C1
其中，代表双键或单键；
R1、R2各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2连接成为-O-CH2-O-；
R3为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳香基；
R4、R5各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5连接成为-O-CH2-O-；
R6为H、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳香基。
2.如权利要求1所述的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有以下式2～41中之一所示的结构，
Figure A2006101404290003C1
Figure A2006101404290004C1
Figure A2006101404290005C1
3.包含治疗有效剂量的权利要求1所述的13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物。
4.权利要求1所述13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐在制备用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
5.权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗由胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
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